Bước đầu nghiên cứu hội chứng agep tại trung tâm dị ứng MDLS, BV bạch mai

Ngoài những thể dị ứng thuốc thường gặp trên lâm sàng, các công trình nghiên cứu khoa học về: mày đay, viêm da dị ứng tiếp xúc, hội chứng lyell, hội chứng Steven-Johnson,…cũng đã có một

***

NGUYỄN THỊ LIÊN HƯƠNG

BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU HỘI CHỨNG AGEP TẠI TRUNG TÂM DỊ ỨNG - MDLS, BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ Y KHOA

Khóa 2009 – 2015

***

NGUYỄN THỊ LIÊN HƯƠNG

BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU HỘI CHỨNG AGEP TẠI TRUNG TÂM DỊ ỨNG - MDLS, BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ Y KHOA

Khóa 2009 – 2015

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

PGS.TS NGUYỄN VĂN ĐOÀN

Trước tiên, em muốn gửi lời cảm ơn sâu sắc nhất đến PGS.TS Nguyễn

Văn Đoàn, người thầy đáng kính, người đã tận tình hướng dẫn em trong suốt

quá trình thực hiện khóa luận tốt nghiệp

Em xin bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc đến những thầy cô giáo đã giảng dạy

em trong sáu năm qua, những kiến thức mà em nhận được trên giảng đường

đại học sẽ là hành trang giúp em vững bước trong tương lai

Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến phòng kế hoạch tổng hợp Bạch

Mai, đã tạo điều kiện cho quá trình thu thập số liệu, để em có thể hoàn thành

khóa luận này

Em cũng muốn gửi lời cảm ơn đến các Bác sỹ, y tá và các bệnh nhân tại

trung tâm Miễn Dịch - Dị ứng lâm sàng đã giúp đỡ, đóng góp để em hoàn

thành khóa luận này

Em xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo đại

học, Phòng Công tác học sinh - sinh viên, Bộ môn Miễn Dịch- Dị Ứng lâm

sàng trường Đại học Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiện cho em hoàn thành bản

khóa luận này

Em xin chân thành cảm ơn: Anh em, bạn bè đã giúp đỡ, động viên và

góp ý kiến cho em trong quá trình học tập cũng như quá trình hoàn thành

khóa luận này Xin ghi nhớ và biết ơn bố, mẹ đã luôn chăm lo từng bước trên

con đường sự nghiệp của con

Sinh viên

Nguyễn Thị Liên Hương

LỜI CAM ĐOAN

Kính gửi:

- Phòng đào tạo trường Đại học Y Hà Nội

- Hội đồng chấm khóa luận tốt nghiệp bộ môn Dị ứng – MDLS trường Đại học Y Hà Nội

Tôi xin cam đoan đã thực hiện quá trình làm khóa luận trung thực, khoa học và chính xác Các kết quả và số liệu công bố trong khóa luận đều có thật

do chính tôi thu thập và chưa từng được công bố ở các nghiên cứu nào khác Nếu có gì sai phạm tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước nhà trường và bộ môn

Hà Nội, ngày….tháng 5 năm 2015

Sinh viên

Nguyễn Thị Liên Hương

1 AGEP : Acute generalized exanthematous pustulosis: Ngoại ban mụn

mủ toàn thân cấp tính

2 MDLS : Miễn Dịch Lâm Sàng

3 HSS: Hypersensityivity Syndrome: Hội chứng quá mẫn

4 DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) Ban đỏ do thuốc với tăng bạch cầu ái toan

5 DN: Dị nguyên

6 KT: Kháng thể

7 BN: Bệnh nhân

8 BC: Bạch cầu

9 HLA: Kháng nguyên bạch cầu người

10 CD (Cluster of differentiation): Kháng nguyên biệt hóa tế bào

11 CLS: Cận lâm sàng

12 ĐNTT: Đa nhân trung tính

13 BCAT: Bạch cầu ái toan

14 GOT: Glutamat Oxaloacetat Transaminase

15 GPT: Glutamat Pyruvat Transaminase

16 Hb: Hemoglobin

17 XQ: X-Quang

18 CMV: Cytomegalo virus

19 HSV: Herpes simplex virus

20 EBV: Epstein-Barr virus

21 HBV: Hepatitis B virus

22 MDLS: Miễn dịch lâm sàng

23 N: Số lượng bệnh nhân

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Dị ứng thuốc 3

1.1.1 Một số khái niệm 3

1.1.2 Phân loại dị ứng thuốc 3

1.1.3 Cơ chế dị ứng thuốc 6

1.1.4 Yếu tố liên quan và yếu tố nguy cơ gây dị ứng thuốc 9

1.1.5 Chẩn đoán dị ứng thuốc 10

1.1.6 Điều trị dị ứng thuốc 12

1.1.7 Tình hình dị ứng thuốc 13

1.2 Hội chứng AGEP 14

1.2.1 Sơ lược 14

1.2.2 Các yếu tố liên quan 16

1.2.3 Sinh lý bệnh 18

1.2.4 Biểu hiện lâm sàng - cận lâm sàng 18

1.2.5 Chẩn đoán 19

1.2.6 Điều trị 22

1.2.7 Tiến triển và tiên lượng 23

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24

2.1 Đối tượng nghiên cứu 24

2.2 Phương pháp nghiên cứu 25

2.3 Xử lý số liệu 26

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27

3.1 Các đặc điểm về căn nguyên gây bệnh 27

3.1.3 Chỉ định dùng thuốc 28

3.2 Các đặc điểm lâm sàng 28

3.2.1 Các đặc điểm chung về người bệnh 28

3.2.2 Đặc điểm lâm sàng 29

3.3 Các đặc điểm cận lâm sàng 31

3.3.1 Các chỉ số về bạch cầu 31

3.3.2 Chỉ số hemoglobin 33

3.3.3 Đánh giá tổn thương gan trên CLS 33

3.3.4 Đánh giá tổn thương chức năng thận trên CLS 35

3.3.5 Đánh giá tổn thương phổi trên CLS 36

3.3.6 Các xét nghiệm virus 36

3.4 Điều trị 37

3.4.1 Các nhóm thuốc thường dùng 37

3.4.2 Về điều trị corticoid 38

3.4.3 Thuốc kháng Histamin H1 38

3.4.4 Thuốc bảo vệ dạ dày 39

3.4.5 Dịch truyền 39

3.4.6 Thời gian điều trị 39

3.4.7 Kết quả điều trị 39

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 40

4.1 Các đặc điểm về căn nguyên 40

4.1.1 Các loại nguyên gây ra hội chứng AGEP 40

4.1.2 Các đường dùng thuốc thường gặp 43

4.1.3 Về chỉ định dùng thuốc 43

4.2 Các đặc điểm lâm sàng 43

4.3 Các đặc điểm cận lâm sàng 45

4.3.1 Các chỉ số bạch cầu 45

4.3.2 Chỉ số hemoglobin 45

4.3.3 Đánh giá tổn thương gan 46

4.3.4 Đánh giá tổn thương phổi 47

4.3.5 Xét nghiệm virus 47

4.4 Điều trị 47

4.4.1 Các nhóm thuốc thường dùng 47

4.4.2 Thời gian điều trị 48

4.4.3 Kết quả điều trị 48

KẾT LUẬN 49 TÀI LIỆU THAM KHẢO

Bảng 2.1: Đặc điểm phân biệt vảy nến mụn mủ và hội chứng AGEP 21

Bảng 2.2: Đặc điểm lâm sàng phân biệt giữa hội chứng Stevens-Johnson và hội chứng AGEP 22

Bảng 3.1: Đặc điểm căn nguyên của AGEP 27

Bảng 3.2: Loại thuốc gây hội chứng AGEP 27

Bảng 3.3: Các chỉ định dùng thuốc 28

Bảng 3.4: Tiền sử dị ứng 29

Bảng 3.5: Thời gian đến khi xuất hiện triệu chứng dị ứng thuốc 29

Bảng 3.6: Các triệu chứng lâm sàng 30

Bảng 3.7: Về số lượng bạch cầu 31

Bảng 3.8: Các mức độ tăng bạch cầu 32

Bảng 3.9: Các mức độ tăng bạch cầu đa nhân trung tính 32

Bảng 3.10: Giá trị hemoglobin 33

Bảng 3.11: Loại men gan tăng 33

Bảng 3.12: Các mức độ tăng GPT 34

Bảng 3.13: Các mức độ tăng GOT 34

Bảng 3.14: Các biểu hiện tổn thương chức năng thận trên CLS 35

Bảng 3.15: Các mức độ tăng creatinin huyết tương 35

Bảng 3.16: Tổn thương phổi trên XQ 36

Bảng 3.17: Các xét nghiệm virus 36

Bảng 3.18: Các nhóm thuốc thường dùng điều trị AGEP 37

Bảng 3.19: Về điều trị corticoid 38

Bảng 3.20: Các loại thuốc kháng H1 dùng trong điều trị 38

Bảng 3.21: Các loại dịch truyền dùng trong điều trị 39

Bảng 3.22: Thời gian điều trị 39

Biểu đồ 3.1: Tỉ lệ mắc bệnh theo nhóm tuổi 28

Biểu đồ 3.2: Các mức độ sốt 31

DANH MỤC HÌNH Hình 1: Cơ chế loại hình1 7

Hình 2: Cơ chế loại hình 2 7

Hình 3: Cơ chế loại hình 3 8

Hình 4: Cơ chế loại hình 4 9

ĐẶT VẤN ĐỀ

Từ nhiều thập kỷ qua, các tai biến do thuốc nói chung và dị ứng thuốc nói riêng vẫn là mối quan tâm của nền y học trong nước và y học thế giới Ngày nay, với sự phát triển không ngừng của khoa học kĩ thuật, của nhiều ngành công nghiệp, thuốc tân dược và các biệt dược cũng xuất hiện ngày càng nhiều, nhờ đó mà nhiều căn bệnh đã được phòng và điều trị có hiệu quả, góp phần nâng cao chất lượng sống và sức khoẻ của nhân loại

Tuy nhiên, đi liền với tác dụng chính của nó luôn có những tác dụng phụ và tác dụng không mong muốn khi sử dụng Do vậy bất kì một cán bộ y

tế nào một khi dùng thuốc phải hết sức thận trọng Mặc dù vậy, vẫn có những tai biến rất nặng nề xảy ra bất ngờ mà hậu quả chúng ta phải đánh đổi bằng cả tính mạng người bệnh Điều này chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố, có cả yếu

tố về phía cán bộ nhân viên y tế, trong công tác chẩn đoán và kê đơn điều trị,

có cả yếu tố về phía bệnh nhân và gia đình, khi chưa tuân thủ đúng đơn thuốc

và liệu trình điều trị

Nhiều công trình nghiên cứu về dị ứng thuốc cho thấy số lượng bệnh nhân dị ứng thuốc có xu hướng càng ngày càng tăng nhanh Biểu hiện lâm sàng của dị ứng thuốc lại rất đa dạng và phong phú, có thể nhẹ, có thể nặng với những thay đổi biến hóa khôn lường Mỗi thuốc có thể gây ra nhiều biểu hiện lâm sàng khác nhau và một biểu hiện lâm sàng có thể do nhiều loại thuốc gây ra

Ngoài những thể dị ứng thuốc thường gặp trên lâm sàng, các công trình nghiên cứu khoa học về: mày đay, viêm da dị ứng tiếp xúc, hội chứng lyell, hội chứng Steven-Johnson,…cũng đã có một số nghiên cứu về một số hội chứng ít gặp như: HSS, DRESS, hội chứng AGEP…

Hội chứng AGEP (Acute Generalized Exanthematous Pustulosissyndrome)

là một thể dị ứng hiếm gặp trên lâm sàng, được y văn thế giới mô tả gần đây Ở Việt Nam cũng đã có một số tài liệu cảnh báo sự có mặt của hội chứng AGEP trong sử dụng thuốc, tuy nhiên chưa có một nghiên cứu hệ thống nào về hội chứng này, nhằm mục đích để mọi người có cái nhìn tổng quan hơn về hội

chứng AGEP, chúng tôi đã tiến hành thực hiện đề tài: “Bước đầu nghiên cứu

hội chứng AGEP tại Trung tâm Dị ứng - MDLS, Bệnh viện Bạch Mai” Với

3 mục tiêu sau:

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Dị ứng thuốc

1.1.1 Một số khái niệm

Khái niệm dị ứng: Dị ứng là tình trạng tăng tính phản ứng với một kháng nguyên đã gây mẫn cảm (Hay còn gọi là phản ứng dị thường so với trạng thái miễn dịch thu được bình thường)

Phản ứng có hại của thuốc (Adverse drug reactions-ADR): “Một phản ứng có hại của thuốc là một phản ứng độc hại, không định trước được và xuất hiện ở liều lượng thường dùng cho người” (Theo định nghĩa của tổ chức y tế thế giới năm 2002-WHO)

Khái niệm dị ứng thuốc (Drug allergy): Dị ứng thuốc là phản ứng quá mức, bất thường, có hại cho người bệnh khi dùng hoặc tiếp xúc với thuốc (Có

sự kết hợp dị nguyên với kháng thể hoặc với lympho bào mẫn cảm), do đã có giai đoạn mẫn cảm và gây ra những phản ứng tại chỗ hoặc toàn thân Dị ứng thuốc không phụ thuộc vào liều lượng thuốc, có tính mẫn cảm chéo, với một

số triệu chứng và hội chứng lâm sàng đặc trưng, thường có các biểu hiện ngoài da và rất ngứa, nếu dùng thuốc này hoặc họ hàng với nó thì phản ứng dị ứng sẽ xảy ra và có thể tử vong

Phản ứng dị ứng thuốc cấp tính gồm các dạng phản vệ, bệnh huyết thanh, mày đay, phù Quincke…

Phản ứng dị ứng muộn do thuốc, gồm viêm da dị ứng, rối loạn huyết học (giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu do thuốc), rối loạn chức năng phổi (viêm phổi bạch cầu ái toan, hen phế quản), tiêu hóa (dạ dày, ruột), hệ tim mạch, thận, các bệnh tạo keo và các cơ quan khác…

Xét về tốc độ phát triển và diễn biến Ado.A.D và cộng sự [1] đã chia các phản ứng dị ứng do thuốc làm 3 nhóm:

- Nhóm thứ nhất (typ I): Các phản ứng cấp tính phát triển trong vòng 1 giờ sau khi uống hay tiêm thuốc vào cơ thể Phản ứng kiểu này gồm có sốc phản vệ, mày đay cấp, phù Quincke, hen phế quản, thiếu máu tan huyết cấp, giảm bạch cầu hạt, các phản ứng khác

- Nhóm thứ 2 (typ II): Là các phản ứng dị ứng bán cấp phát sinh trong ngày đầu sau khi sử dụng thuốc Kiểu phản ứng này bao gồm: Chứng mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, ngoại ban sẩn…

- Nhóm thứ 3 (typ III): Phản ứng phát triển trong vài ngày hoặc vài tuần sau khi dùng thuốc Đó là những kiểu bệnh huyết thanh, viêm mạch dị ứng, ban xuất huyết, các quá trình viêm trong khớp và các hạch bạch huyết, ở nội tạng (viêm gan dị ứng,viêm thận)…

1.1.2.2 Theo Gell và Coombs

Dị ứng do thuốc được chia thành 4 typ: Typ I, typ II, typ III, typ IV Trên thực tế lâm sàng các typ này ít khi xảy ra riêng rẽ mà thường kết hợp với nhau tạo nên nhiều thể lâm sàng khác nhau Phản ứng dị ứng typ I, typ II, typ III thuộc nhóm dị ứng tức thì Còn typ IV chủ yếu xảy ra thông qua phản ứng

tế bào lympho T và đại thực bào (dị ứng muộn) [2], [3]

1.1.2.3 Theo Werner J Pichler (2007)

Bảng 1.1: Phân loại của Gell và Coombs đã được sửa đổi dựa trên sự phát hiện ra các vai trò khác nhau của tế bào T và sự tác động qua lại giữa các

Đặc điểm bệnh lý

Triệu chứng lâm sàng

Gắn thuốc nhờ liên kết

Liên kết cộng hóa trị

B/Ig

Type II IgG và FcR Phá hủy tế

bào phụ thuộc Fc receptor

Rối loạn tạo máu

Liên kết cộng hóa trị

B/Ig

Type III IgG và bổ

thể hoặc FcR

Hoạt hóa monocyte

Eczema Liên kết cộng

hóa trị hoặc không

T

Type IVb Th2 (IL4 và

IL5)

Phản ứng viêm do BCAT

Ngoại ban sẩn, ngoại ban mủ

Liên kết cộng hóa trị hoặc không

T

diệt tế bào CD4 hoặc CD8

Ngoại ban sẩn, ngoại ban mủ, ngoại ban túi

Liên kết cộng hóa trị hoặc không

T

Type IVd Tế bào T

(IL8)

Hóa hướng động BCĐNTT và hoạt động gắn thuốc

Ngoại ban mủ Liên kết cộng

hóa trị hoặc không

T

Tóm lại, có rất nhiều cách phân loại dị ứng thuốc, theo danh pháp quốc

tế đã được phê chuẩn lại, dị ứng học chia các phản ứng dị ứng thuốc làm 2 loại là qua trung gian IgE và không qua trung gian IgE Tuy nhiên nhiều tác giả vẫn phân ra các phản ứng quá mẫn tức thì và quá mẫn muộn

Các phản ứng quá mẫn tức thì xảy ra trong khoảng 1 giờ sau lần cuối cùng dùng thuốc và biểu hiện lâm sàng bằng nổi mề đay, phù Quincke, viêm mũi, sốc phản vệ Các phản ứng quá mẫn muộn xảy ra sau nhiều giờ sau lần dùng thuốc cuối cùng, biểu hiện chủ yếu của dạng phản ứng này là ban dạng dát sẩn và phù mạch xuất hiện muộn

Ngoài ra, các loại thuốc còn có thể gây ra các biểu hiện như hồng ban nhiễm sắc cố định, đỏ da toàn thân, hội chứng Lyell, hội chứng Stevens- Johnson, hội chứng DRESS, hội chứng AGEP Các phản ứng dị ứng tức thì

đã được nghiên cứu rộng rãi, trong khi các phản ứng quá mẫn muộn cơ chế còn nhiều quan điểm chưa thống nhất

1.1.3 Cơ chế dị ứng thuốc [3]

 Type I (loại hình phản vệ, loại hình IgE)

Dị nguyên (phấn hoa, huyết thanh, lông vũ, bụi nhà) và kháng thể lưu động IgE gắn vào tế bào Dị nguyên kết hợp kháng thể trên màng tế bào mast, phân huỷ các hạt của tế bào này, giải phóng các chất trung gian hoá học (histamin, serotonin, bradykinin) Các chất trung gian hoá học này, nhất là histamin làm co thắt mạch ở não (đau đầu, chóng mặt, hôn mê ), co thắt phế quản (gây phù nề niêm mạc phế quản), phù nề ở lớp dưới da, kích thích các tận cùng thần kinh ở lớp dưới da (ngứa) co thắt và giãn động mạch lớn, làm tụt huyết áp (Hình 1)

 Type II (loại hình gây độc tế bào)

Hoặc kháng thể kết hợp với dị nguyên đã gắn vào màng tế bào từ trước (thiếu máu huyết tán do penicillin)

Hoặc là tế bào đích hấp thụ một cách thụ động phức hợp miễn dịch đã được tạo thành từ trước và hoạt hóa bổ thể (Hình 2)

 Type III (loại hình Arthus, loại hình phức hợp miễn dịch)

Sự tương tác giưa kháng thể đặc hiệu và dị nguyên tạo thành phức hợp miễn dịch Một số phức hợp miễn dịch được tạo thành có thừa kháng nguyên

có thể lưu hành theo dòng máu trong cơ thể và lắng đọng ở những mạch máu nhỏ li ti ở các tổ chức khác nhau như thận, da Các phức hợp miễn dịch lắng đọng ở tổ chức sẽ hoạt hóa bổ thể, sự phóng thích các enzim từ lysosom trong

tế bào thực bào gây nên các tổn thương mạch máu (Hình 3)

Hình 3: Cơ chế loại hình 3

Hình thái lâm sàng: Bệnh huyết thanh, viêm khớp dạng thấp, viêm cầu thận, ban xuất huyết dạng thấp (hội chứng Schoenlein Henoch), bệnh phổi do nấm quạt (aspergillus), viêm nút quanh động mạch, lupus ban đỏ hệ thống, xơ cứng bì

Các thuốc có thể gây dị ứng: Penicillin và các kháng sinh họ lactam, streptomycin, phenophtalein, isoniazid…

beta- Type IV (Miễn dịch qua trung gian tế bào)

Thời gian xuất hiện những biểu hiện lâm sàng thường từ 24-48h sau khi lympho T mẫn cảm, kết hợp đặc hiệu với dị nguyên Sự kết hợp đặc hiệu này làm phóng thích các lymphokin, tạo ra các phản ứng viêm với sự có mặt của các đai thực bào (Hình 4)

Hình 4: Cơ chế loại hình 4

Hình thái lâm sàng: Viêm da, chàm tiếp xúc, dị ứng ánh sáng

Các thuốc có thể gây dị ứng: Penicillin và các kháng sinh họ beta-lactam, nitrofurantoin, bacitracin, phenyltoin, propylenglycol…

Cơ chế hỗn hợp hoặc chưa xác định:

- Hồng ban nút, hồng ban nhiễm sắc cố định

- Viêm gan, viêm thận do thuốc

- Đỏ da toàn thân, hội chứng Stevens-Johnson, hội chứng Lyell, hội chứng DRESS, hội chứng AGEP…

1.1.4 Yếu tố liên quan và yếu tố nguy cơ gây dị ứng thuốc

1.1.4.2 Cơ địa, tiền sử

Theo nghiên cứu của nhiều tác giả, người có cơ địa atopy và tiền sử dị ứng (viêm mũi dị ứng, hen, dị ứng thức ăn, hóa chất ) dễ bị dị ứng hơn người bình thường Ở người có tiền sử dị ứng thuốc cá nhân và gia đình dễ bị

dị ứng thuốc khi dùng thuốc [6]

Người ta cũng thấy có một mối liên quan mạnh mẽ giữa kiểu hình HLA

và sự xuất hiện của hoại tử tế bào biểu mô do allopurinol (HLA B5801) hay do carbamazepin (HLA B1502) Nguy cơ thay đổi theo nguồn gốc chủng tộc [7]

1.1.4.3 Tuổi và giới

Giới: Tỉ lệ dị ứng thuốc giữa nam và nữ không có nhiều sự khác biệt [5] Tuổi: Độ tuổi từ 20-40 tuổi bị nhiều hơn các lứa tuổi khác Tuổi già và trẻ nhỏ ít khi bị dị ứng thuốc, nếu bị thì thường bị các thể bệnh lâm sàng nhẹ [5], [9]

1.1.4.4 Nghề nghiệp, trình độ văn hóa

Nghề nghiệp không ổn định, trình độ văn hóa, hiểu biết kém, sử dụng thuốc không đúng chỉ định, dùng thuốc kéo dài, kết hợp nhiều loại thuốc… là những yếu tố nguy cơ bị dị ứng thuốc

Một số nghề nghiệp có tỉ lệ dị ứng thuốc cao hơn những ngành khác như nhân viên y tế, các nhân viên bào chế thuốc, các nhân viên bán thuốc…[8], [9]

1.1.5 Chẩn đoán dị ứng thuốc

1.1.5.1 Khai thác tiền sử dị ứng

- Lý do dùng thuốc? Loại thuốc đã hoặc đang dùng nghi gây dị ứng?

- Khoảng thời gian xuất hiện triệu chứng dị ứng đầu tiên sau khi tiếp xúc với thuốc (phút, giờ, ngày, tuần…)

- Các biểu hiện dị ứng sau khi tiếp xúc với thuốc: Choáng váng, khó thở, sốt, hắt hơi chảy mũi, rối loạn tiêu hóa, hạ huyết áp, mày đay, phù Quincke,

ban đỏ, sẩn ngứa, phù, viêm loét hốc tự nhiên…?

- Trước đây có dị ứng với thuốc nào không, nếu có thì biểu hiện như thế nào? Những bệnh dị ứng hay gặp trước đây và hiện nay: Sẩn ngứa, mày đay, hen phế quản, viêm mũi dị ứng, dị ứng thức ăn, hồng ban các loại ?

- Mối liên quan của bệnh với các yếu tố: Vật lý, hóa học, nghề nghiệp, trạng thái tâm thần, chỗ ở, vật nuôi, cây cối tư trang đồ dùng trong gia đình…?

- Những thói quen có hại: Hút thuốc lá, thuốc lào, uống rượu bia…?

- Ông bà, bố mẹ, anh chị em, con cái có ai mắc bệnh dị ứng hoặc bị dị ứng như người bệnh không? Nếu có thì biểu hiện như thế nào?

1.1.5.2 Triệu chứng lâm sàng

Bảng 1.2: Triệu chứng lâm sàng của dị ứng

Toàn thân Sốc phản vệ, hạ huyết áp, sốt, viêm mạch, sưng hạch

Da Mày đay, phù Quincke, viêm da tiếp xúc, đỏ da toàn thân, hồng

ban nhiễm sắc cố định, hội chứng Stevens-Johnson, hội chứng Lyell

Phổi Khó thở, viêm phổi, viêm phế quản

Gan Viêm gan, tổn thương tế bào gan

Tim Viêm cơ tim, tràn dịch màng tim

Thận Viêm cầu thận, hội chứng thận hư

Máu Xuất huyết giảm tiểu cầu, thiếu máu huyết tán, giảm bạch cầu

1.1.5.3 Các xét nghiệm cận lâm sàng thường dùng

Có 2 nhóm xét nghiệm thường làm trên bệnh nhân dị ứng thuốc là:

- Nhóm xét nghiệm hỗ trợ điều trị và theo dõi điều trị, bao gồm:

o Xét nghiệm công thức máu: Số lượng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, tốc độ máu lắng

o Xét nghiệm sinh hoá máu: Chức năng gan (men gan GPT, GOT, bilirubin trực tiếp, gián tiếp, toàn phần),chức năng thận (urê, creatinin), điện giải đồ (Na+, K+, Cl-) và một số xét nghiệm khác

o Xét nghiệm phân tích nước tiểu: Tổng phân tích nước tiểu tìm hồng cầu, bạch cầu niệu, trụ niệu, protein niệu…

o Xét nghiệm về đông máu: Prothrombin, fibrinogen

- Nhóm xét nghiệm giúp chẩn đoán dị nguyên, bao gồm:

 Phản ứng tiêu bạch cầu đặc hiệu

 Test gây chuyển dạng lympho bào

 Định lượng IgE toàn phần và đặc hiệu bằng phương pháp enzym

1.1.6 Điều trị dị ứng thuốc

1.1.6.1 Điều trị đặc hiệu: Giảm mẫn cảm (Drug desensitization)

Giảm mẫn cảm đặc hiệu (liệu pháp miễn dịch) là phương pháp đưa tác nhân gây dị ứng (dị nguyên) với liều dị nguyên tăng dần vào cơ thể người bệnh (bị dị ứng với chính dị nguyên đó mà vẫn phải tiếp xúc với nó trong tương lai) theo đường dưới da hoặc dưới lưỡi cho đến khi đạt được một liều lượng nhất định trong một thời gian vài ngày, vài tuần, vài tháng, mà ở mức

này các lần tiêm định kỳ suốt năm sẽ ngăn chặn được tình trạng dị ứng bất kỳ lúc nào gặp phải dị nguyên đó

Phương pháp này nhằm kích thích cơ thể sản xuất kháng thể bao vây (IgG4) mà ít tạo ra ra IgE, các IgG4 này có ái lực cao với dị nguyên nên nó chiếm giữ các epitop của dị nguyên, làm cho dị nguyên ít có cơ hội kết hợp với IgE, vì vậy sẽ làm giảm nhẹ hoặc không xuất hiện các triệu chứng dị ứng khi tiếp xúc lại với dị nguyên

Một số kháng sinh đã giảm mẫn cảm thành công: Penicillin, cephalosporin, sulfonamid, vancomycin, aminoglycosid [6]

1.1.6.2 Điều trị không đặc hiệu

- Ngừng ngay việc tiếp xúc với thuốc (tiêm, uống, bôi, nhỏ mắt, nhỏ mũi, xịt mũi ) nghi gây dị ứng

- Sốc phản vệ: Cấp cứu theo phác đồ của Bộ Y tế (ban hành theo thông tư

08, ngày 4-5-1999)

- Liệu pháp corticoid trong điều trị một số tình trạng dị ứng thuốc nặng: Hội chứng Stevens-Johnson, hội chứng Lyell [4],[6]

- Các biện pháp hỗ trợ: Xử trí suy hô hấp (Oxy liệu pháp, giãn phế quản )

- Uống than hoạt (1g/kg) nếu dị nguyên qua đường tiêu hóa Kháng histamine H1, truyền dịch, hạ sốt giảm đau, lợi tiểu…

1.1.7 Tình hình dị ứng thuốc

Hiện tượng dị ứng được biết từ lâu đời, những biểu hiện của dị ứng thuốc cũng được nói tới từ thời cổ đại, tuy nhiên, phải tới thế kỉ XIX, Diatkopxki I.E (1886) là người đầu tiên thông báo những biểu hiện lâm sàng của tình trạng không dung nạp thuốc ở một số người bệnh

Năm 1922, Stevens-Johnson mô tả một trường hợp nặng của hồng ban

đa dạng với tổn thương nặng ở mắt và các dát xuất huyết trên da màu đỏ tía

và hoại tử trung tâm, ngày nay được biết đến với tên hội chứng Johnson

Stevens-Năm 1956, Alan Lyell đã mô tả rất chi tiết 4 ca lâm sàng gồm các triệu chứng da niêm mạc, nội tạng rất nặng do dùng thuốc và ông gọi là “Hoại tử thượng bì nhiễm độc ”, nay gọi là hội chứng Lyell

Năm 1958, tổ chức Y tế thế giới (WHO) nghiên cứu tình hình dị ứng penicillin trên 625.000 BN, cho thấy tỷ lệ tử vong do sốc phản vệ là 1/70.000 Nguyễn Văn Đoàn (1991-1995) với nghiên cứu dị ứng thuốc tại khoa Dị ứng - MDLS, cho thấy số bệnh nhân đến khám và nhập viện đã tăng gấp 1,5 lần so với nghiên cứu của Lê Văn Khang 10 năm trước đó (1981-1990), cụ thể đã có

511 trường hợp dị ứng thuốc với 24 nhóm thuốc, trong đó kháng sinh vẫn chiếm tỷ lệ hàng đầu: 71,2% [5], [13]

Hiện tại, tình hình dị ứng thuốc ngày càng gia tăng, điều đáng lo ngại là các bệnh nhân nhập viện trong các tình trạng dị ứng thuốc nặng ngày một nhiều: Theo Nguyễn Văn Đoàn, trong 5 năm 1991-1995, có 57 trường hợp bị hội chứng Stevens-Johnson và Lyell trong tổng số 511 bệnh nhân dị ứng thuốc [5].Theo Hoàng Thị Tuyết, chỉ trong 2 năm 2000-2002, đã có tới 69 bệnh nhân bị hội chứng Stevens-Johnson, hội chứng Lyell nhập viện [14]

Như vậy, chúng ta thấy rằng dị ứng thuốc đã, đang và sẽ luôn là vấn đề

có tính thời sự trong y học, đòi hỏi phải thường xuyên được tìm hiểu, cập nhật

để đưa ra những khuyến cáo, cảnh báo kịp thời cho cộng đồng

1.2 Hội chứng AGEP

1.2.1 Sơ lược

AGEP (Acute generalized exanthematous pustulosis ): Đây là một phát ban da hiếm gặp, thường thứ phát sau một phản ứng thuốc (> 90%) Ngoài ra

có thể do nhiễm trùng, đôi khi không rõ nguyên nhân [15]

Biểu hiện lâm sàng khá giống với bệnh vẩy nến dạng mụn mủ Bệnh thường xảy ra sau vài ngày dùng thuốc, khởi đầu là mệt mỏi, sốt nóng song thường không cao (38-39℃), ban đỏ, ngứa, sau đó xuất hiện rất nhiều và

nhanh mụn mủ vô khuẩn toàn thân, đường kính từ 1 đến 4mm trên nền da đỏ, phù nề

Ngoài ra còn các tổn thương khác trên da như sẩn, mụn nước, hồng ban

đa dạng và ít khi có viêm loét niêm mạc

Xét nghiệm công thức máu có bạch cầu đa nhân trung tính tăng cao (trên 7000/mm3), tăng vừa bạch cầu ái toan

Tổn thương giải phẫu bệnh nhẹ, tổn thương chủ yếu xảy ra ở phần nông của thượng bì: nhú bì phù nề, thâm nhiễm nhiều bạch cầu đa nhân trung tính

và bạch cầu ái toan [16]

Hầu hết các mụn mủ kéo dài trung bình 9-10 ngày và thường xảy ra trong vòng 2 ngày kể từ khi tiếp xúc với thuốc

Trước khi có khái niệm về AGEP, bệnh cảnh này được xếp nhóm như vảy nến mụn mủ của Von Zumbush [17]

Năm 1968, lần đầu tiên Backer and Rayan tách AGEP thành 1 nhóm có đặc trưng riêng [18] Tuy nhiên chúng thực sự khác biệt như thế nào thì chưa được làm rõ

Cho đến năm 1980, bệnh được mô tả lần đầu tiên tại Pháp, Beylot giới thiệu thuật ngữ Acute Generalized Exanthematous Pustulosis để mô tả các trường hợp trước đây trong báo cáo của Baker & Rayan vào năm 1968 và thiết lập các tiêu chuẩn sau đây để chẩn đoán AGEP [19],[20]

• Tiêu chuẩn lâm sàng: ban mụn mủ cấp tính ở người không có tiền sử trước của bệnh vẩy nến, xảy ra sau khi bị nhiễm trùng hoặc sử dụng thuốc, bệnh khỏi một cách tự nhiên

• Tiêu chí mô học: sự tồn tại của viêm mạch kết hợp với mụn mủ không nang ở dưới lớp sừng

Năm 1991, Roujeau et al Trong một nghiên cứu hồi cứu 63 trường hợp AGEP thu thập từ chín cơ sở y tế Pháp khác nhau, đặc điểm chung là xảy ra sau

dùng thuốc, điều này giúp phân biệt với vảy nến mụn mủ [21], [22], [23]

Tại Brazil, các trường hợp đầu tiên được mô tả vào năm 1996 bởi Campbell và Furtado, người đã báo cáo trường hợp một nữ bệnh nhân khởi phát AGEP sau khi điều trị với ampicillin [21]

Tại Việt Nam, năm 2012, lần đầu tiên tác giả Nguyễn Văn Đoàn mô tả hội chứng AGEP trong quyển sách Dị ứng thuốc [24]

Ngày 14/1/2014 trong công văn số 687/QLD-ĐK cục quản lí dược đã yêu cầu thêm cập nhật cảnh báo nguy cơ phản ứng nghiêm trọng ngoài da vào

tờ hướng dẫn sử dụng và tờ thông tin cho bệnh nhân đối với các sản phẩm chứa paracetamol, trong đó có cả hội chứng AGEP

Mặc dù trên thế giới có nhiều báo cáo và nghiên cứu, nhưng cho đến hiện tại, chúng tôi chưa nhận thấy công trình nghiên cứu hay báo cáo hệ thống nào về hội chứng AGEP tại Việt Nam

1.2.2 Các yếu tố liên quan

- Tuổi và giới: Tỉ lệ mắc ở nam và nữ là như nhau và có thể gặp ở bất kỳ lứa tuổi nào [15]

- Cơ địa, tiền sử dị ứng thuốc: Những cá nhân có tiền sử dị ứng hay tiền

sử gia đình có bệnh dị ứng là điều kiện thuận lợi cho bệnh lý phát sinh

- Yếu tố miễn dịch liên quan: Theo một số nghiên cứu thì bệnh có liên quan với với HLA-B51, HLA-DR11, và HLA-DQ3 [25]

 Tetracycline [23], [32]

 Quinolone [33], [34]

 Khác [35], [36], [37], [38], [39]

Chloramphenicol, trimethrotrim sulfametroxaazol

Gentamycin, imipenem, izothiazide, metronidazol…

 Đường dùng : Chủ yếu đường uống

- Các căn nguyên không phải thuốc:

Virus cũng được nghi ngờ là nguyên nhân kích hoạt hội chứng AGEP bao gồm cả virus coxsackie A9, coxsackievirus B4, cytomegalovirus, enterovirus,Virus Epstein-Barr, virus viêm gan B, và parvovirusB19 Mercury

và Mycoplasma pneumoniae cũng được cho rằng là nguyên nhân liên quan trong việc gây ra AGEP [15], [23], [49], [50], [51]

Khi đề cập đến căn nguyên là virus các nhà khoa học cũng đề cập đến sự chuyển đổi huyết thanh của virus và việc khởi phát AGEP, tuy nhiên căn nguyên virus được cho là có liên quan đến dưới 25% các trường hợp theo một

số báo cáo [20]

Trong một số nghiên cứu khác cho thấy tia cực tím, tiếp xúc với kim loại nặng (ví dụ như thủy ngân) cũng là nguyên nhân gây hội chứng AGEP [23] Động vật chân đốt cắn mà điển hình là nhện được đề cập trong một số báo cáo [52]

1.2.3 Sinh lý bệnh

Cơ chế bệnh sinh phức tạp và còn nhiều tranh cãi [17], [54], [55]

Britschegi et al đã đề xuất sự liên quan của bạch cầu lympho T tới cơ chế bệnh sinh của hội chứng AGEP Sự có mặt của thuốc đã kích thích T-CD4 và T-CD8 hoạt động, sản xuất ra các yếu tố kích thích bạch cầu IL-8, IL-4, IL-5 gây thu hút các bạch cầu trung tính và bạch cầu ái toan Ngoài ra còn có các yếu tố khác như GM-CSF (granulocytemacrophagecolony-stimulating factor), interferon-g,và rantes

Sự có mặt của yếu tố viêm như interferon-g kích thích tế bào sừng sản xuất ra IL-8 và các yếu tố khác Các tế bào T-CD4+ và T-CD8+ di chuyển đến các lớp biểu bì gây ra sự phá hủy các tế bào sừng bởi perforin/granzyme

B và khởi động quá trình chết theo chương trình (Fas/FasL-killing) hình thành nên các nang, đồng thời IL-8 thu hút các bạch cầu trung tính biến dịch trong thành dịch mủ

1.2.4 Biểu hiện lâm sàng - cận lâm sàng

 Biểu hiện lâm sàng:

- Bệnh khởi phát sau dùng thuốc

- Có thể tổn thương các cơ quan: Trong AGEP thường ít thương tổn các

cơ quan, chủ yếu biểu hiện ở gan và thận [15], [23], [56], 57]

 Gan: Tăng nhẹ aminotranferase (AST, ALT)

 Thận: Giảm nhẹ độ thanh thải creatinin, biểu hiện tăng nhẹ creatinin máu

 Có thể kèm theo tổn thương niêm mạc các hốc tự nhiên: thường nhẹ, chủ yếu gặp ở niêm mạc miệng

 Biểu hiện cận lâm sàng:

o Công thức máu: [23]

 Tăng số lượng bạch cầu, chủ yếu tăng bạch cầu đa nhântrung tính, trên 7G/l (80%)

 Tăng bạch cầu ưa acid nhẹ (30%)

o Hóa sinh máu:

 Men gan tăng nhẹ

 Ure, creatinin máu tăng

o XQ phổi: Thường thấy hình ảnh viêm phổi kẽ

o Sinh thiết da: Có hình ảnh thâm nhiễm bạch cầu đa nhân trung tính

o Xét nghiệm virus: Có thể nhiễm cấp hoặc nhiễm mạn, hoặc chuyển đổi huyết thanh

5 Bệnh diễn biến cấp tính và mụn mủ biến mất trong vòng 15 ngày

Tuy nhiên trong khi thực hiện một nghiên cứu dịch tễ học đa quốc gia

về tổn thương da nặng, nhóm EuroSCAR nhận ra rằng, các tiêu chí trên là

không đủ cđ chính xác 1 trường hợp AGEP, đặc biệt khi đánh giá trên bn

nghiên cứu hồi cứu Do đó họ đã xây dựng một thệ thống tính điểm cụ thể,

đánh giá chính xác hơn xem 1 TH có thực sự là AGEP hay không

Khi bệnh nhân có 8-12 điểm sẽ được chẩn đoán xác định AGEP

1 Mụn mủ Điển hình + 2 Không điển hình+1 không có 0

2 Ban đỏ Điển hình + 2 Không điển hình+1 không có 0

3 Phân bố mụn mủ Điển hình + 2 Không điển hình+1 không có 0

4 Bong vảy Có +1 Không 0

5 Tổn thương niêm mạc Có -2 Không 0

6 Thời gian khởi phát (<10 ngày) Có 0 Không -2

7 Mụn mủ biến mất <15 Ngày Có 0 Không -4

8 Sốt ≥ 38ºC Có +1 Không 0

9 Bạch cầu ĐNTT > 7000 /mm3 Có +1 Không 0

10 Mô bệnh học

- Bệnh khác -10

- Không có tổn thương mô bệnh học 0

- Không thâm nhiễm BCĐNTT +1

- Nhú bì phù nề hoặc mụn mủ dưới lớp sừng không điển hình +2

- Nhú bì phù nề và mụn mủ dưới lớp sừng +3

Chẩn đoán: ≤ 0: Không phải AGEP; 1–4: Có thể; 5–7: Nhiều khả năng

8–12: CĐXĐ

1.2.5.2 Chẩn đoán phân biệt

Một số chẩn đoán phân biệt được đặt ra:

- Chủ yếu chẩn đoán phân biệt với bệnh vảy nến mụn mủ

Về hình thái lâm sàng, nếu chỉ bằng mắt thường thì rất khó có thể phân biệt được AGEP và vảy nến mụn mủ, các tiêu chuẩn dường như vẫn còn nhiều tranh cãi, tuy nhiên có một số đặc điểm được nêu trong bảng sau:

Bảng 2.1: Đặc điểm phân biệt vảy nến mụn mủ và hội chứng AGEP

Tiền sử dị ứng thuốc Thường gặp Thường không

- Hội chứng DRESS: Là một dạng quá mẫn với thuốc với thời gian xuất hiện thường sau ngừng thuốc 2 tuần, lâm sàng có sốt, ban đỏ, hiếm khi

có mụn mủ, nổi hạch Cận lâm sàng đặc trưng bởi tăng bạch cầu ái toan, và thường có tăng men gan kèm theo

- Hội chứng Steven-Johnson (đặc điểm phân biệt thể hiện ở bảng 2.2)

Bảng 2.2: Đặc điểm lâm sàng phân biệt giữa hội chứng Stevens-Johnson

và hội chứng AGEP

* Một dấu cộng cho thấy một đặc điểm thường xảy ra, 2 cộng với dấu hiệu

cho thấy một đặc điểm xảy ra rất thường xuyên, và 3 cộng với dấu hiệu cho thấy một đặc điểm luôn luôn xảy ra Một dấu trừ chỉ ra rằng đặc tính là vắng mặt

1.2.6 Điều trị

Trong hầu hết các trường hợp mụn mủ giải quyết một cách tự nhiên trong vòng 15 ngày sau khi dừng thuốc Việc dừng thuốc được xem là quan trọng nhất, quyết định hiệu quả điều trị, đồng thời kết hợp với corticoid và thuốc hạ sốt [21] Kết hợp với các biện pháp hỗ trợ khác, hạn chế tác dụng phụ của corticoid: Thuốc bảo vệ niêm mạc dạ dày (kháng histamine H2, ức chế bơm proton, bọc niêm mạc dạ dày…), kiểm soát huyết áp và đường máu

Kết hợp thuốc kháng histamine H1, có vai trò hạn chế các phản ứng dị ứng qua trung gian hóa học histamine

Sử dụng kháng sinh khi cần thiết, khi nghi ngờ có nhiễm khuẩn bội nhiễm, tốt nhất là theo kháng sinh đồ

Các điều trị triệu chứng kèm theo: Hạ sốt, thuốc bôi da và niêm mạc, truyền dịch, thuốc nhỏ mắt, thuốc bổ gan…

1.2.7 Tiến triển và tiên lượng

Bệnh tiên lượng tương đối tốt, hầu hết tự khỏi trong vòng 15 ngày sau ngừng thuốc

Tuy nhiên bệnh cũng có thể trở nên nặng, đe dọa tính mạng nếu như sốt cao, và bội nhiễm da tổn thương gây nhiễm trùng huyết, đặc biệt trên cơ địa bệnh nhân tuổi cao hoặc suy nhược

Tỉ lệ tử vong vào khoảng 5% trong 1 số báo cáo [56]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

 Đối tượng:

Bệnh nhân được chẩn đoán hội chứng AGEP điều trị nội trú tại Trung tâm Dị ứng - MDLS Bệnh viện Bạch Mai từ 01/01/2011 đến 31/05/2015, gồm 2 nhóm:

Nhóm hồi cứu: 11 bệnh nhân đã được chẩn đoán hội chứng AGEP điều trị tại trung tâm Dị ứng - MDLS bệnh viện Bạch Mai từ 01/01/2011 đến 30/09/2014, hồ sơ được lưu trữ tại phòng lưu trữ hồ sơ - Bệnh viện Bạch Mai

Nhóm tiến cứu: 3 bệnh nhân được chẩn đoán dị ứng hội chứng AGEP điều trị tại trung tâm Dị ứng - MDLS bệnh viện Bạch Mai từ 01/10/2014 đến 31/05/2015

 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân:

Những trường hợp dị ứng điều trị nội trú tại Trung tâm Dị ứng - MDLS, Bệnh viện Bạch Mai, được chẩn đoán hội chứng AGEP theo tiêu chuẩn của Roujeau JC – năm 1991:

1 Mụn mủ kích thước nhỏ, không nang trên nền da ban đỏ, phù nề

2 Mô bệnh học điển hình

3 Sốt trên 38℃

4 Bạch cầu đa nhân trung tính trong máu tăng trên 7x109

5 Bệnh diễn biến cấp tính và mụn mủ biến mất trong vòng 15 ngày

- Hồ sơ đầy đủ thông tin và theo dõi được quá trình điều trị

 Tiêu chuẩn loại trừ:

- Những trường hợp dị ứng thuốc khác (Hội chứng Stevens-Johnson, hội chứng Lyell, hội chứng DRESS…)

- Hồ sơ không đầy đủ thông tin, không theo dõi được quá trình điều trị

2.2 Phương pháp nghiên cứu

 Phương pháp nghiên cứu: Mô tả cắt ngang

 Tiến hành: Thu thập thông tin theo mẫu bệnh án nghiên cứu

 Cỡ mẫu: Dùng cỡ mẫu lâm sàng thuận tiện

 Các thông tin cần thu thập:

- Đặc điểm về căn nguyên gây bệnh

 Tổn thương tim (suy tim, tràn dịch màng tim, rối loạn nhịp…)

 Tổn thương phổi (đau tức ngực, khó thở, ho đờm…)

 Tổn thương thận (phù, thiểu vô niệu, đái máu, đái mủ…)

 Tổn thương gan (gan to, vàng da, cổ trướng, tuần hoàn bàng hệ )

 Đánh giá tổn thương tim (điện tâm đồ, tăng men tim )

 Đánh giá tổn thương gan (siêu âm, men gan, bilirubin máu, albumine máu).Mức độ tăng GOT, GPT

 Đánh giá tổn thương phổi trên XQ (viêm phổi kẽ, tràn dịch màng phổi…)

 Đánh giá tổn thương thận : Ure - creatinine máu, nước tiểu, Protein niệu, hồng cầu niệu, bạch cầu niệu, mức độ tăng creatinin máu

- Về điều trị:

 Các nhóm thuốc thường dùng

 Về điều trị corticoid (đường dùng - liều dùng - thời gian)

 Về thời gian điều trị

 Kết quả điều trị (khỏi, đỡ, nặng về, chuyển khoa khác, tử vong)

2.3 Xử lý số liệu

Số liệu sau khi được thu thập bằng bệnh án nghiên cứu, được xử lý bằng phần mềm thống kê SPSS 20.0

2.4 Sai số và cách khắc phục sai số

 Đảm bảo quá trình thu thập thong tin không mắc sai số

 Loại bỏ những bệnh án không đủ điều kiện trong nghiên cứu

2.5 Đạo đức nghiên cứu

Các thông tin về bệnh nhân được mã hóa, đảm bảo tính bí mật và chỉ dùng cho mục đích nghiên cứu