Nghiên cứu nồng độ cyfra 21 1, CEA, SCC huyết tương trong theo dõi hiệu quả điều trị bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ

ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi UTP là một bệnh đặc trưng bởi không kiểm soát được tăng trưởng tế bào trong các mô của phổi.. Hiện nay, trong ung thư phổi các marker thường được dùng là: CYFRA 2

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi (UTP) là một bệnh đặc trưng bởi không kiểm soát được tăng trưởng tế bào trong các mô của phổi Nếu không được điều trị, sự tăng trưởng này có thể lan rộng ra ngoài phổi trong một quá trình được gọi

là di căn vào mô lân cận hoặc các bộ phận khác của cơ thể[1]

Ung thư phổi là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở nam giới tại các nước phát triển và đang phát triển Trung bình mỗi năm trên thế giới có 1,5 triệu người chết do UTP và dự báo sẽ tăng lên 500 triệu vào thế kỷ này Tại Mỹ, số liệu từ Hội Ung thư Mỹ mỗi năm có 200.000 ca ung thư phổi mới 44% bệnh nhân có khả năng sống sót trong vòng 1 năm và 16% bệnh nhân sống đến 5 năm Tại Việt Nam (2013) có 20.500 người được chẩn đoán là ung thư phổi (13.000 nam) và 17.500 người chết mỗi năm do ung thư phổi

Ung thư phổi có 2 loại chính là ung thư phổi tế bào nhỏ (UTP-TBN) và ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (UTP-KTBN),trong đó UTP-KTBN chiếm 80-85%[2]

Mặc dù có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán, nhưng phần lớn bệnh nhân ở Việt Nam đến ở giai đoạn muộn do khối u nằm sâu trong lồng ngực, các triệu chứng lâm sàng của bệnh ở giai đoạn sớm không đặc hiệu Ở giai đoạn muộn, việc đánh giá mức độ lan tràn của bệnh để lựa chọn phác đồ điều trị hợp lý đóng vai trò rất quan trọng Trong điều trị UTP- KTBN, phẫu thuật là phương pháp hiệu quả đối với giai đoạn tổn thương cò khu trú lồng ngực (I, II, IIIA)[3] Hóa chất và xạ trị là những phương pháp thường áp dụng, đặc biệt ở giai đoạn muộn (IIIB, IV)[4]

Các marker ung thư trong máu không chỉ có ý nghĩa trong việc nghiên cứu về sinh học khối u mà còn có vai trò chẩn đoán, tiên lượng kết quả điều trị ung thư Tuy nhiên, chưa có marker ung thư có độ đặc hiệu là 100% nên

việc áp dụng để chẩn đoán ung thư còn những hạn chế nhất định.Vì vậy, để tăng giá trị chẩn đoán thì người ta thường kết hợp 1 số marker trong một loại ung thư Hiện nay, trong ung thư phổi các marker thường được dùng là: CYFRA 21-1, CEA, SCC giúp cho việc phân týp ung thư, giai đoạn, tiên lượng bệnh, đánh giá đáp ứng điều trị, theo dõi bệnh và phát hiện tái phát giúp kéo dài thời gian sống thêm, cải thiện chất lượng sống[5-9]

Theo nghiên cứu của tác giả Xavier Filella, Rafael Molina, Josep M Auge (năm 2006) với việc sử dụng bộ 3 marker trong UTP-KTBN (CEA, CYFRA 21-1, SCC) có độ nhạy cao hơn Độ nhạy80% bệnh nhân giai đoạn I-III, 90% bệnh nhân giai đoạn IV và 100% ở bệnh nhân có di căn Theophân loại mô bệnh học, nhận thấy 95% nồng độ SCC huyết tương cao bất thường trong UTP-KTBN, trong đó 75% làung thư biểu mô vảy[10]

Hiện nay, ở Việt Nam chưa có nghiên cứu đánh giá đồng thời bộ 3 marker Cyfra 21-1, CEA, SCC trong theo dõi điều trị bệnh ung thư phổi

không tế bào nhỏ Do đó, chúng tôi nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu nồng độ Cyfra 21-1, CEA, SCC huyết tương trong theo dõi hiệu quả điều trị bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ”nhằm hai mục tiêu:

1 Khảo sát nồng độ 3 marker Cyfra 21-1, CEA, SCC huyết tương bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB, IV

2 Nghiên cứu sự thayđổi nồng độ 3 marker Cyfra 21-1, CEA, SCC huyết tương trước và sau 3 đợt điều trị bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB, IV

Chương 1 TỔNG QUAN

Ung thư phổi nguyên phát (gọi tắt là ung thư phổi) có tỷ lệ mắc và tử vong tăng nhanh kể từ đầu thế kỷ XX Cho đến cuối thập kỷ 80 đầu thập kỷ

90 của thế kỷ XX, ung thư phổi có tỷ lệ mắc và tử vong cao nhất trong các bệnh ác tính ở người Bệnh được Agricola G nói đến lần đầu tiên vào nửa đầu thế kỷ XIV Năm 1761, Morgani G.B mô tả 2 trường hợp mổ tử thi bệnh nhân UTP, Bayle G.H thông báo những nghiên cứu đầu tiên về triệu chứng hô hấp của bệnh nhân ung thư phổi vào năm 1810 Các triệu chứng khác của bệnh được phát hiện vào cuối thế kỷ XIX[11]

Cho đến cuối thế kỷ XIX, ung thư phổi vẫn là bệnh ít gặp Rokitasky

K đã nói: “Ung thư nguyên phát rất ít gặp ở phổi” Năm 1912, Alder I mới chỉ tập hợp được 374 trường hợp UTP được thông báo trên các y văn thế giới Cùng với sự ra đời của Xquang, nội soi phế quản và sự hoàn thiện của chẩn đoán mô bệnh học, tế bào, hiểu biết về lâm sàng và dịch tễ của bệnh UTP ngày càng sâu sắc hơn[17] Phương pháp phẫu thuật cắt bỏ khối u phổi

ra đời năm 1930 và hóa chất năm 1940 đã giúp kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân [12-15]

Dựa vào số liệu của các nghiên cứu cộng đồngtại nhiều vùng khác nhau, Tổ chức Y tế Thế giới ước tính hàng năm trên thế giới có khoảng 11 triệu trường hợp mới mắc và khoảng trên 6 triệu người chết do ung thư Tình hình bệnh ung thư trên thế giới rất khác biệt giữa các nước và các vùng Nơi

có tỷ lệ mới mắc ung thưđược ghi nhậncao nhất là vùng Bắc Mỹ và thấp nhất vùng Bắc Phi Sự khác biệt của một số loại ung thư có thể lên tới hàng trăm lần, tùy thuộc vào mức độ tiếp xúc của cộng đồng với các yếu tố nguy cơ và

yếu tố di truyền Ngay trong một quốc gia, tỷ lệ mắc các ung thư khác nhau cũng dao động rất lớn Các ung thư hàng đầu trên thế giới ở nam giới là UTP,

dạ dày, đại-trực tràng, tuyến tiền liệt, gan Ở nữ giới là vú, đại trực tràng, cổ

tử cung, dạ dày, phổi[16]

1.1 Khái niệm ung thư phổi

Ung thư là loại bệnh được mô tả bởi những tế bào phát triển không kiểm soát và không chết theo chương trình, ung thư phổi xảy ra khi tế bào phát triển không kiểm soát này bắt đầu ở một hoặc hai phổi Những tế bào bất thường này tiếp tục phân chia thành những u cục hoặc mô được phát triển to lên gọi là khối u Khối u này sẽ gây trở ngại cho chức năng chính của phổi đó

là trao đổi khí, cung cấp oxy vào máu để đưa đến các tế bào trong cơ thể Nếu khối u chỉ là một nốt nhỏ trên phim Xquang lồng ngực và phát triển giới hạn thì nghĩ đến lành tính Nguy hiểm hơn là ác tính, tế bào ung thư di căn đến nơi khác trong cơ thể qua dòng máu hoặc hệ thống bạch huyết, xâm lấn và phá hủy những mô lành khác, gọi là di căn và đến lúc này điều trị sẽ rất khó khăn Ung thư phổi nguyên phát khi tổ chức ung thư khởi phát ở phổi Ung thư phổi thứ phát khi tổ chức ung thư ở nơi khác trong cơ thể di căn đến phổi[12]

Ung thư phổi bắt nguồn từ những mô của phổi, thường là từ lớp lót tế bào túi khí Có hai loại chính là ung thư phổi tế bào nhỏ (UTP-TBN) và

ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (UTP-TBKN) loại này chiếm khoảng 80% trong số các loại ung thư phổi Những loại này được chẩn

đoán dựa vào việc quan sát tế bào dưới kính hiển vi Có nhiều trường hợp UTP hỗn hợp cả ung thư phổi tế bào nhỏ và ung thư phổi không tế bào nhỏ

Sự biệt hóa loại mô và giai đoạn của bệnh có tính đặc biệt quan trọng cho phương hướng điều trị

Hình 1.1 Ung thư phổi[17]

1.2 Tình hình ung thư phổi

1.2.1.Tình hình ung thư phổi trên Thế Giới

Tỉ lệ mắc ở nam cao hơn ở nữ Tỉ lệ mắc bệnh ở nam là 34,9/100.000 dân,

ở nữ tỉ lệ mắc thấp hơn là 11,1/100.000 dân, cao nhất được thấy ở Bắc Mỹ và Tây Bắc Âu là tỉ lệ cao nhất được theo dõi ở những nước phát triển mặc dù đây

là những nước mà bệnh lao phổi đã bị đẩy lùi Tỉ lệ tử vong và mắc bệnh có khuynh hướng gia tăng[19] Tỉ lệ mắc giữa nam/nữ ở các nước cũng khác nhau

Tỉ số này thấp nhất ở Đan Mạch là 1,7 và cao nhất ở Tây Ban Nha là 13,4; ở Hoa

Khối ung thư

Phổi trái:

Thùy trên Thùy dưới

Kỳ là 1,7[11] Theo ước tính của WHO, những năm đầu của thế kỷ XXI thế giới

sẽ có khoảng 2 triệu trường hợp ung thư phổi được phát hiện hàng năm, 86% trong số này sẽ tử vong trong vòng 5 năm sau khi được chẩn đoán

Tỉ lệ tử vong

Trên toàn thế giới, ung thư phổi là loại ung thư phổ biến nhất cả về tỷ

lệ mắc và tử vong ở nhiều quốc gia ở cả nam và nữ với số tử vong hàng năm khoảng 1,2 triệu người Trong năm 2008, đã có 1,61 triệu trường hợp mới mắc và 1,38 triệu người chết do ung thư phổi.Tại Mỹ, năm 2003 có khoảng 155.000 trường hợp tử vong; năm 2008 có 165.000 trường hợp tử vong chiếm 29% tổng số tử vong do ung thư Tỉ lệ tử vong do UTP năm 2000 cao nhất ở

Bỉ 70,8/100.000 dân và ở Hà Lan 59,71/100.000 dân; thấp nhất ở Thụy Điển với 22,64/100.000 dân[14, 20].Trái ngược với tỷ lệ tử vong ở nam giới, bắt đầu giảm hơn 20 năm trước đây, tỷ lệ tử vong ung thư phổi của phụ nữ đã tăng lên trong những thập kỷ qua Năm 1950 UTP chỉ chiếm 3% tổng số các trường hợp chết ở phụ nữ nhưng đến năm 2000 con số này lên đến 25% và đến năm 2006 là 26%[1, 21]

Bảng 1.1 Kết quả số liệu thống kê về ung thư phổi tại Hoa Kỳ

trong 6 năm từ 2005-2010 của Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ

Năm

79.560 81.770 98.620 100.330 103.350 105.770

163.510 162.460 160.390 161.840 159.390 157.300

90.490 90.330 89.510 90.810 88.900 86.220

73.020 72.130 70.880 71.030 70.490 71.080

94,75 93,12 75,17 75,27 72,63 70,69

97,29 97,44 78,00 79,18 76,58 73,85

91,78 88,21 71,87 70,80 68,21 67,20

1.2.2 Tình hình ung thư phổi ở Việt Nam

Tại Việt Nam theo ghi nhận của tổ chức ung thư quốc tế 2002, tỷ lệ chuẩn hóa theo tuổi -agestandardized rate(ASR) ở nam là 29,6/100.000 dân, đứng đầu trong các loại ung thư ở nam, ở nữ là 7,3/100.000 dân, đứng thứ 5 sau ung thư cổ tử cung, vú, dạ dày và đại trực tràng Tỷ lệ tử vong chuẩn hóa theo tuổi là 27,4/100.000 dân ở nam, 6,7/100.000 dân ở nữ[18]

Theo ghi nhận ung thư tại 5 tỉnh thành là: Hà Nội, Thái Nguyên, Thừa ThiênHuế, Cần Thơ giai đoạn 2001-2004, có 20.559 nam và 6.853 nữ mắc UTP

Tỉ lệ nam/nữ khoảng 3/1 Dựa trên số liệu ghi nhận ung thư tại 5 tỉnh thành phố nói trên ước tính số ca mới mắc trung bình hàng năm từ 27,6-40,2/100.000 dân

Tỉ lệ mắc cao nhất ở Hà Nội, thấp nhất ở Huế Ở Hà Nội, ung thư phổi vẫn đứng hàng thứ nhất ở nam với tỉ lệ mắc là 39,8/100.000 dân và đứng hàng thứ ba ở nữ với tỉ lệ 10,5/100.000 dân Tại Hải Phòng, tương tự như Hà Nội, tỉ lệ mắc ở nam

là 22,4/100.000 dân và 6,4/100.000 dân ở nữ Thái Nguyên, 26,8/100.000 dân ở nam và 5,3/100.000 dân ở nữ Thừa Thiên Huế có tỉ lệ mắc thấp nhất cả nước, đứng hàng thứ ba ở nam với tỉ lệ mắc 10,8/100.000 và hàng thứ tư ở nữ với tỉ lệ mắc là 3,6/100.000 dân Tại Cần Thơ, ung thư phổi đứng hàng thứ tư ở nam sau ung thư gan, dạ dày, đại-trực tràng với tỉ lệ mắc 14,1/100.000 dân; đứng hàng thứ sáu ở nữ với tỉ lệ mắc là 6,6/100.000 dân[2]

Tại khoa Hô hấp- Bệnh viện Bạch Mai, số các trường hợp ung thư phổi nhập viện tăng đều hàng năm: 1969-1972 có 89 trường hợp UTP, từ 1974-

1978 có 186 trường hợp, từ 1981-1985 có 285 trường hợp, từ 1996-2000 có

639 trường hợp, chiếm 16,6% tổng số các bệnh nhân điều trị, đứng hàng thứ hai sau bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

Bảng 1.2 Thống kê ung thư của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO)

– GLOBOCAN về UTP năm 2008 ở Việt Nam

2008 20.659 13.152 7.507 17.583 11.070 6.513 85,11 84,17 86,76

Tóm lại, ung thư phổi trên thế giới nói chung và cũng như ở Việt Nam nói riêng là bệnh phổ biến trong tất cả các loại ung thư Đây là bệnh có tiên lượng xấu bởi tiến triển nhanh, di căn sớm, phát hiện bệnh thường ở giai đoạn muộn Việc điều trị ung thư phổi vẫn còn là một vấn đề nan giải, ít tiến bộ so với các loại ung thư khác nên cần quan tâm chẩn đoán sớm và tăng cường công tác dự phòng

1.3 Phân loại ung thư phổi

1.3.1 Ung thư phổi tế bào nhỏ (small cell carcinoma)

Sự xắp xếp phân loại mô bệnh học cho UTP-TBN có nhiều loại khác nhau Lần đầu tiên (1967) Tổ chức Y tế Thế giới phân loại UTP-TBN thành 4 dạng tế bào khác nhau: dạng hình thoi, dạng nhiều cạnh, dạng tế bào lympho

và dạng khác Năm 1981, WHO lại phân thành 3 kiểu phụ bao gồm: ung thư

tế bào yến mạch (dạng tế bào lympho), dạng trung gian (dạng hình thoi và nhiều cạnh) và dạng phối hợp [22]

1.3.2 Ung thư phổi không tế bào nhỏ (Non-small cell carcinoma)

Hơn 80% ung thư phổi thuộc loại ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, được chia thành các loại như sau:

- Ung thư biểu mô tế bào vảy hay ung thư biểu bì, chiếm tỉ lệ 29%

trong số các loại ung thư phổi, là khối u biểu mô ác tính có đặc điểm là các tế bào u biệt hóa vảy đó là hình thành sừng, cầu nối nguyên sinh chất hoặc cả hai

- Ung thư biểu mô tuyến: chiếm tỷ lệ 32% trong số các loại ung thư

phổi Carcinoma tuyến của phổi là khối u biểu mô ác tính với biểu hiện vi thể hình thành các cấu trúc ống, túi, nhú hoặc đặc, có sự tạo nhầy

- Ung thư biểu mô tuyến vảy: Khối u gồm cả hai loại carcinoma vảy

và carcinoma tuyến Mỗi loại chiếm ít nhất 5% toàn bộ khối u

- Ung thư biểu mô tế bào lớn: Khối u biểu mô ác tính không biệt hóa

với các tế bào có nhân lớn, hạt nhân rõ, bào tương rộng, không có các đặc điểm tế bào học của carcinoma vảy, tế bào nhỏ hoặc tuyến

* Ngoài ra, phân loại ung thư phổi còn có: các khối u carcinoid và không xếp loại[18, 23]

1.4 Đánh giá mức độ tiến triển

1.4.1.Phân loại TNM với khối u ác tính theoHiệp hội chống Ung thư thế giới - International Union Against Cancer (UICC) 2002

Hệ thống phân loại TNM cho tất cả các khối u rắn được đưa ra bởi Pierre Denoix giữa năm 1943 và 1952, dựa vào kích thước khối u, các hạch bạch huyết lân cận, di căn xa, được biểu hiện bằng một hệ thống ký hiệu

T (Tumor) mô tả kích thước của khối u

N (Nodes) mô tả các hạch bạch huyết lân cận

M (Metastase) mô tả di căn xa

Khối u nguyên phát (T)

- Tx: Có tế bào ung thư trong dịch tiết phế quản nhưng không nhìn thấy

u trên phim X-quang hoặc khi soi phế quản

- To: Không có dấu hiệu của u nguyên phát

- Tis: Ung thư tại chỗ

- T1: U có đường kính ≤ 3cm, u được bao quanh bởi nhu mô phổi hoặc

màng phổi tạng và không có dấu hiệu khối u xâm lấn tới phế quản thùy khi thăm khám bằng nội soi

- T2: U có đường kính > 3cm, hoặc u có mọi kích thước xâm lấn tới

phế mạc tạng hoặc gây xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn do u xâm lấn tới vùng rốn phổi Khi nội soi phế quản, độ xâm lấn của u giới hạn ở phế quản

thùy hoặc cách carina ≥ 2cm Xẹp phổi và viêm phổi tắc nghẽn có thể lan tới vùng rốn phổi nhưng không ảnh hưởng tới toàn bộ phổi

- T3: U với mọi kích thước xâm lấn trực tiếp tới thành ngực, cơ hoành hoặc phế mạc vùng trung thất hoặc ngoại tâm mạc nhưng chưa xâm lấn tới tim, các mạch lớn, khí quản, thực quản, hoặc thân đốt sống, hoặc u ở phế quản gốc cách carina < 2cm nhưng chưa xâm lấn tới carina

- T4: U với mọi kích thước, xâm lấn trung thất, tim mạch máu lớn, khí quản, thực quản, thân đốt sống hoặc carina hoặc tràn dịch màng phổi ác tính, hoặc có u vệ tinh ở cùng một thùy

Hạch vùng (N)

- No: Không có di căn hạch vùng

- N1: Di căn hạch cạnh phế quản thùy hoặc hạch rốn phổi cùng bên, hạch trong phổi bao gồm cả sự xâm lấn trực tiếp của u nguyên phát vào các hạch này

- N2: Di căn hạch trung thất cùng bên hoặc hạch dưới carina hoặc cả hai

- N3: Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ bậc thang cùng hoặc đối bên hoặc hạch thượng đòn

Di căn xa (M)

- Mx: Không đánh giá được di căn xa

- Mo: Không có di căn xa

- M1: Di căn xa, bao gồm u ở phổi không cùng thùy với u nguyên phát[18]

1.4.2 Đánh giá giai đoạn

Xếp giai đoạn theo UICC 2002

- GĐIIIB: T4, bất kỳ N, Mo; bất kỳ T, N3, Mo

- GĐIV: Bất kỳ T, bất kỳ N, M1[18]

Hình 1.2 Ung thư phổi giai đoạn I[24]

Hình 1.3 Ung thư phổi giai đoạn II[24]

Hạch bạch huyết Phế quản gốc trái Nhánh phế quản

Cơ hoành

Màng phỏi Xương sườn

Hạch bạch huyết

Nhánh phế quản

Cơ hoành

Màng phỏi Xương sườn

Phổi Phế quản gốc trái

Khối u ở hạch bạch huyết

Giai đoạn IIA

Xương sườn

Phổi

Hình 1.4 Ung thư phổi giai đoạn III[24]

Hình 1.5 Ung thư phổi giai đoạn IV[24]

Giai đoạn IIIA Giai đoạn IIIB

Khối u với bất cứ kích thước nào

Khối u xâm nhập vào hạch bạch huyết

Khí quản Hạch bạch huyết Phế quản gốc Thực quản

Não

Khối u thứ phát

Khối u nguyên phát

Phổi

Xương

Gan

Tuyến thượng thận

1.5 Các yếu tố nguy cơ và dự phòng ung thư phổi

1.5.1 Hút thuốc lá

Trên thế giới, hằng năm có khoảng 5 triệu người chết sớm bởi thuốc lá

và tỉ lệ này được chỉ ra sẽ tăng gấp đôi vào năm 2020 Tỷ lệ tử vong liên quan đến thuốc lá tăng ở các nước phát triển, tăng chậm ở nam giới và tăng nhanh

ở nữ giới.Việc tiêu thụ thuốc lá những thập kỷ gần đây tăng ở các nước đang phát triển, tử vong do thuốc lá cũng có chiều hướng gia tăng Ước tính đến năm 2030 số người chết do thuốc lá hằng năm trên toàn cầu sẽ tăng lên tới 10 triệu người, 70% trong số đó ở các nước đang phát triển

Hút thuốc lá là nguyên nhân chính gây UTP, khoảng 87% trong số 177.000 ca mới mắc ở Mỹ năm 1996 là do thuốc lá, còn lại là do các nguyên nhân khác như: ô nhiễm môi trường, bệnh nghề nghiệp, ăn uống, cơ địa và các yếu tố di truyền 90% trong số 660.000 ca được chẩn đoán UTP hàng năm trên thế giới là người hút thuốc lá.Giả định nguy cơ của những người không hút thuốc lá bị UTP là 1 thì nguy cơ bị UTP của những người hút thuốc lá cao hơn gấp 10 lần so với người không hút thuốc lá Mức độ tăng nguy cơ khác nhau tùy theo loại tế bào ung thư, nguy cơ bị ung thư biểu mô tế bào vảy và ung thư biểu mô tế bào nhỏ ở những người hút thuốc tăng 5-20 lần trong khi nguy cơ bị ung thư biểu mô tuyến và ung thư biểu mô tế bào lớn tăng từ 2-5 lần so với những người không hút thuốc[25]

1.5.2 Một số yếu tố nguy cơ khác

* Ô nhiễm không khí và các chất độc hại

Những chất độc hại có thể gây UTP bao gồm chất radon (khí ga), amiang, thạch tín, crom, niken, tia bức xạ (tia gamma, tia cực tím) và sự ô nhiễm không khí Những người sống trong môi trường không khí ô nhiễm kéo dài rất dễ bị UTP Tỉ lệ UTP do ô nhiễm không khí ở thành thị các nước châu

Âu ước tính 11% Những công nhân làm việc trong môi trường tiếp xúc với

các carcinogen như bụi silic, thạch anh, asbestos và tiếp xúc với các chất có hoạt tính phóng xạ uranium có nguy cơ cao bị UTP[26]

* Ăn uống

Hoa quả và rau là nguồn dinh dưỡng rất giàu các vitamin chống oxy hóa và các vi chất khác, đặc biệt là caroten, một chất có lợi cho sức khỏe

và giảm nguy cơ UTP Một số vitamin có tác dụng bảo vệ như vitamin C,

E Chất béo không thấy có liên quan đến UTP, nhưng thịt rán và ớt lại làm tăng nguy cơ UTP[26]

Uống rượu: nghiên cứu trên 400.000 người tham gia và hơn 3.000 bệnh nhân UTP, Freudenheim J.L và cộng sự (2005) thấy có nguy cơ cao UTP ở người uống 30grượu/ngày [27]

Epstein-Barr virus (EBV) là loại virus gây herpes ở hơn 90% người trưởng thành Một số protein của EBV (BCRF1, BHRF1) giống với protein của người (84% của IL-10 và 25% của BCL-2) do đó làm cho nó thoát khỏi sự kiểm soát của hệ thống miễn dịch và đột biến gen Người ta đã chứng minh mối liên quan giữa EBV với UTP, đặc biệt là ung thư biểu mô tuyến[31]

* Gen nhạy cảm và di truyền

Theo ước tính, 80-90% tỉ lệ mới mắc của UTP có mối liên quan với hút thuốc.Tuy nhiên, chỉ 10-15% các trường hợp hút thuốc phát triển thành UTP

và 10-15% tất cả các trường hợp UTP không hề hút thuốc.Như vậy đặc tính của từng cá nhân có mối liên quan với việc phát triển UTP Bằng chứng chứng tỏ khả năng di truyền là yếu tố nguy cơ[25]

Các biểu bì thụ thể yếu tố tăng trưởng - epidermal growth factor receptor(EGFR) điều chỉnh tăng sinh tế bào, quá trình apotosis mạch và sự xâm lấn khối u Đột biến và khuyếch đại của EGFR là phổ biến ở ung thư phổi không tế bào nhỏ Đột biến của RB (Retinol Blastoma - gen của u nguyên bào võng mạc) và dị thường nhiễm sắc thể 3p, 5q, 13q và 17pđặc biệt phổ biến trong trong ung thư phổi tế bào nhỏ[32-36]

1.6 Cơ chế bệnh sinh của ung thư phổi

1.6.1 Đặc tính của tế bào ung thư phổi

-Về hình thái học

+Có sự thay đổi về nhân: nhân tăng kích thước, đa dạng, nhiều thùy, đặc biệt có những nhân khổng lồ, phân chia mạnh gọi là nhân quái, nhân chia Màng nhân dày lên, đường viền không đều

+Có sự thay đổi giữa tỉ lệ nhân và nguyên sinh chất: nhân to lên, nguyên sinh chất hẹp lại

+Có sự thay đổi của nguyên sinh chất: trong nguyên sinh chất có những tổn thương thoái hóa, có nhiều hang, hốc Nguyên sinh chất chứa các chất chế tiết, chất vùi

+Có sự thay đổi của mối quan hệ giữa các tế bào: có nhiều tế bào non, kích thước lớn, khổng lồ nhưng chức năng kém

-Về chức năng

+Biệt hóa kém, không làm được chức năng bình thường, dễ hoại tử

+Không còn khả năng ức chế tiếp xúc nên dễ sinh sôi, phát triển và bong

ra khỏi u (di căn)

+Tiết ra những chất lạ, gọi là chất chỉ điểm: CEA, CYFRA21-1, SCC trong ung thư phổi không tế bào nhỏ, NSE và Pro-GRP trong ung thư phổi

tế bào nhỏ…

1.6.2 Cơ sở sinh học phân tử của tế bào ung thư

-Phần quy định sinh sản DNA của nhân tế bào

+Những chất gây đột biến gen chính là các yếu tố hóa, lý, sinh học gây ung thư Ngược lại, những tác động gây ung thư cũng gây nên đột biến gen -Gen ung thư: cho đến nay người ta đã tìm thấy 40 gen, có 3 giả thuyết giải thích việc hình thành các gen ung thư

+Do rối loạn cơ chế điều hành các yếu tố tăng trưởng gây hoạt hóa mạnh kích thích hình thành các gen ung thư

+Gen ung thư là những đoạn DNA bị tổn thương bởi các tác nhân gây ung thư Mặc dù cơ thể đã có cơ chế sửa chữa DNA nhưng không hoàn hảo, nên có người bị ung thư, người không bị ung thư

+Những gen do virus bơm vào cơ thể giống với DNA của virus

1.6.3 Điều hòa gen ung thư

Người ta tìm thấy trong cơ thể con người có trên 50.000 loại gen, trong

đó có trên 40 loại gen ung thư và cũng chừng đó gen kìm chế gen ung thư và những loại protein hoạt hóa gọi là yếu tố tăng trưởng

1.7 Tiêu chuẩn chẩn đoán ung thư phổi

Các phương pháp chẩn đoán ung thư phổi dựa vào lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh, tế bào mô bệnh học và các marker ung thư

1.7.1 Lâm sàng

Triệu chứng sớm của UTP nghèo nàn, bệnh phát hiện được thường do tình cờ Giai đoạn muộn của bệnh có triệu chứng lâm sàng phong phú, dễ chẩn đoán với các triệu chứng và hội chứng[18]

Triệu chứng hô hấp

- Ho khan hoặc có máu lẫn đờm:

Ho là triệu chứng hay gặp nhất ở bệnh nhân UTP Ho biểu hiện lúc chẩn đoán ở hơn 50% bệnh nhân và thường xuất hiện về sau ở hầu hết bệnh nhân không được điều trị khỏi Ho trong UTP có thể liên quan đến nhiều yếu tố bao gồm khối u trung tâm, viêm phổi tắc nghẽn, đa di căn nhu mô và tràn dịch màng phổi

Ho ra máu trong UTP có nhiều mức độ khác nhau nhưng thường bao gồm đờm có vệt máu, ho ra đờm nhuốm ít máu trong vài ngày liên tiếp Mức

độ nghi ngờ tăng lên nếu các triệu chứng dai dẳng hoặc tái diễn, đặc biệt ở những bệnh nhân có tiền sử hút thuốc Nên bắt đầu kiểm tra ngay ở những bệnh nhân trên 40 tuổi, có tiền sử hút thuốc mà có biểu hiện ho ra máu[37]

- Khó thở

Khó thở là triệu chứng khá thường gặp ở bệnh nhân UTP Khó thở có thể

do nhiều nguyên nhân khác nhau bao gồm bản thân khối u hoặc bệnh phổi mãn tính kèm theo và có thể do đa yếu tố Bệnh nhân cũng có thể khó thở do các biến chứng của xạ trị kết hợp hoặc không kết hợp với hóa chất[37]

Các triệu chứng chèn ép trung thất

- Đau ngực ở vị trí tương ứng với khối u

Đau ngực là một triệu chứng thường gặp, có thể xảy ra ở UTP giai đoạn rất sớm mà không có xâm lấn màng phổi, thành ngực hoặc trung thất Nguồn gốc của sự khó chịu đó là không rõ ràng bởi nhu mô phổi không được cung cấp các sợi cảm giác đau Đau không phải là dấu hiệu tiên lượng xấu và thường đáp ứng tốt với việc quản lý khối u[37]

- Khàn tiếng do u chèn ép dây thần kinh quặt ngượcUTP hầu như luôn

do tổn thương dây thần kinh quặt ngược trái dẫn đến liệt dây thanh âm trái

Do dây thần kinh quặt ngược trái chạy dưới cung động mạch chủ nên thường

dễ bị tổn thương bởi khối u nguyên phát hoặc hạch ở cửa sổ chủ - phổi

Khàn tiếng do tổn thương dây thần kinh quặt ngược trái thường là dấu hiệu báo trước UTP không thể cắt bỏ được Khàn tiếng cũng có thể thấy sau phẫu thuật UTP bởi dây thanh quản quặt ngược trái đã bị hy sinh để cắt bỏ hoàn toàn khối u[37]

- Phù áo khoác do chèn ép tĩnh mạch chủ trên

Hội chứng tĩnh mạch chủ trên là một biến chứng tương đối thường gặp của UTP Nói chung, tắc nghẽn tĩnh mạch chủ trên là do các hạch cạnh khí quản ở bên phải to lên hoặc do khối u nguyên phát ở thùy trên phải lan rộng về trung tâm Hội chứng có đặc điểm sưng nề mặt, đỏ mặt, ho, các tĩnh mạch cổ và ngực giãn Mức độ nặng của các triệu chứng phụ thuộc chủ yếu vào tốc độ tiến triển của tắc nghẽn, tốc độ và mức độ phát triển của tuần hoàn bàng hệ[37]

Các triệu chứng toàn thân

Các triệu chứng toàn thân chủ yếu là mệt mỏi, chán ăn, sút cân và suy nhược Các triệu chứng này thường xuất hiện ở mức độ nặng nề hơn so với tình trạng bệnh hiện có[38]

- Di căn xương: UTP có thể di căn tới bất kỳ xương nào, mặc dù các xương trục (gồm xương sọ, cột sống) và các xương dài thường bị di căn nhất

- Di căn gan, tuyến thượng thận và hạch trong ổ bụng:

Di căn gan khá thường gặp ở bệnh nhân UTP, thường gây mệt, sút cân, khó chịu thượng vị, nôn và buồn nôn Khi có di căn gan, tiên lượng xấu

Di căn tuyến thượng thận và ổ bụng thường được phát hiện trên CT thực hiện trong khi đánh giá UTP[37]

1.7.2 Cận lâm sàng

1.7.2.1.Xét nghiệm tế bào ung thư trong đờm

Năm 1954 của thế kỷ 20, Papaicolaou G.N đã đưa ra phương pháp xét nghiệm tìm tế bào ác tính trong đờm, từ đó đã có những nghiên cứu và chuẩn hóa kỹ thuật này đề chẩn đoán UTP [39, 40] Tuy nhiên do độ nhạy và độ đặc hiệu không cao, khó phân định được typ UTP cũng như đã có nhiều kỹ thuật hiện đại thay thế nên phương pháp này hiện ít được sử dụng [41]

- Chụp X-quang phổi chuẩn

Chụp X-quang phổi thẳng nghiêng là bước đầu tiên nếu bệnh nhân có triệu chứng nghi ngờ UTP, góp phần xác định tính chất lành tính hay ác tính của một tổn thương ở phổi, mức độ lan rộng của khối ung thư trong lồng ngực, chẩn đoán di căn xa và dẫn đường cho các kỹ thuật nội soi, sinh thiết [12, 42, 43] Tuy nhiên, một số tác giả lại không đề nghị khám sàng lọc UTP bằng X-quang vì hiệu quả chẩn đoán thấp, những tổn thương nhỏ <1cm có thể

đã có những di căn ổ nhỏ mà không thể phát hiện bằng X-quang thường; hơn nữa sàng lọc không làm giảm được tỉ lệ tử vong và chụp X-quang nhiều có thể tăng nguy cơ UTP[26, 44, 45]

- Chụp cắt lớpvi tính (CLVT) lồng ngực

Là một kỹ thuật ghi hình có hiệu quả đối với các tổn thương ở phổi và trung thất Chụp CLVT phổi xác định được chính xác hình thể, kích thước, bờ khối u Bờ khối u thường có múi, tua gai, khe nứt không đều, u tỉ trọng mô

mềm, ngấm thuốc cản quang, sau tiêm cản quang tĩnh mạch nếu tỉ trọng tăng

>20 đơn vị Housfield (HU) thường là các u ác tính [46, 47]

- Chụp xạ hình phổi

Chụp xạ hình phổi được thực hiện bằng cách tiêm vào tĩnh mạch Techitium 99m (Te99m) với thời gian bán hủy 6 giờ, người ta nghiên cứu sự phân bố của chất phóng xạ trên hệ mạch máu của phổi được ghi lại bằng máy SPECT Đây là phương pháp chụp đơn giản, không tốn kém Phương pháp này cho rất ít thông tin, độ nhạy thấp và thường được chỉ định chụp khung xương toàn thân để đánh giá tình trạng di căn xương

- Chụp cộng hưởng từ

Chụp cộng hưởng từ không được sử dụng thường quy để đánh giá bệnh nhân UTP.Tuy nhiên có ưu điểm hơn CLVT vì khả năng thấy rõ cấu trúc mạch và thần kinh Vì vậy, chụp cộng hưởng từ được sử dụng để đánh giá những bệnh nhân có u ở đỉnh phổi, di căn hạch trung thất, đặc biệt nghi ngờ

có di căn não [48]

- Chụp cắt lớp bằng bức xạpositron (Positron Emission Tomography-PET) Chụp cắt lớp bằng bức xạ positron (PET) là một phương pháp chẩn đoán hình ảnh, thông qua đo chính xác các chức năng của mô mềm tại vùng không can thiệp Các đồng vị phóng xạ có bức xạ điện tử dương là: 18F, 11C hoặc là 15O có thể kết hợp mà không làm thay đổi hoạt tính hóa học và các đặc tính sinh học của các phân tử đã được đánh dấu bằng các đồng vị phóng xạ này

Trong những năm qua, chụp cắt lớp phát xạ positron với 2-deoxy-2 [flo-18] fluoro- D-glucose kết hợp với chụp cắt lớp vi tính (18F-FDG PET / CT) đã nổi lên như là một công cụ chụp ảnh mạnh mẽ để phát hiện các bệnh ung thư khác nhau Có vai trò quan trọng trong việc phát hiện tái phát ở những bệnh nhân không có triệu chứng Nó cũng cho phép theo dõi đáp ứng điều trị và cho phép sửa đổi kịp thời của các phác đồ điều trị.Trong một hậu

phân tích 1.474 các tổn thương của phổi thể trung tâm với các kích thước bất

kỳ, độ nhạy trung bình phát hiện tổn thương ác tính là 97% (83-100%)[49]

1.7.2.4 Chẩn đoán nội soi, sinh thiết

- Nội soi phế quản ống mềm

Soi phế quản bằng ống mềm là một kỹ thuật cơ bản để chẩn đoán UTP nguyên phát, góp phần phân loại giai đoạn TNM Với những khối u trung tâm (nhìn thấy qua nội soi), kết hợp sinh thiết, chải và rửa phế quản cho hiệu quả chẩn đoán tới 95%[50, 51] Qua nội soi, có thể áp dụng kỹ thuật sinh thiết xuyên thành phế quản, rửa phế quản-phế nang sẽ cho kết quả cao hơn [52-54] + Siêu âm nội soi phế quản

Là kỹ thuật xâm nhập, sử dụng đầu dò siêu âm trong đường thở để thăm khám cấu trúc đường thở, trung thất và phổi Đây là kỹ thuật rất có giá trị trong việc phát hiện và dẫn đường để sinh thiết hút các hạch ở trung thất, khí-phế quản

+ Nội soi phế quản ảo

Là kỹ thuật chụp CLVT lồng ngực với cắt lớp mỏng, sau đó các hình ảnh được tái tạo lại.Qua các lớp cắt cho thấy các tổn thương ở phế quản mà không đưa ống soi vào trong phế quản

- Nội soi lồng ngực

Nội soi lồng ngực được Jacobeau thực hiện lần đầu tiên vào năm 1910 Soi lồng ngực cho phép quan sát được toàn bộ các phần bề mặt phế mạc ở trung thất: lá thành và lá tạng Sinh thiết các tổn thương nghi ngờ di căn màng phổi, các bệnh lý về ung thư màng phổi kết hợp Phương pháp này có giá trị

bổ trợ cho soi trung thất cổ và mổ trung thất trước[55, 56]

- Chọc hút và sinh thiết u phổi qua da xuyên thành ngực

Sinner (1979) tiến hành chọc hút u phổi qua da trên 2.726 bệnh nhân cho kết quả dương tính 91% Hiện nay thường kết hợp phương pháp này dưới hướng dẫn của màn huỳnh quang tăng sáng hoặc CLVT [57]

1.7.3.Các marker ung thư

1.7.3.1 CEA (Carcinoembryonic Antigen)

CEA là marker ung thư đại trực tràng, dạ dày ruột, phổi và vú CEA là một glycoprotein có trọng lượng phân tử khoảng 150-300 kDa, 65% thành phần là carbonhydrate, bao gồm: acid sialic, mannose, galactose, N-acetyl galactosamin, fucose; 35% thành phần còn lại là protein, được phát hiện bởi Gold và Freeman năm 1965 CEA có tính đa dạng phân tử và có thể phân tách được nhờ kỹ thuật điện di điểm đẳng điện.CEA bao gồm cả một gia đình lớn gồm nhiều glycoprotein bề mặt tế bào Các protein CEA được mã hóa bởi 10 gen nằm ở nhiễm sắc thể 19 Có tới 36 glycoprotein khác nhau thuộc gia đình CEA.Các protein chủ yếu là CEA và NCA (non specific cross-reacting antigen) Cấu trúc CEA và NCA 50 giống cấu trúc chuỗi nặng của IgG do vậy CEA là một phần của “gia đình” gen mã hóa kháng thể

Hình 1.6 Cấu trúc của CEA[58]

hóa bởi một phân đoạn DNA

Tất cả các tế bào của cơ thể trong một giai đoạn phát triển có khả năng tạo ra CEA Vào khoảng 2 tháng đầu của thời kỳ thai nghén thì chỉ có những

tế bào ruột mới có khả năng sản xuất ra CEA Vào cuối tháng 6, các tế bào ruột thôi không sản xuất ra CEA nữa.Trong quá trình biến đổi ác tính một quá trình biệt hóa ngược đã không bị ức chế Lẽ ra thông tin về gen bình thường được tế bào kiềm chế thì nay hoạt động trở lại, có thể do quá trình ác tính hoặc yếu tố khác đã phát động quá trình này khiến cho tế bào tái sản xuất ra những chất ở thời kỳ phôi thai, ít nhất một trong những chất đó là CEA [59] Bởi chính nguồn gốc đó mà CEA rất nhạy trong bệnh lý khối u nhưng không đặc hiệu cho một loại ung thư nào kể cả ung thư phổi

Ở quần thể người khỏe mạnh, giới hạn trên của CEA là 3ng/l đối với người không hút thuốc và là 5ng/ml đối với người hút thuốc.Để so sánh nồng

độ CEA thì việc định lượng marker này phải được tiến hành bởi cùng kỹ thuật CEA tăng trong một số trường hợp bệnh lý lành tính như u xơ (45%), khí phế thũng (30%), polyp trực tràng (5%), u xơ vú (15%), viêm loét đạ tràng (15%) CEA cũng có thể tăng nhẹ hoặc vừa trong một số trường hợp xơ gan, viêm tụy, không vượt quá 5ng/ml

Nồng độ CEA tăng nhiều trong loại hình ung thư như: ung thư đại trực tràng (70%), ung thư phổi (45%), ung thư đường tiết niệu (40%), ung thư tụy (55%), ung thư buồng trứng (25%) và ung thư dạ dày (50%) Vì CEA cũng được sản xuất ở một số trường hợp phì đại lành tính (dương tính giả) nên marker này không được sử dụng để sàng lọc ung thư Xét nghiệm CEA có thể giúp xác định giai đoạn phát triển ung thư trên lâm sàng Sự tăng một cách ổn định nồng độ CEA từ 5-10 lần ở bệnh nhân gợi ý đến ung thư đại trực tràng, nhưng cũng có thể là loại hình ung thư khác Với ung thư đại trực tràng, nồng

độ CEA có giá trị trong việc xác định giai đoạn tiến triển bệnh

Đối với ung thư vú, tăng CEA liên quan đến sự di căn Ung thư vú phát hiện sớm, còn khư trú thì nồng độ CEA không tăng

Với ung thư phổi, CEA có giá trị chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ (trên 65% bệnh nhân này có tăng CEA) CEA còn có giá trị theo dõi và phát hiện sự di căn của ung thư phổi[60]

Trong nghiên cứu của Monila R và cộng sự (2005) cũng đưa ra kết quả

là khi kết hợp CEA và CYFRA 21-1 làm độ đặc hiệu lên 82% trong chẩn đoán UTP-KTBN

Hatzakis K.D (2002), Zemaitis M và cộng sự (2005) nghiên cứu thời gian sống thêm ở bệnh nhân UTP-KTBN đều nhận thấy những BN có tăng CEA trước điều trị có tiên lượng xấu, thời gian sống thêm ngắn hơn những bệnh nhân có nồng độ CEA bình thường

Nguyễn Minh Hải (2010), nhóm UTP –KTBN có tăng CEA có thời gian sống thêm là 8,2±0,6 tháng ngắn hơn so với nhóm không tăng CEA với thời gian sống thêm là 15,2±1,7 tháng (p<0,05) Điều đó chứng tỏ CEA là yếu tố tiên lượng có ý nghĩa thời gian sống thêm ở bệnh nhân UTP-KTBN Ở nhóm UTBMT có sự khác biệt rõ rệt giữa 2 nhóm tăng và không tăng CEA (9,1±0,8 tháng so với 22,4±3,3 tháng), với p<0,05 cho thấy CEA là yếu tố tiên lượng có

ý nghĩa ở bệnh nhân UTBMT[7]

1.7.3.2 SCCA (Squamous Cell Carcinoma Antigen)

Kháng nguyên ung thư biểu mô tế bào vảy có tác dụng theo dõi ung thư

tế bào vảy SCC là glycoprotein còn được gọi là “kháng nguyên liên quan đến khối u 4” có khối lượng phân tử khoảng 42-48 kDa gồm 2 phân đoạn trung tính và acid được phân tách bởi kỹ thuật điện di điểm đẳng điện Các tế bào vảy bình thường và ung thư đều có phân đoạn trung tính trong khi phân đoạn acid chỉ có ở các tế bào ác tính Sự biểu hiện của SCC tương ứng với giai đoạn biệt hóa của ung thư tế bào vảy SCC tăng trong nhiều loại ung thư tế bào vảy như cổ tử cung, phổi, da, đầu, cổ, đường tiêu hóa, buồng trứng và đường tiết niệu SCC không có giá trị trong sàng lọc ung thư vì ở giai đoạn đầu, marker này thường tăng không nhiều[60]

SCC cũng được sản xuất ở một số trường hợp dương tính giả là suy thận

và các rối loạn về da, trong đó nồng độ rất cao lên đến 30-40 lần cao hơn so với giá trị cắt có thể được tìm thấy SCC có thể tăng trong 50% bệnh nhân rối loạn chức năng thận, 11% trường hợp viêm phổi.Nồng độ SCC huyết tương cũng có thể tăng trong một số bệnh lành tính: nồng độ SCC huyết tương > 2-3 ng/ml có thể gặp ở 6-10% số bệnh nhân xơ gan hoặc viêm tụy và 30-40% số bệnh nhân suy thận; nồng độ SCC huyết tương cũng tăng từ 0-40% số bệnh nhân bị bệnh phổi lành tính như viêm phế quản mạn, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính và lao phổi[61] Nồng độ SCC huyết tương cũng có thể tăng ở khoảng 3-37% số bệnh nhân mắc các bệnh phụ khoa lành tính, 21% số bệnh nhân mắc các bệnh tai mũi họng, 83% số bệnh nhân mắc bệnh vảy nến, 80%

số bệnh nhân mắc các bệnh viêm da, pemphigus hoặc eczema[62]

Độ nhạy tối đa của SCC chẩn đoán carcinoma tế bào vảy cổ tử cung là 83% cũng phụ thuộc giai đoạn SCC có thể tăng sớm tới 7 tháng trước khi có triệu chứng lâm sàng tái phát hoặc di căn của carcinoma tử cung[63]

Với độ đặc hiệu là 95% thì độ nhạy của SCC trong chẩn đoán carcinoma

tế bào vảy của phổi là 39-78% phụ thuộc vào giai đoạn ung thư; giai đoạn I là 27-53%; giai đoạn II là 31-72%; giai đoạn III là 60-88%; giai đoạn IV là 71-100%[64] Độ nhạy của SCC ở ung thư phổi không tế bào nhỏ là 33-61%; ở ung thư phổi tế bào lớn là 18%; ở ung thư phổi tế bào nhỏ là 4-18%, ung thư biểu mô tuyến là 15-42%[65]

Trước khi điều trị, SCC tăng cao đồng nghĩa với tiên lượng xấu Trong ung thư phổi có sự tương quan giữa nồng độ SCC huyết tương với sự di căn

và tiến triển của bệnh[60]

Ebert W (1988), thấy rằng trong vòng 2 ngày khi cắt bỏ khối u triệt để, nồng độ SCC trở về bình thường, tuy nhiên trong vòng 4-5 tháng thấy nồng

độ SCC tăng nhẹ chứng tỏ có sự tái phát khối u Như vậy, SCC là một yếu tố tiên lượng trong chẩn đoán sớm tái phát và trong sự theo dõi của ung thư phổi không tế bào nhỏ, chủ yếu là trong các khối u biểu mô hình vảy[64]

1.7.3.3 CYFRA 21-1 (fragmens of cytokeratin 19)

* Cấu trúc của Cytokeratin

Một Cytokeratin điển hình bao gồm 3 vùng: vùng đầu N (không xoắn), vùng trung tâm (chủ yếu có cấu trúc xoắn) và đầu C không xoắn Phần xoắn ở vùng trung tâm (chủ yếu là cấu trúc xoắn alpha) gồm 300-3200 acid amin có tính bảo tồn về trình tự và được chia thành 4 vùng khác nhau: 1A, 1B, 2A, 2B Thành phần acid amin của các vùng xoắn được bảo toàn về kích thước và chứa các trình tự acid amin lặp lại ở phần dư Các đoạn xoắn tách biệt nhau nhờ các vùng liên kết ngắn hơn là L1, L1-2 và L2[66-68]

Hình 1.7 Cấu trúc Cytokeratin

*Đặc điểm về mặt hóa sinh và sinh lý học

Cytokeratin là thành phần chủ yếu của các sợi nhỏ trung gian của biểu

mô được phân thành 20 loại khác nhau theo trọng lượng phân tử và điểm đẳng điện [69] Có sự phối hợp chặt chẽ giữa các mảnh cytokeratin Biểu mô đa lớp như: biểu mô tế bào vảy đặc trưng bởi cytokeratin 1-6 và 9-17, biểu mô trụ một lớp đặc trưng bởi cytokeratin 8 và 18 và biểu mô tuyến thì bao gồm các cytokeratin 7, 19, 20

Cyfra 21-1 là một kháng nguyên liên kết u, được định lượng lần đầu trong huyết thanh bằng kỹ thuật miễn dịch phóng xạ năm 1992 Nó là mảnh của cytokeratin 19 trong quá trình giáng hóa của các tế bào biểu mô,là cytokeratin nhỏ nhất có trọng lượng phân tử là 36 kDa Cyfra 21-1 có nguồn gốc từ các tế bào biểu mô bình thường, các tế bào ung thư, các tế bào nuôi cấy

Các cytokeratin thì không hòa tan, nhưng các mảnh cytokeratin lại tan trong huyết thanh Mặc dù Cyfra 21-1(cytokeratin 19) không đặc hiệu cho tổ chức và cũng không đặc hiệu cho khối u, so sánh với cytokeratin 8 và 18 nồng

độ cao CYFRA 21-1 phong phú hơn và có mặt ở tất cả các loại mô bệnh học của ung thư phổi Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng nồng độ Cyfra 21-1 tăng cao trong các bệnh ác tính, đặc biệt trong ung thư phổi không tế bào nhỏ

* Cyfra 21-1 trong ung thư phổi không tế bào nhỏ

Tuy nhiên, CYFRA 21-1 nồng độ cao nhất được tìm thấy trong ung thư phổi, chủ yếu là trong UTP - KTBN Trên so sánh các marker khác nhau, các tác giả khác nhau báo cáo rằng CYFRA 21-1 là marker nhạy cảm nhất trong ung thư phổi, với nồng độ cao nhất trong các khối u biểu mô hình vảy Độ nhạy của dãy CYFRA từ 30% đến 75% trong UTP - KTBN và từ 20% đến 60% trong UTP - TBN Nguyễn Hải Anh (2007) cho thấy độ nhạy của Cyfra 21-1 là 83% và độ đặc hiệu là 67% [6] Theo Mumbarkar P.P (2006) nếu kết hợp TPS

và Cyfra 21-1 trong chẩn đoán UTP thì độ nhạy là 88% và đạt 100% nếu UTP

có tràn dịch màng phổi Các nghiên cứu cũng cho thấy Cyfra 21-1 tăng theo giai đoạn của UTP và kích thước khối u [6] Các tiện ích của CYFRA như một

sự trợ giúp trong việc chẩn đoán, tiên lượng (chủ yếu là trong UTP - KTBN), chẩn đoán sớm tái phát và theo dõi điều trị đã được ghi rõ[2, 70]

Trong UTP - KTBN, Cyfra 21-1 là một yếu tố thích hợp cho tiên lượng bệnh ở các giai đoạn I-IIIA.Độ nhạy của Cyfra 21-1 là 40-64% Nồng độ của marker tỉ lệ thuận với cường độ xâm lấn của khối u (T1:15%, T2: 49%,T3: 68%, T4: 55%) cũng như các giai đoạn của của khối u (I: 29%, II: 56%, III: 63%, IV: 63%) [71]

Phân tích hồi quy Cox, p<0,01 với Cyfra 21-1 <3,3µg/l ở giai đoạn IIIA, ngược lại >3,3µg/l ở giai đoạn IIIB và IV Tỷ lệ bệnh nhân sống 2 năm với tiên lượng tốt nhất ở giai đoạn I-IIIA và nồng độ Cyfra 21-1<3,3µg/l là 60%, với những bệnh nhân ở giai đoạn IIIB và IV và nồng độ Cyfra 21-

I-1>3,3µg/l thì tỷ lệ sống sót trong 2 năm <10% [72] Một nghiên cứu khác cũng xác nhận giá trị của Cyfra 21-1 là một marker tiên lượng bất cứ giai đoạn nào của bệnh

Cyfra 21-1 đã được chứng minh là một thông số trong việc tiên lượng và giám sát bệnh ung thư phổi Sự dao động của nồng độ Cyfra 21-1 ở người bình thường thấp và thời gian bán hủy ngắn, ước tính hiệu quả của liệu pháp có thể được hình thành ngay (xấp xỉ 48h sau) sau điều trị đầu tiên (phẫu thuật)

Theo một nghiên cứu giám sát UTP - KTBN, tất cả các bệnh nhân với Cyfra 21-1 trước điều trị dương tính đã chỉ ra sự biểu hiện của Cyfra 21-1 tại thời điểm khối u xuất hiện trở lại hoặc tới 15 tháng trước [73] 50% số bệnh nhân có nồng độ Cyfra 21-1 âm tính trở thành dương tính tại thời điểm tái phát u

Theo kinh nghiệm của các tác giả, với việc sử dụng ba marker trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (CEA, CYFRA 21-1 và SCC) và trong ung thư phổi tế bào nhỏ (ProGRP, NSE và CEA hoặc CYFRA 21-1), có thể để có được một độ nhạy cao hơn 80% ở bệnh nhân trong giai đoạn I-III và 90% trong giai đoạn IV[10]

*Cyfra 21.1 trong tiên lượng bệnh

Trong UTP - KTBN, Cyfra 21-1 là một yếu tố thích hợp cho tiên lượng bệnh ở các giai đoạn I-IIIA ngược lại ở giai đoạn IIIB, không giống CEA Phân tích hồi quy Cox, yếu tố nguy cơ (2,1) p<0,01 với Cyfra 21-1

<3,3µg/l ở giai đoạn I-IIIA, ngược lại >3,3µg/l ở giai đoạn IIIB và IV Tỷ lệ bệnh nhân sống 2 năm với tiên lượng tốt nhất ở giai đoạn I-IIIA và nồng độ Cyfra 21-1<3,3µg/l là 60%, với những bệnh nhân ở giai đoạn IIIB và IV và nồng độ Cyfra 21-1>3,3µg/l thì tỷ lệ sống sót trong 2 năm <10% [15] Một nghiên cứu khác cũng xác nhận giá trị của Cyfra 21-1 là một marker tiên lượng bất cứ giai đoạn nào của bệnh

*Cyfra 21.1 trong giám sát theo dõi bệnh

Cyfra 21-1 đã được chứng minh là một thông số trong việc tiên lượng và giám sát bệnh ung thư phổi Sự dao động của nồng độ Cyfra 21-1 ở người bình thường thấp và thời gian bán hủy ngắn, ước tính hiệu quả của liệu pháp có thể được hình thành ngay (xấp xỉ 48h sau) sau điều trị đầu tiên (phẫu thuật)

Theo một nghiên cứu giám sát UTP - KTBN, tất cả các bệnh nhân với Cyfra 21-1 trước điều trị dương tính đã chỉ ra sự biểu hiện của Cyfra 21-1 tại thời điểm khối u xuất hiện trở lại hoặc tới 15 tháng trước [16] 50% số bệnh nhân

có nồng độ Cyfra 21-1 âm tính trở thành dương tính tại thời điểm tái phát u

Vander Gaast (1994), Vinolas (1998) theo dõi 46 bệnh nhân UTP - KTBN ở giai đoạn muộn hoặc có di căn được điều trị bằng hóa chất (cisplatin 120 mg/m2 từ ngày 1 đến ngày 3) đã nhận thấy: đáp ứng một phần trên 11 bệnh nhân (23,91%), ổn định 18 bệnh nhân (39,13%), tiến triển 17 bệnh nhân (36,96%) Trong 74% các ca CYFRA 21-1 có thể tiên đoán đáp ứng điều trị, độ nhạy của CYFRA 21-1 là 52% Đối với nhóm bệnh nhân đáp ứng một phần, hàm lượng CYFRA 21-1 giảm có ý nghĩa so với trước khi dùng hóa trị liệu[74]

1.8 Các phương pháp điều trị

1.8.1 Các phương pháp điều trị theogiai đoạn bệnh

Chỉ định điều trị UTP-KTBN phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, chức năng

hô hấp và toàn trạng bệnh nhân Các phương pháp điều trị chính là phẫu thuật, tia xạ, hóa chất, trong đó điều trị bằng phẫu thuật là phương pháp mang lại kết quả tốt nhất, tuy nhiên trên thực tế chỉ có khoảng 25% BN đến viện ở giai đoạn còn khả năng phẫu thuật[2, 75]

 Giai đoạn I

- Cắt thùy phổi

- Xạ trị đơn thuần liều cao

 Giai đoạn II

- Phẫu thuật

- Xạ trị hậu phẫu

 Giai đoạn IIIA

- Sự lựa chọn tốt nhất là hóa trị liệu bổ xung tiếp theo cho xạ trị, sau đó xét khả năng phẫu thuật sẽ cải thiện được tỷ lệ tái phát tại chỗ nhưng không cải thiện được thời gian sống thêm toàn bộ

- Đối với BN không thể phẫu thuật lấy hoàn toàn u, xạ trị có tác dụng làm giảm nhẹ bệnh, tỉ lệ sống sau 5 năm ở nhóm BN này là rất thấp

 Giai đoạn IIIB

- Với T4N0-1 thì có thể điều trị hóa chất hoặc hóa xạ đồng thời trước phẫu thuật

- Các trường hợp T1-3N3 hoặc T4N2-3 thì không có chỉ định phẫu thuật

mà điều trị tia xạ hoặc hóa chất

- Với những BN không còn chỉ định, người ta có xu hướng điều trị hóa

xạ đồng thời, sau đó điều trị hóa chất bổ xung

 Giai đoạn IV

Hóa chất có vai trò cải thiện thời gian sống thêm của BN và giảm nhẹ triệu chứng[2, 75]

1.8.1.1 Paclitaxel:Thuốc sử dụng trong nghiên cứu có tên biệt dược là Paxus

Xuất sứ: Hãng dược phẩm Kalbe farma (Hàn Quốc)

*Cơ chế tác dụng: Làm tăng sự hình thành và ổn định các vi quản, tác

dụng chống u đạt được bởi sự hình thành các vi quản không chức năng hoặc

vi quản bị thay thế-cân bằng vi ống Sự cân bằng bị ngừng lại do polymer hóa các vi quản

Xuất sứ: Hãng dược phẩm EBV (Áo)

*Cơ chế tác dụng: thuốc gắn với phân tử ADN qua liên kết alkyl Do đó

ức chế sự tổng hợp qua sao chép hoặc tách đôi, ức chế cả quá trình tổng hợp ARN và protein tế bào

1.8.2 Phương pháp điều trị hướng đích

Khác với các phương pháp điều trị cổ điển, phương pháp này sử dung thuốc và các chất khác tấn công một số đặc tính sinh học của khối u để trừ diệt chúng Tấn công vào các hoạt động bên trong tế bào, các chương trình làm cho tế bào khác với tế bào bình thường, bao gồm sự phát triển không bình thường, sự tăng sinh quá nhanh và khả năng lan rộng.Các thuốc có thể tác động trên bề mặt tế bào thông qua các thụ thể tế bào, tác động trên các Tyrosin kinase, ngăn chặn dòng thác các phản ứng hóa học trong tế bào, làm cho sự phát triển tăng sinh của tế bào bị ngừng trệ Các thuốc có thể tác

động các con đường chuyển hóa bên trong tế bào để ngăn chặn sự phân chia của tế bào

Hiện nay đang được sử dụng nhiều là các thuốc thuộc dạng phân tử nhỏ

và các kháng thể đơn dòng.Với UTP - KTBN, ở nước ta cũng đã sử dụng phương pháp điều trị này Tuy nhiên liệu pháp này đắt tiền và chỉ có hiệu quả với các trường hợp BN có đột biến gen EGFR và đáp ứng tốt nhất là những đột biến xảy ra ở các exon 19 - 21 Chính vì vậy mà không phải BN ung thư phổi nào cũng theo đuổi được phương pháp này và điều trị bằng hóa chất kết hợp xạ trị vẫn là hình thức điều trị phổ biến hiện nay Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài này với mục đích chính là theo dõi sự thay đổi một số marker ung thư trong quá trình điều trị bằng hóa chất trên BN ung thư phổi

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Gồm 45 BN ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB, IV được làm xét nghiệm bộ ba marker CEA, CYFRA 21-1, SCC huyết tương lúc mới vào viện và sau 3 đợt điều trị bằng hóa chất phác đồ Paclitaxel + Carboplatin tại Trung tâm Ung bướu và Hạt nhân, Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 3/2014 đến tháng 10/2014

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Bệnh nhân đồng ý tham gia vào nghiên cứu được chẩn đoán xác định UTP-KTBN giai đoạn IIIB, IV bằng các phương pháp: sinh thiết phế quản và sinh thiết xuyên qua thành phế quản qua nội soi phế quản ống mềm

- Không mắc ung thư thứ 2

- Chưa điều trị bằng các phương pháp tại chỗ hay toàn thân trước đó

- Không có chống chỉ định điều trị hóa chất

- Điều trị đủ 3 đợt hóa chất

- Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân từ chối không tham gia nghiên cứu

- Không phải bệnh nhân UTP-KTBN

- Có chống chỉ định điều trị hóa chất

- Không có đủ hồ sơ và thông tin bệnh nhân ở thời điểm kết thúc nghiên cứu

- Không tuân thủ các qui định trong quá trình nghiên cứu

2.2 Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả tiến cứu

2.3 Các bước tiến hành

Bước 1.Đánh giá lâm sàng, cận lâm sàng lúc vào viện được tiến hành bởi các bác sỹ chuyên khoa ung bướu theo bệnh án mẫu:

-Tuổi, giới, các triệu chứng cơ năng, thực thể, toàn thân…

-Chụp Xquang thường, chụp cắt lớp vi tính - Computer Tormography (CT), chụpcộng hưởng từ - Magnetic Resonance Imaging (MRI), siêu âm ổ bụng, nội soi…

Bước 2.Sinh thiết

Tất cả các mẫu sinh thiết được tiến hành tại Trung tâm Giải phẫu bệnh

và Tế bào học- Bệnh viện Bạch Mai.Để xác địnhgiai đoạn, chúng tôi dựa vào kết quả mô bệnh họcbằng kỹ thuật nhuộm Hematoxylin và Eosin (HE) và kỹ thuật nhuộm chất nhầy - Periodic Acid Schiff (PAS)

Bước 3.Xét nghiệm Hóa sinh: ure, creatinin, SGOT, SGPT,

bilirubin…đánh giá chức năng các cơ quan gan, thận

Bước 4 Định lượng các marker ung thư: CYFRA 21-1, CEA, SCC

2.4 Phương pháp định lượng nồng độ các marker CYFRA 21-1, CEA và

SCC huyết tương trong UTP-KTBN

2.4.1 Lấy mẫu

Toàn bộ BN trong nhóm nghiên cứuđược lấy máu xác định nồng độ các marker Cyfra 21-1, CEA và SCC ở thời điểm lúc mới vào viện và sau 3 đợt điều trị (Tổng quan - trang 32, 32)

-Lấy máu tĩnh mạch vào buổi sáng sớm, bệnh nhân nhịn đói ít nhất 8h -Số lượng 2ml vào ống chống đông bằng heparin

-Ly tâm 3000 vòng/5 phút, tách huyết tương

-Loại bỏ những mẫu huyết tán, lipid cao Xét nghiệm được làm ngay trong vòng 4h, nếu chưa làm ngay thì bảo quản huyết tương ở tủ âm (-800C) cho đến khi sử dụng

2.4.1 Kỹ thuật định lượng: mẫu huyết tương được dã đông trước khi định lượng 30ph

2.4.1.1 Kỹ thuật định lượng CYFRA 21-1/ CEA huyết tương

Nồng độ CYFRA 21-1/ CEA huyết tương được định lượng theo phương pháp điện hóa phát quang dựa trên nguyên lý Sandwich, thực hiện trên hệ thống Cobas 8000

Nguyên lý

CYFRA 21-1/ CEA có trong mẫu thử đóng vai trò kháng nguyên được kẹp giữa hai kháng thể: kháng thể thứ nhất là kháng thể đơn dòng đặc hiệu kháng CYFRA 21-1/ CEA từ chuột gắn biotin, kháng thể thứ hai là kháng thể đơn dòng đặc hiệu kháng CYFRA 21-1/ CEA đánh dấu Ruthelium (chất phát quang) tạo thành phức hợp miễn dịch kiểu Sandwich Phức hợp Sandwich được gắn vào các vi hạt có phủ Streptavidin Hỗn hợp phản ứng được chuyển đến buồng đo Các phức hợp miễn dịch được giữ trên bề mặt điện cực do từ tính của các vi hạt Những thành phần không gắn sẽ bị thải ra buồng đo bởi dung dịch Procell Khi có điện áp vào điện cực sẽ có sự phát quang hóa học

và được đo bằng bộ khuyếch đại quang tử Cường độ phát quang tỉ lệ thuận với nồng độ CYFRA 21-1/ CEA có trong mẫu

Hóa chất

-Hóa chất, huyết thanh chuẩn, huyết thanh kiểm tra do hãng Roche

cung cấp

-Hóa chất được bảo quản ở nhiệt độ 2-80C

-Hóa chất sử dụng còn nằm trong thời hạn cho phép

Hình 2.1 Nguyên lý Miễn dịch Điện hóa phát quang[76]

Trị số tham chiếu

Nồng độ CYFRA 21-1: ≤ 4 ng/ml

Nồng độ CEA: ≤ 5ng/ml

2.4.1.2 Kỹ thuật định lượng SCC huyết tương

Nồng độ SCC huyết tương được định lượng dựa trên nguyên lý miễn dịch 2 bước sử dụng công nghệ Miễn dịch Vi hạt Hóa phát quang - chemoluminescent microparticle immunoassay (CMIA) với qui trình xét nghiệm linh hoạt

Nguyên lý

Bước 1: SCC là kháng nguyên chứa trong mẫu thử được pha loãng kết hợp với kháng thể SCC (anti-SCC) phủ trên vi hạt thành phức hợp KN-KT Rửa để loại bỏ các chất không gắn

Bước 2: Phức hợp KN-KT được kết hợp với kháng thể SCC có đánh dấu acridinium thành phức hợp KT-KN-KT Acridinium Rửa lần 2 để loại bỏ chất không gắn

Bước 3: Cho vào hỗn hợp phản ứng dung dịch kích hoạt (Trigger)

Kết quả của phản ứng hóa phát quang được tính bằng đơn vị ánh sáng tương đương - relative light units (RLU) Sự tương tác trực tiếp giữa lượng SCC trong mẫu và RLU sẽ được bộ phận quang học trong máy Architech I system phát hiện

Hình 2.2 Nguyên lý Vi hạt Hóa phát quang

Hóa chất

-Hóa chất, huyết thanh chuẩn, huyết thanh kiểm tra do hang Abott

cung cấp

-Hóa chất được bảo quản ở nhiệt độ 2-80C

-Hóa chất sử dụng còn nằm trong thời hạn cho phép

Trị số tham chiếu: ≤2ng/ml

2.5 Đánh giá hiệu quả điều trị

- Tất cả BN sau khi được chẩn đoán là UTP-KTBN có đầy đủ các tiêu chuẩn trên được điều trị bằng hóa chất theo phác đồ Paclitaxel-Carboplatin (Tổng quan-trang 32,33)

- Sau mỗi đợt điều trị BN sẽ được khám lại để đánh giá lâm sàng, cận lâm sàng, đánh giá đáp ứng với điều trị sau 3 đợt hóa chất để có thể điều chỉnh liều thuốc cho thích hợp

- Dựa vào các thông tin thu được về lâm sàng, cận lâm sàng:tình trạng

toàn thân, u, hạch dựa trên khám lâm sàng, các xét nghiệm bộ 3 marker ung thư CYFRA 21-1, CEA, SCC và các xét nghiệm kháctừ đó so sánh với các

thông tin lúc mới vào viện

- Đánh giá đáp ứng với điều trị hóa chất:dựa theo tiêu chuẩn WHO

2.6 Các chỉ tiêu, tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu

 Đánh giá đáp ứng với điều trị hóa chất dựa vào nồng độ marker theo tiêu chuẩn của WHO (1979) chia làm 4 mức độ:

- Đáp ứng hoàn toàn: nồng độ của 1 marker ung thư trở về bình thường trong thời gian ít nhất 1 tháng

- Đáp ứng một phần: nồng độ của 1 marker ung thư giảm ≥ 65% trong thời gian ít nhất 1 tháng

- Bệnh giữ nguyên: nồng độ của 1 marker ung thư giảm từ 40-65% trong thời gian ít nhất 1 tháng

- Bệnh tiến triển: nồng độ của 1 marker ung thư giảm dưới 40% hoặc cao hơn giá trị ngưỡng[74]

2.7 Phương pháp xử lý số liệu

Số liệu xử lý bằng phần mềm thống kê y học SPSS 16.0

Phân tích thống kê

-Mô tả: trung vị, trung bình, độ lệch chuẩn, min, max

-Kiểm định so sánh giữa các biến số:

+Đối với biến định tính: sử dụng test so sánh χ2, các so sánh có ý nghĩa thống kê với p<0,05 Trong trường hợp mẫu nhỏ hơn 5 thì sử dụng testχ2 có hiệu chỉnh Fisher

+ T-student để so sánh trung bình (p<0,05)

+ Phân tích phương sai Nonparametric tests để kiểm tra 2 biến liên quan + Sự khác biệt trong các biến số giữa các yếu tố chủng loại đã được thực hiện bằng test Mann-Whitney (cho số liệu phân bố không chuẩn), dựa vào độ tin cậy như sau:

Có ý nghĩa thống kê:

p<0,05; CI 95%

p<0,01; CI 99%

p<0,001; CI 99,9%

Không có ý nghĩa thống kê: p>0,05; CI 95%

2.8 Đạo đức trong nghiên cứu

-Đề tài đã thông qua Hội đồng khoa học cấp cơ sở khoa Hoá sinh, bệnh