Bước đầu đánh giá hiệu quả và tác dụng không mong muốn của infliximab phối hợp với methotrexat ytong điều trị viêm khớp dạng thấp

Mục đích điều trị của bệnh là nhằm kiểm soát quá trình viêm khớp để phòng ngừa hủy khớp, bảo vệ chức năng khớp, giảm thiểu tối đa các triệu chứng để bệnh nhân có thể có cuộc sống bình th

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh tự miễn, có biểu hiện viêm mạn tính màng hoạt dịch của khớp mà nguyên nhân chưa được biết rõ Những đặc điểm chính của bệnh là tổn thương các khớp nhỏ và nhỡ ở ngoại biên ít khi tổn thương các khớp lớn, có tính chất đối sứng, có cứng khớp buổi sáng

Sự hủy hoại màng hoạt dịch khớp mạn tính cuối cùng sẽ dẫn đến tàn phế [1] Mục đích điều trị của bệnh là nhằm kiểm soát quá trình viêm khớp để phòng ngừa hủy khớp, bảo vệ chức năng khớp, giảm thiểu tối đa các triệu chứng

để bệnh nhân có thể có cuộc sống bình thường.Tránh các biến chứng của bệnh

và của thuốc điều trị

Từ lâu Methotrexat đã đóng vai trò quan trọng trong việc ổn định bệnh Tuy nhiên, nhiều trường hợp vẫn không kiểm soát được bệnh đặc biệt ở các đối tượng có yếu tố tiên lượng nặng Trên cơ sở sự hiểu biết về cơ chế bệnh sinh của bệnh, về chức năng của mỗi tế bào, mỗi cytokin mà hiện nay các thuốc điều trị sinh học đã tạo ra một cuộc cách mạng trong việc điều trị bệnh VKDT nhờ hiệu quả cao, tác dụng nhanh, và dung nạp tốt [2]

Thông qua vai trò của TNFα trong cơ chế bệnh sinh của VKDT, là cơ sở cho sự ra đời của các thuốc sinh học ức chế TNFα, trong đó có thuốc Infliximab (tên thương mại: Remicade) Trong tháng 11 năm 1999, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) phê duyệt Infliximab để sử dụng trong VKDT Trên thế giới đã có rất nhiều nghiên cứu về hiệu quả và tính an toàn của Infliximab trong điều trị VKDT Các nghiên cứu của Mark A.Quinn (2000) [3], Ranvinder Maini (1999) [4], …đều cho thấy: Điều trị phối hợp Infliximab

và Methotrexat có hiệu quả hơn so với điều trị Methotrexat và giả dược trong kiểm soát đợt tiến triển cũng như hạn chế phá hủy khớp

Infliximab (Remicade) mới được đưa vào Việt Nam từ tháng 7/ 2012, và bước đầu được áp dụng điều trị ở bệnh nhân VKDT ở khoa Cơ Xương Khớp Bệnh viện Bạch Mai Cho đến nay trong nước chưa có nghiên cứu nào về hiệu quả và tác dụng không mong muốn của thuốc này trong điều trị VKDT Chính

vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài « Bước đầu đánh giá hiệu quả

và tác dụng không mong muốn của Infliximab (Remicade) phối hợp với Methotrexat trong điều trị viêm khớp dạng thấp » nhằm 2 mục tiêu:

1 Bước đầu đánh giá hiệu quả của Infliximab (Remicade) phối hợp với methotrexat trong điều trị VKDT ở Khoa cơ xương khớp bệnh viện Bạch Mai trong 14 tuần điều trị

2 Nhận xét các tác dụng không mong muốn của Infliximab

(Remicade) phối hợp với methotrexat trong thời gian theo dõi điều trị VKDT

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Bệnh VKDT

1.1.1 Lịch sử bệnh và dịch tễ học

Dựa trên nghiên cứu đặc điểm bộ xương của người cổ ở Bắc Mỹ, các nhà khoa học cho rằng VKDT có thể tồn tại từ cách đây 3000 năm Năm 1819 Brondie đã mô tả bệnh VKDT với đặc điểm tiến triển chậm, ảnh hưởng tới nhiều khớp, các gân và dây chằng Bệnh được Charcot phân lập khỏi một số bệnh khớp khác năm 1853 Thuật ngữ VKDT do Garrot đề nghị năm 1858 Đặc điểm chính của bệnh là tình trạng viêm các khớp đối xứng, thường kèm theo dấu hiệu cứng khớp buổi sáng và sự có mặt của yếu tố dạng thấp trong huyết thanh Waaler(1940) và Rose (1947) phát hiện ra yếu tố dạng thấp bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu [2]

Bệnh VKDT gặp ở mọi quốc gia trên thế giới, chiếm khoảng 1% dân số

Ở Việt Nam tỷ lệ bệnh VKDT chiếm 0,5% dân số và 20% các bệnh về khớp [5] Bệnh thường gặp ở nữ giới với tỷ lệ nữ/nam thay đổi từ 2,5-1 [2].Theo nghiên cứu về tình hình bệnh tật tại khoa Cơ xương khớp bệnh viện Bạch Mai

từ năm 1991-2000, bệnh viêm khớp dạng thấp chiếm tỷ lệ 21,94% trong đó 92,3% là nữ, lứa tuổi chiếm đa số là từ 36-65(72,6%) [6] Bệnh có tính chất gia đình trong một số trường hợp

1.1.2 Cơ chế bệnh sinh

Cơ chế bệnh sinh của VKDT còn chưa rõ Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu cho thấy phản ứng miễn dịch xảy ra ở màng hoạt dịch đóng một vai trò cơ bản trong bệnh viêm khớp dạng thấp Tổn thương xuất hiện sớm nhất, cơ bản nhất

và là nguyên nhân dẫn đến mọi tổn thương khác trong bệnh VKDT là tình

trạng viêm không đặc hiệu mạn tính của màng hoạt dịch khớp.Có hai loại đáp ứng miễn dịch là miễn dịch thể và miễn dịch tế bào Đây là nguyên nhân chính giải phóng ra các enzym gây phản ứng viêm và phá hủy khớp

Hình 1.1 Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp

1 Adapted from: Smolen JS, et al Nat Rev Drug Discov 2003;2:473-488

2 Choy EH, et al N Engl J Med 2001;344:907-916

3 Silverman GJ, et al Arthritis Res Ther 2003;5(suppl4): S1-S6

Kháng nguyên là các tác nhân gây bệnh xâm nhập vào cơ thể gây khởi phát một chuỗi các phản ứng miễn dịch, trong đó các tế bào lympho T đóng vai trò then chốt Các tế bào lymphoT, sau khi tiếp xúc với kháng nguyên, sẽ tập trung nhiều ở khớp bị ảnh hưởng và phóng ra các cytokin: IL-1, IL-4, IL-

10, TNF-alpha

Vai trò của các cytokine này là tác động lên các tế bào khác, trong đó

có 3 loại tế bào chủ yếu là lympho B, đại thực bào và tế bào nội mô mạch máu màng hoạt dịch Dưới tác động của các cytokine trên, các tế bào lympho

B sẽ sản xuất ra yếu tố dạng thấp có bản chất là các immunoglobulin, từ đó tạo ra các phức hợp miễn dịch lắng đọng trong khớp và gây tổn thương khớp

Tế bào lympho B là tế bào chính sản xuất ra yếu tố dạng thấp đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh Các cytokine cũng hoạt hóa đại thực bào sản xuất ra các cytokine khác gây kích thích các tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn nguyên bào xơ… tăng sinh, xâm lấn vào sụn tạo thành màng hoạt dịch máu Hậu quả của các quá trình này là hình thành màng máu, hủy hoại sụn khớp, đầu xương dưới sụn, cuối cùng dẫn đến xơ hóa, biến dạng khớp [2]

1.1.3 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng

- Triệu chứng lâm sàng:

+Biểu hiện tại khớp:

Bệnh diễn biến mạn tính với các đợt cấp tính Trong đợt cấp tính bệnh nhân thường sưng, đau nhiều khớp, kèm theo sốt và có thể có các biểu hiện nội tạng [1][5]

Vị trí khớp tổn thương: thường gặp ở các khớp ngón gần, bàn ngón,

cổ tay, khuỷu, cổ chân, bàn ngón chân có tính chất đối xứng hai bên Một số nghiên cứu cho thấy tại Việt nam, các khớp xuất hiện tổn thương sớm nhất là khớp cổ tay (50-60%), khớp bàn ngón tay, khớp gối gặp với tỷ lệ 10-15% Những khớp như khớp vai, khớp khuỷu hiếm gặp ở giai đoạn khởi phát đầu tiên (2,4%)

Tại thời điểm toàn phát, vị trí các khớp viêm thường gặp là: khớp cổ tay(80-100%), khớp bàn ngón (70-85%), khớp đốt ngón gần (70-75%), khớp gối (55-75%), khớp cổ chân (40-75%), khớp khủy (20-50%), khớp vai (24-60%) Đôi khi có tổn thương khớp háng Khớp viêm thường đối xứng hai bên [2]

Tính chất khớp tổn thương: Trong các giai đoạn tiến triển các khớp

sưng, đau, nóng, ít khi đỏ Đau kiểu viêm Các khớp ngón gần thường có dạng hình thoi Các khớp thường bị cứng vào buổi sáng Trong các đợt tiến

triển dấu hiệu cứng khớp buổi sáng thường kéo dài trên 1 giờ Thời gian này dài hay ngắn tùy theo mức độ viêm [7]

Diễn biến: các khớp viêm tiến triển nặng dần, phát triển thêm các khớp

khác Sau nhiều đợt viêm tiến triển, các khớp dần bị dính và biến dạng

- Biểu hiện toàn thân và ngoài khớp:[2]

Hạt dưới da (hạt dạng thấp - Rheumatoid nodules)

Có thể có một hoặc nhiều hạt Vị trí xuất hiện của hạt này thường ở trên xương trụ gần khuỷu, trên xương chày gần khớp gối hoặc quanh các khớp nhỏ ở bàn tay Tính chất: Các hạt chắc, không di động, không đau, không bao giờ vỡ

Viêm mao mạch

Biểu hiện dưới dạng hồng ban ở gan chân tay, hoặc các tổn thương hoại tử tiểu động mạch ở quanh móng, đầu chi hoặc tắc mạch lớn thực sự gây hoại thư

Gân, cơ, dây chằng, bao khớp

Các cơ cạnh khớp teo do giảm vận động Có thể gặp triệu chứng viêm gân (thường gặp gân Achille), đôi khi có đứt gân Các dây chằng có thể bị co kéo hoặc lỏng lẻo Thương gặp kén kheo chân, kén này có thể thoát xuống các

cơ cẳng chân

Biểu hiện nội tạng

Các biểu hiện nội tạng (phổi, viêm màng phổi, cơ tim, van tim, màng ngoài tim ) hiếm gặp, thường xuất hiện trong các đợt tiến triển

Các triệu chứng khác

Hội chứng thiếu máu: Là triệu chứng chung của VKDT, gặp ở 30% bệnh nhân VKDT và có liên quan đến mức độ hoạt động của bệnh và thường do quá trình viêm mạn tính [8]

- Triệu chứng cận lâm sàng

+ Hội chứng viêm sinh học

Hội chứng viêm sinh học, biểu hiện bởi các thông số sau

Tốc độ máu lắng (TĐML): Các nhà khớp học đã sử dụng TĐML để đánh

giá hoạt động của bệnh VKDT và tình trạng viêm nhiễm khác, TĐML cho phép đánh giá mức độ nặng, nhẹ của viêm Tuy nhiên TĐML bị ảnh hưởng bởi các yếu tố khác như tuổi, giới, sự thiếu máu, tỷ lệ fibrinogen, globulin miễn dịch và các protein khác [9] [10]

Tăng các protein viêm: fibrinogen,fibrin, protein C phản ứng (CRP) tăng

nhanh khi cơ thể phản ứng lại các tác nhân gây viêm sau đó giảm nhanh khi quá trình viêm được thoái lui Trong VKDT và một số bệnh khớp nói chung đều tăng CRP trong giai đoạn tiến triển của bệnh [11]

Hội chứng thiếu máu: thường gặp trong quá trình viêm mạn tính

+ Các xét nghiệm miễn dịch

Yếu tố dạng thấp (Rheumatoid Factor-RF): Năm 1940 Waaler và Rose

(1947) phát hiện ra yếu tố dạng thấp bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu,

do đó phản ứng tìm yếu tố dạng thấp mang tên hai tác giả này: phản ứng Waaler - Rose và/hoặc latex Ngày nay có nhiều phương pháp định tính và định lượng RF, xong chủ yếu dùng phương pháp hấp thụ miễn dịch, ngưng kết hạt latex hoặc quang kế miễn dịch Đánh giá kết quả: 50-75 % bệnh nhân VKDT có RF (+) [7]

Kháng thể kháng CCP (anti - cyclic citrulinated peptide antibodies: anti - CCP): Giá trị của chúng là xuất hiện sớm, thậm chí trước khi có viêm khớp v à

có giá trị tiên lượng VKDT có hủy hoại khớp Khi có mặt đồng thời cả RF và Anti- CCP thì độ dặc hiệu trong VKDT rất cao Độ nhậy của của anti - CCP trong VKDT khoảng từ 40 - 70%, nhưng độ đặc hiệu có thể cao tới 98%, nhất là khi sử dụng những bộ test thế hệ mới (như CCP - 2) Ở những bệnh nhân có viêm khớp chưa rõ ràng, kháng thể kháng CCP dương tính là một yếu tố tiên đoán quan trọng đối với bệnh VKDT; 90% những bệnh nhân này sẽ tiến triển thành VKDT trong vòng 3 năm Những bệnh nhân VKDT có mặt đồng thời cả RF và anti - CCP

thường có tiên lượng xấu hơn về chức năng vận động và tổn thương trên X quang

[7] Một số nghiên cứu cho thấy các bệnh nhân có dương tính với một hoặc cả hai

kháng thể RF và/hoặc Anti - CCP có đáp ứng tốt với trị liệu sử dụng thuốc kháng

tế bào B (Ritucimab) [12][13][14]

+ Chẩn đoán hình ảnh:

Siêu âm khớp tổn thương [5] [15] [16]

Phát hiện viêm màng hoạt dịch đặc biệt trong đợt tiến triển Siêu âm có thể phát hiện tổn thương viêm màng hoạt dịch từ giai đoạn sớm của bệnh VKDT Ngoài ra siêu âm còn phát hiện được hình ảnh bào mòn xương Có thể siêu âm khớp cổ tay hoặc khớp gối để phát hiện tổn thương trong bệnh viêm khớp dạng thấp

Hình ảnh X-quang qui ước [1] [17] [18]

Phù nề tổ chức phần mềm quanh khớp: là do hậu quả của viêm bao hoạt dịch cấp

Mất chất khoáng phần đầu xương cạnh khớp: gây ra do ít vận động và xung huyết từng vùng xương, có thể còn có vai trò của các cytokin viêm Các

bè xương thô, vỏ xương trở nên mỏng và xương tăng thấu quang

Tổn thương bào mòn xương: là những tổn thương dạng khuyết xuất hiện tại bờ rìa khớp, bề mặt khớp hoặc tổn thương dạng giả nang (hình hốc trong xương) Tổn thương bào mòn xương được coi là tổn thương đặc hiệu trong bệnh VKDT, là một trong các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh theo ACR[19]

Hẹp khe khớp: là tình trạng khoảng cách giữa các khe khớp bị hẹp lại Đây là triệu chứng phổ biến, gây nên bởi sự phá hủy sụn khớp Hẹp khe khớp trong VKDT có dấu hiệu đặc trưng là khe khớp hẹp đồng đều, mép vỏ xương dưới sụn còn nguyên vẹn, điều này giúp phân biệt với viêm khớp nhiễm khuẩn

Sau một thời gian tiến triển kéo dài tình trạng hủy hoại đầu xương, sụn khớp ngày càng nặng nề, tổ chức xơ phát triển dần dần thay thế tổ chức viêm dẫn

đến dính và biến dạng khớp Trên Xquang biểu hiện là những tổn thương hủy đầu xương, khe khớp hẹp nham nhở, dính khớp, bán trật khớp, lệch trục khớp

Hình 1.2: Hình ảnh bào mòn xương X-quang bàn tay BN VKDT[32]

Cộng hưởng từ khớp tổn thương [17]

Từ năm 1996; Ostergaard và Mc Queen đã tiến hành chụp cộng hưởng

từ khớp cổ tay ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp để đánh giá tình trạng viêm màng hoạt dịch Ngoài hình ảnh bào mòn, cộng hưởng từ còn phát hiện được hiện tượng phù xương do hiện tượng viêm màng hoạt dịch gây xung huyết từng vùng của xương và sự xâm nhập của dịch rỉ viêm

1.1.4 Chẩn đoán VKDT

- Chẩn đoán xác định

Hiện nay đang áp dụng hai tiêu chuẩn để chẩn đoán VKDT đó là tiêu chuẩn của Hội thấp khớp học Hoa kỳ năm 1987 (ACR 1987) và tiêu chuẩn EULAR/ACR2010

+ Chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn của Hội thấp khớp học Hoa

Kỳ năm 1987(ACR 1987) [2]:

1 Thời gian cứng khớp buổi sáng kéo dài trên một giờ

2 Viêm ít nhất 3 trong số 14 khớp sau: ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân (hai bên)

Bào mòn

3 Trong đó có ít nhất một khớp thuộc các vị trí sau: ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay

4 Có tính chất đối xứng

5 Hạt dưới da

6 Yếu tố dạng thấp huyết thanh (kỹ thuật đạt độ đặc hiệu 95%) dương tính

7 Xquang điển hình ở khối xương cổ tay (hình bào mòn, mất chất khoáng đầu xương)

Thời gian diễn biến của bệnh ít nhất phải 6 tuần

Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 4 trong số 7 yếu tố

+ Chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn EULAR/ACR 2010 [20][21][22]

Chẩn đoán VKDT khi tổng điểm ≥6

- Chẩn đoán đợt tiến triển của bệnh [2]

Bệnh VKDT diễn biến mạn tính, và xen kẽ là các giai đoạn tiến triển cấp tính Chẩn đoán giai đoạn tiến triển của bệnh dựa trên lâm sàng và chỉ số đánh giá mức độ hoạt động bệnh (DAS 28) bao gồm những đặc điểm sau:

+ Xác định mức độ đau theo VAS (Visual Analogue Score) [23]

Thang điểm VAS là thang điểm đánh giá cường độ đau theo cảm giác chủ quan của BN tại thời điểm nghiên cứu được lượng hóa

Đánh giá mức độ đau theo thang điểm VAS như sau:

Từ 1 đến 4 điểm: đau nhẹ

Từ 5 đến 6 điểm: đau trung bình

Từ 7 đến 10 điểm: đau nặng

+ Thời gian cứng khớp buổi sáng(CKBS):

Trong VKDT các khớp sưng đau có đặc điểm là kéo dài cả ngày, tăng nhiều về đêm và gần sáng Khi mới ngủ dậy người bệnh có cảm giác cứng, khó vận động.Sau một thời gian mới thấy mềm trở lại và dễ vận động hơn Thời gian CKBS càng dài thì mức độ hoạt động bệnh càng nặng Một số tác giả cho rằng thời gian cứng khớp buổi sáng trong đợt tiến triển của bệnh ít nhất là 45 phút [24]

+ Số khớp sưng, số khớp đau: càng nhiều khớp sưng, đau thì mức độ

hoạt động của bệnh càng nặng Trong đợt tiến triển của bệnh có ít nhất ba khớp sưng đau theo tiêu chuẩn của EULAR [24] [25]

+ Chỉ số Ritchie

Chỉ số Ritchie được đánh giá như sau: thầy thuốc dùng đầu ngón tay cái của mình ấn lên trên diện khớp của bệnh nhân với áp lực vừa phải Tổng cộng có 26 vị trí khớp

Mỗi vị trí khớp được tính điểm như sau:

0 điểm - không đau

1 điểm - Đau ít, bệnh nhân nói là thao tác gây đau

2 điểm - Đau vừa, bệnh nhân kêu đau và nhăn mặt

3 điểm - Đau nhiều, đến nỗi bệnh nhân rút chi lại Kết quả: đau tối đa là 78 điểm, hoàn toàn không đau là 0 điểm, đợt tiến

triển của bệnh là từ 9 điểm trở lên[2] [26]

+ Tình trạng viêm trên xét nghiệm: Tốc độ máu lắng, Protein C phản

ứng (CRP) tăng cao trong đợt tiến triển [11] [27]

Trên thực hành lâm sàng có hai loại tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển

thường được sử dụng nhiều nhất Đó là tiêu chuẩn theo EULAR và theo DAS

Tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển theo EULAR:

Có ít nhất 3 khớp sưng và ít nhất 1 trong 3 tiêu chí sau:

• Chỉ số Ritchie từ 9 điểm trở lên

• Cứng khớp buổi sáng ít nhất 45 phút

• Tốc độ máu lắng giờ đầu ít nhất 28mm

Điểm mức độ hoạt động bệnh theo DAS 28

Mặc dù CRP được biết đến từ rất sớm nhưng đến năm 2008 George

Wells và các đồng nghiệp mới xây dựng và áp dụng DAS28 sử dụng CRP để

chẩn đoán mức độ hoạt động bệnh của bệnh nhân VKDT [28]

Công thức DAS 28 sử dụng protein C phản ứng (DAS 28-CRP)

DAS 28 - CRP = 0.56* (Số khớp đau) + 0.28* (Số khớp sưng)

+ 0.014*VAS + 0.36*Ln(CRP+1) + 0.96

Trong đó: VAS: đánh giá của BN hoặc thầy thuốc trên thang nhìn 100 mm

CRP: protein C phản ứng DAS 28 < 2,6 : Bệnh không hoạt động

2,6≤ DAS 28 < 3,2: Hoạt động bệnh mức độ nhẹ 3,2 ≤ DAS 28 ≤ 5,1: Hoạt động bệnh mức độ trung bình DAS 28 >5,1 : Bệnh hoạt động mạnh

1.1.5 Đánh giá giai đoạn bệnh [18]

Steinbrocker đã dựa vào chức năng vận động và tổn thương X quang của khớp để chia ra 4 giai đoạn như sau:

- Giai đoạn 1: tổn thương mới khu trú ở màng hoạt dịch, sưng đau chỉ ở phần mềm, X quang chưa có thay đổi, bệnh nhân còn vận động gần như bình thường

- Giai đoạn 2: tổn thương đã ảnh hưởng một phần đến đầu xương, sụn khớp Trên Xquang có hình bào mòn, khe khớp hẹp Khả năng vận động bị hạn chế ít, tay còn nắm được, đi lại được bằng nạng

- Giai đoạn 3: tổn thương nhiều ở đầu xương, sụn khớp, dính khớp một phần Khả năng vận động còn ít, bệnh nhân chỉ còn tự phục vụ mình trong sinh hoạt, không đi lại được

- Giai đoạn 4: dính khớp và biến dạng trầm trọng, mất hết chức năng vận động, tàn phế hoàn toàn

1.1.6 Điều trị bệnh VKDT

1.1.6.1 Mục đích điều trị:

- Kiểm soát quá trình miễn dịch và quá trình viêm khớp

- Phòng ngừa hủy khớp, bảo vệ chức năng khớp, giảm thiểu tối đa các triệu chứng để bệnh nhân có thể có cuộc sống bình thường

- Tránh các biến chứng của bệnh và các thuốc điều trị

Để đạt được các mục đích điều trị nói trên thì việc sử dụng thuốc cần phải tuân theo các nguyên tắc sau:

- Kết hợp nhiều nhóm thuốc: Thuốc điều trị triệu chứng và thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm - DMARD’s ngay từ giai đoạn đầu của bệnh Các thuốc điều trị có thể phải duy trì nhiều năm, thậm chí phải dùng thuốc suốt đời trên nguyên tắc số nhóm thuốc và liều thuốc tối thiểu có hiệu quả Riêng corticoid thường chỉ sử dụng trong những đợt tiến triển [2][29]

- Các thuốc điều trị triệu chứng có thể giảm liều hoặc ngừng hẳn theo thứ tự: corticoid, thuốc chống viêm không steroid, giảm đau [7]

Phác đồ thường dùng, có hiệu quả, ít tác dụng phụ, đơn giản, rẻ tiền nhất ở nước ta là methotrexat phối hợp với chloroquin trong những năm đầu

và sau đó là methotrexat đơn độc

Liều dùng:

+ Đợt tiến triển nặng: Thường truyền tĩnh mạch 80 - 125 mg prednisolon pha trong 250 ml dung dịch NaCl 0.9% trong 3 - 5 ngày liên tiếp Sau đó duy trì bằng đường uống với liều 1,5 - 2 mg/kg/ngày tính theo Prednisolon

Methyl-Liệu pháp corticoid truyền tĩnh mạch ở đợt tiến triển của bệnh có tính

an toàn, không gặp các tác dụng không mong muốn nặng Không gặp các biểu hiện không mong muốn của corticoid trên hệ tiêu hóa [12]

+ Đợt tiến triển trung bình: thường bắt đầu liều 1 - 1,5 mg/kg/ngày Sau

đó giảm dần 10% liều đang dùng mỗi tuần tùy theo triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm

+ Giai đoạn tiến triển nhẹ, chỉ sưng đau một vài khớp như khớp cổ tay,

khớp gối… có thể tiêm corticoid tại chỗ

Thuốc chống viêm không steroid [2]

Chỉ định của thuốc chống viêm không steroid: giai đoạn khớp viêm mức độ vừa phải

Có thể chỉ định một trong các thuốc sau: diclofenac (Voltaren), piroxicam (Felden, Brexin); meloxicam (Mobic); celecoxib (Celebrex)

Liều dựa trên nguyên tắc liều tối thiểu có hiệu quả

- Các thuốc giảm đau:Sử dụng kết hợp các thuốc giảm đau theo sơ đồ

bậc thang của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) Đối với bệnh viêm khớp dạng thấp, thường dùng thuốc giảm đau bậc 1 hoặc bậc 2

-Chống chỉ định: bệnh nhân có thai Người có suy giảm G6PD(glucose

- 6phosphate dehydrogenase) hoặc có tổn thương gan

- Liều dùng: 200- 600mg/ngày

Methotrexat (Rheumatrex) [30][31]

Cơ chế: Do MTX có cấu trúc tương tự acid folic, cơ chế chính của

thuốc là tranh chấp với vị trí hoạt động của acid folic trong quá trình tổng hợp pyrimidin, dẫn đến giảm tổng hợp AND Ngoài ra MTX còn có tính chất chống viêm, ức chế miễn dịch

Dược động học

Thuốc được hấp thu tốt qua đường uống, khi dùng liều thấp Khi dùng liều cao thuốc có thể không hấp thu hoàn toàn Ðạt nồng độ tối đa trong huyết thanh 1 - 2 giờ sau khi uống Có sự thay đổi lớn về nồng độ thuốc giữa các người bệnh và từng người bệnh, đặc biệt khi dùng nhắc lại Hấp thu cực đại sau khi uống liều vượt quá 30 mg/m2 da Khoảng 50% thuốc hấp thu gắn thuận - nghịch với protein huyết tương Methotrexat dễ khuếch tán vào các

mô, có nồng độ cao nhất trong gan và thận; thuốc cũng khuếch tán vào dịch não tủy Phần lớn thuốc đào thải qua nước tiểu trong vòng 24 giờ

Chỉ định: Hiện nay đây là thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm –

DMARD’s hàng đầu được chỉ định đối với VKDT

Chống chỉ định: Hạ bạch cầu, suy gan, thận, tổn thương phổi mạn tính Tác dụng không mong muốn (Adverse Drug Reaction: ADR)

Thường gặp (ADR > 1/100):loét miệng, nôn, buồn nôn, đau đầu, chóng mặt, rụng tóc, tăng men gan, tăng nguy cơ nhiễm khuẩn

Ít gặp (1/1000 <ADR< 1/100): Chảy máu mũi, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, ngứa da, viêm phổi, xơ phổi

Hướng dẫn xử trí ADR:

Súc miệng luôn bằng dung dịch acid folinic làm giảm viêm miệng Các

phản ứng có hại trên hệ thần kinh thường hồi phục sau khi giảm liều hoặc ngừng dùng thuốc Kiềm hóa nước tiểu và tiếp nước đầy đủ ít nhất 3 lít/ngày

để tránh lắng đọng ở thận

Dùng acid folinic khi điều trị liều cao methotrexat có thể làm mất hoặc giảm thiểu một số phản ứng có hại Ngừng dùng thuốc trong một thời gian đối với một số trường hợp giảm bạch cầu

Liều dùng: trung bình 10-20mg mỗi tuần, tiêm bắp hoặc uống

Chế phẩm: 2,5mg/viên, ống 10mg hoặc 15mg tiêm bắp

Cách dùng: Thường khởi đầu bằng đường uống với liều 10mg/tuần

Nên uống một lần cả liều vào một ngày cố định trong tuần Trường hợp kém hiệu quả hoặc kém dung nạp, có thể dùng đường tiêm bắp hoặc tiêm dưới da, mỗi tuần tiêm một mũi duy nhất vào một ngày cố định trong tuần Liều MTX

có thể tăng hoặc giảm tùy thuộc vào hiệu quả đạt được Hiệu quả thường đạt được sau 1-2 tháng, do đó thường duy trì liều đã chọn trong 1-2 tháng sau đó mới chỉnh liều Khi các triệu chứng đã thuyên giảm có thể giảm liều các thuốc

kết hợp: lần lượt giảm liều corticoid, thay bằng chống viêm không steroid Thuốc giảm đau muộn hơn, thuốc thường duy trì nhiều năm thậm chí suốt đời Tuy nhiên, sau một giai đoạn ổn định kéo dài, thường xuất hiện tình trạng

“kháng” MTX Nếu không có hiệu quả nên kết hợp với các tác nhân sinh học Cần bổ sung acid folic (liều lượng tương đương với liều MTX) nhằm giảm thiểu các tác dụng phụ về máu

Các xét nghiệm cần tiến hành trước khi cho thuốc và kiểm tra trong thời gian dùng thuốc:

+ Tế bào máu ngoại vi: ngừng thuốc khi số lượng bạch cầu dưới 2000/mm3

.+ Enzym gan, chức năng gan (tỷ lệ prothrombin và albumin huyết thanh) + Chức năng thận (ít nhất là creatinin huyết thanh)

+ Chức năng hô hấp: nếu bệnh nhân có bệnh phổi mạn tính thì không được chỉ định thuốc này Nên chỉ đo chức năng hô hấp trước khi định methotrexat để khẳng định là phổi bình thường Cần chụp lại phổi mỗi khi có các triệu chứng hô hấp

+ Nếu bệnh nhân là phụ nữ ở tuổi sinh đẻ, hoặc nam giới có vợ muốn sinh để phải có biện pháp tránh thai hữu hiệu Ngừng thuốc ít nhất trước 2 tháng mới được phép thụ thai

Hiệu quả điều trị: Methotrexat được coi là lựa chọn đầu tiên trong điều

trị VKDT Hiệu quả điều trị của MTX cũng đã được chứng minh trong rất nhiều nghiên cứu

Tuy nhiên, có nhiều bệnh nhân không đáp ứng hoặc đáp ứng không hoàn toàn với MTX, khi đó xu hướng điều trị mới thường là kết hợp với một loại DMARDs khác hoặc kết hợp với các tác nhân sinh học [32]

Sulfasalazine (Salazopyrine)

- Chỉ định: thuốc này được chỉ định khi bệnh nhân có chống chỉ định dùng methotrexat hoặc được dùng kết hợp với methotrexat

- Liều dùng: liều 2-3g/ngày Ba ngày đầu mỗi ngày 1 viên(viên 0,5g),

ba ngày tiếp mỗi ngày 2 viên chia 2 lần Nếu không thấy tác dụng phụ thì duy trì ngày 4 viên chia 2 lần

Cyclosporin A

- Chỉ định: viêm khớp dạng thấp thể nặng, không đáp ứng với methotrexat Dùng đơn độc hoặc kết hợp với methotrexat

- Liều dùng: bắt đầu bằng liều 2,5mg/kg/ngày, chia hai lần, cách nhau

12 giờ Sau 4- 8 tuần, nếu không có hiệu quả, tăng 0,5- 1mg/kg/ngày trong 1-

2 tháng; cho đến khi đạt liều 5mg/kg/ngày

- Chống chỉ định: suy thận với độ thanh thải creatinin < 80 ml/phút

1.1.6.4 Các phương pháp điều trị khác

+ Điều trị hỗ trợ: Nên chỉ định các thuốc chống loãng xương, đặc biệt nhóm biphosphonat với các bệnh nhân điều trị glucocorticoid trên 01 tháng; thuốc chống thoái hóa khớp tác dụng chậm (diacerhine- Artrodar®., Glucosamine Sulfate- Viartril- S®); thuốc bảo về niêm mạc dạ dày, đặc biệt

ở nhóm nguy cơ cao (nhóm ức chế bơm proton)

+ Phục hồi chức năng, chống dính khớp: Có nhiều bài tập để giảm cứng và đau khớp,chống dính khớp Ngoài ra cần tránh vận động quá mức ở các khớp tổn thương, tránh các động tác có thể gây ra hoặc gây đau tăng Khuyến khích người bệnh vận động và tự phục vụ bằng cách trang bị các dụng cụ phù hợp

+ Y học cổ truyền và nước suối khoáng: Trong các đợt tiến triển, các thuốc chống viêm mạnh là cần thiết Song ở giai đoạn bệnh thuyên giảm, nước suối khoáng nóng có thể gia tăng tác dụng phục hồi chức năng khớp Châm cứu hoặc một số bài thuốc nam có tác dụng chống viêm khớp có thể làm thuyên giảm triệu chứng viêm, giảm liều các thuốc chống viêm, do đó làm giảm tác dụng không mong muốn của các thuốc nhóm này

+ Điều trị ngoại khoa: Điều trị nội soi rửa khớp (khớp gối) mang lại hiệu quả tốt Chỉ định với các khớp viêm, tràn dịch kéo dài, đặc biệt là khớp gối Các phương pháp chỉnh hình, thay khớp nhân tạo ở nước ta mới chủ yếu

là thay các khớp háng, và khớp gối Gần đây các phẫu thuật chỉnh hình đối với các gân, cơ, khớp nhỏ ở bàn tay bắt đầu được triển khai nhằm đảm bảo chức năng vận động của bệnh nhân

1.1.6.5 Điều trị sinh học

Điều trị sinh học là việc sử dụng các tác nhân sinh học hay các tác nhân làm cải biến các đáp ứng sinh học nhằm tác động vào những mắt xích quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh

- Định nghĩa tác nhân sinh học:

Tác nhân sinh học là các tác nhân gây chẹn hoặc tương tác với các chức năng của các cytokine hoạt động trong cơ chế bệnh sinh của VKDT [2]

Các đích của các tác nhân sinh học: các cytokine (TNF-α, IL-6, IL-1); tế bào lympho T hoặc B

- Các tác nhân sinh học

+ Các chất không ức chế TNF-α (Non- TNF)

Thuốc ức chế Interleukin 1 (IL-1): Anakira

Tác dụng ức chế IL-1 làm giảm sản xuất prostaglandin của tế bào màng hoạt dịch và tế bào sụn, giảm sản xuất Metalloproteinase là men phân hủy chất cơ bản, từ các tế bào màng hoạt dịch hoạt động và tế bào sụn và giảm thâm nhiễm các tế bào đơn nhân Thuốc ức chế IL-1 được thử nghiệm lâm

sàng có biệt dược là Anakira, Kineret [33][34]

Chất đối kháng IL-6: Tocilizumab(Actemra)[35][36][37][38]

Interleukin-6 có hai tác dụng vừa gây viêm vừa chống viêm và nó làm tăng tiết dịch ở màng hoạt dịch của VKDT hoạt động.Chất đối kháng IL-6 là một kháng thể đơn dòng có khả năng gắn với Receptor của IL-6 với một sự

hấp dẫn cao hơn IL-6 mà không gây ra hoạt động Chất đối kháng với receptor IL-6 tái tổ hợp người là Tocilizumab (Actemra)

Actemra ngăn chặn con đường truyền tín hiệu thông thường bằng cách kết hợp với các thụ thể màng của IL-6 và làm giảm hoạt động của IL-6 trên các tế bào có chứa thụ thể tiếp nhận IL-6 Tương tự actemra có thể ngăn chặn việc truyền tín hiệu trực tiếp qua Il-6 trên nhiều loại tế bào khác bằng cách can thiệp vào sự kết hợp IL-6 với các thụ thể dạng hòa tan của IL-6 [39]

Thuốc điều trị nhằm đích tế bào lymphoT: Abatacept

Phương pháp ức chế tế bào TCD4 bao gồm: Sử dụng các kháng thể đơn dòng để tiêu diệt tế bào TCD4, làm suy giảm tế bào TCD4 Sử dụng các kháng thể đơn dòng ức chế chức năng của tế bào TCD4 có hiệu quả hơn làm suy giảm tế bào này [40]

Thuốc điều trị nhằm đích tế bào lympho B: Rituximab

Điều trị đích tế bào B làm giảm viêm khớp theo các cơ chế sau: Giảm sản xuất tự kháng thể, giảm dấu hiệu hoạt hóa xen kẽ của tế bào B và tế bào

T, cản trở trình diện kháng nguyên hoặc sản xuất cytokin ở tế bào B

Rituximab là một kháng thể đơn dòng ức chế chọn lọc trên tế bào B thông qua các cơ chế gây độc tế bào, tiêu hủy tế bào trung gian, kìm hãm sự phát triển của tế bào B, làm chết tế bào B [41][42][43]

+ Các chất đối kháng yếu tố hoại tử khối u (Anti TNF):[44]

Có 5 chất đối kháng TNF-α đã được FDA của Mỹ công nhận và phê chuẩn cho điều trị VKDT bao gồm:

Phức hợp protein receptor của TNF α- p75 hòa tan (Etanercept-Enbrel) [32] Kháng thể bất thường kháng TNF-α (Infiximab) [45][46][47][48]

Kháng thể đơn dòng người đầy đủ (Adalimumab) [49]

Kháng thể đơn dòng của người:Certolizumab pegol

Kháng thể đơn dòng của người: Golimumab

1.2 Thuốc ức chế TNF-alpha

1.2.1 Quan điểm mới trong điều trị VKDT [2][32]

Trong nhưng năm gần đây, các nhà lâm sàng đã xác định tầm quan trọng của điều trị sớm và kết hợp thuốc ngay từ đầu để có được kết quả lâu dài

Kiểm soát chặt chẽ bệnh VKDT có nghĩa là điều trị tăng cường, nếu như bệnh ít hoặc không thuyên giảm Gần đây nhóm thuốc điều trị sinh học được nhiều tác giả khuyến khích sử dụng sớm nhằm tránh hủy khớp

Hầu hết các nghiên cứu đều sử dụng các thuốc sinh học mới khi điều trị DMARDs (mà đầu tay là MTX) đã thất bại, khi đã dùng liều leo thang của MTX tới một liều giới hạn cao(15-20mg/tuần) được dung nạp mà không đáp ứng hoặc là đáp ứng không thỏa đáng thì hầu hết các nhà lâm sàng đếu hướng tới điều trị tích cực hơn với các tác nhân sinh học

1.2.2 Vai trò của TNF-alpha trong cơ chế bệnh sinh

Yếu tố hoại tử khối u (TNF) là một protein do cơ thể sản sinh ra trong phản ứng của cơ thể với tình trạng viêm, chấn thương TNF thúc đẩy hiện tượng viêm như sưng, nóng, đỏ, đau và phản ứng toàn thân như sốt Chất này đặc biệt có vai trò quan trong trong cơ chế bệnh sinh của VKDT Việc điều trị dựa trên cơ sở ức chế chất này [2]

Nguồn sản xuất TNF-α chủ yếu là thực bào đơn nhân, một số tế bào khác như lymphô T, NK, dưỡng bào cũng có thể tiết ra chất này Kích thích mạnh nhất đối với đại thực bào để dẫn đến sản xuất TNF-α là nội độc tố vi khuẩn [32]

Ở bệnh nhân VKDT, TNF-α kích thích các tế bào hủy xương gây hấp thu xương, tế bào màng hoạt dịch gây viêm màng hoạt dịch mặt khác TNF-α còn kích thích tế bào sụn tiết ra enzym collagenase gây phá hủy sụn khớp Hậu quả là các khớp sẽ bị sưng đau, bào mòn xương, hẹp khe khớp dẫn đến dính và biến dạng khớp Ngoài ra, TNF-α còn tác động hiệp đồng với IL-17

cảm ứng sản xuất IL-6, từ đó đưa đến các tác dụng sinh học của IL-6 làm thúc đẩy phản ứng viêm trong VKDT [50]

Hình 1.3: Sơ đồ vai trò của TNF-α trong cơ chế bệnh sinh của VKDT[32]

1.2.3 Chất đối kháng TNF- α: Infliximab – Remicade

1.2.3.1 Cấu trúc Infliximab [51]

Infliximab (Remicade) là một kháng thể đơn dòng chống lại yếu tố hoại

tử u alpha (TNFα), đó là một kháng thể nhân tạo, tạo bởi sự kết hợp kháng thể của chuột và kháng thể của người, nên được gọi là kháng thể đơn dòng khảm

Hình 1.4: Cấu trúc của infliximab[51]

1.2.3.2 Cơ chế hoạt động của Infliximab

Infliximab hoạt động thông qua sự ngăn chặn TNFα gắn kết với thụ thể của nó trong tế bào Remicade ức chế tác động của TNF-α bằng cách gắn với TNF-α, do vậy ngăn cản không cho TNF-α gắn với các receptor nội sinh trên

bề mặt tế bào đích, hạn chế được tác động của TNF-α trong quá trình bệnh sinh của VKDT, ngăn cản quá trình viêm và phá hủy sụn khớp

Adapted from: http://www.medscape.org/viewarticle/507490_4

Hình 1.5: Cơ chế hoạt động của Infliximab

Phần gắn kết TNF-α Phần hằng định

Tế bào đích Đại thực bào

Infliximab

1.2.3.3 Thuốc Remicade [52]

- Thành phần: Infliximab

Mỗi lọ Remicade chứa 100mg infliximab Remicade dạng bột để pha dung dịch sẽ được pha với 10ml nước vô khuẩn và pha loãng thêm với dung dịch dịch natri cloride 0,9% để truyền

Viêm cột sống dính khớp

Viêm khớp trong bệnh vẩy nến, bệnh vẩy nến

Bệnh Crohn ở người lớn và trẻ em, bệnh Crohn có biến chứng lỗ rò Viêm loét ruột kết

- Chống chỉ định

+ Quá mẫn với bất kì thành phần nào của thuốc hoặc với các protein có nguồn gốc từ chuột

+ Nhiễm trùng nặng như: Lao, nhiễm trùng huyết, áp xe, nhiễm trùng

Cách dùng: Remicade dạng bột để pha dung dịch sẽ được pha với 10ml nước vô khuẩn và pha loãng thêm với dung dịch dịch natri cloride 0,9% để truyền

- Tác dụng không mong muốn

+ Các phản ứng liên quan đến tiêm truyền:

Gai rét, sốt, có kèm theo ngứa, nổi mề đay, các phản ứng liên quan đến tim phổi(như đau ngực, hạ huyết áp, khó thở),co giật,sốc phản vệ

+ Phản ứng quá mẫn muộn sau tái điều trị:

Các dấu hiệu và triệu chứng bao gồm đau cơ, đau khớp,kèm theo sốt hoặc phát ban Có thể có ngứa, phù mặt, phù bàn tay, phù môi, khó nuốt, mày đay, đau họng, đau đầu

+ Nhiễm khuẩn hô hấp: viêm phổi

+ Suy tim xung huyết

+ Tăng men gan

1.3 Hiệu quả và tính an toàn của Infliximab qua các nghiên cứu:

Các thử nghiệm lâm sàng đã cho thấy Infliximab có hiệu quả trong điều trị VKDT Hiện nay ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào về hiệu quả và tính

an toàn của Infliximab, Tuy nhiên trên thế giới đã có rất nhiều nghiên cứu chứng minh hiệu quả của loại thuốc sinh học mới này

- Nghiên cứu của Mark A Quinn và cộng sự 2005 [3] được tiến hành trong 2 năm để đánh giá hiệu quả của điều trị kết hợp Infliximab và MTX so với điều trị MTX phối hợp giả dược Nghiên cứu tập trung vào đánh giá mức độ cải thiện CRP, HAQ, sự biến đổi trên phim chụp MRI khớp, ACR, DAS28

- Nghiên cứu của Ranvinder Maini và cộng sự năm 1999 [4] tiến hành trong 30 tuần với 428 bệnh nhân đã được chẩn đoán viêm khớp dạng thấp và được điều trị với MTX trong ít nhất 3 tháng trước khi được chọn ngẫu nhiên Các bệnh nhân được chia thành các nhóm: Nhóm điều trị Infliximab phối hợp MTX và nhóm đối chứng điều trị giả dược kết hợp MTX

- Nghiên cứu của Peter E Lipsky và cộng sự năm 2000 [53] tiến hành trong 54 tuần đánh giá trên 428 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp thể hoạt động Điều trị Infliximab kết hợp với MTX so sánh với giả dược kết hợp với MTX

- Nghiên cứu của E William St.Clair và cộng sự năm 2004 [54] đánh giá

1049 bệnh nhân được chẩn đoán viêm khớp dạng thấp sớm (thời gian mắc bệnh ≤

3 năm) Nhóm nghiên cứu điều trị Infliximab liều 3mg/kg hoặc 6mg/kg kết hợp với MTX so sánh với nhóm đối chứng điều trị giả dược kết hợp với MTX Đánh giá kết quả ở tuần 54

- Nghiên cứu của W G Dixon và cộng sự năm 2006 [55] tiến hành

trong 4 năm, đánh giá tình trạng nhiễm khuẩn ở hai nhóm bệnh nhân điều trị

viêm khớp dạng thấp: Nhóm nghiên cứu có 7644 bệnh nhân điều trị Infliximab kết hợp MTX so sánh với nhóm đối chứng có 1354 bệnh nhân điều trị cơ bản

Trong các nghiên cứu trên , bệnh nhân điều trị với Infliximab có tỉ lệ đáp ứng ACR 20, 50,70 cao hơn so với nhóm chứng và mức độ đáp ứng tiếp tục cải thiện trong quá trình điều trị Các chỉ số về số khớp sưng, số khớp đau, thang điểm HAQ-DI, tốc độ máu lắng, CRP, điểm mức độ hoạt động bệnh DAS28 cũng giảm rõ rệt hơn ở nhóm điều trị phói hợp MTX và Infliximab

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu:

- Địa điểm nghiên cứu: Khoa Cơ xương khớp - Bệnh viện Bạch Mai

- Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 9/2012 đến tháng 9 /2014

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân:

2.1.1.1 Nhóm bệnh nhân nghiên cứu:

Bệnh nhân được điều trị nội trú và ngoại trú tại khoa Cơ xương khớp- Bệnh viện Bạch Mai và đáp ứng được các tiêu chuẩn sau:

- Bệnh nhân > 18 tuổi, được chẩn đoán VKDT theo tiêu chuẩn ACR 1987

- Đáp ứng không đầy đủ với điều trị trước đó bằng DMARDs (Methotrexat)

- Bệnh nhân đang trong đợt tiến triển của bệnh với DAS28 ≥ 3.2

- Bệnh nhân đồng ý điều trị thuốc Remicade

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân:

- Bệnh nhân có chống chỉ định của Remicade

+ quá mẫn với bất kì thành phần nào của thuốc hoặc với các protein có nguồn gốc từ chuột

+ Nhiễm trùng nặng như: Lao, nhiễm trùng huyết, áp xe, nhiễm trùng

cơ hội

+ Suy tim mức độ trung bình hoặc nặng (NYHAIII, IV)

- Bệnh nhân có chống chỉ định của methotrexat: Hạ bạch cầu, suy gan, suy thận, tổn thương phổi mạn tính

- Bệnh nhân có thai hoặc dự định có thai trong vòng 6 tháng sau khi điều trị hoặc đang cho con bú

- Bệnh nhân không tuân thủ điều trị

2.1.3 Cỡ mẫu: Chọn cỡ mẫu thuận tiện (n=32 cho mỗi nhóm)

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu:

Nghiên cứu tiến cứu, can thiệp điều trị, có đối chứng

- Nhóm nghiên cứu được điều trị:

+ Remicade liều khởi đầu 3mg/kg trong 2 giờ, sau đó truyền các liều bổ sung 3mg/kg vào tuần thứ 2 và tuần thứ 6 kể từ lần truyền đầu tiên

- Phương pháp thu thập số liệu: Theo bệnh án mẫu

Các chỉ số được đánh giá tại các thời điểm: T0: Trước điều trị T1:Sau điều trị 2 tuần T2: Sau điều trị 6 tuần T3: Sau điều trị 14 tuần 2.2.2 Các chỉ số trong nghiên cứu:

2.2.2.1 Đặc điểm chung của hai nhóm bệnh nhân nghiên cứu

Đặc điểm về tuổi, giới, thời gian mắc bệnh, giai đoạn bệnh (theo Steinbroker)

2.2.2.3 Các chỉ số về mức độ hoạt động bệnh tại thời điểm nghiên cứu

- Số khớp sưng, số khớp đau

- Thang điểm đau VAS: bệnh nhân được nhìn vào 1 thước có biểu thị các mức độ đau theo hình ảnh, sau đó bệnh nhân tự đánh giá mức độ đau của mình theo hình ảnh đó Phía sau thước có các vạch chia mức độ từ 1 đến 10cm tương ứng với từng hình ảnh ở mặt trước.Thầy thuốc đánh giá mức độ đau của bệnh nhân theo các vạch chia đó

Cấu tạo của thước đau VAS như sau:

Mặt trước của thước Mặt sau của thước

Hình 2.1 Thước đo VAS

Hình Thước đo VAS

Đánh giá mức độ đau theo thang điểm VAS như sau:

Từ 1 đến 4 điểm: đau nhẹ

Từ 5 đến 6 điểm: đau trung bình

Từ 7 đến 10 điểm: đau nặng

- Xét nghiệm miễn dịch:

+ Yếu tố dạng thấp huyết thanh: được thực hiện tại khoa sinh hoá Bệnh viện Bạch Mai theo phương pháp đo độ đục, nồng độ trên 14IU/ml được coi là dương tính

- Tính điểm DAS 28-CRP bằng phần mềm trên trang web

2.2.2.4 Các chỉ số đánh giá hiệu quả điều trị:

- Hiệu quả giảm đau theo thang điểm đau VAS

- Hiệu quả trên thời gian cứng khớp buổi sáng

- Hiệu quả điều trị qua số khớp đau, số khớp sưng

- Chỉ số Ritchie: Chỉ số này được đánh giá như sau: thầy thuốc dùng đầu ngón tay cái của mình ấn lên trên diện khớp của bệnh nhân với áp lực vừa phải Tổng cộng có 26 vị trí bao gồm:

+ Khớp vai, khớp khuỷu, khớp cổ tay, khớp bàn ngón tay, khớp ngón gần, khớp háng, khớp gối, khớp cổ chân, khớp sên-gót, khớp bàn cổ chân (khớp sên-hộp), khớp bàn ngón chân Lấy cả hai bên có 22 vị trí khớp

+ Khớp thái dương hàm, khớp ức đòn, khớp mỏm cùng vai (cả hai bên đều tính là một vị trí), cột sống cổ

Mỗi vị trí khớp được tính điểm như sau:

0 điểm - không đau

1 điểm - Đau ít, bệnh nhân nói là thao tác gây đau

2 điểm - Đau vừa, bệnh nhân kêu đau và nhăn mặt

3 điểm - Đau nhiều, đến nỗi bệnh nhân rút chi lại Kết quả: đau tối đa là 78 điểm, hoàn toàn không đau là 0 điểm, đợt tiến triển của bệnh là từ 9 điểm trở lên

- Thang điểm HAQ: Đánh giá khả năng vận động của bệnh nhân theo bộ

câu hỏi HAQ-DI (Health Assessment Question Disability Index- Xem bộ câu hỏi ở

phần phụ lục) [57]

Thang điểm này gồm 8 phạm trù là 1) Mặc quần áo; 2) Sự trở dậy; 3)

ăn uống; 4) Đi bộ; 5) vệ sinh thân thể; 6) Tầm với; 7) cầm nắm và vặn; 8) Các hoạt động thường ngày Trong mỗi phạm trù, bệnh nhân sẽ đánh dấu vào ô thích hợp nhất về mức độ vận động của bệnh nhân trong tuần vừa qua

Cách cho điểm:

Không gặp khó khăn = 0 điểm Rất khó khăn = 2 điểm Hơi khó khăn = 1 điểm Không thể làm được = 3 điểm Điểm HAQ về mức độ khuyết tât về vận động của bệnh nhân sẽ là tổng điểm của các phạm trù chia cho số phạm trù đã được trả lời, điểm sẽ giao động từ

0 đến 3 điểm Nếu có hơn 2 phạm trù không có câu trả lời, không được tính điểm

HAQ=0: Không cần sự trợ giúp nào

HAQ=1: Cần dụng cụ trợ giúp đặc biệt

HAQ=2: Cần sự trợ giúp của người khác

HAQ=3: Cần cả sự trợ giúp của dụng cụ đặc biệt và người khác

- Hiệu quả điều trị qua các chỉ số viêm: Tốc độ máu lắng giờ thứ nhất, CRP

- Hiệu quả điều trị qua chỉ số DAS 28-CRP

- Hiệu quả điều trị qua thay đổi nồng độ RF tại thời điểm T0 và T3

- Hiệu quả điều trị qua thay đổi lượng hemoglobin

- Hiệu quả điều trị qua giảm liều corticoid

2.2.2.5 Các tiêu chuẩn đánh giá mức độ cải thiện hoạt động bệnh trong nghiên cứu:

- Tiêu chuẩn đánh giá cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR

Dựa vào hiệu số của DAS 28 trước điều trị với DAS 28 sau điều trị Hiệu số < 0,6 : không cải thiện

0,6 ≤ hiệu số < 1,2 : cải thiện trung bình

Hiệu số > 1,2 : cải thiện tốt

-Tiêu chuẩn đánh giá lui bệnh theo ACR 20, ACR50 [58]

Giảm 20%, 50%, số lượng khớp sưng, khớp đau Giảm 20%, 50% của

3 trong 5 thông số sau: Đánh giá mức độ bệnh của bác sỹ, đánh giá mức độ bệnh của bệnh nhân, đánh giá mức độ đau của bệnh nhân, CRP hoặc máu lắng, điểm số trong bộ câu hỏi đánh giá khả năng vận động của bệnh nhân (HAQ-DI)

2.2.2.6 Các chỉ số đánh giá tính an toàn của thuốc:

+ Dị ứng thuốc

+ Sốt, đau khớp, cơ

+ Thay đổi huyết áp

+Rối loạn tiêu hóa, tắc ruột

+ Nhiễm trùng hô hấp

+ Công thức máu: thay đổi bạch cầu trung tính, số lượng tiểu cầu

+ Xét nghiệm chức năng gan, thận, CRP, VSS, RF

Lâm sàng, CLS tại thời

điểm bắt đầu nghiên

cứu (T0)

Đánh giá các đặc điểm Lâm sàng, CLS tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu (T0)

T1,T2,T3

Điều trị Remicade

+Methotrexat

Điều trị Methotrexat

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc điểm chung của 2 nhóm bệnh nhân:

3.1.1 Đặc điểm về tuổi

Tuổi trung bình của nhóm nghiên cứu (n=32) là: 55,50 ± 15,43

Tuổi trung bình của nhóm chứng (n=32) là: 55,88 ± 12,96

Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh theo nhóm tuổi Nhận xét: Đa số bệnh nhân ở cả 2 nhóm đều nằm trong độ tuổi 35-65 Không

có sự khác biệt về tuổi mắc bệnh giữa 2 nhóm với p >0,05

3.1.2 Đặc điểm về giới

Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh theo giới

Nhận xét: Không có sự khác biệt về giới giữa hai nhóm với p >0,05.Cả nhóm

nghiên cứu và nhóm chứng đều có tỷ lệ giới tính nữ giới cao hơn nam giới

3.1.3 Đặc điểm về giai đoạn bệnh

Bảng 3.1: Tỷ lệ mắc bệnh theo giai đoạn bệnh

Nhận xét: Không có sự khác biệt về giai đoạn bệnh giữa hai nhóm với

p>0,05 Đa số bệnh nhân ở hai nhóm đều ở giai đoạn 2 theo phân loại Steinbroker

3.1.4 Đặc điểm về thời gian mắc bệnh

Nhóm nghiên cứu Nhóm chứng Giá trị p

Số khớp đau TB 18,12±5,61 17,97±4,76 p> 0,05

Số khớp sưng TB 11,44±3,49 11,69±3,11 p> 0,05 Chỉ số VAS TB 74,38±9,48 71,72±11,82 p> 0,05 CRP TB (mg/dl) 4,56±2,76 6,45±5,72 p> 0,05 Máu lắng 1h TB (mm) 55,44±25,2 57,97±22,64 p> 0,05 Chỉ số DAS 28 TB 5,82±0,61 5,86±0,57 p> 0,05

Nhận xét: Tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu, cả 2 nhóm đều có các chỉ số về

mức độ hoạt động bệnh là như nhau (p > 0,05)

3.3 Hiệu quả điều trị của Infliximab phối hợp với Methotrexat

3.3.1 Hiệu quả trên thời gian cứng khớp buổi sáng

Biểu đồ 3.3: Thời gian CKBSTB qua các thời điểm NC

Nhận xét: Sau 2 tuần điều trị thời gian CKBS trung bình của nhóm nghiên

cứu giảm rõ rệt so với trước điều trị và so với nhóm chứng Chỉ số này tiếp tục giảm sau 6 tuần và sau 14 tuần điều trị với p<0,001

p < 0.001

3.3.2 Hiệu quả điều trị qua số khớp đau

Biểu đồ 3.4: Hiệu quả điều trị trên số khớp đau

Nhận xét: Nhận xét: Sau 2 tuần, số khớp đau TB của cả hai nhóm đều

giảm hơn so với trước điều trị, song nhóm nghiên cứu giảm rõ rệt hơn so với nhóm chứng với p<0,001 Chỉ số này tiếp tục giảm sau 6 tuần và sau 14 tuần ở cả hai nhóm Tuy nhiên, nhóm nghiên cứu giảm rõ rệt hơn so với

nhóm chứng với p<0,001

p < 0.001

3.3.3 Hiệu quả điều trị qua số khớp sưng

Biểu đồ 3.5: Hiệu quả điều trị trên số khớp sưng

Nhận xét: Ở tuần điều trị thứ 14 số khớp sưng trung bình ở nhóm

nghiên cứu giảm rõ rệt so với trước điều trị và so với nhóm chứng với p<0,001

p < 0.001