Bước đầu nghiên cứu về hiệu quả điều trị của thuốc defferasirox ở các bệnh nhân thalassemia được điều trị tại khoa huyết học truyền máu BV bạch mai

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HOÀNG VĂN MỘNG BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU VỀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA THUỐC DEFERASIROX Ở CÁC BỆNH NHÂN THALASSEMIA ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ TẠI KHOA HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU BỆNH V

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HOÀNG VĂN MỘNG

BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU VỀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA

THUỐC DEFERASIROX Ở CÁC BỆNH NHÂN

THALASSEMIA ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ TẠI KHOA HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU

BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ Y KHOA

KHÓA 2009-2015

HÀ NỘI – 2015

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HOÀNG VĂN MỘNG

BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU VỀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA

THUỐC DEFERASIROX Ở CÁC BỆNH NHÂN THALASSEMIA ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ TẠI KHOA HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU

GS.TS Phạm Quang Vinh, Trưởng khoa Huyết học – Truyền máu

Bệnh viện Bạch Mai, Chủ nhiệm bộ môn Huyết học Truyền máu – Trường Đại học Y Hà Nội, người Thầy trực tiếp hướng dẫn, dày công chỉ bảo, tạo mọi điều kiện tốt nhất cho em trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành khoá luận này

ThS Nguyễn Thị Thu Hà, Trưởng khoa Thalassemia Viện Huyết học –

Truyền máu Trung Ương, người đã động viên khuyến khích và chỉ bảo tận tình cho em trong suốt quá trình em nghiên cứu và hoàn thành khóa luận này Cảm ơn các nhân viên tại khoa Huyết học Truyền máu bệnh viện Bạch Mai, các anh chị tại Phòng lưu trữ hồ sơ bệnh án Bệnh viện Bạch Mai đã chỉ bảo, hướng dẫn, giúp đỡ em rất nhiều trong quá trình thu thập, xử lý số liệu và hoàn thành khoá luận này

Xin chân thành cảm ơn bố mẹ, các anh chị em và bạn bè đã luôn ở bên cạnh động viên và giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập, làm việc và hoàn thành khoá luận này

Xin chân thành cảm ơn!

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đề tài "Bước đầu nghiên cứu về hiệu quả điều trị của

Deferasirox ở các bệnh nhân Thalassemia được điều trị tại khoa Huyết học – Truyền máu bệnh viện Bạch Mai” là công trình nghiên cứu của riêng tôi và thầy hướng dẫn Các số liệu, kết quả trong khóa luận là trung thực và chưa

được ai công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào

Hà Nội, ngày 30 tháng 5 năm 2015

Hoàng Văn Mộng

MỤC LỤC

Lời cảm ơn

Lời cam đoan

Mục lục

Chữ viết tắt

Danh mục bảng

Danh mục biểu đồ

ĐẶT VẤN ĐỀ……… …1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU………3

1 CHUYỂN HOÁ SẮT TRONG CƠ THỂ……….3

1.1 Phân bố và dự trữ sắt trong cơ thể……….3

1.2 Chuyển hoá và động học sắt trong cơ thể……… 5

2 BỆNH THALASSEMIA……… 7

2.1 Định nghĩa……….7

2.2 Dịch tễ học……….7

2.3 Phân loại thể bệnh Thalassemia……….8

2.4 Lâm sàng và cận lâm sàng……… 10

2.5 Nguyên tắc điều trị Thalassemia……… 14

3 BIẾN CHỨNG Ứ SẮT TRONG THALASSEMIA……… 14

3.1 Cơ chế ứ sắt trong Thalassemia……… 14

3.2 Biểu hiện của biến chứng ứ sắt trong Thalassemia……….16

3.3 Chẩn đoán ứ sắt………17

4 DEFERASIROX TRONG ĐIỀU TRỊ THẢI SẮT……… 17

4.1 Cơ chế tác dụng của Deferasirox……….17

4.2 Chỉ định điều trị Deferasirox……… 18

4.3 Liều lượng và cách sử dụng……….18

4.4 Tác dụng phụ của Deferasirox……… 18

4.5 Theo dõi điều trị Deferasirox……… 18

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……… 20

1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU……… ….20

1.1 Nhóm bệnh nhân nghiên cứu……… 20

1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định Thalassemia……… 20

2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……… 20

2.1 Thiết kế nghiên cứu……… 20

2.2 Nội dung nghiên cứu……….21

3 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU……… 22

4 ĐẠO ĐỨC Y HỌC……… 22

Chương 3: KẾT QUẢ………23

1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU…… 23

1.1 Đặc điểm phân bố theo địa dư, dân tộc của bệnh nhân nghiên cứu……… 23

1.2 Đặc điểm phân bố về giới tính của bệnh nhân nghiên cứu……… 24

1.3 Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo thể bệnh……… 24

1.4 Phân bố độ tuổi của bệnh nhân nghiên cứu……… 25

2 TÌNH TRẠNG Ứ SẮT CỦA BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU………26

2.1 Đặc điểm về dự trữ sắt……… 26

2.1.1 Mức độ ferritin theo thể bệnh……… 26

2.1.2 Nồng độ trung bình ferritin theo thể bệnh……… 27

2.1.3 Nồng độ ferritin theo nhóm tuổi bệnh nhân nghiên cứu………… 29

2.1.4 Nồng độ ferritin và tăng enzym AST, ALT……… 29

3 ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ DEFERASIROX……… 30

3.1 So sánh nồng độ ferritin huyết thanh trước và sau điều trị……… 30

3.2 Ảnh hưởng của truyền máu đến sự thay đổi ferritin huyết thanh khi điều trị bằng Deferasirox ……… ….30

3.3 Ảnh hưởng của độ tuổi đến sự thay đổi ferritin huyết thanh khi điều trị bằng Deferasirox ……… 31

3.4 Đặc điểm men gan trước và sau điều trị……… 33

Chương 4: BÀN LUẬN……….34

1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU…… 34

1.1 Địa dư, dân tộc……….34

1.2 Giới……… 35

1.3 Thể bệnh……… 35

1.4 Tuổi……… 36

2 TÌNH TRẠNG Ứ SẮT……….37

2.1 Đặc điểm sắt dự trữ……… 37

2.2 So sánh mức độ ứ sắt giữa các thể bệnh……… 40

2.3 Ferritin và độ tuổi bệnh nhân nghiên cứu……….41

2.4 Ferritin và biến chứng trên gan………42

3 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ DEFERASIROX……… 42

3.1 Sự thay đổi ferritin huyết thanh sau điều trị……….42

3.2 Một số yếu tố ảnh hưởng đến sự thay đổi ferritin khi điều trị bằng Deferasirox 43

3.3 Ảnh hưởng của Deferasirox lên enzym gan……….44

KẾT LUẬN………45

KIẾN NGHỊ……… ………46 TÀI LIỆU THAM KHẢO

MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU

DANH SÁCH BỆNH NHÂN

CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ADN Acid Deoxyribo Nucleic

ALT Alanin Amino Transferase

ARN Acid Ribonucleic

AST Aspartate Amino Transferase

HST Huyết sắc tố

mARN messenger Acid Ribonucleic (ARN thông tin)

MRI Magnetic Resnance Imaging (Cộng hưởng từ hạt nhân)

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Sự phân bố sắt trong cơ thể người……… 4

Bảng 1.2 Ví dụ về tăng dự trữ sắt do truyền máu khi không thải sắt ở BN Thalassemia thể nặng

14 Bảng 3.1 Phân bố BN nghiên cứu theo địa dư……… 21

Bảng 3.2 Phân bố độ tuổi BN nghiên cứu……… 23

Bảng 3.3 Nồng độ ferritin trung bình theo thể bệnh……… 25

Bảng 3.4 Nồng độ ferritin theo nhóm tuổi BN nghiên cứu……… 27

Bảng 3.5 Nồng độ ferritin và tăng enzym AST, ALT……… 27

Bảng 3.6 Đặc điểm men gan trước và sau điều trị……… 31

Bảng 4.2 Nồng độ ferritin BN nghiên cứu……… 35

Bảng 4.3 Tỷ lệ % BN theo các mức tăng ferritin……… 37

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Phân bố BN nghiên cứu theo giới……… 23

Biểu đồ 3.2 Phân bố BN nghiên cứu theo thể bệnh……… 24

Biểu đồ 3.3 Phân bố độ tuổi BN nghiên cứu theo thể bệnh……… 25

Biểu đồ 3.4 Các mức độ ferritin theo thể bệnh……… 26

Biểu đồ 3.5 Nồng độ ferritin BN nghiên cứu theo thể bệnh……… 27

Biểu đồ 3.6 Nồng độ ferritin trước và sau điều trị……… 29

Biểu đồ 3.7 Nồng độ ferritin trước và sau điều trị ở hai nhóm BN……… 30

Biểu đồ 3.8 Nồng độ ferritin trước và sau điều trị ở các nhóm tuổi……… 31

ĐẶT VẤN ĐỀ

Thalassemia là một nhóm bệnh lý hemoglobin di truyền do thiếu hụt hoặc không tổng hợp được một hay nhiều chuỗi globin của hemoglobin người bình thường [1],[ 2] Căn cứ vào sự thiếu hụt tổng hợp ở chuỗi alpha, beta, hay vừa chuỗi delta và beta mà gọi là -thalassemia, -thalasemia, hay -thalassemia Các bệnh trên cũng có thể kết hợp với các đột biến khác gây ra hemoglobin bất thường như HbE, HbS…[1],[ 3] Thalassemia cũng là nhóm bệnh rối loạn di truyền đơn gen phổ biến nhất thế giới [2],[ 4],[ 5],[ 6] Theo báo cáo năm 2008 của Liên đoàn thalassemia thế giới, có khoảng 7% dân số thế giới mang gen bệnh huyết sắc tố, theo số liệu thống kê của WHO năm

2008, có trên 330.000 trẻ em sinh ra hàng năm bị bệnh huyết sắc tố (trong đó 83% là bệnh hồng cầu hình liềm và 17% là bệnh Thalassemia) Tại Việt Nam, chưa có số liệu thống kê đầy đủ trên toàn quốc về tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ mang gen bệnh Tuy nhiên theo các nghiên cứu của một số tác giả tại một số vùng, một số dân tộc cho thấy tỷ lệ mang gen và bị bệnh khác nhau giữa các vùng địa lý, các dân tộc Dựa vào số liệu của các tác giả đã nghiên cứu tại Việt Nam, tỷ suất sinh hàng năm là 1,64% dân số và công thức của Liên đoàn thalassemia Thế giới, ước tính mỗi năm ở Việt Nam có thêm hơn 2.000 đứa trẻ sinh ra bị bệnh thalassemia, số người mang gen bệnh trong cộng đồng vào khoảng hơn 5 triệu người [7]

Hiện nay, biện pháp điều trị chủ yếu cho người bệnh thalassemia là truyền máu và thải sắt [1],[ 2],[ 3],[ 5],[ 6] Hậu quả của truyền máu nhiều lần, cùng với tăng hấp thu sắt khiến cho người bệnh thalassemia phải chịu biến chứng nặng nề do ứ sắt tại các mô và cơ quan [5],[ 8],[ 9],[ 10] Do đó, dù bệnh nhân vẫn được truyền máu đủ nhưng không được thải sắt đầy đủ thì bệnh nhân vẫn phải chịu chất lượng cuộc sống kém và tuổi thọ trung bình

thấp [5] Trên lâm sàng có nhiều loại thuốc điều trị thải sắt đã được sử dụng, trong đó có thuốc Deferasirox Deferasirox là thuốc điều trị thải sắt ra đời muộn hơn các thuốc điều trị thải sắt khác nhưng có ưu điểm về sự tiện lợi trong cách sử dụng Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về hiệu quả điều trị thải sắt của Deferasirox ở các bệnh nhân Thalassemia, tuy nhiên ở Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu đề cập đến vấn đề này Để góp phần đánh giá hiệu quả điều trị thải sắt của thuốc Deferasirox ở các bệnh nhân Thalassemia,

chúng tôi tiến hành đề tài: “Bước đầu đánh giá hiệu quả điều trị thải sắt của thuốc Deferasirox ở các bệnh nhân Thalassemia được điều trị tại khoa huyết học – truyền máu bệnh viện Bạch Mai” nhằm hai mục tiêu sau:

1 Khảo sát tình trạng dự trữ sắt của bệnh nhân Thalassemia trước khi được điều trị bằng thuốc Deferasirox

2 Sự thay đổi ferritin huyết thanh ở bệnh nhân Thalassemia được điều trị bằng thuốc Deferasirox và một số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị thải sắt của thuốc Deferasirox

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 CHUYỂN HOÁ SẮT TRONG CƠ THỂ

1.1.1 Phân bố và dự trữ sắt trong cơ thể

Sắt là một trong những nguyên tố vi lượng có vai trò quan trọng trong tự nhiên Trong cơ thể, sắt là thành phần quan trọng của hemoglobin, myoglobin và một số enzyme oxy hoá khử như catase, peoxydase, các cytochrom [11] Lượng sắt chiếm 0,008% trọng lượng cơ thể, được phân bố vào 3 khu vực [11],[ 12],[ 13]: khu vực chức năng, khu vực vận chuyển và khu vực dự trữ

Khu vực chức năng: chiếm khoảng 2/3 lượng sắt cơ thể, chủ yếu trong

hemoglobin, một lượng nhỏ sắt có trong các enzyme, myoglobin Sắt là thành phần của enzyme cytochromoe oxidase, có vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hoá của mọi tế bào

Khu vực vận chuyển: chiếm khoảng 0,1% lượng sắt trong cơ thể

Trong huyết tương, sắt được vận chuyển dưới dạng Fe3+ gắn với transferrin Transferrin được tổng hợp ở gan là chính, một phần nhỏ được sản xuất tại chỗ

ở tinh hoàn, thần kinh trung ương Vai trò của transferrin là hoà tan và gắn với Fe3+ ở dạng sinh lý (tránh sắt ở dạng tự do) và vận chuyển cung cấp sắt cho tế bào thông qua TfR1 và TfR2 Một phân tử transferrin gắn được 2 phân

tử sắt Bình thường, 1/9 phân tử transferrin được bão hoà sắt ở cả 2 vị trí, 4/9 số phân tử được bão hoà sắt ở 1 vị trí và 4/9 số phân tử không gắn với sắt Như vậy, khoảng 16 – 45% vị trí gắn sắt của transferrin được gắn sắt (độ bão hoà transferrin – TfS), còn lại các vị trí gắn sắt của transferrin bỏ trống được

coi là khả năng gắn sắt tiềm tàng Trong trường hợp quá tải sắt, các vị trí gắn với sắt của transferrin đã bão hoà hết, sắt có thể gắn không đặc hiệu với các chất khác như albumin, citrate, amino acid và đường Những tế bào ngoài hồng cầu, đặc biệt là gan, tuyến nội tiết, thận và tim thường có ưu thế nhận sắt

từ con đường không phụ thuộc vào transferrin Độ bão hoà transferrin cao là chỉ số có ý nghĩa đánh giá tình trạng quá thải sắt [14]

Khu vực dự trữ: Khoảng 30% lượng sắt trong cơ thể được dự trữ ở

dưới dạng ferritin và sản phẩm cô đặc của nó là hemosiderin tập trung chủ yếu trong gan, lách, tuỷ xương Ferritin có khả năng nhận, dự trữ, và giải phóng sắt Ferritin dự trữ sắt ở dạng sinh học đồng thời bảo vệ tế bào khỏi bị độc do sắt bị ion hoá Cơ chế điều hoà kiểm soát ferritin là do yếu tố đáp ứng sắt nằm trên vùng 5’ của ferritin – mARN Ferritin tự do trong huyết thanh phản ánh nồng độ sắt dự trữ Nồng độ ferritin tăng cao trong các trường hợp

cơ thể thừa sắt (do nhiều nguyên nhân, trong đó có thalassemia), ngoài ra còn trong các trường hợp cơ thể có khối u (ung thư gan, tuỵ, phế quản, thần kinh,

u lympho, lơxemi), viêm cấp và mạn tính [11],[ 12],[ 14]

Hemosiderin là một phức hợp sắt – protein, không hoà tan, được tạo ra từ ferritin Khoảng 10% ferritin có khuynh hướng hình thành các oligomer ổn định, khi có thừa trong các cơ quan dự trữ, nó có thể bị cô đặc lại thành dạng bán tinh thể ở trong các lysosom, và có thể nhìn thấy được dưới kính hiển vi quang học sau khi nhuộm ferrocyanure de potassium (Perls) Sắt dự trữ trong hemosiderin thì khó huy động hơn, nó chỉ được giải phóng ra rất chậm sau khi đã huy động hết sắt trong ferritin

Gan là nơi dự trữ sắt chính của cơ thể, chiếm khoảng 1/3 tổng lượng sắt dự trữ của cơ thể Trong điều kiện sinh lý, phần lớn sắt nằm trong tế bào gan, một lượng nhỏ nằm trong tế bào của hệ liên võng nội mô trong gan Bảng dưới đây mô tả sự phân bố sắt trong cơ thể người:

Bảng 1.1 Sự phân bố sắt trong cơ thể người [13]

Cơ quan tổ chức Nam (mg Fe/ kg) Nữ (mg Fe/ kg)

1.1.2 Chuyển hoá và động học sắt trong cơ thể

Phần lớn chuyển hoá sắt được thực hiện trong hệ thống khép kín giữa các khu vực với nhau Ở người trưởng thành, 95% nhu cầu sắt để tạo hồng cầu được tái sử dụng từ quá trình phân huỷ hồng cầu già, chỉ có 5% lượng sắt được lấy thêm bằng hấp thu từ thức ăn [11],[ 12],[ 13],[ 14]

sắt là sự điều hoà hấp thu sắt tại diềm bàn chải của ruột non Lượng sắt hấp thu thừa sẽ kết hợp với apoferritin để tạo thành ferritin, ferritin sẽ được thải ra ngoài cùng với sự bong ra của tế bào này [11],[ 12],[ 14]

1.1.2.2 Chuyển hoá và vận chuyển sắt

Mỗi ngày có khoảng 1/120 số lượng hồng cầu bị thực bào Sắt được giải phóng khỏi nhân Hem sẽ ra nhập vào các isoferritin để dự trữ tạm thời, từ

đó được transferrin đến lấy Ở trạng thái sinh lý, mỗi ngày có khoảng 5 – 6g hemoglobin bị phân huỷ tạo ra khoảng 16,5 – 20mg sắt, lượng sắt này sẽ được tái sử dụng để tạo hồng cầu mới Đại thực bào giải phóng sắt theo chu kì trong ngày, lượng sắt được giải phóng cao nhất vào buổi sáng và thấp nhất vào buổi chiều Phức hợp Fe3+ - transferrin đi đến tế bào và gắn vào TfR trên

bề mặt tế bào đích TfR có vai trò chủ yếu trong việc cung cấp sắt cho tế bào

Ái lực của TfR đối với phức hợp Fe3+ - transferrin phụ thuộc vào mức độ tải sắt của transferrin Trong tế bào, sắt được vận chuyển đến ty thể, tại đây sắt được gắn vào protoporphyrin để tổng hợp Hem hoặc dự trữ trong ferritin

Điều hoà chuyển hoá sắt trong tế bào: theo cơ chế điều hoà ngược (feed back) Nồng độ transferrin và TfR được điều hoà bởi nồng độ các ion Fe3+ Khi quá tải sắt cả nồng độ transferrin, TfR hoà tan trong huyết thanh đều thấp Ngoài ra hepcidine cũng tham gia cân bằng nội mô sắt Ferroportin là một protein vận chuyển sắt ra khỏi tế bào, ferroportin có trong tế bào biểu mô đường tiêu hoá và đại thực bào Hepcidine là chất ức chế ferroportin do đó nó

ức chế quá trình vận chuyển sắt từ tế bào biểu mô đường ruột vào hệ tĩnh mạch cửa gan, ức chế giải phóng sắt từ đại thực bào Khi thiếu sắt cơ thể sẽ giảm tổng hợp hepcidine, trong trường hợp thừa sắt và trong một số tình trạng bệnh lý (viêm nhiễm, quá tải sắt ở gan), cơ thể tăng tổng hợp hepcidine [11],[ 14]

1.2 BỆNH THALASSEMIA

1.2.1 Định nghĩa

Thalassemia là bệnh thiếu máu tan máu di truyền, do giảm hoặc mất hẳn sự tổng hợp của một loại chuỗi globin

Tuỳ theo sự thiếu hụt tổng hợp ở chuỗi alpha () hoặc beta (), hay cả

ở chuỗi delta () và beta () mà có tên gọi là - thalassemia, -thalassemia, hay -thalassemia [1],[ 3]

1.2.2 Lịch sử bệnh và dịch tễ học

Lịch sử:

Từ thalassemia là từ gốc Hy Lạp có nghĩa là “Bệnh thiếu máu vùng biển”, do bệnh được phát hiện đầu tiên và phổ biến ở vùng Địa trung Hải Những trường hợp đầu tiên được mô tả là -thalassemia (-thal), do Thomas

B Cooley phát hiện năm 1925 trên những trẻ em gốc Italy, nên bệnh được biết đến với tên gọi “bệnh thiếu máu Cooley” [2],[ 15],[ 16]

Dịch tễ:

Thalassemia là một trong những rối loạn di truyền phổ biến nhất thế giới, bệnh liên quan đến nguồn gốc dân tộc, phân bố khắp toàn cầu song có tính địa dư rõ rệt, bệnh thường gặp ở vùng Địa Trung Hải, khu vực Trung Đông, Đông Nam Á và Bắc Phi Số người mang gen bệnh thalassemia trên thế giới rất lớn, theo số liệu thống kê của WHO – 1998, ước tính có khoảng 4,83% dân số - tương đương 269 triệu người mang gen bệnh, trong đó 1,67% dân số thế giới là bệnh nhân - thalassemia và -thalassemia Theo những thống kê mới nhất của TIF – 2008 thì có khoảng 7% dân số thế giới mang gen bệnh thalassemia [5]

Tại Việt Nam, theo số liệu nghiên cứu của tác giả Nguyễn Công Khanh và cộng sự tần số mang gen -thal ở cộng đồng người Kinh khoảng 1,5 – 2%, tần số này cao hơn ở dân tộc ít người [17] Theo nghiên cứu của tác giả

Dương Bá Trực năm 2009 trên đối tượng là người Mường ở tỉnh Hoà Bình thì

tỉ lệ này lên tới 22,6% [18]

Ngoài các thể bệnh nêu trên, ở Việt Nam và các nước Đông Nam Á khác lưu hành đồng thời bệnh -thal và HbE (Lào và Campuchia khoản 30 – 40%, Thái Lan 10 – 53%, Việt Nam 1 – 50%) HbE gặp ở dân tộc ít người theo thứ tự Trung – Nam – Bắc (20 – 30%), dân tộc kinh – miền Nam (4,5%) – miền Trung (1,5%) Có thể nói, -thalassemia/HbE là rối loạn Hemoglobin phổ biến nhất tại Việt Nam [1],[ 3]

1.2.3 Phân loại thể bệnh Thalassemia

Bình thường có sự cân bằng giữa tổng hợp chuỗi  và  Quá trình tổng hợp một loại chuỗi bị rối loạn sẽ gây thiếu loại chuỗi đó và thừa tương đối chuỗi còn lại làm xuất hiện tình trạng bệnh lý

Tuỳ theo sự thiếu hụt tổng hợp chuỗi ,  hay ở chuỗi  và  mà gọi là

- thalassemia , -thalassemia, -thalassemia Có nhiều thể bệnh đã được biết đến nhưng phổ biến nhất vẫn là 2 thể bệnh - thalassemia và -thalassemia, do giảm hoặc mất sự tổng hợp chuỗi globin ,  [1],[ 2],[ 3],[ 15],[ 16],[ 19],[ 20]

1.2.3.1 - thalassemia: Bệnh do giảm hoặc mất hẳn sự tổng hợp chuỗi 

Các gen  nằm trên NST 16, nếu vùng gen đó tổn thương không tổng hợp chuỗi  gọi là 0, nếu tổn thương nhưng vẫn tổng hợp được chuỗi  số lượng ít được gọi là +

Các loại tổn thương:

 Do mất đoạn NST

 Không phải do mất đoạn NST Có nhiều đột biến điểm, thay thế, thêm hoặc mất một vài base ni tơ sẽ làm giảm hoặc mất hẳn tổng hợp chuỗi



Các thể bệnh được chia như sau:

 Thể 0- thalassemia: mất một trong 4 gen 

 Thể +- thalassemia: mất 2 trong 4 gen 

 Thể HbH: mất 3 trong 4 gen 

 Thể Hb Bart’s: mất cả bốn gen 

 Hb Constant Spring (CS): Do sự kết hợp của 2 chuỗi  bất thường (tổng hợp chuỗi  không hiệu quả do giảm sự ổn định của mARN CS – globin) với 2 chuỗi  bình thường

Có thể xảy ra sự kết hợp - thal với các Hb bất thường về cấu trúc ở cả chuỗi  và  như HbQ, HbG Philadelphia, HbE, HbJ

1.2.3.2 -thalassemia: Bệnh do giảm hoặc mất hẳn sự tổng hợp chuỗi 

Gen chỉ đạo tổng hợp chuỗi  (gen ) nằm trên cánh ngắn NST 11 cùng các gen gamma (), delta (), epsilon () Nếu NST tổn thương mất hoàn toàn khả năng chỉ đạo tổng hợp chuỗi  gọi là 0 Nếu gen  tổn thương làm giảm tốc độ tổng hợp chuỗi  gọi là +

Có nhiều khuyết tật ở gen  gây  - thal Đến nay đã phát hiện được trên 200 đột biến của gen tổng hợp chuỗi -globin

 Các đột biến ở vùng khởi động làm giảm tốc độ sao chép gây +

 Đột biến ở một số bộ ba mã hoá làm thành mã kết thúc không tạo mARN đầy đủ gây 0

 Các đột biến ở đoạn đầu hay đoạn cuối sao chép làm rối loạn quá trình sao chép mARN gây giảm tốc độ tổng hợp chuỗi  gây +

 Các đột biến ở vùng intron làm chậm quá trình chín của mARN gây +

 Chuỗi  giảm hoặc không tổng hợp được sẽ làm cơ thể tăng cường tổng hợp chuỗi khác để bù:

 Tổng hợp chuỗi  tạo 2/ 2, đó là HbF

Các chuỗi  thừa lắng đọng vào màng hồng cầu gây vỡ hồng cầu và gây các bệnh lý khác như tuỷ sinh máu không hiệu quả, hồng cầu dễ vỡ

Về tế bào học, theo Wintrobe M.M Weatherall D.J và Mc Donagh chia thal thành các thể sau:

Biểu hiện của - thalassemia rất thay đổi tuỳ thuộc vào mất một hay

nhiều gen -globin mà gây ra những bệnh cảnh lâm sàng khác nhau

1 -thal thể ẩn – thể mang gen bệnh (2 -thal):

 Mất một gen -globin, kiểu gen -/

 Chẩn đoán khi BN có con mắc bệnh HbH hoặc -thal thể nhẹ

 Nồng độ Hb và hồng cầu lưới trong giới hạn bình thường

 Điện di Hb: Hb Barts 1 – 2% lúc sinh, có thể có 1 – 2% Hb Constant Spring (CS), lượng HbA2 giảm, chủ yếu là HbA1

2 -thal thể nhẹ (1 -thal):

 Do mất 2 gen tổng hợp -globin, kiểu gen -/-, hoặc - -/

 Lâm sàng: Ít biểu hiện

 Xét nghiệm: Hb giảm, MCV thấp, RDW tăng nhẹ

 Điện di Hb: Hb Barts 5 – 10% lúc sinh, có thể 1 – 2% Hb Constant Spring (CS), còn lại là HbA1

3 Bệnh HbH (thể trung gian):

 Do mất 3 gen tổng hợp -globin, kiểu gen - -/-

 Cấu tạo phân tử 4

 Lâm sàng: Thiếu máu vừa và nhẹ, đôi khi nặng Thường có lách to, vàng da Có các cơn tan máu nặng lên khi có đợt nhiễm trùng Thường

ít khi câng truyền máu Có thể phát hiện ở tuổi trưởng thành

 Xét nghiệm: Hb giảm (80 – 90g/l), MCV thấp (60 – 70fl), RDW tăng (20 – 30%), HCL tăng, có thể có thể vùi

 Điện di Hb có HbH (1 – 20%), HbCS, HbA1 giảm nhẹ, khi mới sinh có

Hb Barts

4 -thal thể nặng – Phù bào thai (Bệnh Hb Barts):

 Mất cả 4 gen tổng hợp -globin, kiểu gen - -/- -

 Cấu tạo phân tử 4 (Hb Barts)

 Lâm sàng: Tử vong trong bào thai hoặc ngay sau sinh, phù bào thai, nước ối vàng

 Điện di Hb: Hb Barts 30 – 90% lúc sinh, có ít HbH, Hb Portland, không còn HbA1

5 -thal kết hợp các Hb bất thường: biểu hiện lâm sàng giống bệnh

HbH, thành phần Hb đều có HbH và loại Hb bất thường kết hợp với thalasemia

 Xét nghiệm: Không phát hiện bất thường Điện di Hb bình thường

 Phát hiện bằng phân tích AND khi nghiên cứu phả hệ những BN -thal

2 -thal thể nhẹ - Thể dị hợp tử:

 Lâm sàng: Biểu hiện nhẹ hoặc không có dấu hiệu lâm sàng Có thể thiếu máu nhẹ, ngoài biểu hiện thiếu máu không có biểu hiện khác của thiếu máu tan máu mạn tính trên lâm sàng

 Xét nghiệm: Hb giảm nhẹ hoặc bình thường, MCV thấp, RDW tăng

 Điện di Hb: HbA2 tăng trên 4 – 7%, Hb giảm nhẹ, HbF bình thường hoặc tăng nhẹ từ 1 – 10%

3 -thal thể trung gian:

 Xảy ra ở thể dị hợp tử kép hoặc đồng hợp tử, biểu hiện lâm sàng trung gian giữa thể nhẹ và nặng

 Lâm sàng: thiếu máu muộn hơn, thường sau 3 – 5 tuổi, thiếu máu tan máu mức độ nhẹ hơn hoặc vừa Biểu hiện lách to chậm, vàng da mức

độ nhẹ, biến dạng xương mặt nhẹ và xuất hiện muộn

 Huyết học: HC và Hb giảm vừa, MCV thấp, RDW tăng, HCL tăng, biến đổi hình thái HC

 Điện di Hb: HbA1 giảm, HbA2 tăng có thể đến 10%; HbF tăng, có thể đến 90 – 99%

4 -thal thể nặng – Thể đồng hợp tử:

 Còn gọi là thiếu máu Cooley Biểu hiện nặng

 Lâm sàng: Biểu hiện rất sớm khi trẻ mới sinh được vài tháng đến vài tuổi, vàng da, gan to, lách to Thiếu máu nặng, phụ thuộc truyền máu Biến dạng xương mặt và loãng xương Biểu hiện ứ sắt nặng

 Xét nghiệm: Hb giảm nặng, MCV thấp, RDW tăng cao, HCL tăng

 Điện di Hb: HbA1 giảm hoặc không có, HbF tăng cao (90 – 99%)

5 -thalasemia/HbE:

 Với BN HbE thể dị hợp tử hoặc đồng hợp tử đơn thuần thường không

có biểu hiện thiếu máu, hoặc chỉ thiếu máu nhẹ không cần điều trị bằng truyền máu Khi HbE kết hợp với -thalasemia tạo thành thể di hợp tử kép, khoảng 50% BN có biểu hiện giống -thal thể nặng (0-thal/HbE), số còn lại có biểu hiện tương tự thể trung gian

 Lâm sàng: Thời gian khởi phát và mức độ nặng của thiếu máu tiến triển dần theo thời gian Bệnh thường biểu hiện khi trẻ khoảng 5 tuổi Thể nặng thường có lách to, chậm lớn, chậm phát triển các đặc tính sinh dục thứ phát Tuỷ xương nở rộng, loãng xương Biểu hiện nhiễm sắt như xạm da, gan to…

 Xét nghiệm: Hb giảm từ vừa đến nặng, MCV thấp, RDW tăng, HCL tăng, HC biến đổi hình thái

 Điện di Hb: HbA1 giảm nặng, HbF tăng, có nhiều HbE [1],[ 2],[ 3],[ 22],[ 23]

1.2.5 Nguyên tắc điều trị Thalassemia

1.3 BIẾN CHỨNG Ứ SẮT TRONG THALASSEMIA

1.3.1 Cơ chế ứ sắt trong Thalassemia

Ứ sắt xảy ra khi lượng sắt cung cấp tăng trong một thời gian kéo dài do truyền máu hoặc do tăng hấp thu sắt qua đường tiêu hoá Cả 2 yếu tố này đều xảy ra ở bệnh thalassemia Trong đó truyền máu là nguyên nhân chính gây ứ sắt ở bệnh thalassemia thể nặng, và tăng hấp thu sắt qua đường tiêu hoá là nguyên nhân quan trọng hơn ở thalassemia thể trung gian [5],[ 26]

Truyền máu nhiều lần: 1 ml HC có 1,16 mg sắt, do đó với mỗi khối HC được truyền, cơ thể sẽ tích luỹ thêm xấp xỉ 200 – 290mg sắt mà không bị đào thải ra khỏi cơ thể Sau khi truyền 10 – 20 đơn vị máu (tương đương có thể tích luỹ thêm 2000 đến 4000 mg sắt) sẽ xuất hiện các dấu hiệu thừa sắt [5]

Bảng 1.2: Ví dụ về tăng dự trữ sắt do truyền máu khi không thải sắt ở bệnh

nhân thalassemia thể nặng [5]

Thể tích HC lắng truyền

cơ chế chính gây ứ sắt ở bệnh nhân thalassemia thể trung gian [5],[ 27] Một số nghiên cứu gần đây nhận thấy sự tăng quá mức của một loại protein có tên gọi là GDF15 trên nguyên tiền hồng cầu do sinh máu không hiệu lực ở các bệnh nhân thalassemia GDF15 có vai trò trong điều hoà chuyển hoá sắt do ức chế tổng hợp hepcidine tại gan [28]

Tóm lại, sắt quá tải trong bệnh thalassemia do 3 nguyên nhân chính:

 Do truyền máu nhiều lần

 Cơ chế tăng hấp thu sắt do hepcidine bị ức chế

 Tan máu mạn tính làm giải phóng sắt

1.3.2 Biểu hiện và biến chứng ứ sắt trong Thalassemia

Sắt là chất có hoạt lực mạnh, dễ biến đổi trạng thái giữa sắt có hoá trị III và sắt có hoá trị II trong quá trình trao đổi điện tử, tạo ra gốc tự do có hại (nguyên tử hay phân tử có các điện tử không liên kết) Các gốc tự do này gây tổn thương màng lipid cuả tế bào, các bào quan và ADN gây chết tế bào và xơ hoá [11],[ 14] Trong cơ thể bình thường, sắt được giữ an toàn bằng cách kết hợp với các phân tử như transferrin Khi dư thừa sắt như trong thalassemia làm quá tải khả năng kết hợp sắt trong tế bào và trong huyết tương, sắt tự do

sẽ gây tổn thương nhiều mô trong cơ thể Ứ sắt càng nhiều, tổn thương càng nặng nề [5],[ 6],[ 29]

Một số biến chứng do ứ sắt ở bệnh nhân thalassemia đã được ghi nhận như:

 Biến chứng tim mạch [5],[ 6],[ 29]: suy tim, rối loạn nhịp tim, viêm cơ

tim, viêm màng ngoài tim, tăng áp lực động mạch phổi…

 Biến chứng trên gan [5],[ 6],[ 27]: bệnh gan xơ hoá và cuối cùng là xơ

gan

 Biến chứng trên hô hấp [6],[ 9]: thường gặp rối loạn thông khí ở bệnh

nhân thalassemia thể nặng mà ứ sắt là một trong những nguyên nhân chính Ở bệnh nhân thalassemia thể trung gian và bệnh nhân sau cắt lách thì rối loạn hô hấp thường gặp là tăng áp động mạch phổi

 Biến chứng nội tiết [5],[ 6],[ 9],[ 23],[ 30],[ 31],[ 32]: là biến chứng

thường gặp nhất ở bệnh nhân thalassemia, biểu hiện rất đa dạng do ảnh hưởng của sắt đến nhiều cơ quan, tuyến nội tiết của cơ thể Các biểu

hiện thường gặp là: chậm tăng trưởng, dậy thì muộn và suy sinh dục, suy giáp, rối loạn chuyển hoá đường, suy cận giáp

 Biến chứng trên mắt và da [5]: thường gặp biểu hiện thay đổi sắc tố

võng mạc sau một thời gian dài Bệnh nhân thalassemia thể nặng và trung gian hầu hết đều có biểu hiện xạm da do tình trạng ứ sắt đồng thời với thay đổi sắc tố da

1.3.3 Chẩn đoán ứ sắt

Ứ sắt được biểu hiện ở rất nhiều triệu chứng lâm sàng cũng như cận lâm sàng [5],[ 7],[ 14],[ 33],[ 34] Tuy nhiên để chẩn đoán ứ sắt cũng như đánh giá mức độ ứ sắt chủ yếu dựa trên các xét nghiệm sau:

 Các dấu ấn sắt huyết thanh: Quan trọng nhất là ferritin, độ bão hoà transferrin (TfS)

 Định lượng nồng độ sắt trong gan (LIC): phản ánh mức độ nguy cơ

 Nguy cơ thấp:  1,8 mg/g trọng lượng gan khô

 Nguy cơ trung bình: 1,8 – 7mg/g trọng lượng gan khô

 Nguy cơ cao: 7 – 15 mg/g trọng lượng gan khô

 Nguy cơ rất cao:  15 mg/g trọng lượng gan khô

Tổng lượng dữ trữ sắt trong cơ thể : 10,6 x LIC

Có thể thực hiện đo LIC bằng các phương pháp:

 Sinh thiết gan

 SQUID

 MRI – T2*

1.4 DEFERASIROX TRONG ĐIỀU TRỊ THẢI SẮT

Deferasirox (Exjade) là thuốc sử dụng đường uống, được phép sử dụng

để điều trị thải sắt từ năm 2005 tại Mỹ và 2006 tại châu Âu Hiện nay thuốc đã được cấp phép sử dụng ở hơn 70 quốc gia trên thế giới [5],[ 7],[ 35],[ 36]

1.4.1 Cơ chế tác dụng và dược động học của Deferasirox

Deferasirox có tác dụng theo cơ chế tạo phức hợp với sắt: 2 phân tử Deferasirox, mỗi phân tử có ba nhánh, cùng liên kết với 1 ion Fe3+ tạo ra một chelate bền sáu cạnh

Deferasirox và các sản phẩm trung gian chủ yếu chuyển hoá theo con đường glucuronide hoá trong gan, sau đó được bài tiết qua mật và bài xuất chủ yếu qua phân, chỉ khoảng dưới 0,1% thuốc thải trừ qua nước tiểu

Deferasirox có thời gian bán huỷ trong huyết tương khá dài ( từ 9 – 11 giờ), sau khi dùng thuốc với thời gian trung bình đạt được nồng độ cao nhất trong huyết tương (tmax) khoảng 1,5 – 4 giờ [36],[ 37]

 Tăng men gan

 Rối loạn tiêu hoá nhẹ hoặc thoáng qua

 Ngứa, ban sẩn trên da

 Tác dụng ít gặp khác: mất bạch cầu hạt, bệnh khớp, chậm phát triển, điếc thần kinh, đục thuỷ tinh thể [5],[ 9]

1.4.5 Theo dõi điều trị Deferasirox

 Kiểm tra nồng độ ferritin 3 – 6 tháng/lần

 Dựa vào nồng độ sắt gan: LIC

 Chụp cộng hưởng từ MRI – T2*

 Theo dõi các biến chứng do điều trị [5]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.1.1 Nhóm bệnh nhân nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu là 30 bệnh nhân vào điều trị tại Khoa Huyết học – Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1/2014 – 12/2014, được chẩn đoán xác định bệnh thalassemia thoả mãn tiêu chuẩn:

 Có chỉ định điều trị thải sắt và được điều trị bằng thuốc Deferasirox

 Không mắc các bệnh nhiễm trùng từ thời điểm bắt đầu điều trị đến 6 tháng sau đó

 Không mang thai

2.2.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định Thalassemia

 Lâm sàng: Có các triệu chứng thiếu máu tan máu mạn tính

 Xét nghiệm:

Thay đổi thành phần Hb đặc thù theo từng thể bệnh hoặc điện di có Hb bất thường

 -thal: Bệnh HbH: Điện di có HbH, HbA1 giảm, HbA2 giảm

 -thal: HbF tăng, HbA1 giảm hoặc bằng 0, HbA2 bình thường hoặc tăng 0-thal đồng hợp tử: không có HbA1, HbF tăng rất cao

 -thal/HbE:

 0-thal/HbE: không có HbA1, chỉ có HbF và HbE

 +-thal/HbE: HbF tăng, có HbE, HbA1 giảm hoặc bình thường

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Sử dụng phương pháp mô tả cắt ngang hồi cứu, bao gồm các bước sau đây:

 Lựa chọn bệnh nhân theo tiêu chuẩn

 Lấy thông tin hành chính, các chỉ số cận lâm sàng, truyền máu theo mẫu bệnh án riêng

 Đánh giá tình trạng ứ sắt: dựa trên xét nghiệm Ferritin huyết thanh của

30 bệnh nhân

 Đánh giá kết quả điều trị dựa trên Ferritin huyết thanh ở 30 bệnh nhân

đủ tiêu chuẩn thải sắt, tuân thủ điều trị trong quá trình nằm viện, được điều trị bằng Deferasirox (ra viện không tiếp tục điều trị)

2.2.2 Nội dung nghiên cứu

2.2.2.1 Về tình trạng ứ sắt

 Mức độ tăng ferritin huyết thanh của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

 Mức độ tăng ferritin huyết thanh theo thể bệnh

 Mức độ tăng ferritin huyết thanh theo tuổi (3 nhóm: 20 – 29 tuổi, 30 –

39 tuổi, ≥ 40 tuổi)

 Phân tích liên quan giữa tăng ferritin huyết thanh với đặc điểm men gan (AST, ALT)

2.2.2.2 Đánh giá hiệu quả điều trị

30 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn thải sắt, tuân thủ điều trị, được điều trị bằng Deferasirox với liều 20mg/ngày, uống ngày 1 lần, liên tục 6 tháng Đánh giá đáp ứng điều trị trên các phương diện:

 Giảm mức độ ứ sắt: So sánh nồng độ ferritin huyết thanh trước và sau khi điều trị

 Hiệu quả trên cơ quan: Đặc điểm men gan (AST, ALT) trước và sau điều trị

 Các yếu tố liên quan đến hiệu quả thải sắt: Mức độ giảm ferritin theo lứa tuổi (3 nhóm tuổi: 20 – 29 tuổi, 30 – 39 tuổi, ≥ 40 tuổi) , mức độ giảm ferritin theo số lần truyền máu (2 nhóm: nhóm truyền ≤ 10 lần, nhóm truyền > 10 lần)

2.3 PHÂN TÍCH, XỬ LÝ SỐ LIỆU

Các dữ liệu thu thập được xử lý theo phương pháp thống kê y học với phần mềm R 3.3.1

2.4 VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU

Tất cả các thông tin về cá nhân bệnh nhân đều được sự cho phép của bệnh nhân và gia đình

Chương 3 KẾT QUẢ

3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 3.1.1 Đặc điểm phân bố theo địa dư, dân tộc bệnh nhân nghiên cứu

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo địa dư (n=30)

Nhận xét: Trong 30 bệnh nhân nghiên cứu, số bệnh nhân ở Hà Nội

chiếm tỷ lệ cao nhất (33,33%), tiếp đến là Hải Dương (23,33%) Số còn lại đến từ 10 tỉnh thành ở miền Bắc

Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo dân tộc:

100% bệnh nhân nghiên cứu là người dân tộc Kinh

3.1.2 Đặc điểm phân bố về giới tính bệnh nhân nghiên cứu

Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo giới được trình bày ở biểu đồ 3.1

Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo giới

Nhận xét: Trong số 30 bệnh nhân nghiên cứu có 21 bệnh nhân nam

chiếm 70%, 9 bệnh nhân nữ chiếm 30% Tỷ lệ Nam/Nữ = 2,33/1

3.1.3 Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo thể bệnh

Phân bố bệnh nhân theo thể bệnh được trình bày ở biểu đồ 3.2

70%

30%

Nam Nữ

Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo thể bệnh

Nhận xét: Thể -thalassemia chiếm tỷ lệ cao nhất (43%), tiếp đó là thalassemia (37%), ít nhất là -thalassemia/HbE (20%)

-3.1.4 Phân bố độ tuổi của các bệnh nhân nghiên cứu

Bảng 3.2: Phân bố độ tuổi bệnh nhân nghiên cứu (n=30)

Nhận xét: Bệnh nhân nghiên cứu có độ tuổi dao động từ 21 – 60 tuổi,

tuổi trung bình là 36,33 ± 10,93 tuổi

Phân bố độ tuổi bệnh nhân nghiên cứu theo thể bệnh được thể hiện trên biểu đồ 3.3

α-thal 43%

β-thal 37%

β-thal/HbE 20%