Nhận xét đặt điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân xơ gan có hội chứng gan thận

Việc truyền kéo dài 1- 2 tuần albumin đường tĩnh mạch và các chất co mạch ornipressin, noradrenaline làm cải thiện chức năng tuần hoàn và làm giảm hoạt động renin huyết thanh, nồng độ no

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hội chứng gan thận (HCGT) là 1 biến chứng có tiên lượng rất nặng ở bệnh nhân xơ gan giai đoạn cuối Các nghiên cứu trên thế giới cho thấy khoảng 18% bệnh nhân xơ gan có hội chứng gan thận trong năm đầu và tỷ lệ này tăng dần trong những năm tiếp theo, có thể lên tới 40% ở năm thứ 5 của bệnh [1] Nguy cơ tử vong của HCGT là rất cao, với HCGT typ I tỷ lệ tử vong lên tới 50% trong vòng 1 tháng và typ II tiên lượng cũng rất kém dù thời gian sống có thể kéo dài hơn [1]

Việc quan tâm đến đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị HCGT

ở Việt Nam là một vấn đề rất cần thiết, tuy nhiên chưa có nhiều nghiên cứu được công bố về lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị và tiên lượng về HCGT

Đăc điểm lâm sàng của HCGT ở BN xơ gan với những triệu chứng kinh điển như giảm lượng nước tiểu, thay đổi chức năng thận đã được nhiều nghiên cứu trên thế giới công bố Các yếu tố khởi phát của HCGT ở BN xơ gan như xuất huyết tiêu hóa (XHHT), nhiễm khuẩn dịch màng bụng (NKDMB), rối loạn điện giải và đặc biệt việc sử dụng thuốc nam, dùng lợi tiểu quá liều cần được các nhà lâm sàng chú ý Điều này cũng tạo nên sự khác biệt của bệnh cảnh xơ gan có HCGT ở Việt Nam Các bảng điểm tiên lượng

xơ gan nói chung và xơ gan có biến chứng đã được áp dụng rộng rãi trên thế giới Tuy nhiên tại Việt Nam, các yếu tố tiên lượng ở BN xơ gan có HCGT còn chưa được chú ý Các nghiên cứu điều trị HCGT đã được thực hiện từ những năm 70 của thế kỷ XX Biện pháp điều trị rất đa dạng bao gồm cả điều trị nội khoa và ngoại khoa Điều trị ngoại khoa chủ yếu là đặt Stent cửa - chủ (TIPS) làm giảm áp lực tĩnh mạch cửa do đó giảm co mạch thận tăng lưu lượng máu hữu ích đến thận Ghép gan là phương pháp lý tưởng nhất ở bệnh nhân xơ gan có HCGT [2],[3],[4],[5],[6] Các phương pháp điều trị nội khoa

cũng phát triển rất nhanh: Dopamin, Misoprostol, Saralasin, Phentolamin… đều mang lại những kết quả điều trị nghèo nàn [7],[8]

Varopressin được biết đến là thuốc co mạch hệ thống có tác dụng nhanh và mạnh, có hiệu quả cao cải thiện chức năng thận trong điều trị HCGT nếu không có chống chỉ định Hơn nữa với bệnh nhân xơ gan giai đoạn cuối

có HCGT được điều trị bằng Varopressin có thời gian sống dài hơn chờ ghép gan và tiên lượng tốt hơn sau ghép [9],[10],[11] Đồng đẳng của Varopressin

là Terlipressin khắc phục được những nhược điểm của Varopressin: tác dụng

co mạch nhanh kéo dài, ít tác dụng phụ Tuy nhiên các nghiên cứu về Terlipressin còn chưa đầy đủ và chưa thống nhất về liều lượng áp dụng điều trị HCGT Vấn đề đặt ra cho các bác sỹ là phải phân loại bệnh nhân theo mức

độ nặng của bệnh, nguy cơ tử vong để áp dụng phương pháp điều trị cho từng bệnh nhân cụ thể đạt hiệu quả tối ưu nhất

Chính vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Nhận xét đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân xơ gan có hội chứng gan thận” nhằm 2

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Xơ gan và các biến chứng

Phản ứng của gan trước những tác nhân xâm phạm khác nhau đều có thể dẫn tới sự hình thành những tổn thương xơ hóa [15] Sự xơ hóa này lan tỏa, tiến triển, xâm lấn sẽ làm đảo lộn cấu trúc của gan và hình thành xơ gan Xơ gan do nhiều nguyên nhân gây ra và là giai đoạn cuối cùng của nhiều bệnh gan mạn tính Dù bất cứ nguyên nhân nào, theo hội nghị quốc tế

về gan họp tại Lahabana 1956, xơ gan đều gồm năm đặc điểm tổn thương

mô bệnh học sau [16]

- Tổn thương hoại tử và thoái hóa của tế bào nhu mô gan

- Tái tạo tế bào nhu mô gan thành hạt

- Xơ tăng sinh lan tỏa

- Tổn thương lan tỏa toàn gan

- Đảo lộn cấu trúc tiểu thùy gan

1.1.1 Dịch tễ học xơ gan

Xơ gan được Laenec mô tả lần đầu tiên vào năm 1819 trên một bệnh nhân xơ gan do uống rượu nên còn được gọi là xơ gan Laenec, ông nhận thấy rằng tổn thương bắt đầu từ các khoảng cửa và có các nốt tân tạo nhỏ, trên đại thể có các hạt đầu đanh nhỏ đều khắp trên mặt gan nên còn gọi xơ gan cửa, xơ gan hạt bé Loại xơ gan này thường gặp ở các nước Âu Mỹ (ở Pháp chiếm tới 55-57%) [17] Còn ở Việt Nam và các nước đang phát triển chủ yếu gặp loại

xơ gan sau hoại tử Loại xơ gan này thường xảy ra sau bị viêm gan virus đặc biệt là viêm gan virus B và viêm gan virus C còn gọi là xơ gan sau viêm gan

Ở Việt Nam có đến 40% bệnh nhân xơ gan có biểu hiện bệnh gan trong tiền

sử [17] Ngoài các loại xơ gan do viêm gan, do rượu, ở Việt Nam còn gặp một

số loại xơ gan khác như: Xơ gan mật, xơ gan lách to kiểu Banti, xơ gan tim,

xơ gan do nhiễm độc thuốc, hóa chất…

Xơ gan có tiên lượng xấu, số bệnh nhân xơ gan rượu sống trên 5 năm chưa được 50%, số bệnh nhân xơ gan sau viêm gan virut có tới 75% tử vong trong vòng 1-5 năm

Bệnh nhân xơ gan nếu không được điều trị, có tới 69% bệnh nhân tử vong năm đầu, 85% bệnh nhân tử vong sau 2 năm và chỉ có 8,3% bệnh nhân sống quá 3 năm Ở bệnh viện Bạch Mai số bệnh nhân xơ gan còn sống được sau 3 năm chiếm tỷ lệ 6,6% [17]

1.1.2 Các nguyên nhân của xơ gan

- Viêm gan virut: Virut viêm gan B và C gây nên các bệnh gan mạn tính và dẫn đến xơ gan

- Biểu hiện do rượu: Uống nhiều rượu trong thời gian dài (>5 năm) có thể dẫn tới phá hủy gan

- Viêm gan tự miễn

- Các bệnh gan do rối loạn chuyển hóa như nhiễm sắt, bệnh Wilson, thiếu hụt alpha1 antitrypsin [18]

- Các bệnh do nguyên nhân đường mật: Xơ gan ứ mật tiên phát hay thứ phát, viêm xơ hóa đường mật tiên phát, bệnh gan gây ra do thuốc [19]

- Các nguyên nhân do mạch máu như Budd-Chiria, tăng áp lực tĩnh mạch cửa nguyên phát

1.1.3 Chẩn đoán xơ gan [20]

Trên lâm sàng và các xét nghiệm cận lâm sàng thường có 2 hội chứng

cơ bản là: Hội chứng TALTMC và hội chứng suy chức năng gan

1.1.3.1 Hội chứng TALTMC

Trường hợp điển hình với ba triệu chứng kinh điển:

 Cổ trướng trong xơ gan được thành lập bởi hiện tượng ứ máu quá ngưỡng chịu đựng của thành mạch và thấm vào ổ bụng Dịch thấm cổ

trướng có lượng protein <25g/l và phản ứng Rivalta âm tính Trên lâm sàng thấy bụng to bè hoặc sệ về phía thấp dưới rốn, rốn mất nếp nhăn

có thể lồi lên, đôi khi thấy vết rạn da, gõ đục vùng thấp, dấu hiệu sóng

vỗ dương tính…đôi khi có kèm theo tràn dịch màng phổi

 Lách to: Do hậu quả ứ máu dật lùi Lách to vừa mềm sau đó to tăng dần

 Giãn tĩnh mạch vòng nối cửa- chủ: Biểu hiện bằng các triệu chứng tuần hoàn bàng hệ, giãn tĩnh mạch hậu môn gây trĩ và chảy máu khi đại tiện; giãn TMTQ

1.1.3.2 Hội chứng suy chức năng gan

Bình thường gan có nhiều chức năng độc lập hay phối hợp và có khả năng bù trừ tốt Khi xơ gan ở giai đoạn sớm biểu hiện suy chức năng gan có khi rất kín đáo, chỉ có ở giai đoạn muộn của xơ gan mới có biểu hiện rõ ràng Các biểu hiện chính sau đây:

- Rối loạn tiêu hóa: Chán ăn, sợ mỡ, có hiện tượng táo bón hoặc ỉa lỏng bất thường, đầy bụng, chướng hơi…

- Phù: Lúc đầu kín đáo ở hai chi dưới, sau nặng dần có thể gây phù toàn thân và lúc này thường kèm theo cổ trướng to

- Xuất huyết dưới da và niêm mạc: Biểu hiện như chảy máu cam, chân răng hoặc dưới da từng đốm Nguyên nhân của xuất huyết do suy chức năng gan, gan không tổng hợp đủ các yếu tố đông máu (ví dụ Prothrombin, các yếu

tố V,VII, IX) do không hấp thu đủ vitamin K gây giảm sức bền thành mạch Ngoài xuất huyết, còn có hiện tượng nổi sao mạch ở ngực, cổ, vai, lưng, đầu chi …, “hội chứng bàn tay son”

- Vàng da thường nhẹ (trừ trường hợp xơ gan mật hoặc giai đoạn muộn của xơ gan) Các biểu hiện tăng lên ở các đợt xơ gan tiến triển

- Các rối loạn chuyển hóa gluxit, lipid, protid và các rối loạn nội tiết khác gây nên các triệu chứng sau khi khám và xét nghiệm Đó là các triệu chứng của giảm glucose máu, suy giảm khỏe và khả năng lao động, giảm trí nhớ, rối loạn chức năng sinh dục

Ở giai đoạn muộn khi chức năng gan bị suy giảm nặng nề, các sản phẩm độc trong máu tăng cao tạo ra các dẫn truyền thần kinh giả, bệnh nhân rơi vào tình trạng giảm trí tuệ thần kinh hoặc hôn mê

1.1.3.3 Các xét nghiệm cận lâm sàng

- Các xét nghiệm sinh hóa: Điện di protein có albumin máu giảm <40g/l, gama globulin tăng cao, tỷ lệ A/G giảm dưới 1

Các globulin miễn dịch (IgG, IgE, IgM) tăng cao

Cholesterol máu giảm, men phosphatase kiềm tăng, transaminase tăng (nếu có hoại tử tế bào gan), bilirubin tăng

- Các xét nghiệm huyết học: Thiếu máu đẳng sắc Nếu có XHTH thì sẽ

có biểu hiện thiếu máu nhược sắc và giảm tiểu cầu

1.1.4 Phân loại mức độ xơ gan

Có nhiều cách phân loại xơ gan nhưng thông dụng nhất hiện nay là

phân loại mức độ xơ gan theo Child Pugh 1986:

Rõ Nhiều

>50

<28

<44 ChildA: Xơ gan nhẹ; < 6điểm

ChildB: Xơ gan TB; 6- 9 điểm

ChildC: Xơ gan nặng; > 9 điểm

1.1.5 Các biến chứng thường gặp ở bệnh nhân xơ gan

- Xuất huyết tiêu hóa

- Hôn mê gan

- Nhiễm trùng: Nhiễm trùng có thể gặp ở phổi, đường tiêu hóa, dịch cổ chướng hay nhiễm khuẩn huyết

- Hội chứng gan thận

- Ung thư hóa

1.1.5.1 Xuất huyết tiêu hóa (XHTH)

Là một biến chứng thường gặp trong xơ gan Nguyên nhân gây XHTH ở bệnh nhân xơ gan chủ yếu là do vỡ búi giãn tĩnh mạch thực quản hoặc giãn vỡ tĩnh mạch phình vị Có thể có nhiều lý do gây XHTH trên cùng một bệnh nhân Trong số các nguyên nhân gây XHTH trên, vỡ búi giãn tĩnh mạch thực quản là hay gặp hơn cả 80% là xảy ra ở 1/3 dưới thực quản Nếu không được điều trị dự phòng, tỷ lệ XHTH do vỡ búi giãn tĩnh mạch thực quản lần đầu

dao động từ 15%-68% (trung bình là 32%) so với thời gian theo dõi trung bình là 2 năm [16],[21], tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân XHTH là 20% đến 35% [22] Biểu hiện của XHTH có thể từ nhẹ đến nặng Bệnh nhân có thể chỉ đi ngoài phân đen hoặc kèm cả nôn ra máu Có khi xuất huyết ồ ạt làm bệnh nhân trụy tim mạch và dễ tử vong Cũng có khi bệnh nhân chảy máu tiêu hóa không nặng lắm song dần đi vào hôn mê và tử vong XHTH tái phát sau lần XHTH đầu càng sớm thì tiên lượng càng xấu có thể dẫn đến bệnh não gan

1.1.5.2 Nhiễm trùng

Ở bệnh nhân xơ gan do suy giảm sức đề kháng với vi khuẩn của cơ thể nên dễ mắc các bệnh nhiễm trùng Nhiễm trùng có thể gặp ở đường tiêu hóa,

hô hấp, tiết niệu, dịch cổ trướng hay nhiễm khuẩn huyết

Nhiễm trùng dịch cổ trướng là biến chứng nặng ở bệnh nhân xơ gan, chiếm tỉ lệ 10%-25% [23],[24],[25] Hơn 60% nhiễm trùng dịch cổ trướng là

vi khuẩn Gam âm, chủ yếu là Enterbacteriaceae [26] Mặc dù nhiễm trùng dịch cổ trướng đã được cải thiện khi dùng kháng sinhrất sớm, song vẫn là nguyên nhân thường gặp nhất gây tử vong ở bệnh nhân xơ gan

1.1.5.3 Hôn mê gan

Hôn mê gan hay còn gọi là hội chứng não gan, là ngyên nhân tử vong hay gặp nhất của bệnh nhân xơ gan Hôn mê gan có thể xảy ra ở ngay thời điểm bệnh nhân vào viện hay xuất hiện trong quá trình nằm viện điều trị các biến chứng khác của xơ gan như XHTH, HCGT, nhiễm trùng [27],[28]

Có nhiều giả thuyết về bệnh sinh của xơ gan song có 3 giả thuyết được cho là lưu ý hơn cả là thuyết về nhiễm độc NH3, giả thuyết về chất truyền thần kinh giả, giả thuyết về cơ quan cảm thụ benzodiazepine

1.1.5.4 Xơ gan ung thư hóa

Là biến chứng muộn của xơ gan, đặc biệt ở Việt Nam có tỷ lệ nhiễm viêm gan virus rất cao nên tỷ lệ xơ gan ung thư hóa khá cao khoảng từ 70-90%

Chẩn đoán chủ yếu dựa vào mô bệnh học, định lượng alpha fetoprotein (αFP), phối hợp 2 phương pháp chẩn đoán hình ảnh: siêu âm, CT-scanner, MRI [29],[30] Để có thể phát hiện sớm ung thư gan, các bệnh nhân xơ gan nên kiểm tra αFP và siêu âm cứ 6 tháng một lần [31]

1.2 Xơ gan có biến chứng hội chứng gan thận

Hội chứng gan thận (HCGT) là tình trạng suy thận tiến triển - một biến chứng nặng của bệnh gan giai đoạn cuối, gặp chủ yếu ở bệnh nhân xơ gan cổ trướng tiến triển có rối loạn chức năng tuần hoàn nặng, ngoài ra có thể thấy ở suy gan cấp Theo định nghĩa mới theo hội nghị của Câu lạc bộ cổ trướng Quốc tế năm 2007, HCGT là một hội chứng có thể đảo ngược được, đặc trưng bởi tình trạng suy giảm chức năng thận do sự thay đổi đáng kể chức năng tuần hoàn, hoạt động quá mức của hệ thần kinh giao cảm và hệ renin-angiotensin Mặc dù là tổn thương chức năng, HCGT lại có tiên lượng rất tồi và điều trị hiệu quả duy nhất là ghép gan [5]

HCGT có 2 typ:

- HCGT typ I đặc trưng bởi tình trạng suy thận tiến triển nhanh, nghĩa là tăng gấp đôi nồng độ creatinin huyết thanh ban đầu lên mức trên 226μmol/L trong vòng 2 tuần HCGT typ I có thể xuất hiện tự phát, nhưng thường sau các yếu tố thúc đẩy, đặc biệt là nhiễm trùng dịch cổ trướng Tiên lượng của HCGT typ I là rất tồi

- HCGT typ II là tình trạng suy thận tiến triển ở mức độ trung bình, nồng

độ creatinin huyết thanh từ 133 – 226μmol/L, thường tiến triển tự phát nhưng cũng có thể xuất hiện sau các yếu tố khởi phát HCGT typ II điển hình thường kèm cổ trướng dai dẳng Tiên lượng sống của bệnh nhân HCGT typ II thường ngắn hơn bệnh nhân xơ gan không có suy thận nhưng tốt hơn HCGT typ I

1.2.1 Sinh lý bệnh

HCGT là tình trạng suy thận chức năng, được chứng minh bởi các bằng chứng sau: (1) mô bệnh học nhu mô thận bình thường, (2) có thể lấy thận ở bệnh nhân HCGT ghép tạng, tiến triển bình thường và (3) HCGT có thể đảo ngược sau khi ghép gan [32] Tình trạng bất thường chức năng thận nói chung

và HCGT nói riêng ở bệnh nhân xơ gan là một quá trình diễn biến qua các giai đoạn sau:

Giai đoạn 1: Giảm bài tiết Natri niệu ở xơ gan còn bù

Rối loạn chức năng thận xuất hiện đầu tiên ở bệnh nhân xơ gan là giảm khả năng bài tiết Natri, rối loạn này xuất hiện trước khi tiến triển có dịch cổ trướng Trong giai đoạn này, bệnh nhân có sự tưới máu ở thận, mức lọc cầu thận, cân bằng nước tự do bình thường và còn khả năng đào thải Natri từ chế

độ ăn Tuy nhiên khả năng bài tiết natri đã giảm một cách kín đáo, nghĩa là giảm đáp ứng thải natri niệu khi có tăng đột ngột Natri vào cơ thể (ví dụ sau truyền dung dịch có Natri) Một biểu hiện khác là giảm khả năng thải Natri niệu khi thay đổi tư thế: bài tiết Natri niệu giảm khi đứng thẳng và tăng hơn khi nằm so với người bình thường Ngoài ra, bệnh nhân xơ gan giai đoạn này còn có tình trạng tăng thể tích plasma, liên quan tình trạng giữ Natri Những rối loạn này xuất hiện ở bệnh nhân có tăng áp lực tĩnh mạch cửa và sức kháng tuần hoàn ngoại vi thấp, điều này cho thấy có sự liên quan với tình trạng suy giảm chức năng tuần hoàn Khái niệm xơ gan tiền cổ trướng (preascitic cirrhosis) được dùng cho giai đoạn này của bệnh, mặc dù không có nghiên cứu nào chỉ ra tình trạng sắp hình thành dịch cổ trướng Khả năng đào thải Natri của thận ở bệnh nhân xơ gan còn bù đang ở mức giới hạn và những bệnh nhân này có thể hình thành cổ trướng khi có yếu tố thúc đẩy tăng lượng Natri vào hoặc suy giảm đào thải Natri niệu

Giai đoạn 2: Giữ Natri không có hoạt hóa hệ rennin – angiotensin – aldosterone và hệ thần kinh giao cảm

Cùng với sự tiến triển của quá trình xơ hóa gan, bệnh nhân không thể đào thải lượng Natri nhập vào cơ thể hàng ngày Natri bị giữ lại sẽ gây giữ nước ở

mô kẽ và tích lũy dịch ở trong khoang bụng, hình thành cổ trướng Bài tiết Natri niệu mặc dù giảm, nhưng thường cao hơn mức 10mEq/ ngày, và ở một

số bệnh nhân là khoảng 50 – 90mEq/ngày Do nguyên nhân chính là mất cân bằng Natri vào – ra nên điều trị dịch cổ trướng ở giai đoạn này có thể chỉ bằng hạn chế Natri trong chế độ ăn Trong giai đoạn này, sự tưới máu thận, mức lọc cầu thận, khả năng đào thải nước tự do, hoạt độ renin huyết thanh và nồng

độ hormon kháng bài niệu huyết thanh vẫn ở mức bình thường và có sự tăng nồng độ các peptit bài niệu -peptit natriuretic (ANP và BNP) và hocmon bài niệu -hormon natriuretic trong huyết thanh Điều này cho thấy có tình trạng suy giảm chức năng tuần hoàn, mặc dù ở mức độ lớn hơn so với giai đoạn xơ gan còn bù không cổ trướng, nhưng vẫn chưa đủ đủ để kích thích hệ thần kinh giao cảm và hệ thống rennin- angiotensin- aldosterone

Giai đoạn 3: Kích thích hệ thống co mạch nội sinh nhưng sự tưới máu thận và mức lọc cầu thận vẫn được bảo tồn:

Khi tình trạng giữ muối nước nhiều hơn (mức đào thải Natri niệu dưới 10mEq/ngày), sẽ kích thích tăng hoạt động renin huyết thanh và tăng nồng độ aldosterone và norepinephrine huyết thanh Aldosterone làm tăng hấp thu Natri

ở ống lượn xa và ống góp Ngược lại hoạt động thần kinh giao cảm ở thận kích thích tái hấp thu Natri ở ống lượn gần, quai Henle và ống lượn xa Vì thế tình trạng giữ Natri ở giai đoạn này do tăng tái hấp thu ở toàn bộ nephron

Thể tích tuần hoàn, cung lượng tim và sức cản mạch máu ngoại vi ở những bệnh nhân này không thay đổi so với giai đoạn trước Tuy nhiên, rối loạn chức năng tuần hoàn thì rõ hơn bởi vì có sự tăng hoạt động của hệ thần

kinh giao cảm và hệ thống renin-angiotensin để cố gắng duy trì sự ổn định của hệ tuần hoàn Huyết áp động mạch ở giai đoạn này phụ thuộc chủ yếu vào

sự tăng hoạt động của renin-angiotensine, hệ thần kinh giao cảm và hormon kháng bài niệu Việc sử dụng các thuốc ảnh hưởng đến hệ thống này (saralasin, losartan, thuốc ức chế men chuyển, clonidine và các thuốc đối kháng vasopressin VI) có thể dẫn đến hạ huyết áp và suy thận.Mặc dù angiotensin II, norephinephrine và hormon kháng bài niệu có tác dụng co mạch thận mạnh, ở giai đoạn này, sự tưới máu thận và mức lọc cầu thận vẫn bình thường hoặc chỉ giảm ở mức trung bình vì tác dụng của các chất này trên tuần hoàn thận bị đối kháng bởi hệ thống giãn mạch tại thận, đặc biệt là prostaglandin Khi xơ gan, tình trạng tưới máu thận và mức lọc cầu thận phụ thuộc phần lớn vào khả năng thận sản xuất các prostaglandin, vì thế suy thận

có thể xuất hiện ở giai đoạn này nếu như các prostaglandin ở thận bị ức chế bởi thuốc NSAIDs Các hệ thống giãn mạch khác có thể giúp duy trì chức năng thận ở giai đoạn này là nitric oxide và các peptitbài niệu Khả năng bài tiết nước tự do của thận ở giai đoạn này giảm, do nồng độ cao hormon kháng bài niệu trong huyết thanh Tuy nhiên, chỉ có vài bệnh nhân có giảm nồng độ Natri máu nặng do hiệu quả của hormon kháng bài niệu bị đối kháng bởi prostaglandin E2 do thận sản xuất

Giai đoạn 4: Sự xuất hiện của hội chứng gan thận typ II

HCGT typ II xuất hiện ở giai đoạn tiến triển của xơ gan, khi có sự suy giảm chức năng tuần hoàn nặng Bệnh nhân HCGT typ II có nồng độ renin, aldosterine, norepinephrine và hormon kháng bài niệu trong huyết thanh rất cao; huyết áp động mạch giảm đáng kể và nhịp tim tăng Sức kháng động mạch tăng không chỉ ở thận mà còn ở các cơ quan khác như não, cơ và da, điều này chỉ ra có tình trạng co mạch hệ thống để bù lại sự giãn động mạch

nội tạng HCGT typ II thường do hoạt động quá mức của hệ thống co mạch nội sinh, hoạt động này vượt quá cơ chế giãn mạch tại thận

Mức độ giữ Natri ở HCGT typ II là rất lớn Các bệnh nhân có biểu hiện giảm mức lọc Natri và tăng tái hấp thu Natri ở ống lượn gần Sự vận chuyển Natri tới ống lượn xa là rất thấp, mà ống lượn xa lại là vị trí tác dụng của thuốc lợi tiểu Vì thế các bệnh nhân này không đáp ứng với thuốc lợi tiểu và biểu hiện tình trạng cổ trướng kháng trị Mức lọc nước tự do giảm đáng kể và hầu hết bệnh nhân biểu hiện gỉảm nồng độ Natri máu nặng Tiến triển bệnh nhân có HCGT typ II rất xấu, với tỷ lệ sống 5 tháng và 1 năm sau khi xuất hiện suy thận là 50% và 20%

Giai đoạn 5: Tiến triển hội chứng gan thận typ I

Mặc dù hội chứng gan thận typ I có thể diễn biến tự phát, nhưng nó thường xuất hiện sau một yếu tố thúc đẩy, như tình trạng nhiễm trùng nặng, viêm gan cấp trên nền gan xơ (do hoại tử, do rượu, do độc chất hoặc do virus), bệnh nhân trải qua một phẫu thuật lớn hoặc xuất huyết tiêu hóa nặng Bệnh nhân HCGT typ II đặc biệt có nguy cơ xuất hiện HCGT typ I, mặc dù HCGT typ I có thể xuất hiện ở bệnh nhân không có HCGT typ II trước đó Tiên lượng HCGT typ I rất tồi: 80% tử vong trong vòng 1 tuần sau khi khởi phát HCGT Bệnh nhân tử vong trong tình trạng suy gan, thận, suy tuần hoàn tiến tiển và hội chứng não gan

30% bệnh nhân nhiễm trùng dịch cổ trướng sẽ tiến triển HCGT typ II Hai yếu tố dự báo sự xuất hiện HCGT typ I ở bệnh nhân nhiễm trùng dịch cổ trướng là có tăng nồng độ creatinin huyết thanh trước khi nhiễm trùng và đáp ứng viêm mạnh trong ổ bụng (biểu hiện bằng số lượng bạch cầu đa nhân trung tính trong dịch cổ trướng cao và nồng độ các cytokine (yếu tố hoại tử u TNF-α

và interleukin 6) tăng cao trong dịch cổ trướng)

HCGT typ I có thể tiến triển mặc dù tình trạng nhiễm trùng dịch cổ trướng đáp ứng nhanh với sử dụng thuốc kháng sinh vì HCGT typ I xuất hiện khi có tình trạng suy giảm nặng chức năng tuần hoàn Nghiên cứu đánh giá tình trạng huyết động và chức năng thận ở bệnh nhân nhiễm trùng dịch cổ trướng tại thời điểm chẩn đoán và 1 tuần saucác tác giả nhận thấy, mặc dù tình trạng nhiễm khuẩn được khống chế ở hầu hết các bệnh nhân, nhưng HCGT tiến triển do liên quan đến tình trạng giảm đáng kể cung lượng tim Cùng với tình trạng giãn động mạch nội tạng, giảm cung lượng tim dẫn đến giảm thể tích tuần hoàn động mạch hiệu dụng Việc điều trị bù lại thể tích tuần hoàn bằng truyền albumin tại thời điểm chẩn đoán nhiễm trùng có thể làm giảm trên 60% tỷ lệ suy thận và tử vong trong bệnh viện ở bệnh nhân nhiễm trùng dịch cổ trướng

Diễn biến tự nhiên của HCGT typ I liên quan nhiều đến tình trạng suy giảm nhanh chóng chức năng tuần hoàn hệ thống cũng như là sự thay đổi trong cơ chế giãn mạch tại thận Thận sản xuất ra các chất giãn mạch, như các prostaglandin và NO, các chất này làm giảm tác dụng của hệ thống co mạch nội sinh trên sự tưới máu thận và mức lọc cầu thận Khi có sự giảm tưới máu thận, việc tổng hợp các chất giãn mạch có thể suy giảm Tiến triển HCGT typ

I là có liên quan đến giảm sản xuất các chất đối kháng với sự hoạt động quá mức của hệ renin-angiotensine, hệ thần kinh giao cảm và hormon kháng bài niệu Mặt khác việc hoại tử nhu mô thận do giảm tưới máu sẽ kích thích tổng hợp tại thận các chất co mạch như angiotensin II và adenosine Có thể coi như HCGT typ I được khởi đầu bằng sự suy giảm đột ngột chức năng tuần hoàn xảy ra trên bệnh nhân đã có giảm chức năng tuần hoàn trước đó nhưng còn

bù, dẫn đến hoại tử thiếu máu thận, tăng sản xuất các chất co mạch tại thận, giảm tổng hợp các chất giãn mạch thận và hậu quả cuối cùng càng làm thiếu máu thận Vòng xoắn bệnh lý này ngày càng làm suy giảm chức năng thận

Việc truyền kéo dài 1- 2 tuần albumin đường tĩnh mạch và các chất co mạch (ornipressin, noradrenaline) làm cải thiện chức năng tuần hoàn và làm giảm hoạt động renin huyết thanh, nồng độ norepinephrine xuống mức bình thường hoặc gần bình thường trong 2 -3 ngày đầu điều trị, tuy nhiên mức lọc cầu thận thì vẫn có thể không tăng được sau 1 - 2 tuần điều trị; điều này cho thấy vẫn còn một khoảng cách lớn giữa việc bình thường chức năng tuần hoàn hệ thống với sự cải thiện tưới máu thận và chức năng thận Khi HCGT đã được cải thiện sau khi bồi phục thể tích tuần hoàn bằng albumin và sử dụng các thuốc co mạch, HCGT thường không tái xuất hiện sau khi dừng điều trị; điều này gợi ý tình trạng suy thận tiến triển nhanh là do hậu quả của các yếu tố

thúc đẩy khác hơn là do bản thân tình trạng suy gan

1.2.2 Triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm

HCGT là biến chứng thường gặp ở bệnh nhân xơ gan Bệnh nhân xơ gan

có cổ trướng, nguy cơ xuất hiện hội chứng gan thận là 18% trong 1 năm đầu

và tăng tới 40% sau 5 năm [1] Các biểu hiện lâm sàng bao gồm các triệu chứng liên quan đến tình trạng suy gan, suy thận và suy tuần hoàn Suy thận

có thể khởi phát một cách nhanh chóng hoặc từ từ, thường kèm theo có cổ trướng, phù và hạ Natri máu do pha loãng HCGT có thể xuất hiện theo 2 bệnh cảnh lâm sàng: HCGT typ I và HCGT typ II, tùy thuộc vào mức độ và cách khởi phát suy thận HCGT typ I là tình trạng suy thận tiến triển nhanh với thiểu hoặc vô niệu và tăng nhanh nồng độ ure và creatinin huyết thanh Mức tăng creatinin huyết thanh thường không cao như bệnh nhân suy thận cấp không có xơ gan ở cùng một mức độ giảm mức lọc cầu thận (do giảm sản xuất creatinin nội sinh thứ phát do giảm khối lượng cơ ở bệnh nhân xơ gan) HCGT typ I có tiên lượng sống rất kém, thời gian sống thêm trung bình chỉ khoảng 2 tuần [1]

HCGT typ II là tình trạng giảm mức lọc cầu thận từ từ và nhẹ hơn, không đáp ứng đủ tiêu chuẩn của HCGT typ I Bệnh nhân thường có biểu hiện lâm sàng tốt hơn HCGT typ I và thời gian sống thêm dài hơn Bệnh cảnh lâm sàng nổi bật là tình trạng cổ trướng dai dẳng không đáp ứng với điều trị [1] Tăng nồng độ K máu tự phát thì không thường gặp (so với suy thận cấp ở bệnh nhân không xơ gan), tuy nhiên tăng K máu có thể gặp khi bệnh nhân có dùng thuốc lợi tiểu kháng aldosterone, đặc biệt ở HCGT typ I Nhiễm toan chuyển hóa nặng, phù phổi cấp (các biến chứng thường gặp của suy thận cấp ở bệnh nhân không xơ gan) thì hiếm gặp ở bệnh nhân HCGT [3]

Vì HCGT là tình trạng suy thận chức năng nên xét nghiệm tổng phân tích nước tiểu sẽ biểu hiện tình trạng suy thận trước thận, ví dụ như giảm nồng độ Natri niệu, tăng áp lực thẩm thấu niệu và tăng tỷ lệ áp lực thẩm thấu niệu/ áp lực thẩm thấu máu [1]

Suy tuần hoàn ở bệnh nhân HCGT bởi giảm huyết áp động mạch (phần lớn bệnh nhân có huyết áp động mạch trung bình trong khoảng 60 – 80mmHg)

và giảm tổng sức kháng mạch hệ thống (total systemic vascular resistance) bất

chấp tình trạng co mạch ở vài mạch máu Ngoài ra có thể có thêm tình trạng giảm cung lượng tim, đặc biệt ở HCGT typ I [1]

Phần lớn bệnh nhân có tình trạng suy gan tiến triển, cụ thể là vàng da, rối loạn đông máu, suy dinh dưỡng và hội chứng não – gan Đôi khi bệnh nhân HCGT có thể chỉ suy gan ở mức trung bình, tuy nhiên nhìn chung, bệnh nhân HCGT typ I có mức độ suy gan nặng hơn typ II Các xét nghiệm đánh giá chức năng gan như bilirubin, albumin, tỷ lệ prothrombin hoặc thang điểm Child Pugh có thể giúp tiên lượng tình trạng xơ gan nhưng lại không giúp tiên lượng được nguy cơ hội chứng gan thận [32]

1.2.3 Các yếu tố khởi phát

HCGT xuất hiện chủ yếu ở bệnh nhân xơ gan giai đoạn cuối, nhưng có thể gặp ở suy gan cấp HCGT có thể xuất hiện tự phát hoặc sau yếu tố thúc đẩy, như nhiễm khuẩn (đặc biệt là nhiễm trùng dịch cổ trướng), chọc tháo dịch ổ bụng số lượng lớn mà không bù đủ thể tích tuần hoàn, dùng thuốc chống viêm giảm đau không steroid, các thuốc độc với thận hoặc sau phẫu thuật lớn [32]

Nhiễm trùng dịch cổ trướng là nguyên nhân nhiễm khuẩn thường gặp thúc đẩy xuất hiện HCGT Khoảng 30% bệnh nhân nhiễm trùng dịch cổ trướng có tiến triển suy giảm chức năng thận (có thể không phải là HCGT đầy đủ) mà không liên quan đến việc sử dụng các thuốc kháng sinh độc với thận hoặc do trụy mạch [1],[32] Tình trạng suy thận này có thể khởi đầu là suy thận chức năng do giảm thể tích tuần hoàn hiệu dụng Khoảng 1/3 số bệnh nhân, tình trạng suy thận có thể đảo ngược sau khi khống chế được tình trạng nhiễm trùng; tuy nhiên 2/3 số bệnh nhân còn lại sẽ tiến triển suy thận đáp ứng

đủ tiêu chuẩn của HCGT (phần lớn là typ I) [1] Bệnh nhân tiến triển HCGT typ I sau nhiễm trùng dịch cổ trướng có tiên lượng rất tồi, với tỷ lệ tử vong trong bệnh viện gần 100% [1] Truyền albumin ngay sau khi chẩn đoán nhiễm trùng dịch cổ trướng giúp ngăn ngừa tiến triển HCGT và cải thiện được khả năng sống ở bệnh nhân xơ gan có nhiễm trùng dịch cổ trướng Nhiễm trùng dịch cổ trướng có kèm nhiễm khuẩn huyết làm tăng tỷ lệ HCGT cao hơn nữa

Tỷ lệ HCGT thấp hơn ở các trường hợp nhiễm trùng khác, như là viêm phổi, nhiễm khuẩn tiết niệu…

HCGT đã được ghi nhận ở bệnh nhân sau chọc tháo dịch màng bụng mà không bù lại thể tích tuần hoàn, mặc dù không thường gặp Vì thế người ta khuyến cáo nếu tiến hành chọc tháo dịch màng bụng số lượng lớn, nên điều trị thêm bằng truyền albumin đường tĩnh mạch

Xuất huyết tiêu hóa, điều trị lợi tiểu quá mức hoặc ỉa chảy có thể dẫn đến hội chứng gan thận, tuy nhiên thường là dẫn đến tình trạng suy thận trước

thận hoặc đôi khi hoại tử ống thận cấp [32]

1.2.4 Chẩn đoán

Chẩn đoán hội chứng gan thận là một chẩn đoán loại trừ [6], dựa vào một

số tiêu chuẩn chẩn đoán của hiệp hội cổ trướng quốc tế 2007 Nồng độ creatinin huyết thanh tối thiểu để chẩn đoán là 1,5mg/dl (133μmol/L) vì đa số bệnh nhân xơ gan có nồng độ creatinine lớn hơn 1,5mg/dl có mức lọc cầu thận dưới 30ml/phút Nếu bệnh nhân có sử dụng lợi tiểu, nồng độ creatinin huyết thanh nên được làm lại sau khi bệnh nhân dừng lợi tiểu vì một số bệnh nhân có thể tăng nhẹ nồng độ creatinin huyết thanh trong quá trình điều trị lợi tiểu do giảm thể tích tuần hoàn

Trong khi không có một xét nghiệm cận lâm sàng đặc hiệu sẵn có để chẩn đoán HCGT và bệnh nhân xơ gan tiến triển có thể có suy thận do các nguyên nhân khác (suy thận trước thận do giảm thể tích tuần hoàn, hoại tử ống thận cấp, tổn thương thận do thuốc hoặc viêm cầu thận), các bước quan trọng để chẩn đoán HCGT là phải loại trừ được suy thận thứ phát do giảm thể tích tuần hoàn và bệnh lý tại thận Tình trạng mất dịch qua đường tiêu hóa do nôn hoặc ỉa chảy, mất dịch qua đường tiết niệu do dùng lợi tiểu quá mức phải được loại trừ Nếu suy thận thứ phát do giảm thể tích tuần hoàn, chức năng thận sẽ cải thiện nhanh chóng sau khi giải quyết được yếu tố thúc đẩy và bù

đủ thể tích tuần hoàn

Shock là một tình trạng thường gặp ở bệnh nhân xơ gan và có thể dẫn đến hoại tử ống thận cấp Mặc dù giảm thể tích tuần hoàn do xuất huyết đường tiêu hóa thường dễ nhận ra, shock nhiễm khuẩn có thể khó phát hiện vì triệu chứng nhiễm trùng ở một số bệnh nhân xơ gan lại rất mờ nhạt Hơn nữa tình trạng giảm huyết áp động mạch lại có thể nhầm là do bệnh gan tiến triển

Một số bệnh nhân, vô niệu (do shock nhiễm khuẩn) lại là triệu chứng đầu tiên của tình trạng nhiễm trùng, vì thế có thể bị chẩn đoán nhầm là HCGT nếu không làm xét nghiệm thêm như công thức máu, dịch ổ bụng Dùng thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) là một nguyên nhân khác gây suy thận cấp ở bệnh nhân xơ gan có cổ trướng Việc sử dụng các thuốc này cần được loại trừ trước khi chẩn đoán HCGT Cũng vậy, bệnh nhân xơ gan có nguy cơ cao tiến triển suy thận do hoại tử ống thận cấp khi được điều trị bằng kháng sinh nhóm aminoglycosides [33]

Cuối cùng, bệnh nhân xơ gan cũng có thể tiến triển suy thận do các bệnh

lý cầu thận Trong trường hợp này, protein niệu và hồng cầu niệu là bằng chứng giúp chẩn đoán, đôi khi cần phải sinh thiết thận trong một số trường hợp đặc biệt

- Tiêu chuẩn chẩn đoán và chẩn đoán phân biệt

Tiêu chuẩn chẩn đoán HCGT của Câu lạc bộ Cổ trướng Quốc tế 1994

• Không cải thiện chức năng thận (giảm nồng độ creatinin huyết thanh dưới 133μmol/l (1,5mg/dl) hoặc tăng độ thanh thải creatinine trên 40ml/phút) sau khi dừng thuốc lợi tiểu và bồi phục thể tích tuần hoàn bằng 1,5 lít NaCl 0,9%

• Protein niệu < 500mg/ngày và không có biểu hiện bệnh lý nhu mô thận hoặc tắc nghẽn đường niệu trên siêu âm

Tiêu chuẩn phụ

• Thể tích nước tiểu < 500ml/ngày

• Nồng độ Na niệu < 10mEq/l

• Áp lực thẩm thấu niệu lớn hơn áp lực thẩm thấu máu

• Hồng cầu niệu < 50 tế bào trên 1 vi trường độ phóng đại cao (high power field)

• Nồng độ Na máu < 130mEq/l

Tiêu chuẩn chẩn đoán HCGT của Câu lạc bộ Cổ trướng Quốc tế 2007

• Xơ gan có cổ trướng

• Nồng độ creatinin huyết thanh > 133μmol/l (1,5mg/dl)

• Không cải thiện nồng độ creatinin huyết thanh (giảm dưới mức 133μmol/l) sau ít nhất 2 ngày điều trị bằng dừng thuốc lợi tiểu và bồi phụ thể tích tuần hoàn bằng albumin, liều khuyến cáo albumin là 1g/kg cân nặng/ngày cho tới tối đa 100g/ngày

• Không có tình trạng sốc

• Gần đây hoặc hiện tại không sử dụng các thuốc độc với thận

• Không có bệnh lý nhu mô thận (biểu hiện protein niệu > 0,5g/ngày, đái máu

vi thể (>50 hồng cầu trên 1 vi trường) và hoặc có bất thường thận trên siêu âm) Tiêu chuẩn chẩn đoán mới năm 2007 có nhiều điểm khác biệt so với tiêu chuẩn cũ năm 1997 Độ thanh thải creatinin đã được bỏ ra khỏi tiêu chuẩn chẩn đoán vì cách tính phức tạp và không đơn giản so với nồng độ creatinin huyết thanh trong thực hành lâm sàng, mặt khác nó cũng không làm tăng thêm độ chính xác trong việc dự báo tình trạng suy giảm chức năng thận ở bệnh nhân xơ gan Tình trạng suy thận khi nhiễm trùng tiến triển không có shock nhiễm khuẩn hiện nay đã được coi như là HCGT Điều này có ý nghĩa

là việc điều trị HCGT có thể bắt đầu ngay mà không phải chờ đến khi kiểm

soát hoàn toàn tình trạng nhiễm trùng Việc bồi phụ thể tích tuần hoàn phải được thực hiện bằng truyền albumin chứ không phải là bằng dung dịch muối đẳng trương Và cuối cùng, các tiêu chuẩn phụ trong tiêu chuẩn chẩn đoán

1997 đã được bỏ vì chúng không cần thiết [5]

Chẩn đoán phân biệt các tình trạng suy thận ở bệnh nhân xơ gan cổ trướng

Tỷ lệ creatinin niệu/ máu > 30 < 30 < 20

Tế bào niệu Bình thường Bình thường Trụ, tế bào

biểu mô Cải thiện sau bù thể tích

1.2.5 Điều trị hội chứng gan thận

Điều trị HCGT là rất hạn chế và thường không hiệu quả Các bằng chứng sẵn có hiện nay chỉ dựa vào vài nghiên cứu với số lượng bệnh nhân hạn chế

a Dự phòng HCGT

Dự phòng xuất hiện HCGT là rất quan trọng trong thực hành lâm sàng Các yếu tố thúc đẩy, ví dụ như nhiễm trùng dịch cổ trướng, xuất huyết tiêu hóa phải được điều trị tích cực để dự phòng xuất hiện HCGT Một nghiên cứu ngẫu nhiên đối chứng cho thấy truyền albumin có thể phòng tiến triển HCGT typ I ở bệnh nhân nhiễm trùng dịch cổ trướng Bệnh nhân được dùng 1,5g albumin/kg cân nặng cơ thể trong ngày đầu tiên, sau đó 1g/kg vào ngày thứ 3

cho thấy giảm 66% tỷ lệ xuất hiện HCGT (10% so với nhóm chứng là 33%) và giảm đáng kể tỷ lệ tử vong trong khi điều trị (10 và 29%; p< 0,01) và tỷ lệ tử vong sau 3 tháng (22 và 41%, p<0,03) [34] Các tác giả cũng khuyến cáo truyền albumin cho các bệnh nhân có nồng độ bilirubin huyết thanh > 68,4μmol/L hoặc creatinin huyết thanh > 88,4μmol/L [5] Tuy nhiên cần có thêm các nghiên cứu

để xác định liều chuẩn nhất của albumin và các dưới nhóm bệnh nhân có chỉ định truyền albumin dự phòng Các thuốc có nguy cơ độc với thận như kháng sinh nhóm aminoglycosides, thuốc chống viêm giảm đau không steroid, thuốc lợi tiểu, thuốc cản quang có iod thì không nên sử dụng

b Điều trị thuốc

Điều trị thuốc nhằm vào mục tiêu điều chỉnh lại tình trạng giảm thể tích tuần hoàn cũng như đảo ngược lại tình trạng giãn mạch nội tạng và co mạch thận Tuy nhiên các thuốc điều trị HCGT hiện nay vẫn chỉ nhằm mục đích để chuẩn bị trong thời gian chờ được ghép gan

Các thuốc co mạch kết hợp với bồi phụ thể tích tuần hoàn là hướng điều trị hiện nay cho HCGT Việc sử dụng các thuốc là dẫn chất của vasopressin

để làm cải thiện tưới máu thận ở bệnh nhân xơ gan đã được báo cáo cách đây gần 40 năm Hiện nay, Terlipressin, dẫn chất của vasopressin với ít tác dụng phụ hơn đã được sử dụng trong nhiều nghiên cứu điều trị hội chứng gan thận Các nghiên cứu hiện nay cho thấy rằng: (1) mặc dù mức lọc cầu thận hiếm khi đạt về mức bình thường, nhưng khoảng thời gian ngắn điều trị bằng Terlipressin cải thiện chức năng thận tới 65% bệnh nhân HCGT typ I; (2) hiệu quả điều trị của Terlipressin được tăng cường bằng truyền albumin; (3) HCGT tái xuất hiện sau khi dừng điều trị ở khoảng 20% các bệnh nhân, tuy nhiên điều trị lại thường vẫn hiệu quả, (4) ở hầu hết các bệnh nhân, hạ Natri máu do hòa loãng được cải thiện với điều trị Terlipressin và (5) các tác dụng phụ của điều trị là không phổ biến (5 – 10%) Tuy nhiên tỷ lệ sống lâu dài của

bệnh nhân HCGT typ I điều trị Terlipressin vẫn cần phải nghiên cứu thêm vì các nghiên cứu hiện nay (với số lượng bệnh nhân nhỏ) không thấy sự khác biệt về tiên lượng sống lâu dài ở nhóm bệnh nhân được điều trị so với không điều trị

Bệnh nhân nên được điều trị bằng Terlipressin 0,5 – 2mg cứ mỗi 4 giờ bằng tiêm tĩnh mạch bolus hoặc pha truyền liên tục kết hợp với truyền tĩnh mạch albumin với liều 1g/kg cân nặng trong ngày đầu và sau đó liều 40g albumin mỗi ngày Terlipressin khởi liều 0,5mg cứ 4 giờ Nếu sau 3 ngày, nồng độ creatinin huyết thanh không giảm, tăng dần liều mỗi 3 ngày lên 1mg, hoặc 1,5mg, hoặc 2mg cứ mỗi 4 giờ cho tới khi nồng độ creatinin huyết thanh giảm Mục đích điều trị là giảm nồng độ creatinin huyết thanh < 133μmol/L Điều trị đơn thuần terlipressin không được khuyến cáo [32] Điều trị có thể dừng nếu nồng độ creatinin huyết thanh không giảm ít nhất 50% sau 7 ngày

sử dụng liều cao Terlipressin hoặc không giảm sau 3 ngày đầu điều trị Ở bệnh nhân có đáp ứng, điều trị kéo dài cho đến khi HCGT được đảo ngược hoặc tối đa 14 ngày [5] Terlipressin có thể gây ra các tác dụng phụ co mạch gây thiếu máu và rối loạn nhịp tim, khi xuất các tác dụng phụ này buộc phải dừng điều trị Đáp ứng hoàn toàn có thể gặp tới 60% bệnh nhân, tuy nhiên có thể tái phát lại HCGT và khi đó, tái điều trị vẫn thường có hiệu quả Ngược lại, đáp ứng một phần thường kéo theo tình trạng suy thận nặng lên và không thể đảo ngược được

Các điều trị thay thế khác bao gồm thuốc kháng chọn lọc thụ thể α1 như Midodrine, khởi liều 2,5 – 7,5mg đường uống chia 3 lần/ngày, tăng dần từ từ tới liều 12,5mg/ngày, kết hợp với Octreotide khởi liều 100mg tiêm dưới da, tăng dần đến 200mg/ngày, chia 2 lần và Albumin 40g/ngày truyền tĩnh mạch Các thuốc này tăng liều sao cho tăng huyết áp động mạch trung bình khoảng 15mmHg hoặc đưa huyết áp động mạch trung bình lên khoảng 90mmHg.Vì

Octreotide đơn thuần không làm cải thiện mức lọc cầu thận ở bệnh nhân HCGT, dường như Midodrine đóng vai trò chính trong cải thiện mức lọc cầu thận

Trong một nghiên cứu bước đầu cho thấy Noradrenaline (liều 0,5 – 3mg/h, tăng dần cho tới khi tăng huyết áp động mạch trung bình lên 10mmHg) kết hợp với albumin và furosemide cũng có hiệu quả và an toàn như terlipressin

ở bệnh nhân HCGT Tuy nhiên, các kết quả nghiên cứu với Noradrenaline, cũng như với các thuốc khác như Dopamine, Prostaglandin (misoprostol) và N-acetylcysteine, mới chỉ là bước đầu và không có đối chứng, vì thế cần phải

có nhiều nghiên cứu hơn nữa trước khi đưa ra các khuyến cáo của y học dựa trên bằng chứng

Hiện nay chưa có đủ dữ liệu về sử dụng các thuốc co mạch ở HCGT typ II

Các đáp ứng điều trị khi sử dụng thuốc co mạch

• Đáp ứng hoàn toàn (đảo ngược HCGT): Giảm nồng độ creatinin huyết thanh xuống dưới 133μmol/L

• Tái phát HCGT: Tái phát tình trạng suy thận (creatinin huyết thanh

> 133μmol/l sau khi dừng điều trị

• Đáp ứng một phần: Giảm nồng độ creatinin huyết thanh ≥ 50% giá trị creatinin ban đầu, nhưng không tới mức dưới 133μmol/l

• Không đáp ứng: Không có giảm creatinin huyết thanh hoặc giảm < 50% giá trị creatinin ban đầu với mức creatinin huyết thanh cuối cùng trên 133μmol/l

c TIPS

Cho đến hiện này, đã có một vài nghiên cứu đánh giá vai trò của TIPS trong HCGT (tổng số khoảng 91 bệnh nhân, tuy nhiên đều là nghiên cứu không đối chứng) Kết quả nhận thấy: (1) TIPS có thể ức chế rõ rệt hoạt động

hệ giãn mạch nội sinh, đặc biệt hệ renin-angiotensin, làm giảm nồng độ creatinin ở hầu hết các bệnh nhân HCGT typ I; (2) tái xuất hiện HCGT là hiếm gặp; (3) bệnh não gan là một biến chứng thường gặp của TIPS nhưng có

thể kiểm soát được bằng thuốc; (4) ngoài ra TIPS có thể làm giảm lượng dịch

cổ trướng; (5) điều trị HCGT typ I bằng TIPS có thể cải thiện khả năng sống; (6) điều trị tiếp theo sau TIPS bằng các thuốc co mạch và albumin có thể là một hướng tiếp cận khác để làm tăng khả năng thành công lâu dài; (7) mặc dù TIPS có thể cải thiện chức năng thận và cổ trướng dai dẳng ở bệnh nhân HCGT typ II, hiện quả của TIPS lên khả năng sống vẫn còn chưa xác định Tuy nhiên hầu hết các nghiên cứu không tiến hành trên bệnh nhân HCGT

có tiền sử bệnh não gan nặng, có nồng độ bilirbin huyết thanh > 85μmol/L, hoặc Child-Pugh trên 12 điểm nên việc ứng dụng TIPS cho các bệnh nhân này sẽ bị hạn chế

Cơ chế hoạt động của TIPS là một cầu nối bên – bên hệ thống tĩnh mạch cửa và tĩnh mạch chủ, nó cho phép làm giảm áp lực tĩnh mạch cửa (cơ chế mấu chốt sinh lý bệnh gây giãn động mạch nội tạng) Hơn nữa, TIPS làm tăng cung lượng tim và làm tăng thể tích tuần hoàn trung tâm Tác dụng đồng thời của TIPS lên tuần hoàn trung tâm và tuần hoàn nội tạng là cơ chế giúp TIPS làm cải thiện tưới máu thận, mức lọc cầu thận, sự bài tiết nước và Natri niệu

và làm giảm nồng độ Natri máu

d Ghép gan

Ghép gan là điều trị tốt nhất cho HCGT, với tỷ lệ sống sau 3 năm khoảng 70% Ghép làm là điều trị hiệu quả duy nhất đối với HCGT trước khi có các thuốc co mạch và TIPS và cho đến nay vẫn là điều trị có hiệu quả nhất Khoảng thời gian suy giảm chức năng thận là yếu tố tiên lượng chính của chức năng thận sau ghép gan Vì thế ghép gan nên được cân nhắc là một phần của quá trình điều trị ở bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ hoặc nghi ngờ xuất hiện HCGT typ I

Nếu bệnh nhân được điều trị thành công HCGT bằng các thuốc như trên, tiên lượng bệnh nhân sau ghép gan dường như tương đương với bệnh nhân

mà trước đó không bị HCGT

1.3 Một số bảng điểm tiên lượng xơ gan có hội chứng gan thận

1.3.1 Chỉ số MELD (Model for End stage Liver Disease)

Năm 2000 Malinchoc và cộng sự [35] đã công bố một tạp chí “Mô hình dự báo sự sống sót rất ngắn ở 231 bệnh nhân xơ gan được làm TIPS” Họ đã phát triển một mô hình thống kê nhằm dự báo sự sống sót và sau đó xác định tỷ lệ tử vong trong vòng 3 tháng hoặc ít hơn ở bệnh nhân xơ gan sau khi làm TIPS Tỷ lệ nguy hiểm Cox hồi quy đã xác định được nồng độ billirubin và creatinin, INR (thay cho PT), nguyên nhân gây xơ gan là các yếu tố dự báo sự sống sót Đặc biệt, các biến này đã được sử dụng để tính điểm số cho bệnh nhân xơ gan làm TIPS lấy giá trị tiên lượng của mỗi biến nhân với hệ số hồi quy của nó

R= 0,957xloge (creatinin mg/dl) + 0,378 x loge (billirubin mg/dl) +1,120

x loge (INR) + 0,643 x(nguyên nhân xơ gan: 0 cho bệnh gan do rượu và ứ mật; 1 cho viêm gan virus và bệnh gan khác)

Mô hình này đã được cho là tốt hơn so với Child- Pugh trong việc dự báo

sự sống sót Đặc biệt là bệnh nhân được phân loại là child- Pugh B có suy giảm chức năng thận

Năm 2001, cũng nhóm nghiên cứu này [36] đã sử dụng chỉ số này để tính điểm cho những bệnh gan nặng và tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân xơ gan chờ được ghép gan Từ năm 2002, chỉ số MELD đã được phát triển và được ứng dụng ở nhiều nước trên thế giới để phân loại bệnh nhân xơ gan trong danh sách chờ ghép gan và đánh giá nguy cơ tử vong ở bệnh nhân xơ gan nói chung trong thời gian ngắn Chỉ số MELD được thay đổi chút ít so với chỉ số ban đầu đã

áp dụng cho bệnh nhân được làm TIPS Mỗi hệ số ban đầu được nhân với 10

và sau đó làm tròn đến giá trị gần nhất

Công thức tính số điểm MELD là:

R= 9,6 xloge (creatinin mg/dl) + 3,8 x loge (billirubin mg/dl) + 11,20 x loge (INR) + 0,643 x nguyên nhân xơ gan: 0 cho bệnh gan do rượu và ứ mật;

1 cho viêm gan virus và bệnh gan khác

Chỉ số MELD là yếu tố tiên lượng rất tốt, có thể dự báo chính xác tỷ lệ tử vong trong 3 tháng ở bệnh nhân xơ gan chờ ghép MELD cho tỷ lệ tử vong là [37] MELD ≥ 40 điểm: 100% tử vong

MELD từ 30 đến 39 điểm: Tỷ lệ tử vong là 83%,

MELD từ 20 đến 29 điểm: Tỷ lệ tử vong là 76%,

MELD từ 10 đến 19 điểm: Tỷ lệ tử vong là 27%,

MELD < 10 điểm: Tỷ lệ tử vong là 4%

Mặt khác, chỉ số MELD còn được tính toán để đánh giá tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân bị viêm gan do rượu, hội chứng gan thận, tổn thương gan cấp, nhiễm trùng ở bệnh nhân xơ gan Điểm MELD càng cao thì tiên lượng càng xấu [38],[39],[40]

Tuy nhiên việc sử dụng chỉ số MELD trong thực hành lâm sàng cũng chưa được quan tâm nhiều và thông dụng như chỉ số Child- Pugh là vì việc tính toán cho số điểm MELD cần phải sử dụng máy tính Hơn nữa, chưa có một bằng chứng nào chứng minh rằng việc sử dụng giá trị ban đầu của billirubin, creatinin sẽ là thiếu chính xác Ngoài ra, mỗi bệnh nhân nhận được giá trị cắt của số điểm MELD cũng không rõ ràng theo như nguy cơ

tử vong của họ [20]

1.3.2 MELDNa

Năm 2008, Kim và cộng sự [41] đã chứng minh rằng nồng độ Natri máu

là một yếu tố tiên lượng nguy cơ tử vong ở bệnh nhân xơ gan Họ đã xây dựng mô hình có thể dự báo giá trị tiên lượng cả MELD và hạ Natri máu và phát triển hệ thống điểm mới gọi là điểm MELDNa:

MELDNa= MELD –Na –[0,025x MELD x (140 - Na)] + 140

MELD số điểm > 40: 71,3% tỷ lệ tử vong

MELD Điểm số 30-39: 52,6% tỷ lệ tử vong

MELD Điểm số 20-29: 19,6% tỷ lệ tử vong

MELD Điểm số 10-19: tỷ lệ tử vong 6,0%

MELD Điểm số < 9: 1,9% tỷ lệ tử vong

Sau đó, thang điểm này đã được ứng dụng cho nhóm bệnh nhân xơ gan đang trong danh sách chờ ghép gan ở Mỹ Điểm MELDNa dự báo nguy cơ tử vong tốt hơn ở bệnh nhân xơ gan nặng Vì vậy, một bệnh nhân xơ gan có hạ Natri máu có số điểm MELDNa cao hơn bệnh nhân có nồng độ Natri máu bình thường Như vậy, cổ trướng là yếu tố gián tiếp trong bảng điểm MELDNa Nhược điểm của thang điểm MELDNa này là nồng độ Natri thay đổi do ảnh hưởng của rất nhiều yếu tố như việc sử dụng thuốc lợi tiểu, truyền dung dịch nhược trương [42] Ví dụ, dùng lợi tiểu có thể làm giảm nồng độ Natri máu xuống trung bình khoảng 4 mEq/l, có bệnh nhân còn giảm đến 10 mEq/l đối lập với chất làm giảm Natri máu thì việc sử dụng chất đối kháng với thụ thể V2 để điều trị cổ trướng lại làm gia tăng nồng độ Natri máu, hơn nữa, Natri cũng không phải là một yếu tố khách quan

1.3.3 MELD-XI

INR là biến có trọng lượng cao nhất trong chỉ số MELD, nhưng đối với những bệnh nhân xơ gan có huyết khối tĩnh mạch cửa phải điều trị thuốc chống đông hoặc xơ gan có bệnh khác kèm theo phải dùng thuốc chống đông thì rất khó có thể đáng giá được một cách chính xác chỉ số INR [43] Hầu hết bệnh nhân có hội chứng Budd-Chiari đều điều trị thuốc chống đông kháng vitamin K, ở những bệnh nhân này thì INR tăng giả tạo, việc sử dụng chỉ số MELD trong những trường hợp này sẽ thu được kết quả chỉ số MELD của họ rất cao đồng nghĩa với một tiên lượng bệnh nặng Với mục tiêu để khắc phục những khó khăn này, MELD sửa đổi là MELD-XI đã được đề nghị để đưa vào để sử dụng cho những bệnh nhân này [44] Chỉ số MELD-XI chỉ dựa vào billirubin và creatinin Vì vậy, mà cả INR hay yếu tố đông máu khác đều

không được đưa vào bảng này Hệ số gán cho creatinin và billirubin đã thay đổi để đạt được đường tương quan tốt nhất giữa MELD và MELD-XI

Công thức tính như sau:

MELD-XI= 5,11 x loge[billirubin(mg/dl)] + 11,76 x loge[ creatinin(mg/dl)] + 9,44

1.3.4 Chỉ số Maddrey

Maddrey WC và cộng sự [45] đã đưa ra chỉ số Maddrey để đánh giá tỷ lệ

tử vong ở bệnh nhân viêm gan rượu Sau đó, được sử dụng để đánh giá nguy

cơ tử vong ở bệnh nhân xơ gan nói chung Chỉ số Maddrey được nói đến như

là yếu tố dự báo nguy cơ tử vong rất tốt hơn hai thập kỷ qua Thang điểm này được tính toán dựa trên kết quả xét nghiệm trong vòng 24 giờ đầu nhập viện Hai thông số sinh hóa là billirubin và thời gian throprombin được sử dụng để tính chỉ số Maddrey Công thức tính như sau:

DF= 4,6 x [PT của bệnh nhân – PT chứng] + billirubin (mg/dl)

Với DF > 32 điểm thì tiên lượng xấu,tỷ lệ tử vong trong vòng 30 ngày là trên 50% [46]

Tuy nhiên, chỉ số này không phải luôn được sử dụng vì nhiều trung tâm xét nghiệm dùng INR thay cho PT, PT lại phụ thuộc vào thuốc thử thromboplastin

do vậy mà sẽ cho kết quả khác nhau giữa các trung tâm

1.4 Terlipressin và ứng dụng trong điều trị hội chứng gan thận ở bệnh nhân xơ gan

vasopressin lên vòng tuần hoàn cửa Nhưng mãi đến năm 1956, Kehne và cộng sự mới có một báo cáo về việc sử dụng vasopressin để điều trị XHTH

do vỡ giãn TMTQ Tiếp theo sau đó đã có rất nhiều báo cáo về những khía cạnh điều trị khác của vasopressin

b Vasopressin và đồng đẳng [47],[48]

- Vasopressin (hay còn gọi là hormone chống bài niệu – ADH) được tìm

thấy hầu hết động vật có vú trong đó có người; nó được tổng hợp ở vùng dưới đồi và “cất giữ” ở thùy sau tuyến yên Phần lớn nó được giải phóng dần dần vào máu, một số ít được giải phóng thẳng vào trong não Vasopressin là hormone chống bài niệu, nó có tác dụng tái hấp thu các phân tử trong lòng ống thận Vasopressin đóng vai trò quan trọng trong việc lập lại cân bằng nội môi, nó điều chỉnh nước, glucose và muối trong máu Vasopressin đã được sử dùng trên 30 năm ở châu Âu Ở liều thông thường nó có tác dụng co mạch tạng, giảm dòng máu đến các nhánh của hệ cửa và kết quả làm giảm áp lực TMC

- Cấu trúc: Vasopressin ở người là một peptid có vòng 6 acid amin

và một mạch nhánh 3 acid amin, phần còn lại ở vị trí số 8 là arginin mang điện tích dương

- Dược động học

+ Vasopressin có thể được tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp và có thể dùng đường mũi; vasopressin uống hấp thu rất ít Thời gian bán thải của vasopressin trong máu xấp xỉ 20 phút, dị hóa ở gan- thận theo con đường cắt liên kết disunfit và các mẩu peptid Một lượng nhỏ vasopressin được thải trừ nguyên vẹn ra nước tiểu

- Chỉ định:

+ Điều trị bệnh đái tháo nhạt: demopressin acetat (DDAVP, 1 – desamino-8-argininvasopressin) là đồng đẳng có tác dụng kéo dài của vasopressin, tác dụng lên V1 rất ít, tỷ lệ tác dụng chống bài niệu/tăng huyết áp lớn hơn vasopressin 4000 lần Điều trị demopressin trước khi đi ngủ làm cải thiện chứng tiểu đêm bằng cách làm giảm sản xuất nước tiểu đêm

+ Rối loạn đông máu: demopressin acetat (arginin vasopressin) còn làm tăng cường hoạt động của yếu tố VIII ở bệnh nhân hemophilia A thể nhẹ hoặc bệnh Willebrand Nó có thể được dùng để chuẩn bị cho những phẫu thuật nhỏ ở bệnh nhân hemophillia như nhổ răng, sử dụng liều cao xịt mũi hiệu quả dung nạp tốt

+ Sử dụng để chẩn đoán: dùng làm test kích thích bài tiết hormone tăng trưởng và hormone hướng vỏ thượng thận của tuyến yên

+ Trong sốc giãn mạch: mặc dù liều điều trị vasopressin cho sốc đã được xác lập rõ ràng là truyền tĩnh mạch trong khoảng 0,02 - 0,1đơn vị/phút, nhưng thời gian truyền chưa rõ ràng

+ Xuất huyết tiêu hóa: truyền liên tục dung dịch hòa tan của vasopressin với dung môi là dung dịch natriclorua 0,9% hoặc dung dịch glucose 5% để điều trị xuất huyết tiêu hóa trên hoặc vỡ giãn TMTQ

+ Hội chứng gan thận: đã được sử dụng cho tất cả các trường hợp hội chứng gan thận typ I liều 1mg/6 giờ kết hợp truyền albumin human liều 100mg/ngày trong 3 – 5 ngày cho kết quả đáp ứng khá tốt với cải thiện chức năng thận xong tỷ lệ sống chưa cao và tỷ lệ gặp tác dụng phụ trên tim mạch khá cao

1.4.2 Terlipressin (Glypressin)

Terlipressin được Kasafirek và cộng sự tổng hợp ra năm 1966 nhờ từng bước oxy hóa và khử amin vasopressin Sau đó được công bố lần đầu tiên vào

năm 1975 bởi Cort và cộng sự trên tạp chí y học châu Âu [49] Mãi đến năm

1980 terlipressin mới được cấp phép cho chỉ định đầu tiên là điều trị XHTH

do vỡ giãn TMTQ và được phép lưu hành ở châu Âu [50]

 Terlipressin là triglycyllycin tổng hợp, đồng đẳng của vasopressin

Ở dạng tiền chất nó không hoạt động mà phải chuyển thành lypressin, terlipressin chuyển thành lypressin nhờ endo và expopeptidase ở gan và thận Terlipressin được thải trừ < 2% qua thận; khoảng 0,25% - 1,27% liều tiêm tĩnh mạch được thải trừ qua nước tiểu ở dạng nguyên vẹn và 1/10 tổng lượng là lypressin

Hình 1.1 Công thức hóa học của vasopressin - lypressin - terlipressin

Thời gian bán thải của terlipressin là 51 – 66 phút Độ thanh thải của terlipressin trong huyết tương là 9ml/ phút Ở dạng hoạt động, lypressin bị phân hủy một nửa thành glycyl sau 4-6 giờ Ở trạng thái cân bằng, nồng độ lớn nhất của lypressin bằng 1/20 của terlipressin và xuất hiện sau khoảng thời gian bán thải của terlipressin là 5 phút Lypressin còn bị khử hoạt tính bởi peptidase của

mô Chuyển hóa của lypressin là 6 phút Tác dụng phụ của terlipressin trên

huyết áp, nhịp tim, trên da được thông báo là thấp hơn so với vasopressin và khoảng thời gian cầm máu của nó lại kéo dài hơn [51],[47],[52]

- Vai trò và tác dụng:

 Tác dụng chống bài niệu: Terlipressin có hiệu quả chống bài niệu

xấp xỉ 3% so với vasopressin tự nhiên, terlipressin không có ảnh hưởng trên tuần hoàn thận khi thể tích bình thường, nhưng lại làm tăng tưới máu thận khi bệnh nhân có giảm thể tích; tăng thải trừ kali, natri qua nước tiểu; không làm thay đổi áp lực thẩm thấu trong nước tiểu và ít khi gây hạ natri máu

 Tác dụng trên tim mạch:Terlipressin làm co cơ trơn thành mạch gây

nên sự co mạch và giảm dòng máu đến các tạng; co cơ trơn thành ruột gây nên nhu động ruột; co cơ trơn thành thực quản nên giúp tuần hoàn tĩnh mạch thực quản lưu thông được tốt hơn

 Tác dụng trên huyết động:

 Tăng nhẹ HATĐ và HATT xấp xỉ sau 4 - 6 giờ sử dụng; tăng nhiều hơn ở động mạch thận và động mạch bị xơ vữa Hiệu quả trên huyết động của terlipressin đã được kiểm tra Ở bệnh nhân xơ gan với 2mg terlipressin sẽ làm giảm nhịp tim, giảm chỉ số tim và làm tăng HATB, tăng sức cản mạch hệ thống

 Giảm 25% áp lực trong búi giãn TMTQ (đã được chứng minh trong một nghiên cứu)

 Terlipressin làm giảm chênh áp có ý nghĩa ở tĩnh mạch giãn thông qua việc làm giảm áp lực trong lòng tĩnh mạch Ngoài ra, nó không làm thay đổi áp lực trong lòng thực quản nhưng lại làm giảm áp lực lên thành thực quản

 Hiệu quả trên áp lực tĩnh mạch cửa terlipressin và Otretide được đánh giá tương đương với phương pháp nội soi can thiệp Teripressin làm giảm áp lực tĩnh mạch bắt đầu 2 phút; còn Otretide không phải lúc nào cũng

làm thay đổi áp lực trong lòng tĩnh mạch cửa Terlipressin còn có tác dụng chống lại sức cản tuần hoàn hệ thống làm giảm hoạt hóa hệ Renin – angiotensin cầu thận do đó làm tăng lưu lượng máu đến thận

Như vậy terlipressin có tác dụng trên hội chứng gan thận

Hình 1.2 Vị trí tác dụng của terlipressin trên hệ cửa

 Tác dụng trên dạ dày - ruột: Có thể làm tăng nhu động ruột gây ỉa

chảy, ỉa không tự chủ Dùng terlipressin 1mg có thể gây viêm đại tràng do thiếu máu

 Tác dụng trên thận: Terlipressin có tác dụng chống bài niệu xấp xỉ

tương đương 3% so với vasopressin nội sinh Tác dụng của nó trên vòng tuần hoàn thận không có ý nghĩa nếu thể tích huyết động bình thường, nhưng sẽ làm tăng áp lực tưới máu thận nếu thể tích máu bị giảm [53],[54]

Lách

TM vành vị TMTQ giãn

TM cửa Gan

Nếu tiêm tĩnh mạch 200mcg terlipressin sẽ làm tăng thải trừ đáng kể ion kali và ion natri qua nước tiểu Terlipressin không có tác dụng trên những chất tạo áp lực thẩm thấu máu và cả ure máu Tác dụng chống bài niệu của terlipressin xuất hiện trong vòng 60 phút sau khi tiêm tĩnh mạch, làm tăng áp lực thẩm thấu nước tiểu sau hơn 5 giờ

 Tác dụng trên tử cung: Terlipressin làm tăng hoạt động co cơ tử cung

khi tiêm tĩnh mạch với liều từ 0,5 đến 1,0mg Sự đáp ứng giãn cơ tử cung phụ thuộc vào mỗi cá nhân riêng biệt

- Chỉ định điều trị:

 Hội chứng gan thận

 XHTH trên do vỡ giãn TMTQ ở bệnh nhân xơ gan - TALTMC

Ngoài ra, một số chỉ định khác đang được nghiên cứu: Hạ huyết áp tư thế, hạ huyết áp trong phẫu thuật, chứng đái máu, chảy máu cam, có thể phối hợp thêm trong điều trị sốc nhiễm khuẩn

khi nằm, tăng 46% sức cản mạch ngoại biên, giảm 13% tần số mạch Trong test nằm nghiêng, terlipressin làm mất mối liên quan giữa huyết áp và nhịp tim Tăng huyết áp tâm trương bắt đầu xuất hiện sau 10 phút dùng thuốc và đỉnh tác dụng là sau 1 giờ tiêm tĩnh mạch terlipressin

Gây giảm nhịp tim trong 3 phút

Gây co thắt mạch vành: terlipressin có thể gây những cơn đau thắt ngực

do thiếu máu cơ tim và nhồi máu cơ tim thực sự [55]

 Trên hô hấp: Khó thở do co thắt cơ trơn phế quản

 Trên thần kinh trung ương: Co thắt mạch máu não gây đau đầu, chóng mặt

 Trên da: Co mạch ngoại biên và kết quả làm giảm dòng máu dưới da

gây nên chứng xanh xao hoặc hoại tử da, xuất hiện sau tiêm 5 -10 phút, sau xịt mũi 10 – 15 phút; đỉnh tác dụng là 30 – 45 phút, kèm theo cảm giác da nóng mặc dù sờ da thấy lạnh Terlipressin có thể gây nên chứng xanh tím, hoại tử da [56]

 Trên sinh dục: Gây co cơ trơn tử cung nên có thể gây sảy thai, đẻ non

 Trên nội tiết - chuyển hóa:

 Điện giải máu: Giảm natri máu do hòa loãng và mất qua thận Có thể gây giảm kali máu nặng mặc dù vẫn được cung cấp, đặc biệt có thể xảy ra ở bệnh nhân xơ gan điều trị với terlipressin trong vỡ giãn TMTQ Phân tích nước tiểu cho thấy có tăng aldosteron và mất kali qua thận Nồng độ kali máu

sẽ trở về bình thường sau khi ngừng terlipressin 12 giờ

 Gây toan chuyển hóa  Do đó cần kiểm tra tình trạng toan kiềm khi

sử dụng terlipressin điều trị XHTH do vỡ giãn TMTQ

terlipressin, các đầu chi có thể tím bầm và lạnh, men cơ và creatine phosphokinase tăng  Nếu ngừng terlipressin, truyền dịch và lợi tiểu cưỡng

bức thì sau 5 ngày các dấu hiệu cận lâm sàng trở về bình thường, sau 2 tuần mất triệu chứng và dấu hiệu lâm sàng

Các nghiên cứu về terlipressin trong điều trị bệnh nhân xơ gan có hội chứng gan thận

a.Tác dụng điều trị của nhóm varopressin trong hội chứng gan thận bắt đầu được các nhà khoa học đưa vào nghiên từ những năm 70 của thế kỷ trước Năm 1970 Octapressin – một dẫn xuất của Varopressin lần đầu tiên được sử dụng và đưa vào sử dụng điều trị HCGT typ I cho kết quả làm giảm đáng kể nồng độ creatinin huyết thanh và tăng đáng kể mức lọc cầu thận Song cuối cùng tất cả các bệnh nhân đều tử vong và nhiễm trùng huyết, xuất huyết tiêu hóa và suy gan [9],[10],[11]

Ba nghiên cứu quan trọng của Lenz và các đồng nghiệp đó chứng minh rằng việc sử dụng ngắn hạn của ornipressin dẫn đến sự cải thiện lưu lượng tuần hoàn và tăng đáng kể mức lọc cầu thận Trong bài báo quan trọng này, 8 bệnh nhân ban đầu được điều trị trong 15 ngày với ornipressin và albumin Điều trị được tiếp tục trong 4 bệnh nhân sau khi các bệnh nhân khác chỉ điều trị ít hơn 9 ngày với biến chứng từ việc sử dụng ornipressin bao gồm viêm đại tràng thiếu máu cục bộ, thiếu máu cục bộ lưỡi Mặc dù một cải thiện đáng kể nồng độ creatinine huyết thanh đó được quan sát trong quá trình điều trị, chức năng thận xấu đi khi ngừng điều trị Trong 4 bệnh nhân còn lại, sự cải thiện trong RPF-Renal Plasma Flowvà GFR –Glomerular Filtration Rate là quan trọng và có liên quan với giảm nồng độ creatinine huyết thanh Những bệnh nhân này sau

đó đó chết, nhưng không tái phát HCGT đã được quan sát [9],[10],[11]

Do tỷ lệ cao các tác dụng phụ nghiêm trọng với ornipressin,các nhà điều tra cũng được sử dụng một chất tương tự vasopressin với ít tác dụng phụ,

cụ thể là terlipressin Trong nghiên cứu này, 9 bệnh nhân được điều trị bằng terlipressin và albumin trong 5-15 ngày Điều này có liên quan với giảm đáng

kể nồng độ creatinin huyết thanh và cải thiện huyết áp động mạch trung bình

Sự đảo ngược của KIS –Key Information Set đó được ghi nhận trong 7 trong

số 9 bệnh nhân và HCGT không tái phát khi ngừng điều trị Không có tác dụng phụ thiếu máu cục bộ được báo cáo và theo nghiên cứu này, terlipressin với albumin là một điều trị an toàn và hiệu quả của HCGT

Với nghiên cứu đầu này, terlipressin do đó trở thành đồng phân vasopressin được nghiên cứu nhiều nhất trong HCGT Khi sử dụng kết hợp với albumin, cải thiện GFR –Glomerular Filtration Rate và giảm nồng độ creatinine huyết thanh dưới 1,5 mg/dL xảy ra ở 60-75% bệnh nhân với HCGT typ I Điều này có thể mất vài ngày và mặc dù HCGT tái phát sau khi ngưng điều trị là không phổ biến (< 15%), một sự kết hợp lặp lại terlipressin với albumin thường có hiệu quả Biến chứng thiếu máu cục bộ cũng rất hiếm (< 5%) [57]

Gluud và các cộng sự xem xét 10 nghiên cứu để xác định xem loại thuốc co mạch làm giảm tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân với HCGT typ I và typ II [58] Các thử nghiệm trên tổng số 376 bệnh nhân, kết quả điều tra của phương pháp điều trị HCGT sử dụng terlipressin một mình hoặc với albumin,

sử dụng octreotide cộng với albumin, hoặc sử dụng noradrenalin cộng với albumin Trong phân tích của mình, Gluud và các đồng nghiệp phát hiện ra rằng tác dụng của terlipressin cộng với albumin có thể dẫn đến giảm tỷ lệ tử vong ngắn hạn ở những bệnh nhân với HCGT typ I, nhưng các tác giả thấy không giảm như vậy ở những bệnh nhân với HCGTtypII Thử nghiệm vào phương pháp điều trị octreotide và noradrenaline cho tác dụng rất nhỏ và chỉ

ra không tác động có hại và cũng không có lợi từ những phương pháp điều trị Angeli và cộng sự cho thấy việc sử dụng lâu dài midodrine (một chất đồng vận alpha - adrenergic) và octreotide chức năng thận cải thiện trong 8 bệnh nhân với HCGTtyp I [59] Tất cả bệnh nhân cũng được truyền albumin và phương pháp này được so sánh với cùng nhóm dopamine Không ai trong số các bệnh nhân điều trị với dopamine cho thấy bất kỳ cải thiện chức năng thận, nhưng tất cả 8 bệnh nhân được điều trị bằng midodrine, octreotide có cải thiện chức năng thận Không có tác dụng phụ nào được báo cáo ở những bệnh nhân

này Một nghiên cứu 14 bệnh nhân của Wong và cộng sự đó báo cáo cải thiện chức năng thận ở 10 bệnh nhân Ba trong số những bệnh nhân này sau đó trải qua cấy ghép gan [60]

Những nghiên cứu này chứng minh một số điểm quan trọng Đầu tiên, vasoconstrictors đóng một vai trò quan trọng trong việc điều trị của HCGT, nhưng công việc tiếp theo là cần thiết để xác định các tác nhân lý tưởng và để xác định xem việc bổ sung albumin là cần thiết Một kết luận quan trọng của những nghiên cứu này là bệnh nhân có thể duy trì chức năng thận tương đối tốt sau một lần điều trị bổ sung bằng Terlipressin và albumin

Cũng trong nghiên cứu của mình Angeli cũng chỉ ra rằng khi điều trị Terlipressin bằng bolus tĩnh mạch (bắt đầu bằng liều 0,5 – 1mg cứ mỗi 4 giờ đến 3mg cứ mỗi 4 giờ trong trường hợp không đáp ứng) có thể gặp tác dụng phụ lên tới 40%, và tác dụng phụ nghiêm trọng như nhồi máu cơ tim, rối loạn nhịp tim, nhồi máu ruột yêu cầu ngừng điều trị lên tới 10% Nếu dùng liều thấp 2 – 3mg/ngày truyền liên tục cũng đạt được hiệu quả điều trị tương tự nhưng tác dụng phụ của thuốc lại giảm đi đáng kể có thể giải thích bằng dữ liệu phamacodynamic về ảnh hưởng của thuốc trên áp lực tĩnh mạch cửa [61]

b Các nghiên cứu về Terlipressin ở Việt Nam về đáp ứng của terlipressin trên hội chứng gan thận đã được công bố trong những năm gần đây Nghiên cứu của Nguyễn Thị Vân Hồng và cộng sự đã đưa ra báo cáo điều trị trên 15 bệnh nhân có hội chứng gan thân typ I với terlipressin 1mg/6 giờ trong 3 – 5 ngày kết hợp truyền albumin 100ml/ngày và kết hợp điều trị những yếu tố khởi phát cho thấy điều trị terlipressin cải thiện đáng kể chức năng thận của bệnh nhân hội chứng gan thân typ I nhưng không cải thiện rõ rệt thời gian sống cho bênh nhân Số bệnh nhân tăng huyết áp trong nghiên cứu chiếm 60% tuy nhiên tăng không nhiều, bệnh nhân có biểu hiện đau ngực cũng như thay đổi ST – T chiếm tới 80% [62]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Bệnh nhân xơ gan có biến chứng HCGT điều trị tại khoa Tiêu hóa bệnh viện Bạch mai từ tháng 2 năm 2014 đến tháng 8 năm 2014

2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Hội chứng suy tế bào gan: Mệt mỏi, chán ăn rối loạn tiêu hóa, sút cân, phù chân, kèm tràn dịch các màng, vàng da, xạm da có khi xuất huyết dưới da, chảy máu chân răng

 Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa: Cổ trướng, lách to, tuần hoàn

bàng hệ cửa - chủ, chủ - chủ

chuẩn của Câu Lạc Bộ cổ trướng quốc tế năm 2007

• Xơ gan có cổ trướng

• Nồng độ creatinin huyết thanh > 133μmol/l (1,5mg/dl)

• Không cải thiện nồng độ creatinin huyết thanh (giảm dưới mức 133μmol/l) sau ít nhất 2 ngày điều trị bằng dừng thuốc lợi tiểu và bồi phụ thể tích tuần hoàn bằng albumin, liều khuyến cáo albumin là 1g/kg cân nặng/ngày cho tới tối đa 100g/ngày

• Không có tình trạng sốc

• Gần đây hoặc hiện tại không sử dụng các thuốc độc với thận

• Không có bệnh lý nhu mô thận (biểu hiện protein niệu > 0,5g/ngày, đái máu

vi thể (>50 hồng cầu trên 1 vi trường) và hoặc có bất thường thận trên siêu âm)

 Tuổi từ 18 - 70

 Đồng ý tham gia nghiên cứu