Nhận xét đặc điểm thiếu máu và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân lọc màng bụng liên tục ngoại trú

Phát hiện và điều trị thiếu máu là một trong những mục tiêu cơ bản của điều trị suy thận mạn, giảm nguy cơ tử vong, cải thiện tiên lượng sống, làm tăng chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ NỘI TRÚ

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS Đỗ Gia Tuyển

HÀ NỘI – 2015 ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh thận mạn giai đoạn cuối là vấn đề sức khỏe toàn cầu Các phương pháp điều trị thay thế thận được áp dụng cho bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối bao gồm: lọc máu chu kỳ, lọc màng bụng, ghép thận Hiện nay, phương pháp lọc màng bụng liên tục ngoại trú là phương pháp lọc màng bụng duy nhất đang áp dụng tại Việt Nam

Thiếu máu là một trong những biến chứng thường gặp ở bệnh nhân lọc màng bụng nói riêng và bệnh nhân suy thận mạn nói chung Những minh chứng gần đây cho thấy thiếu máu thường xuất hiện sớm, đặc biệt là với bệnh nhân có bệnh lý thận do đái tháo đường [1] Theo một số nghiên cứu, khoảng 70% BN tại thời điểm bắt đầu điều trị thay thế thận có thiếu máu và không được điều trị bằng erythropoietin, hơn 50% BN thiếu máu nặng và tỉ lệ hematocrit chỉ ở mức 30% [2]

Nhiều nghiên cứu quan sát chỉ ra rằng thiếu máu ở bệnh nhân suy thận mạn làm tăng nguy cơ bệnh lý mạch vành [3], tăng nhập viện và tăng tỉ lệ tử vong do nguyên nhân bệnh tim mạch trong đó có suy tim [4] Phát hiện và điều trị thiếu máu là một trong những mục tiêu cơ bản của điều trị suy thận mạn, giảm nguy cơ tử vong, cải thiện tiên lượng sống, làm tăng chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân [2]

Năm 1989, erythropoietin người tái tổ hợp ra đời và được đưa vào sử dụng đã tạo ra bước đột phá lớn trong điều trị thiếu máu ở bệnh nhân suy thận mạn và các bệnh lý thiếu máu do nguyên nhân khác như ung thư,

AIDS… Nhiều nghiên cứu trên các nhóm đối tượng điều trị thay thế thận cho thấy đáp ứng điều trị thiếu máu ở bệnh nhân lọc màng bụng tốt hơn so với bệnh nhân thận nhân tạo [5-8]

Khoa Thận tiết niệu – bệnh viện Bạch Mai là trung tâm quản lý, chăm sóc và điều trị bệnh nhân lọc màng bụng liên tục ngoại trú lớn nhất miền Bắc Theo số liệu năm 2012 của Nguyễn Thị Hương [9], tỉ lệ bệnh nhân lọc màng bụng tại bệnh viện Bạch Mai bị thiếu máu lên đến 97,3% Liệu pháp erythropoietin người tái tổ hợp kết hợp bổ sung sắt đường uống hiện nay đã được áp dụng rộng rãi, nhưng tỉ lệ bệnh nhân thiếu máu còn cao Vậy những yếu tố nào ảnh hưởng đến tình trạng thiếu máu ở những bệnh nhân này? Để

có một cái nhìn rõ hơn về tình trạng thiếu máu và các yếu tố liên quan ở nhóm

bệnh nhân lọc màng bụng, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nhận xét đặc điểm thiếu máu và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân lọc màng bụng liên tục ngoại trú” với hai mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của thiếu máu ở bệnh nhân

lọc màng bụng liên tục ngoại trú

2 Tìm hiểu một số yếu tố liên quan với tình trạng thiếu máu ở bệnh

nhân lọc màng bụng liên tục ngoại trú

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Sự phát triển của phương pháp lọc màng bụng liên tục ngoại trú

1.1.1 Sự phát triển của phương pháp lọc màng bụng trên thế giới

Từ hơn 35 năm khi lọc màng bụng (LMB) được biết tới cho đến nay, các phương pháp LMB luôn được hoàn thiện và là phương pháp tiết kiệm kinh tế, cho tỉ lệ sống tương đương với phương pháp lọc máu (TNT) [10]

Năm 2008, trên thế giới có khoảng 1,77 triệu bệnh nhân (BN) bệnh thận mạn (BTM) giai đoạn cuối được lọc ngoài thận 1,58 triệu BN trong số đó được điều trị bằng TNT, và khoảng 190.000 BN LMB [11] Cuối năm 2011, khoảng hơn 2.164.000 BN được điều trị TNT và LMB, khoảng 622.000 BN được ghép thận

Tính đến 31/12/2007, Hoa Kỳ có khoảng 368.000 BN phải lọc thay thế thận, trong đó có 7,2% sử dụng LMB Tỉ lệ BN LMB năm 2007 vào khoảng 5,8%, giảm rõ rệt so với con số tại thời điểm đạt cao nhất là 15% tại đất nước này [12] Năm 2010, số BN BTM ở Hoa Kỳ là trên 30 triệu người, trong đó 600.000 người phải điều trị thay thế thận, chi phí lên tới 28 tỉ đô

la [13] Theo một nghiên cứu về thận học tại đây, lọc màng bụng liên tục ngoại trú và lọc màng bụng tự động (APD) là hai phương pháp được lựa chọn nhiều nhất của các bác sỹ tại thời điểm đầu tiên khi lựa chọn phương pháp điều trị thay thế thận Trên 40% trên hơn 1000 nhà thận học chọn LMB là phương pháp đầu tiên [14]

LMB xuất hiện đầu tiên ở Hồng Kông, Trung Quốc, Hàn Quốc, Đài Loan vào những năm 1980, ở Ấn độ, Sri Lanka và Pakistan những năm 1990 Trên tổng thể chung ở Châu Á, tỉ lệ áp dụng phương pháp LMB còn hạn chế,

BN LMB chiếm chưa đến ½ tổng BN điều trị thay thế thận Sự phát triển của LMB rất chậm ở hầu hết các quốc gia ngoại trừ Hồng Kông (do ngân sách chi trả kinh phí) Nước có nền kinh tế càng phát triển, tỉ lệ điều trị thay thế thận càng cao Những hạn chế trong tiếp cận phương pháp LMB ở các nước đang phát triển được công bố từ những năm 1980 cho thấy rào cản kinh tế vẫn là vấn đề chiếm ưu thế [15]

Số BN LMB hiện nay đang tăng nhanh tại các nước Đông Nam Á Tại Hồng Kông năm 2005, tỉ lệ BN BTM giai đoạn cuối là 965/triệu người, trong

đó tỉ lệ BN BTM giai đoạn cuối phụ thuộc vào các phương pháp lọc ngoài thận là 173/triệu người Tính đến 31/3/2007, có đến 3410 BN LMB tại Hồng Kông với độ tuổi trung bình 62,3 tuổi, trong đó khoảng 5% BN dùng phương pháp APD [7] Năm 2011, số BN LMB tại Hồng Kông tăng lên 80% số BN điều trị thay thế thận, tại Thái Lan tỉ lệ này là 50% [16]

Tại châu Âu, tỉ lệ BN LMB có khác nhau rõ rệt giữa các nước Tại Anh con số này dưới 30%, tại Đức là dưới 5% Thậm chí trong một nước, tỉ lệ LMB cũng khác nhau rõ rệt giữa các vùng miền Tại Tây Ban Nha, tỉ lệ LMB thay đổi từ 31% ở Cantabria đến 11% ở Catalonia Tại Italia tỉ lệ này dao động vào khoảng 16% ở Liguria và 2% ở Campania [17]

1.1.2 Sự phát triển của lọc màng bụng tại Việt Nam

Ở Việt Nam, LMB cấp được áp dụng ở BV Bạch Mai năm 1970 và ở BV Chợ Rẫy năm 1980 LMB liên tục ngoại trú phát triển chậm từ năm 1998 đến

2001 do tỉ lệ biến chứng xảy ra ở BN LMB khá cao (tắc catheter, viêm phúc mạc, tử vong do biến chứng tim mạch) Cuối năm 2004, trên toàn cả nước chỉ

có duy nhất một trung tâm lọc màng bụng

Sau khi hệ thống túi dịch lọc đôi ra đời thay thế loại hệ thống túi thẳng, phương pháp LMB đã có sự phát triển vượt bậc Nhiều trung tâm lọc màng bụng được mở ra: bệnh viện Bạch mai, Chợ Rẫy, Bệnh viện Nhân Dân 115… Chỉ trong 3 năm, số BN LMB đã tăng đến gần con số 700, trong khi đó phải mất hơn 20 năm mới có hơn 3000 BN TNT Đến năm 2010, số BN lọc màng bụng lên đến 1.305 BN với 30 trung tâm LMB trên cả nước Hiện nay, số trung tâm LMB là 34 trung tâm Trung tâm Thận tiết niệu – bệnh viện Bạch Mai là trung tâm LMB lớn nhất miền bắc, hiện nay đang quản lý cho 298 BN lọc màng bụng ngoại trú

1.2 Đặc điểm của suy thận mạn

1.2.1 Sinh lý chức năng thận bình thường

Đơn vị cấu trúc và đơn vị chức năng của thận là nephron Mỗi thận có chứa khoảng từ 1 đến 1,3 triệu nephron Tại các đây, thận thực hiện các chức năng bao gồm:

- Duy trì sự hằng định nội môi

- Đào thải các chất cặn bã của cơ thể

- Điều hòa huyết áp thông qua hệ thống Renin – Angiotensin (RAS)

- Chức năng nội tiết: Điều hòa quá trình sản sinh hồng cầu (HC) thông qua quá trình sản xuất erythropoietin (EPO), điều hòa chuyển hóa calci thông qua sản xuất 1,25 - dihydroxy cholecalciferon

- Điều hòa các chuyển hóa khác trong cơ thể thông qua quá trình giáng hóa và phân giải một số chất khác: Insulin, glucagon, calcitonin…

1.2.2 Biến chứng của suy thận mạn tính

Chức năng thận suy giảm có thể gây ra nhiều biến chứng:

- Biến chứng tim mạch:

 Tăng huyết áp: trên 80% BN BTM có tăng huyết áp (THA), hay gặp hơn

ở những BN BTM do bệnh lý cầu thận hoặc thận đa nang

 Phì đại thất trái, suy tim, rối loạn nhịp tim

- Rối loạn nội tiết: rối loạn cương dương, giảm khả năng sinh sản ở nam, rối loạn kinh nguyệt, tăng nguy cơ sảy thai, thai lưu và đẻ non ở nữ

- Rối loạn huyết học: thường là thiếu máu đẳng sắc, kích thước HC bình thường Rối loạn đông máu hay xảy ra ở giai đoạn tiến triển của BTM do giảm độ kết dính tiểu cầu gây thời gian máu chảy kéo dài

- Rối loạn nước điện giải và thăng bằng kiềm toan: hay gặp tăng kali máu, toan chuyển hóa

- Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: tăng triglycerid máu, tăng acid uric máu, giảm HDL-cholesterol, suy dinh dưỡng protein năng lượng

- Rối loạn về hệ calci - phospho và hệ xương: Cường cận giáp thứ phát, giảm vitamin D, giảm calci máu giai đoạn đầu và tăng calci máu giai đoạn sau, tăng phospho máu gây loãng xương thứ phát…

1.2.3 Các phương pháp điều trị suy thận mạn tính

Có nhiều phương pháp điều trị thận suy, cần dựa vào mức lọc cầu thận (MLCT) và từng bệnh nhân cụ thể để có lựa chọn điều trị phù hợp

- Khi MLCT ≥ 15 ml/phút/1,73m2 da: Điều trị bảo tồn, mục tiêu làm chậm quá trình tiến triển của suy thận

- Khi MLCT < 15 ml/phút/1,73m2 da: Điều trị thay thế thận Lựa chọn một trong ba phương pháp:

- Suy thận cấp (ngày nay ít dùng)

- Khó khăn trong việc tạo đường mạch máu (nối thông động tĩnh mạch)

- Phì đại thất trái

- Suy tim ứ huyết

- Rối loạn đông máu

- Nhiễm trùng mạn tính (phòng ngừa lan truyền các bệnh như viêm gan siêu vi B, C, HIV)

1.3.1.2 Chống chỉ định tương đối

- Dính màng bụng sau phẫu thuật, chấn thương bụng, viêm phúc mạc

- Thoát vị không thể can thiệp bằng phẫu thuật

- Có phẫu thuật lớn ở bụng gần đây (< 3 tháng), có sẹo mổ cũ thành bụng

- Khối u to trong ổ bụng, thận đa nang quá to

1.3.2 Các hình thức lọc màng bụng

- Lọc màng bụng liên tục ngoại trú (Continuous ambulatory peritoneal dialysis – LMB liên tục ngoại trú): Dịch lọc được đưa vào ổ bụng, sau 4-6 giờ được tháo ra túi chứa dịch theo nguyên lý trọng lực Số lần lọc khoảng 3-4 lần trong ngày và một lần vào ban đêm với thời gian lưu dịch dài hơn, kéo dài trong toàn bộ giấc ngủ của BN

- Lọc màng bụng chu kỳ liên tục (continuous cycling peritoneal dialysis - CCPD): Máy chu kỳ tự động tiến hành 3-5 lần lọc trong đêm khi

BN ngủ Buổi sáng BN tiến hành 1 lần lọc với thời gian lưu trữ kéo dài suốt

cả ngày

- Lọc màng bụng gián đoạn về đêm (Nocturnal intermittent peritoneal dialysis - NIPD): giống như CCPD nhưng số lần lọc trong đêm nhiều hơn (khoảng 6 lần hoặc hơn), BN không cần lọc suốt ngày Phương pháp này thích hợp với BN màng bụng có tính thấm cao và chức năng thận chưa mất hoàn toàn

- Lọc màng bụng tự động (Automated peritoneal dialysis - APD): thời gian và lượng dịch đưa vào được máy APD đo lường tự động cho mỗi lần thay dịch Máy được kết nối về đêm khi BN ngủ Trước khi ngắt kết nối, một lượng dịch được đưa vào ổ bụng BN để duy trì trong ngày

Hiện nay ở Việt Nam phương pháp LMB được sử dụng ngày càng nhiều, song song với phương pháp lọc máu để điều trị thay thế thận cho BN BTM giai đoạn cuối

Hình 1.1 Thiết đồ cắt dọc ổ bụng và mô hình lọc màng bụng

1.3.3 Biến chứng của lọc màng bụng

Ngoài các biến chứng do tình trạng suy thận mạn gây ra, các BN LMB có thể có thêm các biến chứng liên quan đến quá trình lọc màng bụng:

- Biến chứng cơ học: tắc nghẽn, bít nghẹt, lệch vị trí, nứt, thủng catheter

- Nhiễm trùng vị trí đặt catheter, nhiễm trùng chân ống, viêm phúc mạc

- Quá tải dịch hoặc thiếu dịch

- Tràn khí, tràn máu phúc mạc

- Rỉ dịch phúc mạc

- Tràn dịch màng phổi

- Thoát vị ổ bụng

- Xơ hóa màng bụng

- Mất các chất dinh dưỡng vào dịch lọc màng bụng, lâu dài gây suy dinh dưỡng và góp phần gây thiếu máu

1.4 Thiếu máu ở bệnh nhân lọc màng bụng liên tục ngoại trú

1.4.1 Định nghĩa và phân loại thiếu máu

Theo WHO, thiếu máu là khi số lượng hồng cầu hoặc lượng oxy hồng cầu vận chuyển không đáp ứng đủ nhu cầu oxy cho cơ thể, thay đổi theo tuổi, giới, độ cao, tình trạng hút thuốc lá, và mang thai

Hầu hết BN BTM có mức độ thiếu máu nhất định khi MLCT giảm dưới 60ml/phút/1,73m2 da Tỉ lệ thiếu máu gia tăng ở BN BTM giai đoạn cuối: 68% BN có HCT < 30% và 51% BN có HCT < 28% [23]

Để đánh giá thiếu máu cần có các thông số về lâm sàng và xét nghiệm Chẩn đoán xác định thiếu máu dựa vào sự giảm nồng độ HGB và HCT so với người bình thường Người ta thường sử dụng HGB hơn HCT trong đánh giá thiếu máu Nồng độ HGB không bị ảnh hưởng bởi thời gian lưu trữ máu như HCT hay một số thông số khác nên xét nghiệm nồng độ HGB có thể làm nhiều lần trên cùng một mẫu xét nghiệm máu [18]

 Theo WHO 2011, thiếu máu được xác định khi:

- HGB < 130g/L ở nam giới trưởng thành

- Mức độ nhẹ: ≥ 100g/L

- Mức độ trung bình: 70 ≤ HGB < 100g/L

- Mức độ nặng: < 70g/L

 Phân loại thiếu máu theo các chỉ số hồng cầu [22]:

- Thể tích hồng cầu trung bình (MCV):

• Công thức tính: MCV = HCT(%) x 10/số lượng hồng cầu

Đơn vị: femtolit (fL)

Giá trị MCV cho phép phân loại thiếu máu:

• Thiếu máu hồng cầu nhỏ: MCV < 80fL

• Thiếu máu hồng cầu bình thường: 80 ≤ MCV < 100fL

• Thiếu máu hồng cầu to: MCV ≥ 100fL

- Lượng huyết sắc tố trung bình hồng cầu (MCH):

• Công thức tính: MCH = HGB (g/L)/số lượng hồng cầu

Đơn vị: picogram (pg)

Giá trị MCH phân loại:

• Thiếu máu nhược sắc: MCH < 27pg

• Thiếu máu bình sắc: 27 ≤ MCH < 32pg

- Nồng độ huyết sắc tố trung bình hồng cầu (MCHC):

Công thức tính: MCHC = HGB/HCT

Đơn vị: g/L

Giá trị bình thường MCHC: 300 - 360g/L MCHC cho phép phân loại:

• Thiếu máu nhược sắc: MCHC < 300g/L

• Thiếu máu đẳng sắc: 300 ≤ MCHC < 360g/L

1.4.2 Hậu quả của thiếu máu ở bệnh nhân suy thận mạn và LMB

Ở BN BTM nói chung và BN LMB nói riêng, tình trạng thiếu máu đều làm cho chất lượng cuộc sống của BN giảm sút Do số lượng hồng cầu và huyết sắc

tố giảm dẫn đến lượng oxy được vận chuyển đến các mô giảm và các sản phẩm

dư thừa, độc hại tích tụ quá nhiều trong cơ thể gây ức chế quá trình trao đổi oxy của hồng cầu, thiếu oxy tổ chức gây nhiều triệu chứng [23-25]

Một số hậu quả của tình trạng thiếu máu như:

- Mệt mỏi ngay cả sau những hoạt động tối thiểu, giảm ngon miệng, chán ăn dẫn đến giảm cân, suy kiệt

- Giảm đề kháng, dễ mắc các bệnh lý nhiễm khuẩn

- Giảm trí nhớ và khả năng tập trung làm ảnh hưởng đến hoạt động hàng ngày và công việc

- Thiếu cung cấp oxy tới mô, cơ quan gây tăng cung lượng tim, lâu dài sẽ gây THA, phì đại thất trái, suy tim…

- Gây rối loạn cương dương ở nam, rối loạn kinh nguyệt ở nữ

Hiện nay, trong khi TNT và LMB đã trở thành những biện pháp hữu hiệu trong điều trị thay thế thận suy, thì thiếu máu vẫn còn là một vấn đề nan giải làm giảm chất lượng cuộc sống của BN BTM, gây nhiều biến chứng, đặc biệt

là biến chứng tim mạch Thiếu máu có vai trò rất quan trọng gây ra suy tim xung huyết, khoảng 1/3 trường hợp suy tim sung huyết có HGB dưới 120g/L [4, 26-29], làm tăng tỉ lệ nhập viện và tỉ lệ tử vong ở BN LMB [30]

1.4.3 Cơ chế gây thiếu máu ở bệnh nhân suy thận mạn và LMB

Người ta đã chứng minh rằng thiếu máu trong BTM nói chung và LMB nói riêng do nhiều nguyên nhân gây nên, một trong những nguyên nhân quan trọng nhất là giảm tổng hợp EPO Các nguyên nhân khác là: giảm đời sống hồng cầu (giảm từ 120 ngày xuống 70-80 ngày), mất máu mạn tính (chủ yếu qua đường tiêu hóa), ức chế tổng hợp hồng cầu, các cytokine viêm (IL-1,TNF-alpha, IFN-alpha) và suy dinh dưỡng (thiếu acid folic, L-carnitine và vitamin B12) [23, 24, 31]

 Các cơ chế chính gây thiếu máu trong suy thận mạn và LMB:

- Do thiếu EPO:

EPO là một nội tiết tố có tác dụng biệt hóa các tế bào tiền thân dòng hồng cầu Người trưởng thành có 90% EPO được sản xuất ở các tế bào quanh ống thận, 5-10% được sản xuất ở các cơ quan khác như: gan, não, tinh hoàn, phổi và lách [24, 31]

Thận điều hòa sản xuất EPO theo một cơ chế đáp ứng nghịch (cơ chế feedback) với lượng oxy cung cấp cho mô thận Tất cả những nguyên nhân gây thiếu oxy ở mô sẽ kích thích thận tăng cường sản xuất EPO trong vòng vài phút hoặc vài giờ và đạt tốc độ tối đa trong 24 giờ EPO sẽ đến gắn và hoạt hóa các tế bào tiền thân dòng hồng cầu (Erythroid progenitor cells) ở tủy xương Khi đó tủy xương sẽ tăng sản xuất hồng cầu, tạo các hồng cầu lưới được giải phóng ra khỏi tủy xương, sau 24 - 48 giờ sẽ mất nhân hoàn toàn và trở thành hồng cầu trưởng thành, vận chuyển oxy cung cấp cho các mô trong

cơ thể Khi đã đủ oxy cho các mô thì thận lại đáp ứng nghịch, giảm sản xuất EPO [32, 33]

EPO không được dự trữ trong thận cũng như trong cơ Bất kì sự thay đổi nào của nồng độ EPO trong huyết thanh đều là kết quả của sự thay đổi tương ứng của quá trình sản xuất EPO của thận [23, 31]

Thận thường xuyên tổng hợp khoảng 2-3IU/kg/ngày để duy trì nồng độ EPO trong huyết thanh từ 8-18mIU/ml (khoảng 1000-1500IU/tuần) [23] Trong quá trình sản sinh hồng cầu, EPO có những tác dụng chính sau [25, 34]:

- Biệt hóa tế bào tiền thân dòng hồng cầu

- Tăng tốc độ cho quá trình sinh hồng cầu

- Kích thích tổng hợp hemoglobin (HGB)

- Tăng quá trình vận động của hồng cầu lưới ra máu ngoại vi

Hiện nay, cơ chế tác dụng của EPO chưa được thống nhất Tuy nhiên, người ta thấy EPO ngoài tác động lên các tế bào tiền thân dòng hồng cầu, còn tăng cường sao chép các gen của globin và các receptor của transferrin Khi EPO được sản xuất với một lượng lớn thì quá trình sinh hồng cầu có thể tăng gấp 10 lần bình thường [29, 32]

Giữa nồng độ EPO huyết thanh và HGB ở người bình thường có mối liên hệ ổn định: khi HGB giảm từ 130g/L xuống 115g/L thì nồng độ EPO tăng từ 10-12mIU/ml lên 100mIU/ml và tăng trên 1000mIU/ml khi HGB < 60g/L Cơ chế phản hồi ngược này bị suy giảm ở BN BTM Năm 1960, Gallagher NJ và cộng sự đã chứng minh rằng ở cùng một mức độ thiếu máu, nồng độ EPO trong huyết thanh BN BTM thấp hơn ở BN không có tình trạng tăng urê máu [35] Điều đó chứng tỏ rằng, thiếu máu trong BTM

là do chức năng nội tiết của thận bị suy giảm, EPO không được sản xuất đủ [23, 24, 31, 35, 36] Vì vậy, thiếu máu là hậu quả tất yếu của BTM Thận càng suy thì thiếu máu càng nặng và thiếu máu càng nặng thì góp phần làm suy thận tăng lên [37]

Hình 1.2 Quá trình sinh trưởng HC dưới tác dụng của EPO và sắt

- Do giảm đời sống hồng cầu: Đời sống hồng cầu ở BN BTM thường

giảm từ 120 ngày xuống còn 70-80 ngày, nguyên nhân có thể là do tác động của các yếu tố chuyển hóa hoặc các yếu tố cơ học, hoặc cả hai

Nhiều nghiên cứu đã cho thấy, hồng cầu của BN BTM khi được truyền vào cơ thể người khỏe mạnh thì có đời sống bình thường Trong khi đó, hồng cầu của người bình thường khi truyền cho BN BTM lại có đời sống ngắn Điều này gợi ý rằng có một hoặc nhiều chất hòa tan (ure máu cao ) trong huyết thanh

BN BTM làm rút ngắn đời sống hồng cầu Một số nghiên cứu cho thấy, đời sống hồng cầu trở về bình thường sau khi BN BTM được lọc thay thế thận tích cực [25, 36, 37]

- Do mất máu: Sự mất máu có thể do xuất huyết dưới da hay nội tạng

do hội chứng ure máu cao, giảm độ kết dính tiểu cầu (xuất huyết đường tiêu hóa, đường tiết niệu)…

- Do ức chế quá trình tạo hồng cầu: Một số yếu tố có thể ảnh

hưởng đến mức độ thiếu máu và/hoặc giảm hiệu quả điều trị bằng rHu-EPO như: suy dinh dưỡng, giảm dự trữ sắt, viêm nhiễm, cường cận giáp thứ phát gây ức chế tủy xương, các chất ức chế tạo máu trong điều kiện ure máu cao…[24, 29, 36, 37]

Trong những năm gần đây, các yếu tố ức chế tạo máu ở BN BTM có thiếu máu đã được mô tả Radtke và cs (1981) [38] đã đưa ra bằng chứng chứng tỏ rằng

ở động vật có vú polyamines, spermine và spermidine nội sinh có thể đóng vai trò

là chất ức chế tạo hồng cầu trong tình trạng tăng ure máu

- Thiếu sắt:

Sắt là một yếu tố quan trọng trong quá trình tạo HC Thiếu sắt là một yếu tố làm giảm đáng kể hiệu quả của erythropoietin trong điều trị thiếu máu Các khuyến cáo được đưa ra đều khuyên nên bổ sung đầy đủ dự trữ sắt cho BN trước khi sử dụng erythropoietin người tái tổ hợp với BN suy thận mạn

- Thuốc điều trị tăng huyết áp:

Là loại thuốc được dùng khá phổ biến ở các BN suy thận mạn do biến chứng THA Trên thực tế, thuốc hạ áp cũng có thể góp phần thiếu máu ở BN suy thận mạn theo nhiều cơ chế khác nhau

Với các BN được sử dụng thuốc hạ áp thì thuốc chẹn kênh calci (CCBs) được nhắc đến nhiều nhất do có liên quan đến vấn đề xuất huyết Nhiều nghiên cứu từ những năm 1990 nêu lên rằng CCBs có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết

Cơ chế có thể do CCBs ảnh hưởng đến hai quá trình trong đáp ứng cầm máu của

cơ thể là giảm hiện tượng co mạch tại chỗ và giảm hoạt hóa tiểu cầu Nguy cơ xuất huyết tăng lên khi kết hợp hai nhóm CCBs và aspirin, thường gặp là xuất huyết tiêu hóa [39] Trong nghiên cứu này chúng tôi không lựa chọn những BN mất máu cấp nên không đi sâu nghiên cứu ảnh hưởng của CCBs

Nhiều nghiên cứu cho thấy thuốc ức chế hệ Renin - Angiotensin (RAS) bao gồm thuốc ức chế men chuyển và chẹn thụ thể AT1 có thể làm giảm số lượng HC, nồng độ HGB, và số lượng HCT của BN Các cơ chế hiện còn có nhiều tranh cãi, nhưng nhiều kết quả nghiên cứu trên thế giới đã chứng minh ảnh hưởng của loại thuốc này lên tình trạng thiếu máu

Thuốc ức chế RAS như enalapril hay losartan là những thuốc “bảo vệ thận” do tác dụng làm giảm huyết áp, giảm albumin niệu, giảm tổn thương

mô và nội mạch

Với bệnh nhân có chức năng thận bình thường, sử dụng RAS không ảnh hưởng đáng kể đến quá trình sinh hồng cầu Đối với BN chức năng thận suy giảm, thuốc ức chế men chuyển làm giảm tác dụng kích thích của men chuyển (ACE) lên tế bào gốc vạn năng, giảm yếu tố tăng trưởng giống insulin 1, tăng nồng độ N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline, gây ức chế tế bào gốc vạn năng sản sinh hồng cầu RAS có liên quan đến sản xuất EPO ở tế bào cạnh cầu thận, vì vậy ức chế RAS có thể làm giảm tổng hợp EPO, giảm EPO lưu hành trong máu và tăng tình

trạng thiếu máu Ức chể RAS còn có tác dụng tăng kháng EPO ở BN BTM được điều trị bằng rHu-EPO, đặc biệt khi sử dụng rHu-EPO ở liều cao [39-44] Tuy vậy, tác dụng giảm sản xuất hồng cầu của thuốc ức chế RAS cũng có thể có lợi ích trong những trường hợp BN có tăng hồng cầu thứ phát (sau ghép thận, béo phì - tăng thông khí, bệnh thận đa nang, tăng hồng cầu do ở vùng địa lý cao…) [39]

- Hepcidin:

Hepcidin là một peptid được tổng hợp tại gan, có vai trò chính trong điều hòa chuyển sắt trong cơ thể Hepcidin gắn với protein vận chuyển sắt là ferroportin có trên bề mặt tế bào niêm mạc ruột non và đại thực bào, gây ức chế vận chuyển sắt Bằng cách ức chế ferriportin, hepcidin ngăn các tế bào ruột non bài tiết sắt vào hệ tuần hoàn cửa của gan, giảm hấp thu sắt đường tiêu hóa Sự phóng thích sắt từ đại thực bào cũng bị chặn lại do cơ chế trên Giảm lượng hepcidin trong máu sẽ dẫn đến tình trạng quá tải sắt Trong quá trình viêm mạn tính và trong suy thận có

sự gia tăng hepcidin Vì thế nên BN suy thận mạn thường có thiếu máu với nồng độ sắt huyết thanh và độ bão hòa transferrin thấp mặc dù có thể dự trữ sắt cơ thể bình thường hoặc tăng [45]

Các yếu tố khác ảnh hưởng đến chuyển hóa sắt còn có tình trạng thiếu máu và thiếu oxy tổ chức Các yếu tố này làm giảm sản xuất hepcidin, làm mất tác dụng của hepcidin lên quá trình hấp thu và giải phóng sắt từ đại thực bào, tăng lượng sắt tự do sẵn sàng cho sự tạo máu [46, 47]

Nhận thấy được vai trò của hepcidin trong thiếu máu, hiện nay các công

ty dược đang nghiên cứu, sản xuất và thử nghiệm một loại thuốc có vai trò làm giảm hepcidin trong huyết tương BN suy thận mạn, làm tăng hiệu quả của liệu pháp rHu-EPO và sắt bổ sung Nếu thành công, đó có thể là một bước

nhảy vọt trong điều trị thiếu máu ở bệnh nhân suy thận mạn

1.4.4 Đặc điểm và tình trạng thiếu máu ở bệnh nhân lọc màng bụng

Đặc điểm thiếu máu ở BN BTM phần lớn là thiếu máu đẳng sắc, hồng cầu bình thường và không biến dạng, hay gặp hơn ở BN TNT, điều đó có thể giải thích do nguyên nhân chính gây thiếu máu là giảm EPO nên giảm kích thích tủy xương sinh hồng cầu [4] Tuy vậy, vẫn có một số lượng BN có thiếu máu hồng cầu to, nhỏ, không đều

Nghiên cứu tại Hoa Kỳ chọn ngẫu nhiên trên 812 BN LMB > 20 tuổi năm

1989 cho thấy tỉ lệ hematocrit (HCT) trung bình là 29,4%, cao hơn rõ rệt ở BN nam, da trắng và BN thận đa nang, trong đó 89% BN không truyền máu trong 60 ngày trước khảo sát [48] Nghiên cứu của Cục quản lý chăm sóc sức khỏe Hoa

Kỳ (Health Care Financing Administration) thực hiện trong 2 năm 1994 – 1995 trên 1202 BN LMB cho thấy HCT trung bình ở các BN này là 32% Có 50% BN

da đen và 31% BN da trắng có HCT ≤ 30% Nghiên cứu cũng chỉ ra có một tỉ lệ

BN LMB không được điều trị thiếu máu và THA một cách đầy đủ [49]

Tại Anh quốc năm 2005 theo nghiên cứu của Donald và cs, nồng độ HGB trung bình của BN LMB đạt mức độ cao là 120g/L, 49% BN có HGB từ 10,5 – 12,5 g/L 90% BN LMB có HGB ≥ 100 g/L

Nghiên cứu đa trung tâm trên 45 BN thiếu máu LMB (thời gian lọc 1-157 tháng, trung bình 24 tháng) của Peter và cs (1994) cho thấy 30 BN có chỉ định truyền máu trong thời gian thực hiện nghiên cứu, nồng độ HGB trung bình của

BN tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu, trước điều trị rHu-EPO là 75g/L, thuộc mức thiếu máu vừa [50]

Nghiên cứu của Majdan M và cs (2003) [51] trên 68 BN LMB không điều trị rHu-EPO ở một trung tâm lọc màng bụng ở Hà Lan cho thấy chỉ 17,6% BN có HGB > 120g/L (135 ± 97g/L) và HCT > 35% HGB của các

BN này giảm có ý nghĩa thống kê sau 6 tháng

Theo nghiên cứu của Ye H và cs (2013) [52] trên 402 BN LMB tại trung tâm LMB của bệnh viện thuộc trường Đại học Sun Yat – sen, Trung Quốc (2011), tỉ lệ HGB của BN LMB liên tục ngoại trú là 104 ± 11g/L, so với CCPD là 100 ± 15g/L, NIPD là 99 ± 15g/L với liều điều trị của rHu-EPO tương đương

Nghiên cứu BN LMB tại BV An Giang của tác giả Huỳnh Minh Trí năm

2010 cho thấy nồng độ HGB trung bình của BN LMB là 10,62 ± 2,54g/L, cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm BN TNT là 9,01 ± 1,93g/L

Tại bệnh viện Bạch Mai, tác giả Nguyễn Thị Hương [9] nghiên cứu trên

227 BN LMB (2012) cho thấy HGB trung bình là 93,2 ± 16,9g/L, có 97,3% BN

có tình trạng thiếu máu Có thể nói, trên thế giới cũng như ở Việt Nam, thiếu máu ở BN LMB vẫn là vấn đề nan giải, và cần những biện pháp tích cực hơn nữa để giải quyết vấn đề này

1.5 Điều trị thiếu máu ở bệnh nhân lọc màng bụng

Theo khuyến cáo của KDIGO 2007, mục tiêu điều trị thiếu máu ở BN suy thận mạn người lớn là HCT: 33 – 36%, HGB là 110 – 120g/L Đến năm

2012, hiệp hội này đưa ra mục tiêu HGB là 115g/L, không có mức khuyến cáo cho HCT [19] Trước đây, điều trị thiếu máu trên BN BTM là một vấn đề nan giải Các biện pháp giải quyết tạm thời được đưa ra như: hạn chế lấy máu xét nghiệm, bổ sung sắt, folat, vitamin B12, truyền máu hoặc khối hồng cầu định kỳ Các biện pháp trên đều chỉ cho hiệu quả hạn chế, tạm thời và có nhiều biến chứng Đến tháng 6/1989, tình trạng khó khăn này mới được giải quyết phần lớn nhờ sự ra đời của rHu-EPO

1.5.1 Erythropoietin người tái tổ hợp (rHu-EPO)

Tháng 6/1989, erythropoietin người tái tổ hợp đã ra đời và thay thế đặc hiệu EPO nội sinh thiếu hụt ở BN BTM Sau khi điều trị bằng rHu-EPO, chất

lượng cuộc sống của BN BTM đã được cải thiện rõ rệt, đặc biệt là tình trạng tim mạch, tăng khả năng gắng sức, khả năng nhận thức, làm giảm tỉ lệ tử vong,

tỉ lệ nhập viện và thời gian nằm viện của BN [29, 33, 37, 53] Tuy nhiên sự đáp ứng nhanh hay chậm, nhiều hay ít, hoặc không đáp ứng với rHuEPO lại phụ thuộc nhiều yếu tố, đứng đầu là việc cung cấp sắt một cách thỏa đáng

Trên thị trường có rất nhiều loại thuốc tăng sinh hồng cầu: EPO alpha, EPO beta, EPO delta, EPO omega, darbepoetin alpha, và loại EPO mới hiện nay là CERA (continuous erythropoietin receptor activator) biệt dược là Micera (methoxyl polyethylene glycol - epoetin beta) Micera có tác dụng hoạt hóa thụ thể EPO liên tục kéo dài, ổn định được nồng độ HGB máu, giảm được số lượng mũi tiêm cho BN (1 mũi/1 tháng ở giai đoạn nồng độ HGB ổn định) Micera hiện nay đã được bảo hiểm y tế duyệt để kê đơn điều trị ngoại trú cho BN LMB

Một số nguyên nhân khác gây thiếu máu và gây tình trạng kém đáp ứng với rHu-EPO cũng cần được chú ý điều trị như: tình trạng viêm, thiếu acid folic

và vitamin B12, mất máu, suy dinh dưỡng giảm protein và albumin máu

1.5.2 Sắt và vai trò trong tạo máu

1.5.2.1 Sự phân bố và vai trò của sắt trong cơ thể

Trong cơ thể sắt chủ yếu tồn tại trong hồng cầu, dưới dạng gắn với hemoglobin, myoglobin và một số men chứa sắt Khoảng 2/3 lượng sắt trong cơ thể chứa trong hemoglobin (khoảng 2500mg), 30% sắt được dự trữ ở trong ferritin và hemosiderin trong hệ liên võng nội mô tại gan, lách, tuỷ xương Còn lại một lượng sắt nhỏ có ở myoglobin, trong thành phần các men có chứa sắt như cytochrome, catalase, peroxidase và gắn với protein vận chuyển sắt là transferrin Sắt được dự trữ chủ yếu trong ferritin, là một protein có cấu trúc đa phân tử, trọng lượng 480kDa, chứa trung bình khoảng 2500 nguyên tử sắt dưới dạng hydroxit sắt III Ferritin có khuynh hướng hình thành các oligomer ổn định Khi nồng độ ferritin trong cơ quan

dự trữ quá cao, nó có khuynh hướng cô đặc lại hình thành hemosiderin, một dạng

dự trữ sắt ít gặp hơn Do tỉ lệ khác nhau nên khi cơ thể thiếu sắt trước tiên sẽ ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp hemoglobin và trữ lượng sắt dự trữ, còn sắt có trong các men của tế bào thường chỉ giảm khi thiếu sắt nặng

Sắt là một yếu tố kiểm soát tổng hợp DNA, đóng vai trò quan trọng trong tổng hợp HGB (tạo hồng cầu - vận chuyển oxy trong cơ thể) và myoglobin (chất dự trữ oxy cho cơ thể), tham gia vào thành phần một số enzyme oxy hoá khử như catalase, peroxydase và các cytochrome Nó đóng vai trò quan trọng trong việc sản xuất ra năng lượng oxy hoá, vận chuyển oxy, hô hấp của ty lạp thể và bất hoạt các gốc oxy hóa

1.5.2.2 Quá trình hấp thu, vận chuyển và dự trữ sắt

Trong thức ăn sắt ở dưới dạng ferric (Fe 3+ ) ở dạng vô cơ hoặc hữu cơ Khẩu phần ăn hàng ngày trung bình có chứa khoảng 10-15mg sắt Chỉ 5-10% lượng sắt nói trên được cơ thể hấp thu (tỉ lệ này có thể tăng lên đến 20-30% trong trường hợp thiếu sắt hoặc tăng nhu cầu sử dụng sắt như ở phụ nữ có thai)

Quá trình hấp thu sắt bắt đầu tại dạ dày, chủ yếu diễn ra tại hành tá tràng và ở mức độ ít hơn tại đoạn đầu ruột non Để có thể hấp thu, sắt phải chuyển từ dạng ferric (Fe 3+ ) sang dạng ferrous (Fe 2+ ) Pepsin tách sắt khỏi các hợp chất hữu cơ và chuyển thành dạng gắn với các acid amin hoặc đường Axit hydroclohydric khử

Fe3+ thành Fe2+ để dễ hấp thu Vitamin C cũng có vai trò tương tự trong quá trình này Sự kiểm soát quá trình hấp thu sắt và lượng sắt được hấp thu vào máu tĩnh mạch cửa phụ thuộc vào nhu cầu và kho dự trữ sắt của cơ thể Trong trường hợp thiếu sắt, một lượng sắt lớn hơn được hấp thu qua riềm bàn chải vào tế bào niêm mạc ruột và vào máu đi về tĩnh mạch cửa Ngược lại trong trường hợp cơ thể quá tải sắt, lượng sắt được hấp thu vào tế bào niêm mạc ruột sẽ giảm đi Một yếu tố khác ảnh hưởng đến quá trình hấp thu sắt là sự điều hoà hấp thu sắt ngay tại riềm bàn chải của ruột non Lượng sắt được hấp thu thừa sẽ kết hợp với apoferritin để hình thành ferritin nằm trong bào tương tế bào niêm mạc ruột Ferritin này sẽ được thải vào lòng ruột khi tế bào biểu mô ruột bị bong ra

Sắt được vận chuyển bởi transferrin Transferrin là một protein có trọng lượng phân tử 80kDa, được tổng hợp tại gan và có nửa đời sống khoảng 8-10 ngày Một phân tử transferrin có thể gắn với 2 phân tử sắt Sau khi sắt tách ra, transferrin tiếp tục gắn với những nguyên tử sắt mới Bình thường có khoảng 1/3 transferrin bão hoà sắt Tỉ lệ này có thể thay đổi trong các bệnh lý thiếu hoặc quá tải sắt

Transferrin chủ yếu lấy sắt từ các đại thực bào của hệ liên võng nội mô Chỉ một lượng nhỏ sắt được lấy từ sắt hấp thu qua đường tiêu hoá hàng ngày Người ta thấy rằng các đại thực bào giải phóng sắt theo chu kỳ trong ngày với lượng sắt giải phóng cao nhất vào buổi sáng và thấp nhất vào buổi chiều Do đó nồng độ sắt trong huyết tương cũng được thấy cao nhất vào buổi sáng và thấp nhất vào buổi chiều

Trong trường hợp quá tải sắt, lượng sắt trong huyết tương tăng lên và transferrin bị bão hoà hết Khi đó sắt được chuyển đến các tế bào ở các cơ quan khác nhau như gan, tim, các tuyến nội tiết gây các biểu hiện bệnh lý do ứ đọng sắt

Bình thường các HC chết bị thực bào tại các tế bào đại thực bào của hệ liên võng nội mô Một phần nhỏ sắt giải phóng ra từ sự phân huỷ HGB sẽ đi vào huyết tương và được dự trữ trong các đại thực bào dưới dạng ferritin và hemosiderin Lượng dự trữ này nhiều hay ít tuỳ thuộc vào dự trữ và nhu cầu sắt của cơ thể

1.5.2.3 Đánh giá tình trạng dự trữ sắt ở bệnh nhân lọc màng bụng

Sắt dự trữ trong cơ thể được sử dụng và thay thế từ từ, không có sẵn cho

sự tổng hợp khẩn cấp HGB để bù lại tình trạng mất máu Khi bị kích thích bởi rHu-EPO, tủy xương sẽ ở trong tình trạng thiếu sắt do phải tăng tốc độ tạo hồng cầu lên gấp 3-10 lần bình thường Do vậy cơ thể đòi hỏi một lượng sắt nhiều hơn

và nhanh hơn để kịp với tốc độ tạo máu Sự thiếu hụt sắt là nguyên nhân thường gặp nhất của đáp ứng không thỏa đáng với liệu pháp rHu-EPO ở BN BTM nói chung và BN LMB nói riêng Thiếu hụt sắt thường gặp ở BN LMB còn do nhiều nguyên nhân như: chế độ ăn ít protein động vật dẫn tới chế độ ăn thiếu sắt, giảm hấp thu sắt qua ruột non, mất máu mạn tính do tổn thương niêm mạc ruột non mạn tính và giảm chức năng tiểu cầu

Dự trữ sắt trong cơ thể được đánh giá bằng ferritin huyết thanh (đánh giá

dự trữ sắt ở mô), độ bão hòa transferrin (TSAT) (đại diện cho lượng sắt sẵn sàng cho sự tạo máu tại tủy xương), thể tích hồng cầu trung bình (MCV), tỉ lệ hồng cầu nhược sắc (PHRBC) và lượng HGB của hồng cầu lưới (CHr) Trong đó, PHRBC và CHr là hai chỉ số được đánh giá là có độ nhạy và đặc hiệu hơn hoặc bằng ferritin huyết thanh và TSAT Các so sánh đối đầu trực tiếp còn có nhiều tranh cãi, vì các nghiên cứu được công bố lại sử dụng các giá trị khác nhau để xác định thiếu máu Trên thực tế, vì phải sử dụng các thiết bị đắt tiền và chuyên môn hóa cao nên định lượng PHRBC và CHr không được sử dụng rộng rãi Thêm vào đó, PHRBC thay đổi theo thời gian và ít có giá trị nếu mẫu máu được đưa đến trung tâm xét nghiệm muộn Giá trị bình thường của PHRBC và CHr ở mỗi giai đoạn BTM vẫn còn chưa được xác định chính xác [18]

Nồng độ ferritin đánh giá lượng sắt dự trữ tốt hơn nồng độ sắt tự do, tuy nhiên ferritin lại tăng trong phản ứng viêm cấp, ung thư, bệnh lý gan và có thể không phản ánh được chính xác lượng sắt dự trữ nếu định lượng ferritin ngay trong tuần BN đang sử dụng sắt truyền tĩnh mạch [54]

Chỉ số TSAT có thể là chỉ số đáng tin cậy hơn nồng độ ferritin huyết thanh để đánh giá thiếu sắt ở BN LMB vì TSAT có tương quan chặt chẽ với nồng độ HGB và ít bị ảnh hưởng bởi tình trạng nhiễm trùng hơn [18]

Vấn đề thiếu máu do thiếu sắt ở BN LMB đã được nêu ra và có một số

ý kiến khác nhau Esbach và cộng sự (1970) đã chứng minh rằng ở BN BTM cũng như BN LMB, quá trình hấp thu sắt ở ruột là bình thường và có thể tăng theo nhu cầu cũng như người bình thường Tuy nhiên, khi đứng trước một BN BTM có thiếu máu, việc kiểm tra dự trữ sắt là rất cần thiết và sắt cần được bổ sung đầy đủ trước khi có chỉ định điều trị bằng rHu-EPO Một số nghiên cứu trên người trưởng thành chỉ ra rằng việc bổ sung sắt có thể trì hoãn hoặc thậm chí còn tránh được điều trị rHu-EPO ở một số BN chưa lọc máu [55]

Theo khuyến cáo của KDIGO 2012, không có bằng chứng rõ ràng để đưa

ra khuyến cáo về mức ferritin và TSAT ban đầu và đích cần đạt để bác sỹ lâm sàng bắt đầu điều trị sắt bổ sung cho BN Khuyến cáo của KDIGO năm 2006 (vẫn được chấp nhận cho đến nay) cho rằng ở BN lọc màng bụng phải duy trì nồng độ ferritin huyết thanh > 100ng/ml với TSAT cần đạt ngưỡng > 20% Nếu chưa được sử dụng sắt trước đó, muốn nâng nồng độ HGB bệnh nhân nên được

bổ sung sắt khi ferritin huyết thanh < 500ng/mL và TSAT < 30% Không có đủ bằng chứng để khuyến cáo truyền sắt tĩnh mạch khi nồng độ ferritin > 500ng/mL (một số nghiên cứu đưa ra ngưỡng 500-800ng/mL), vì ferritin càng cao có thể làm tăng tỉ lệ tử vong của BN [19] Sau khi đã bổ sung đủ sắt, cần lưu ý những nguyên nhân khác có thể gây giảm đáp ứng với EPO (tình trạng stress oxi hóa, tình trạng viêm, nhiễm trùng, cường cận giáp, thiếu hụt carnitine, vitamin B12,

acid folic, vitamin C ) [56, 57]

Sắt dạng uống là một chế phẩm được sử dụng nhiều do sự tiện lợi và giá

cả thấp Sắt truyền tĩnh mạch được khuyến cáo khi BN bất dung nạp hoặc không tuân thủ điều trị sắt đường uống, các bệnh lý gây giảm hấp thu sắt đường tiêu hóa BN bổ sung sắt bằng đường uống đã được báo cáo là không đảm bảo được lượng sắt cần thiết và sắt tĩnh mạch tỏ ra có ưu thế vượt trội hơn để đạt được nồng độ HGB mục tiêu Tuy nhiên với BN LMB ngoại trú, lựa chọn bổ sung sắt đường tĩnh mạch rất hạn chế, chỉ được chỉ định khi có sự giám sát của nhân viên

y tế (BN phải được nhập viện để theo dõi trong quá trình truyền sắt) [56, 58]

1.5.3 Đánh giá hiệu quả điều trị thiếu máu ở bệnh nhân lọc màng bụng

Thiếu máu ở BN BTM giai đoạn cuối được điều trị khá hiệu quả bằng rHu-EPO Dù BN BTM điều trị bằng LMB thường có nồng độ HGB cao hơn

BN TNT nhưng vẫn phải được điều trị rHu-EPO để hạn chế tối đa các đợt truyền máu do thiếu máu

Liệu pháp rHu-EPO đường dưới da dù sinh khả dụng thấp hơn, nhưng

BN có thể tự tiêm và tiết kiệm kinh tế hơn dùng EPO đường tĩnh mạch Phương pháp bơm rHu-EPO vào dịch lọc màng bụng cũng đã được nghiên cứu cho thấy sinh khả dụng khá thấp nên ít được áp dụng [50, 59]

Nghiên cứu theo dõi dọc trên 9 BN LMB của Steinhauer HB và cs (1991) điều trị bằng rHu- EPO liều tăng dần bắt đầu từ 50UI/kg Sau 3 tháng điều trị, HGB tăng từ 77,7 ± 3,2 lên 112,7 ± 5,6g/L (p < 0,03), HCT tăng từ 22,8 ± 1,2 lên 30,3 ± 1,7% (p < 0,01), sau 12 tháng điều trị bằng rHu-EPO và bổ sung sắt đường uống, nồng độ HGB và HCT vẫn ổn định [60]

Nhiều nhà khoa học đã nghiên cứu chứng minh có sự cải thiện đáng kể tỉ lệ HGB và HCT ở BN LMB hơn ở BN TNT khi được điều trị bằng rHu-EPO, tuy nhiên cơ chế của nó còn chưa được làm rõ [61] Các chất ức chế tạo hồng cầu được tìm thấy trong máu BN có tình trạng ure máu cao là một trong những nguyên nhân góp phần gây thiếu máu ở BN BTM Phương pháp LMB có thể loại

bỏ nhiều chất đó qua màng bụng nên được coi là có hiệu quả hơn TNT trong điều trị thiếu máu [5]

Theo nghiên cứu của Stojimirović B và cs [62] về so sánh hiệu quả điều trị thiếu máu của hai phương pháp TNT và LMB trong 6 tháng điều trị đầu tiên cho thấy: Tình trạng thiếu máu nặng có ở tất cả các BN trước lọc, sau 6 tháng tình trạng này không được cải thiện ở BN TNT, trong khi đó tình trạng thiếu máu BN LMB được cải thiện rõ rệt sau 3 tháng đầu tiên, 3 tháng tiếp theo HGB tiếp tục tăng nhưng tốc độ chậm hơn Nồng độ HGB dù chưa đạt đến mức bình thường, nhưng cao hơn BN TNT (p < 0,01) [63]

Số lượng BN LMB có tình trạng thiếu máu nặng ít hơn BN TNT Để duy trì cùng mức HGB, BN LMB cần dùng liều thấp hơn và số lần tiêm EPO

ít hơn BN TNT [6, 51, 64, 65] Để đánh giá hiệu quả EPO tiêm dưới da ở BN TNT và LMB, Conorel F và cs (2003) [64] nghiên cứu cắt ngang trên 132 BN

điều trị thay thế thận ổn định (TNT: 69 BN, LMB: 63 BN) được lấy từ 6 trung tâm cho thấy HGB trung bình tương tự ở hai nhóm (TNT: 160g/L, LMB: 114g/L,

p = 0,3) Liều rHu-EPO cần để duy trì mức HGB ở BN LMB thấp hơn ở BN TNT (khác biệt lên đến 64,3UI/kg/tuần, p = 0,001)

Nghiên cứu của Raja R và cs (1993) [8] về hiệu quả của rHu-EPO ở BN TNT và LMB dùng bổ sung sắt bằng đường uống cũng cho kết quả tương tự: HCT là 23,1% tăng lên 30,1% ở nhóm LMB với liều rHu-EPO là 80,9UI/kg/tuần, nhóm TNT là 21,2% tăng lên 27,5% với liều rHu-EPO là 140,2UI/kg/tuần tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu và 165UI/kg/tuần sau 6 tháng theo dõi Nồng độ sắt huyết thanh và độ bão hòa transferrin không đổi ở nhóm LMB và giảm ở BN TNT

Nghiên cứu hồi cứu của Lausevic M và cs (2006) [66] trong 3 năm nghiên cứu 64 BN LMB cho thấy tỉ lệ mức HGB ở BN điều trị rHu-EPO là 98,6 ± 17,82g/L Nồng độ rHu-EPO phải điều trị trung bình là 3392,85 ± 1211,77UI/tuần Có 17,11% BN LMB phải truyền máu (chủ yếu trong 3 tháng đầu điều trị), 50% BN có dùng rHu-EPO nhưng không đạt được mức HGB đích Nghiên cứu cũng chỉ ra LMB làm tăng số lượng hồng cầu và HGB tốt hơn LMB ngắt quãng

Nghiên cứu của tác giả Lê Ngọc Tuấn trên BN LMB tháng đầu tiên HGB là 81,68 ± 12,59g/L, tuy vậy sau ba tháng và sáu tháng điều trị, nồng độ HGB tăng lên đáng kể là 105,34 ± 17,33 và 105,93 ± 14,01g/L Theo Nghiêm Trung Dũng: sau 6 tháng LMB, số lượng HC và HGB tăng từ 2,71 ± 0,5T/L

và 77,2 ± 17,2g/L lên 3,55 ± 0,65T/L và 101,2 ± 18,7g/L (p<0,05)

Nguyên nhân tại sao đáp ứng điều trị thiếu máu ở BN LMB tốt hơn so với BN TNT hiện nay còn nhiều tranh cãi, có thể do hiệu quả làm giảm thể tích huyết tương, tăng khối hồng cầu và sự đào thải các chất có trọng lượng phân tử trung bình của phương pháp LMB tốt hơn so với BN TNT Bên cạnh

đó, BN LMB chuyển hóa protein tốt hơn, có nồng độ hormon tuyến cận giáp thấp hơn và nồng độ EPO cao hơn nhờ các đại thực bào ở phúc mạc [64] Thêm một điều không chối bỏ được là phương pháp LMB kiểm soát thiếu máu tốt hơn do làm giảm một lượng HC vỡ và lượng máu mất ngoài cơ thể qua hệ thống dây và quả lọc so với phương pháp TNT (mỗi lần lọc máu trung bình BN mất khoảng 20ml máu trên bộ dây quả lọc, các trường hợp tăng đông trong bộ dây quả BN có thể bị mất nhiều máu hơn [67])

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Gồm 150 BN đang điều trị bằng phương pháp LMB đến khám và điều trị ngoại trú tại phòng khám lọc màng bụng ngoại trú tại khoa Thận tiết niệu - bệnh viện Bạch Mai từ 1/11/2014 đến 1/11/2015 thỏa mãn tiêu chuẩn chọn và tiêu chuẩn loại trừ của nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

- BN > 15 tuổi lọc màng bụng đang điều trị tại phòng khám lọc màng bụng khoa Thận Tiết niệu – bệnh viện Bạch Mai

- BN có khả năng hợp tác, tự trả lời câu hỏi đầy đủ

- BN đồng ý tham gia nghiên cứu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- BN LMB đang có biến chứng cấp tính của lọc màng bụng: Viêm phúc mạc, thủng tạng rỗng, chảy máu phúc mạc, chảy máu tại vị trí đặt catheter… cần phải nhập viện điều trị

- BN có rối loạn chức năng gan: suy gan, xơ gan

- BN có chẩn đoán nguyên nhân khác gây thiếu máu mạn tính từ trước đó: ung thư, suy tủy, đa u tủy xương, leucemia, bệnh lý có sẵn của đường tiêu hóa: cắt dạ dày, cắt đoạn ruột non, nhiễm giun móc…

- Các BN bị suy thận giai đoạn cuối do các bệnh tự miễn phải dùng thuốc ức chế miễn dịch: lupus ban đỏ hệ thống…

- BN bị mất máu do các nguyên nhân cấp tính trong vòng 3 tháng về trước tính từ thời điểm nghiên cứu: chấn thương, xuất huyết tiêu hóa…

- BN được truyền khối hồng cầu trong vòng 3 tháng trước tính từ thời điểm nghiên cứu

- BN được truyền sắt đường tĩnh mạch trong vòng 1 tháng trước tính từ thời điểm nghiên cứu

- Phụ nữ có thai

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu và cỡ mẫu nghiên cứu

Nghiên cứu cắt ngang, mô tả chùm bệnh, cỡ mẫu thuận tiện

2.2.2 Cách thức tiến hành

Sau khi được giải thích về mục đích của nghiên cứu và chấp nhận tham gia nghiên cứu, các BN sẽ được hỏi bệnh, khám bệnh và làm xét nghiệm theo qui trình để thu thập các thông số cần thiết tại thời điểm nghiên cứu

+ Đo chiều cao, cân nặng

+ Đo huyết áp sau nghỉ ngơi ít nhất 15 phút theo đúng quy trình đo HA + BN được dặn nhịn ăn sáng từ trước Khi đến khám bệnh tại phòng khám lọc màng bụng khoa Thận tiết niệu – bệnh viện Bạch Mai, BN sẽ được lấy máu xét nghiệm phân tích tế bào máu ngoại vi và sinh hóa máu vào buổi sáng, số lượng 5ml, chống đông bằng EDTA, bảo quản ở nhiệt độ thường và gửi xét nghiệm trong giờ đầu lên labo xét nghiệm huyết học và hóa sinh bệnh viện Bạch Mai

2.2.3 Thu thập số liệu

Chúng tôi thu thập các số liệu thống kê lưu trữ tại phòng khám lọc màng bụng, khoa Thận tiết niệu - Bệnh viện Bạch Mai dựa trên mẫu bệnh án được thiết kế sẵn

2.2.3.1 Để phục vụ cho mục tiêu 1, chúng tôi tiến hành thu thập những thông tin về triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng bao gồm:

- Thông tin cá nhân: họ tên, tuổi, giới, nghề nghiệp, địa dư, mã bệnh án

- Tiền sử: tiền sử bệnh nền gây suy thận mạn tính, thời gian LMB, tiền

sử bệnh kèm theo

- Triệu chứng lâm sàng:

 Toàn trạng: mạch, huyết áp, chiều cao, cân nặng

 Tim mạch: nhịp tim nhanh, hồi hộp đánh trống ngực, khó thở khi gắng sức

 Hô hấp: khó thở, thở nhanh nông khi gắng sức

 Thần kinh: kém tập trung, giảm trí nhớ, chóng mặt, hạ huyết áp

tư thế, tê bì chân tay

 Tiêu hóa: chán ăn, chậm tiêu, rối loạn tiêu hóa, gầy sút cân

 Da niêm mạc: da xanh niêm mạc nhợt, lưỡi mất gai, móng lõm, mất bóng, dễ gãy, da khô, tóc dễ gãy, rụng

 Sinh dục: nam giảm ham muốn tình dục, bất lực, nữ thiểu kinh,

vô kinh

 Cơ xương khớp: đau khớp không điển hình, mỏi cơ, chuột rút

 Các biến chứng hiện có của LMB: viêm phúc mạc, chảy máu chân catheter LMB…

 Lượng nước tiểu trong ngày (ml/24h)

- Triệu chứng cận lâm sàng:

Công thức máu: HC, HGB, HCT, MCV, MCHC, MCH

2.2.3.2 Để phục vụ cho mục tiêu 2, chúng tôi tiến hành:

- Thu thập các số liệu về sinh hóa và miễn dịch huyết thanh bao gồm: nồng độ ure, creatinin, acid uric, sắt huyết thanh, ferritin, transferrin, protein,

albumin, pre-albumin, calci toàn phần, cholesterol, triglyceride,

LDL-cholesterol, HDL-cholesteol, PTH, beta2-microglobulin

Sau đó chúng tôi tiến hành đánh giá mối liên quan giữa thiếu máu và các yếu tố:

 Chức năng thận tồn dư

 Beta2-microglobulin

 Dự trữ sắt (đánh giá chủ yếu qua nồng độ sắt huyết thanh, ferritin, độ bão hòa transferrin)

 Tình trạng dinh dưỡng (đánh giá chủ yếu qua albumin huyết thanh)

 Liều rHu-EPO bệnh nhân đang sử dụng

 Tình trạng dùng thuốc ức chế hệ Renin – Angiotensin

2.2.4 Giá trị bình thường của các chỉ số sinh hóa

Giới hạn bình thường của các chỉ số sinh hóa máu (Theo chỉ số giới hạn bình thường của labo xét nghiệm sinh hóa bệnh viện Bạch Mai):

+ Sắt huyết thanh : 8,1 – 28,6 umol/L

+ Độ bão hòa transferrin (TSAT) : 20 – 50%

TSAT được tính theo công thức [68]:

TSAT (%) =

Sắt huyết thanh (umol/L) x 398,2

Transferrin (mg/dL) + Protein: 66 – 87 (g/L)

+ Beta2-microglobulin: 0.8 – 2.2 (mg/L)

+ Tính MLCT của BN theo công thức Cockroft - Gault:

MLCT (ml/phút) =

(140 – tuổi) x cân nặng (kg) (x 0,85 đối với nữ)

Creatinin máu (umol/L) x 0,813

2.2.5 Các tiêu chuẩn đánh giá

- Phân độ huyết áp theo tiêu chuẩn JNC VII:

Bảng 2.1 Phân loại tăng huyết áp theo JNC VII

(mmHg)

HA tâm trương (mmHg)

- Tiêu chuẩn chẩn đoán thiếu máu [19, 21]:

 Đối với nam: Hb < 130g/L

 Đối với nữ: Hb < 120g/L

- Phân độ thiếu máu theo nồng độ Hemoglobin [20, 21]:

Bảng 2.2 Phân độ thiếu máu theo nồng độ HGB

Mức độ thiếu máu Nồng độ hemoglobin (g/L)

Thiếu máu nhẹ 120 > HGB ≥ 100 Thiếu máu vừa 100 > HGB ≥ 70

- Phân loại thiếu máu theo đặc điểm huyết học [22]:

Bảng 2.3 Phân loại thiếu máu theo đặc điểm huyết học

Phân loại thiếu máu Các chỉ số MCH, MCV, MCHC

Thiếu máu nhược sắc, hồng cầu nhỏ

MCHC < 300g/L MCV < 80fL MCH < 27pg

Thiếu máu đẳng sắc, hồng cầu bình thường

MCHC: 300-360g/L MCV: 80-100fL MCH: 27-32pg Thiếu máu đẳng sắc, hồng cầu to

MCV > 100fL MCHC: 300-360g/L

- BN có tình trạng giảm albumin huyết thanh trên cận lâm sàng khi: Albumin < 35g/L

- Đánh giá tình trạng dự trữ sắt theo khuyến cáo của KDIGO năm 2012 [19]: + Dự trữ sắt đủ: Ferritin ≥ 100ng/mL hoặc TSAT ≥ 20%

+ Dự trữ sắt thiếu: Ferritin < 100ng/mL hoặc TSAT < 20%

- Đánh giá chức năng thận tồn dư (RRF) theo số lượng nước tiểu 24h: Chức năng thận tồn dư là tổng chức năng còn lại của hai thận, có thể tính toán hoặc ước lượng Đánh giá bằng độ thanh thải phóng xạ là chính xác nhất Phương pháp đơn giản nhất là đánh giá qua số lượng nước tiểu 24h Thể tích nước tiểu có mối quan hệ chặt chẽ với mức lọc cầu thận Định nghĩa được nhiều tác giả đưa ra và được chấp nhận là [69-71]:

+ Còn RRF: khi số lượng nước tiểu 24h ≥ 200ml

+ Mất RRF: khi số lượng nước tiểu 24h < 200ml

Các thuật toán được áp dụng:

- Tìm tỉ lệ phần trăm, giá trị trung bình, trung vị, min, max, độ lệch chuẩn (SD) Giá trị trung bình được biểu diễn dưới dạng x ± SD

- So sánh tỉ lệ trung bình giữa hai nhóm (kiểm định khi bình phương)

- So sánh giá trị trung bình của hai nhóm (Independent Sample T test)

- So sánh giá trị trung bình nhiều hơn hai nhóm (ANOVA test)

- Tìm mối liên quan giữa hai biến định lượng bằng phân tích hồi qui tuyến tính đơn biến Giá trị hệ số tương quan Pearson (-1 ≤ r ≤ 1) có các mức

ý nghĩa sau đây:

+ │r│ ≥ 0,7: tương quan chặt chẽ

+ 0,5 ≤ │r│ < 0,7: tương quan khá chặt chẽ

+ 0,3 ≤ │r│< 0,5: tương quan mức độ vừa

+ │r│ ≤ 0,3: tương quan ít

+ Giá trị r > 0: tương quan thuận

+ Giá trị r < 0: tương quan nghịch

2.4 Đạo đức trong nghiên cứu

- BN tham gia nghiên cứu được nói rõ về mục đích của nguyên cứu, cách thức tiến hành

- Các thông tin tên, mã hồ sơ, thông tin bệnh tật của BN được bảo đảm quyền riêng tư

- Phải được sự đồng ý của BN trước khi tiến hành nghiên cứu

- Trung thực trong thu thập số liệu, xử lý số liệu

- Tất cả các tài liệu tham khảo đều được trích dẫn rõ ràng tên tác giả, tiêu đề tài liệu tham khảo, tên tạp chí đăng tải, năm xuất bản

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu 150 bệnh nhân LMB điều trị tại phòng khám lọc màng bụng khoa Thận tiết niệu - bệnh viện Bạch Mai trong hai năm chúng tôi thấy:

3.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của nhóm nghiên cứu

3.1.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu

3.1.1.1 Phân bố bệnh nhân theo giới

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo giới (n=150)

Nhận xét: Sự khác biệt giữa tỉ lệ hai giới không có ý nghĩa thống kê (p<0,05)

3.1.1.2 Phân bố bệnh nhân theo tuổi

Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo tuổi (n=150)

Nhận xét: Tuổi trung bình của nhóm nghiên cứu là 43,9 ± 13,3 tuổi, BN lớn tuổi nhất là 88 tuổi, nhỏ nhất là 15 tuổi Đa số BN nằm trong độ tuổi 15-

60 tuổi (chiếm tỉ lệ 86,7%)

3.1.2 Tiền sử

3.1.2.1 Nguyên nhân gây suy thận giai đoạn cuối

Bảng 3.1 Nguyên nhân gây suy thận giai đoạn cuối

Bệnh lý gây suy thận mạn Nam (n=76) Nữ (n=74) Tổng

3.1.2.2 Thời gian lọc màng bụng của nhóm nghiên cứu

Biểu đồ 3.3 Thời gian lọc màng bụng ở BN LMB (n=150)

Thời gian LMB trung bình của nhóm nghiên cứu là 47,1 ± 36,2 tháng,

BN có thời gian LMB dài nhất là 132 tháng, ngắn nhất là 1 tháng

Nhận xét: Tỉ lệ BN có thời gian LMB trên 5 năm và dưới 2 năm chiếm

tỉ lệ cao (chiếm 74,7% tổng số BN)

3.1.3 Triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân LMB

3.1.3.1 Triệu chứng cơ năng thường gặp

Bảng 3.2 Triệu chứng lâm sàng của thiếu máu ở BN LMB (n=150)

3.1.3.2 Tình trạng huyết áp của bệnh nhân LMB

Biểu đồ 3.4 Chức năng thận tồn dư của BN LMB (n=150)

MLCT trung bình tính theo công thức Cockcroft - Gault của nhóm nghiên cứu là 7,61 ± 2,84ml/p

Nhận xét: Tỉ lệ BN mất RRF cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm còn RRF (p<0,01)

3.1.4 Triệu chứng cận lâm sàng của bệnh nhân LMB

3.1.4.1 Tình trạng thiếu máu của bệnh nhân LMB

Bảng 3.4 Các chỉ số HC, HGB, HCT của BN LMB (n=150)

Các chỉ số hồng cầu Nam (n=76) Nữ (n=74) p Tổng (n=150)

HC trung bình (T/L) 3,38 ± 0,62 3,26 ± 0,6 0,207 3,32 ± 0,61 HGB trung bình (g/L) 98,4 ± 15,03 93,4 ± 15,5 0,048 96,0 ± 15,4 HCT trung bình (L/L) 0,288 ± 0,47 0,278 ± 0,05 0,220 0,28 ± 0,05

Số BN có nồng độ HGB ≥ 115g/L chiếm tỉ lệ thấp (19/150 BN)

Nhận xét: Nồng độ HGB trung bình của nhóm BN nam cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm BN nữ (p<0,05)

- BN có nồng độ HGB cao nhất là 133g/L, thấp nhất là 56g/L

3.1.4.2 Phân độ thiếu máu ở bệnh nhân LMB

Bảng 3.5 Số lượng HC, nồng độ HGB, HCT trung bình theo phân độ thiếu

máu (n=150)

HC trung bình (T/L) 4,15 ± 0,29 3,68 ± 0,45 3,08 ± 0,46 2,11 ± 0,15 HGB trung bình ((g/L) 127,0 ± 4,2 107,3 ± 6,0 87,6 ± 8,2 62,9 ± 4,5 HCT trung bình (L/L) 0,35 ± 0,06 0,32 ± 0,02 0,26 ± 0,03 0,19 ± 0,01 Tổng số BN 9 (6%) 53 (35,3%) 82 (54,7%) 6 (4%)

Nhận xét: Hầu hết BN LMB đều có tình trạng thiếu máu ở mức độ khác nhau (chiếm 94%)