Nghiên cứu nồng độ adiponectin huyết thanh và một số yếu tố liên quan trên thai phụ mắc đái tháo đường thai kỳ

Nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng phụ nữ có nồng độ adiponectin trong 3 tháng đầu mà dưới 25% thì khả năng bị đái tháo đường thai kỳ gấp 10 lần so với những phụ nữ có nồng độ adipone

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường là bệnh rối loạn chuyển hóa, có nguy cơ cao và có tốc độ phát triển rất nhanh Bệnh được đặc trưng bởi sự tăng glucose trong máu do hậu quả của sự thiếu hụt bài tiết insulin hoặc hoạt động kém hiệu quả của insulin hoặc phối hợp cả hai Đái tháo đường thai kỳ là một thể đặc biệt của đái tháo đường Tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ đang có chiều hướng ngày càng gia tăng nhất là ở khu vực châu Á – Thái Bình Dương trong đó có Việt Nam Đái tháo đường thai kỳ thường xuất hiện vào khoảng tuần thai thứ 24 –

28 của thai kỳ[1], [2], [3], khi nhau thai sản xuất ra một lượng lớn các hormon gây kháng insulin Đái tháo đường thai kỳ nếu không được chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời sẽ gây ra nhiều tai biến cho cả mẹ và thai nhi như tiền sản giật, thai chết lưu, sảy thai sớm, thai to và tăng tỷ lệ tử vong chu sinh…[4], [5] Vì vậy trên thế giới bệnh đái tháo đường trong thời gian mang thai đã và đang là vấn đề được nhiều tác giả đi sâu nghiên cứu

Những nghiên cứu gần đây đã chứng minh được rằng mô mỡ không chỉ

có vai trò dự trữ năng lượng, mà nó còn có chức năng như một cơ quan nội tiết tiết ra các phân tử có hoạt tính sinh học khác nhau, được gọi các Adipokines[6], [7] Adipokines tham gia vào một loạt các quá trình như cầm máu, chuyển hóa lipid, xơ vữa động mạch, điều chỉnh huyết áp, độ nhạy cảm insulin và chúng được biết là có vai trò quan trọng trong bệnh sinh của các bệnh liên quan đến rối loạn chuyển hóa và bệnh đái tháo đường Trong số các Adipokines thì Adiponectin là một protein được phát hiện vào nhưng năm 1990[8], nó làm tăng tính nhạy cảm insulin, chống viêm, kích thích sự hấp thu glucose trong cơ xương, giảm sản xuất glucose ở gan…[9] Chính vì thế nồng

độ adiponectin có liên quan đáng kể với đái tháo đường thai kỳ, béo phì, tăng huyết áp

Trong thai kỳ bình thường, sự tiết adiponectin của mẹ giảm dần và giảm nhiều hơn ở những phụ nữ bị đái tháo đường thai kỳ [10] Hơn nữa nồng

độ adiponectin cũng giảm sau khi sinh ở những phụ nữ có tiền sử đái tháo đường thai kỳ Nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng phụ nữ có nồng độ adiponectin trong 3 tháng đầu mà dưới 25% thì khả năng bị đái tháo đường thai kỳ gấp 10 lần so với những phụ nữ có nồng độ adiponectin cao hơn[11] Bên cạnh đó, các nghiên cứu đã cho thấy nồng độ adiponectin tương quan chặt chẽ với mức độ kháng insulin và tăng insulin [12], có mối tương quan nghịch với nồng độ triglycerid huyết tương và tương quan thuận với nồng độ HDL – Cholesterol [13], [14] Trong những năm gần đây vai trò của adiponectin trong bệnh đái tháo đường thai kỳ đã được làm sáng

tỏ một cách chi tiết hơn Tuy nhiên, ý nghĩa sinh lý của adiponectin trong những biến chứng của thai kỳ và mối liên quan của nó với các yếu tố nguy

cơ gây đái tháo đường thai kỳ vẫn còn chưa rõ ràng

Ở Việt Nam hiện vẫn chưa có nghiên cứu nào về adiponectin và vai trò của nó trong đái tháo đường thai kỳ nói riêng và trong thai kỳ nói chung Xuất

phát từ thực tế trên chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu nồng độ Adiponectin huyết thanh và một số yếu tố liên quan trên thai phụ mắc đái tháo đường thai kỳ” với các mục tiêu:

1 Khảo sát nồng độ adiponectin huyết thanh trên bệnh nhân đái tháo đường thai kỳ và phụ nữ có thai bình thường

2 Khảo sát nồng độ adiponectin huyết thanh với một số yếu tố liên quan trong thai kỳ

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Đái tháo đường thai kỳ

1.1.1 Định nghĩa

Đái tháo đường thai kỳ (ĐTĐTK) là tình trạng rối loạn dung nạp glucose

ở bất kỳ mức độ nào, khởi phát hoặc phát hiện lần đầu tiên trong lúc mang thai Định nghĩa này được áp dụng dù người bệnh có cần phải điều trị bằng insulin hay chỉ cần điều chỉnh chế độ ăn và dù cho diễn biến sau đẻ còn tồn tại hay không Định nghĩa này không loại trừ trường hợp bệnh nhân đã có rối loạn dung nạp glucose từ trước (nhưng chưa được phát hiện) hay xảy ra đồng thời với quá trình mang thai [1]

1.1.2 Lịch sử phát hiện, nghiên cứu chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ

Vào đầu thế kỷ XIX, năm 1828, Bennwitz lần đầu tiên công bố một trường hợp đái tháo đường phát hiện trong thời gian mang thai [1], [2]

Năm 1882, Matthews Ducan lần đầu tiên công bố nghiên cứu bệnh đái tháo đường ở phụ nữ có thai tại hội nghị sản khoa Anh Quốc

Năm 1954 nghiên cứu đầu tiên về bất thường chuyển hóa carbonhydrat ở thai phụ được tiến hành tại Boston Nghiệm pháp sàng lọc với 50g glucose lần đầu tiên được sử dụng

Năm 1964 O'Sullivan và Mahan đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ dựa trên các kết quả khi làm nghiệm pháp dung nạp glucose trên 752 thai phụ

Năm 1979 tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ của O'Sullivan

và Mahan dựa vào kết quả dung nạp glucose, uống 100g glucose, sau 3 giờ

định lượng đường huyết đã được Hội phụ khoa Mỹ khuyến cáo sử dụng, ủy ban quốc gia về đái tháo đường của Mỹ cũng đã công nhận điều này

Năm 1980, tổ chức y tế thế giới lần đầu tiên đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ Sau đó nhiều nghiên cứu về chẩn đoán, điều trị và theo dõi đái tháo đường thai kỳ ở các nước trên thế giới lần lượt được công bố [1], [2]

1.1.3 Tình hình mắc bệnh ĐTĐTK

Tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ thay đổi khác nhau tùy theo quốc gia, vùng, theo chủng tộc và tùy theo tiêu chuẩn chẩn đoán nào Tỷ lệ dao động từ 1-14% [1], [2], [15], [16]

Bảng 1.1: Tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ của một số quốc gia trên thế giới [1], [2]

Bảng 1.2: Tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ qua các nghiên cứu trong nước [1], [17], [18]

Ngô Thị Kim Phụng 1999 Quận 4 TP Hồ Chí Minh 3,9 Ng.T.Kim Chi và CS 2000 BV Phụ Sản Hà Nội 3,6

Tạ Văn Bình và CS 2002-2004 BV Phụ Sản TW và BV

Vũ Bích Nga và CS 2006-2008 BV Phụ Sản TW và Khoa

1.1.4 Sinh lý bệnh của đái tháo đường thai kỳ

Mang thai là yếu tố thuận lợi thúc đẩy sự xuất hiện các rối loạn điều hòa đường máu do tăng tình trạng kháng insulin Đái tháo đường thai kỳ có thể xảy ra khi tình trạng kháng insulin sinh lý này tăng kịch phát và cùng xuất hiện song song với sự thiếu hụt insulin tương đối

Sinh lý bệnh đái tháo đường thai kỳ tương tự như sinh lý bệnh của đái tháo đường type 2, bao gồm kháng insulin và bất thường về tiết insulin

1.1.4.1 Bài tiết các hormon trong thời gian mang thai

Sản xuất các hormon có khuynh hướng tăng trong thời gian mang thai và phần lớn các hormon này đều góp phần kháng insulin và gây rối loạn chức năng tế bào bêta của tụy Nửa đầu thai kỳ có sự tăng nhạy cảm với insulin tạo điều kiện cho sự tích trữ mỡ của cơ thể mẹ Vào nửa sau của thai kỳ có hiện tượng kháng insulin, đồng thời nhu cầu insulin của các thai phụ cũng tăng khi thai càng phát triển gây thiếu hụt insulin tương đối Sự kết hợp của hai yếu tố trên làm thai phụ có xu hướng dẫn tới đái tháo đường ở nửa sau của thai kỳ Đái tháo đường thai kỳ thường xuất hiện vào khoảng tuần thứ 24 của thai kỳ, khi mà rau thai sản xuất một lượng đủ lớn các hormon gây kháng insulin [1], [2]

 Vai trò của estrogen và progesterone với sự kháng insulin

Vào giai đoạn sớm của thai kỳ, estrogen và progesterone đều được tăng bài tiết nhưng tác động của hai loại hormon này trên hoạt động của insulin lại khác nhau Estrogen có thể làm tăng đáp ứng của cơ đối với tác dụng của insulin trong khi progesterone thì lại là chất đối kháng nhẹ tác dụng của insulin, làm giảm sự nhạy cảm của mô với insulin, vì vậy hai hormonnày có thể trung hòa tác dụng của nhau

 Vai trò của cortisol với sự kháng insulin

Nồng độ cortisol tăng khi mang thai, vào giai đoạn cuối của thai kỳ, nồng độ cortisol tăng gấp 3 lần ở người không mang thai Rizza và cộng sự sử dụng kỹ thuật kẹp clamp trong nghiên cứu ở những người được truyền liều cao cortisol, các tác giả nhận thấy có sự tăng sản xuất glucose ở gan và giảm nhạy cảm với insulin [19]

 Vai trò của prolactin với sự kháng insulin

Trong thời gian mang thai, nồng độ prolactin tăng cao gấp 7-10 lần [20] Skouby thăm dò mối liên quan giữa nồng độ prolactin và tình trạng dung nạp glucose ở thai phụ bình thường và thai phụ đái tháo đường thai kỳ bằng cách tiến hành làm nghiệm pháp dung nạp glucose vào nửa sau của thai kỳ và sau

đẻ Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng: vào nửa sau của giai đoạn mang thai, nồng độ glucose máu lúc đói của thai phụ đái tháo đường thai kỳ cao hơn một cách có ý nghĩa so với nhóm chứng, còn sau khi uống đường thì đáp ứng tiết insulin ở nhóm đái tháo đường thai kỳ lại giảm hơn một cách có ý nghĩa so với nhóm chứng Sự khác nhau về chuyển hóa glucose ở hai nhóm càng rõ rệt hơn ở giai đoạn ngay sau đẻ.Trong khi đó nồng độ prolactin ở cùng thời điểm của hai nhóm hoàn toàn không có sự khác nhau Nồng độ prolactin cũng không bị rối loạn trong thời gian làm nghiệm pháp dung nạp glucose Tác giả

đi đến kết luận rằng không có mối liên quan giữa tình trạng dung nạp glucose

và nồng độ prolactin [21] Như vậy prolactin không giữ vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh đái tháo đường thai kỳ

 Vai trò của lactogen (HPL: human placental lactogen) với sự kháng insulin Lactogen (HPL) có cấu trúc hóa học và chức năng miễn dịch giống như

GH Nồng độ HPL vào thời điểm cuối của thai kỳ gấp 1000 lần nồng độ của

GH Ngoài tác dụng đồng hóa protein và ly giải mỡ, HPL còn có tác dụng lên

tuyến vú và hoàng thể.Dùng một liều HPL duy nhất có thể gây tình trạng rối loạn dung nạp glucose nhẹ từ 5 – 12 giờ

 Vai trò của leptin với sự kháng insulin

Leptin là một protein, TLPT 16kDa, được mô mỡ bài tiết.Nó đóng một vai trò quan trọng trong việc điều tiết tiêu thụ năng lượng, hơn nữa leptin còn tham gia vào chức năng nội tiết, viêm, phản ứng miễn dịch, sinh sản Do đó

nó làm tăng độ nhạy cảm insulin qua ảnh hưởng đến bài tiết insulin, sử dụng glucose, tổng hợp glycogen và chuyển hóa acid béo Nồng độ leptin ở phụ nữ

có thai cao hơn người không mang thai, nhất là vào ba tháng giữa và ba tháng cuối của thai kỳ Kautzky và cộng sự tiến hành nghiên cứu đo nồng độ leptin

ở ba nhóm: các thai phụ bị đái tháo đường thai kỳ, các thai phụ không đái tháo đường thai kỳ và phụ nữ không có thai Các tác giả thấy nồng độ leptin cao nhất ở nhóm đái tháo đường thai kỳ, thấp nhất ở người không có thai và

sự khác nhau có ý nghĩa thống kê [22]

1.1.4.2 Ảnh hưởng của tăng glucose máu lên sự phát triển của thai nhi

Mỗi thai kỳ bình thường kéo dài khoảng 9 tháng (40 tuần) Thai kỳ được chia thành ba giai đoạn, mỗi giai đoạn kéo dài 3 tháng [1],[17],[23]

Ba tháng đầu thai kỳ

Sự điều hòa glucose trong giai đoạn đầu thai kỳ có ý nghĩa to lớn đối với

sự hình thành và đóng của ống thần kinh Tăng glucose máu nặng có thể gây các dị tật như: ống thần kinh hở, sọ nhỏ, phù màng ngoài tim Ngoài ra tăng glucose máu cùng với tăng ceton máu còn gây ra nhiều dị tật bẩm sinh khác trong 3 tháng đầu thai kỳ Tóm lại, các rối loạn chuyển hóa trong giai đoạn hình thành tổ chức dễ dẫn đến các khuyết tật cho thai nhi Vì vậy, cần kiểm tra glucose máu cho những thai phụ có nguy cơ cao bị đái tháo đường thai kỳ ngay từ lần khám thai đầu tiên trong giai đoạn này [1]

 Ba tháng giữa thai kỳ

Đây cũng là giai đoạn tất cả các tế bào não có mặt trong suốt cuộc đời đều được hình thành và là giai đoạn có vai trò quan trọng đến sự phát triển của não người Giả thiết cho rằng, tăng ceton máu trong thai kỳ gây giảm trí thông minh của trẻ đã có nhiều tranh cãi Thực ra các tế bào não của thai nhi cũng như của người trưởng thành sử dụng ceton làm năng lượng oxy hóa Trong trường hợp tăng ceton máu do đói hoặc toan ceton do đái tháo đường đều có thể làm giảm hình thành pyrimidin trong não thai chuột, tác dụng của ceton là gây

ức chế vào các bước gần phản ứng hình thành acid orotic Qua quan sát trên, người ta thấy rằng nếu số lượng tế bào não và hoạt động trí tuệ có tương quan với nhau thì tăng ceton máu có ảnh hưởng tới trí tuệ của trẻ[20]

 Ba tháng cuối thai kỳ

Tăng đường máu vào giai đoạn này không gây các dị tật bẩm sinh cho thai nhưng lại gây thai to Vì tăng glucose máu mẹ làm glucose máu thai tăng, kích thích tụy của thai sản xuất insulin làm phát triển nhanh các tế bào mỡ, cơ Việc phát hiện ra hiện tượng quá sản của tiểu đảo tụy, tăng khối lượng của các tổ chức nhạy cảm với insulin ở những thai to của bà mẹ bị đái tháo đường thai kỳ đã chứng minh giả thiết tăng glucose máu gây tăng tiết insulin của Perdersen

1.1.5 Yếu tố nguy cơ của đái tháo đường thai kỳ

1.1.5.1 Yếu tố nguy cơ

 Tuổi mẹ ≥ 25 được coi là yếu tố nguy cơ của đái tháo đường thai kỳ[24]

 Béo phì hoặc thừa cân trước khi có thai: Hầu hết các nghiên cứu đều nhận thấy tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ ở nhóm phụ nữ béo phì trước mang thai cao hơn nhóm có BMI bình thường[25], [26], [27] Theo khuyến cáo của Tổ chức Y tế Thế giới đề nghị cho khu vực Châu Á – Thái Bình Dương tháng 2/2000, BMI ≥ 23 được gọi là thừa cân và béo phì [28]

 Tiền sử gia đình có người mắc bệnh đái tháo đường, đặc biệt là có người đái tháo đường thế hệ thứ nhất Phụ nữ có thai ở gia đình có người bị đái tháo đường thì nguy cơ bị đái tháo đường thai kỳ chiếm 50-60% so với nhóm không có tiền sử gia đình đái tháo đường [5]

 Có tiền sử bị rối loạn dung nạp glucose hoặc rối loạn đường huyết khi đói hoặc đã được chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ trong lần mang thai trước Đây là yếu tố nguy cơ rất cao của đái tháo đường thai kỳ

 Có tiền sử sản khoa bất thường trong lần mang thai trước: thai chết lưu, sảy thai không rõ nguyên nhân, nhiễm độc thai nghén, đẻ non… Các yếu tố này vừa là hậu quả của đái tháo đường thai kỳ, vừa được coi là yếu tố nguy cơ trung bình [2]

 Tiền sử đẻ con ≥ 4,0kg: cân nặng của trẻ lúc đẻ vừa là hậu quả của đái tháo đường thai kỳ, vừa là yếu tố nguy cơ cho người mẹ mang thai lần sau

 Glucose niệu dương tính: Đây cũng là một yếu tố nguy cơ cao đối với đái tháo đường thai kỳ Tuy nhiên có khoảng 10-15% phụ nữ mang thai có đường niệu dương tính mà không phải đái tháo đường thai nghén Theo Welsh nghiên cứu 101 sản phụ có đường niệu dương tính thì 64/101 người (61,4%) được chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ Theo nghiên cứu của Nguyễn Thị Kim Chi, Trần Đức Thọ, Đỗ Trung Quân (2001), nghiên cứu 196 sản phụ, có 32 sản phụ có glucose niệu dương tính thì có 6/32 người bị đái tháo đường thai kỳ chiếm 18,8% [29]

 Chủng tộc: Nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ có

tỷ lệ rất khác nhau tùy chủng tộc Những chủng tộc có nguy cơ thấp như người da đen, thổ dân châu Mỹ, các đảo Thái Bình Dương hoặc người Anh-Điêng (Úc) Nhóm người có nguy cơ cao là người Trung và Nam Mỹ, người

Mỹ gốc châu Á, người Mỹ gốc Ấn Độ Đáng chú ý là rất nhiều nghiên cứu

khẳng định phụ nữ châu Á trong đó có Việt Nam tỷ lệ mắc đái tháo đường thai kỳ cao[30], [31]

1.1.5.2 Phân loại yếu tố nguy cơ

Phân loại nguy cơ theo khuyến cáo sàng lọc của Hội nghị quốc tế lần thứ

IV về đái tháo đường thai kỳ (1998)[30]

Nhóm nguy cơ cao

Khi có một hoặc nhiều hơn các yếu tố sau:

 Thừa cân, béo phì trước khi mang thai

 Trong gia đình có người bị đái tháo đường

 Tiền sử đái tháo đường thai kỳ

 Tiền sử đẻ con to ≥ 4,0kg

 Glucose niệu dương tính

Nguy cơ trung bình

Là những thai phụ không có các đặc điểm của nhóm nguy cơ cao và nguy cơ thấp

Nguy cơ thấp

Có tất cả các đặc điểm sau:

 Tuổi < 25

 Thuộc chủng tộc mà tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ rất thấp

 Trong gia đình không có ai bị đái tháo đường

 Cân nặng trước mang thai và trong quá trình mang thai bình thường

 Không có tiền sử đái tháo đường thai kỳ

 Không có tiền sử sản khoa xấu

Năm 2005 hội nghị quốc tế về đái tháo đường tại Bỉ cũng khuyến cáo sàng lọc cho các thai phụ có nguy cơ cao ngay từ lần khám thai đầu của thai

kỳ vì nếu nhóm nguy cơ thấp không được sàng lọc có thể sẽ bỏ sót khoảng 10% đái tháo đường [32]

1.1.5.3 Yếu tố nguy cơgây đái tháo đường thai kỳ của các thai phụ Việt Nam

Năm 2006 – 2008, Vũ Bích Nga và cộng sự[1], nghiên cứu trên 1327 thai phụ quản lý thai tại hai bệnh viện lớn của Hà Nội thấy rằng, có 223 thai phụ có yếu tố nguy cơ cao, chiếm tỷ lệ 16,8% Yếu tố nguy cơ cao hay gặp nhất là tiền sử gia đình đái tháo đường thế hệ thứ nhất (13,2%) và thừa cân béo phì trước khi mang thai (9,9%) So sánh với nghiên cứu của Nguyễn Thị Kim Chi cùng cộng sự cách đây khoảng 10 năm[29]và nghiên cứu của Tạ Văn Bình cùng cộng sự cách đây khoảng 5 năm [17], thì tỷ lệ 2 yếu tố nguy

cơ này trong nghiên cứu của Vũ Bích Nga và cộng sự cao hơn hẳn

Bảng 1.3: So sánh một số yếu tố nguy cơ gây đái tháo đường thai kỳ qua các

nghiên cứu ở Việt Nam

Tác giả

Tỷ lệ tiền sử gia đình bị ĐTĐ thế hệ thứ nhất (%)

Tỷ lệ thừa cân và béo phì trước khi mang thai (%)

BMI trung bình

1.1.6 Hậu quả của đái tháo đường thai kỳ

1.1.6.1 Hậu quả đối với mẹ

 Hậu quả trong thời gian mang thai

 Tăng huyết áp: thai phụ đái tháo đường thai kỳ dễ bị tăng huyết áp hơn các thai phụ bình thường Nghiên cứu của Vambergue và cộng sự tại 15 trung tâm phía Bắc nước Pháp đã chỉ ra rằng, các thai phụ bị đái tháo đường thai kỳ có tỷ lệ bị tăng huyết áp là 17% tăng hơn so với nhóm chứng chỉ là 4,6% (p<0,05) [33]

 Tiền sản giật và sản giật: tiền sản giật là hội chứng xảy ra trong thời kỳ mang thai, gồm các triệu chứng: tăng huyết áp, có protein niệu, acid uric máu tăng > 6mg/dl Tỷ lệ các phụ nữ đái tháo đường thai kỳ bị tiền sản giật khoảng 12% cao hơn các phụ nữ không bị đái tháo đường thai kỳ (8%) [1], [34]

 Sảy thai và thai chết lưu: ĐTĐTK tăng nguy cơ bị sảy thai tự nhiên nếu glucose máu kiểm soát không tốt ở 3 tháng đầu Ngược lại các thai phụ hay bị sảy thai liên tiếp không rõ nguyên nhân thì cần phải kiểm tra glucose máu cho họ xem có phải họ bị đái tháo đường không

Thai chết lưu ở thai phụ bị đái tháo đường gặp với tần suất cao hơn so với nhóm chứng Phần lớn các trường hợp thai chết lưu ở người ĐTĐTK xảy

ra đột ngột mặc dù tỷ lệ tử vong chu sinh giảm đi một cách có ý nghĩa so với trước đây nhưng tỷ lệ thai chết lưu vẫn còn: tỷlệ thai chết lưu/tử vong chu sinh là 2/1 [1]

 Nhiễm trùng tiết niệu: phụ nữ đái tháo đường thai kỳ dễ bị nhiễm trùng tiết niệu Nhiễm trùng tiết niệu có thế không có triệu chứng lâm sàng nhưng làm cho glucose máu của người mẹ mất cân bằng và cần phải được điều trị Nếu không được điều trị sẽ dễ dàng dẫn tới viêm đài bể thận cấp, từ đó gây ra nhiều các tai biến khác như nhiễm toan ceton, đẻ non, nhiễm trùng ối [1]

 Đẻ non: người bị đái tháo đường thai kỳ tăng nguy cơ đẻ non so với thai phụ không bị đái tháo đường Tỷ lệ đẻ non ở phụ nữ đái tháo đường thai

kỳ là 26% trong khi ở quần thể thường chỉ là 9,7% Các nguyên nhân dẫn đến

đẻ non là kiểm soát glucose máu kém, nhiễm trùng tiết niệu, đa ối, tiền sản giật, tăng huyết áp…[1]

 Đa ối: đa ối hay gặp ở phụ nữ mang thai bị đái tháo đường Tỷ lệ đa

ối ở các thai phụ đái tháo đường thai kỳ cao gấp 4 lần so với các thai phụ không đái tháo đường thai kỳ Trong nghiên cứu của Farooq và cộng sự cho thấy, tỷ lệ đa ối ở các thai phụ đái tháo đường thai kỳ chiếm tỷ lệ 18%, cao hơn so với các thai phụ không bị đái tháo đường thai kỳ Dịch ối nhiều thường thấy từ tuần thai thứ 26 – 32 Dịch ối nhiều cũng làm tăng nguy cơ đẻnon [1]

 Hậu quả lâu dài

 Tăng nguy cơ bị đái tháo đường type 2 trong tương lai: những phụ

nữ có tiền sử ĐTĐTK sau khi sinh 6 – 8 tuần được làm lại nghiệm pháp dung nạp đường huyết (OGTT) , nếu có sự bất thường dung nạp đường huyết trong giai đoạn này thì đó là yếu tố dự báo nguy cơ cao các bà mẹ sẽ bị đái tháo đường trong tương lai Còn nếu nghiệm pháp dung nạp đường huyết kết quả bình thường thì hàng năm cần phải kiểm tra đường máu lúc đói để phát hiện sớm đái tháo đường Nguy cơ mắc đái tháo đường type 2 càng lớn nếu bệnh nhân có tình trạng kháng insulin nhiều Tóm tắt của 28 nghiên cứu cho thấy,

tỷ lệ bị đái tháo đường type 2 của các phụ nữ có tiền sử đái tháo đường thai

kỳ từ 2,6% tới trên 70% với thời gian theo dõi từ 6 tuần tới 28 năm [35]

 Tăng nguy cơ bị đái tháo đường thai kỳ ở những lần mang thai sau Bên cạnh nguy cơ bị đái tháo đường type 2, phụ nữ có tiền sử đái tháo đường thai kỳ còn tăng nguy cơ bị đái tháo đường thai kỳ trong những lần có thai sau đó Họ cũng dễ bị béo phì, tăng cân quá mức sau đẻ nếu không có chế

độ ăn và luyện tập thích hợp

1.1.6.2 Hậu quả đối với thai nhi và trẻ sơ sinh

 Thai to (macrosomia): theo Thomas R.Moore, tỷ lệ thai to ở các bà mẹ

bị ĐTĐTK từ 15 – 45%, cao gấp 3 lần so với những bà mẹ có glucose máu bình thường [36] Thai to với phân bố mỡ chủ yếu ở vùng ngực làm tăng nguy

cơ đẻ khó và có các sang chấn tổn thương sau đẻ như liệt đám rối thần kinh cánh tay, gẫy xương đòn, trật khớp vai, ngạt Thai to làm tăng nguy cơ phải

mổ đẻ Tỷ lệ mổ đẻ với các thai to là 47% [32].Pedersen cho rằng thai to là do tăng glucose máu mẹ đi qua rau thai làm đường máu thai tăng sẽ kích thích tụy thai tăng sản xuất insulin gây cường insulin ở thai [37] Mà insulin có tác dụng đồng hóa kích thích tăng trưởng một cách trực tiếp hoặc gián tiếp thông qua các yếu tố tăng trưởng

 Hạ glucose máu sau sinh trong những ngày đầu sau đẻ: khi glucose máu mẹ tăng và 3 tháng cuối thai kỳ và đặc biệt là vào giai đoạn chuyển dạ thì glucose máu của thai cũng sẽ tăng sẽ kích thích tụy thai nhi tăng sản xuất insulin Sau khi sinh, nguồn glucose máu từ mẹ cung cấp cho thai ngừng đột ngột nhưng nồng độ insulin trong máu con vẫn cao Insulin cao làm cho các

mô bắt giữ glucose nhiều hơn trong gan khi gan trẻ sơ sinh vẫn chưa sản xuất được đủ glucose dẫn đến hạ glucose máu

 Hạ canxi máu sơ sinh: trong 3 ngày đầu tỷ lệ hạ canxi máu có thể đạt tới 50% nếu kiểm soát glucose máu mẹ không tốt Khi glucose máu của mẹ không kiểm soát tốt, mẹ sẽ bị mất ion Mg qua nước tiểu làm nồng độ Mg máu

mẹ giảm dẫn đến nồng độ Mg máu con giảm Mất Mg sẽ ảnh hưởng tới sự bài tiết hormon PTH của thai nhi gây hạ canxi máu

Đa hồng cầu: tỷ lệ đa hồng cầu gặp từ 12 – 40% tùy theo nghiên cứu Hiện tượng đa hồng cầu ở trẻ sơ sinh của các bà mẹ bị ĐTĐ là: thứ nhất do thiếu oxy máu làm tăng sản xuất erythropoietin, nồng độ erythropoietin của trẻ vào lúc sinh sẽ tương quan với nồng độ glucose máu và nồng độ insulin

trong nước ối và máu cuống rốn Thứ hai do thay đổi phân bố dòng máu giữa nhau và thai nhi

Vàng da do tăng bilirubin máu: do nhiều yếu tố như tăng khối lượng tế bào máu, tan máu, chấn thương, chậm sản xuất các men của gan… Nhưng nguyên nhân chủ yếu là đa hồng cầu và đẻ non

 Hội chứng suy hô hấp cấp chu sinh: con của các bà mẹ bị đái tháo đường thường có xu hướng to hơn bình thường và tăng nguy cơ đẻ non Do đẻ non mà phổi của thai nhi chưa trưởng thành nên dễ bị suy hô hấp lúc được sinh ra Ngoài ra nếu kiểm soát glucose máu cho các bà mẹ ĐTĐTK không tốt

sẽ dẫn đến bất thường sản xuất chất surfactant ở phổi gây bệnh màng trong

 Tử vong chu sinh: tử vong chu sinh là hậu quả nghiêm trọng và thường xảy ra ở những trẻ có mẹ bị ĐTĐTK không được điều trị Tỷ lệ chết chu sinh của các trẻ em sinh ra từ những bà mẹ bị ĐTĐTK đã giảm 30 lần kể từ khi phát hiện ra insulin vào năm 1922 và nhất là khi có sự chăm sóc tích cực sau những năm 1970 Tuy nhiên, người ta nhận thấy rằng tỷ lệ tử vong chu sinh của các trẻ sinh ra từ các thai phụ đái tháo đường thai kỳ vẫn cao hơn các thai phụ không bị đái tháo đường

 Dị tật bẩm sinh: trẻ có mẹ bị đái tháo đường thai kỳ tăng nguy cơ bị các

dị tật bẩm sinh hơn các trẻ có mẹ không bị bệnh này Trong nghiên cứu của Schaefer, tác giả nhận thấy trẻ của các bà mẹ đái tháo đường thai kỳ tăng tỷ lệ

bị các dị tật bẩm sinh và đặc biệt các dị tật bẩm sinh này thường chỉ xảy ra ở những trẻ có mẹ bị tăng đường máu lúc đói vượt quá 6,7mmol/l Cũng trong nghiên cứu này tác giả chỉ ra rằng, nếu đường máu lúc đói càng cao thì càng

có dị tật bẩm sinh ở nhiều cơ quan[38]

 Một số nguy cơ khác như: thai chậm phát triển trong tử cung, phì đại cơ tim, tăng độ nhớt máu, huyết khối tĩnh mạch thận…

 Hậu quả lâu dài: trẻ sinh ra từ những bà mẹ đái tháo đường thai kỳ nói riêng và những bà mẹ đái tháo đường nói chung trong tương lai dẽ bị béo phì

và tăng nguy cơ bị ĐTĐ type 2

Tóm lại ĐTĐTK nếu không được chẩn đoán và điều trị có thể gây ra rất nhiều các biến chứng cho cả mẹ và con, đặc biệt là có thể có những biến chứng nguy hiểm tới tính mạng của mẹ và thai nhi Tuy nhiên qua các nghiên cứu đều thấy rằng hầu hết các biến chứng này đều có thể dự phòng được nếu kiểm soát đường máu của mẹ tốt Vì vậy, chẩn đoán và điều trị kịp thời đái tháo đường thai kỳ là hết sức quan trọng giúp cho dự phòng các biến chứng một cách có hiệu quả

1.1.7 Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ

Cho tới nay vẫn chưa có tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ thống nhất trên toàn thế giới như là tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường cho người không mang thai Theo khuyến cáo của ADA (2012) [39] đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ bằng nghiệm pháp dung nạp đường huyết 2 giờ với 75 gram đường

Các thai phụ ở thời điểm thai từ 24 – 28 tuần được làm nghiệm pháp dung nạp glucose với 75g glucose, đo glucose máu lúc đói và glucose máu ở thời điểm sau 1 giờ và 2 giờ.Nghiệm pháp này được thực hiện vào buổi sáng sau khi thai phụ nhịn đói qua đêm ít nhất là 8 giờ Chẩn đoán ĐTĐTK khi thai phụ có bất kỳ chỉ số glucose máu nào bằng hoặc lớn hơn ngưỡng chẩn đoán:

Thời điểm lấy mẫu Ngưỡng giá trị chẩn đoán

Glucose máulúc đói ≥ 5,1mmol/l

Glucose máu sau 1 giờ ≥ 10,0mmol/l

Glucose máu sau 2 giờ ≥ 8,5mmol/l

1.2 Các adipokines trong thai kỳ

Mô mỡ không chỉ liên quan đến việc dự trữ năng lượng mà còn có chức năng như một cơ quan nội tiết tiết ra các phân tử có hoạt tính sinh học khác nhau, được gọi chung là adipokines hoặc adipocytokin Adipokines tham gia vào một loạt các quá trình sinh lý bao gồm cầm máu, chuyển hóa lipid, xơ vữa động mạch, điều chỉnh huyết áp và độ nhạy cảm với insulin Trong các adipokines thì leptin, resistin, visfatin, retinol-binding protein 4 (RBP4) đã được tìm hiểu và chứng minh trong quá trình mang thai nhưng vai trò của nó vẫn chưa được tìm hiểu rõ ràng

1.2.1 Leptin

Leptin là một loại protein, có TLPT 16 kDa, được phát hiện vào năm

1994, đóng vai trò quan trọng trong việc điều tiết tiêu thụ năng lượng Leptin được sản xuất chủ yếu từ các tế bào mỡ, nồng độ leptin trong huyết thanh tỷ

lệ thuận với khối lượng chất béo.Leptin còn tham gia vào một số quá trình sinh lý trong đó có chức năng về nội tiết, viêm, phản ứng miễn dịch, sinh sản

và hình thành mạch Do đó nó làm tăng độ nhạy cảm với insulin qua việc ảnh hưởng đến bài tiết insulin, sử dụng glucose, tổng hợp glycogen, chuyển hóa acid béo, bài tiết gonadotropin để quy định việc tiết hormon từ vùng dưới đồi

và kích thích hệ thống thần kinh giao cảm [39]

Trong thời kỳ mang thai, nồng độ leptin tăng, đạt đỉnh điểm vào tuần thứ

28 của thai kỳ và giảm ngay sau khi sinh [40] Trong đái tháo đường thai kỳ thì hầu hết các nghiên cứu đã tìm thấy sự gia tăng nồng độ leptin trong ĐTĐTK [22], [41]

1.2.2 Resistin

Resistin là một loại protein, có TLPT 12.5kDa, được phát hiện vào năm

2001 [42] Nó được gọi là “resistin” vì quan sát thấy có sự kháng insulin trong con chuột được tiêm resistin [42] Resistin được tiết ra từ các mô mỡ ở các

loài gặm nhấm, còn ở người nó có thể được sản xuất ở cơ, đảo tụy, tế bào đơn nhân và nhau thai[43], [44] Những nghiên cứu gần đây cho rằng resistin có vai trò trong sự đề kháng insulin và adipokine này có thể là mối liên hệ giữa béo phì và kháng insulin[42].Nồng độ resistin ở phụ nữ mang thai tăng đáng kể so với những phụ nữ không mang thai, hơn nữa nó cũng tăng lên trong quá trình thai nghén [45] Trong một số báo cáo cho rằng nồng độ resistin ở bệnh nhân ĐTĐTK không thay đổi so với những phụ nữ mang thai khỏe mạnh [46]

1.2.3 Visfatin

Visfatin là một loại protein, có TLPT 52kDa Nó được sản xuất bởi các

mô mỡ nội tạng Ngoài ra nó còn được sản xuất ở cơ, gan, bạch cầu đơn nhân, tim và thận [47] Sự biểu hiện của visfatin tăng lên trong sự phát triển của bệnh béo phì và ĐTĐ type 2 [48] Ở những phụ nữ mang thai bình thường có cân nặng bình thường thì nồng độ visfatin trong huyết thanh của mẹ cao nhất

từ 19 – 26 tuần thai và có một điểm thấp nhất từ 27 – 34 tuần thai [49] Ở phụ

nữ bị ĐTĐTK, theo nghiên cứu của Lewandowski và cộng sự [50] thì nồng

độ visfatin được tăng lên trong điều kiện kháng insulin, tuy nhiên mối quan hệ giữa visfatin và kháng insulin trong thai kỳ vẫn chưa rõ ràng Nhưng theo nghiên cứu của Chan và cộng sự [51] thì có sự giảm nồng độ của visfatin ở những bệnh nhân bị ĐTĐTK Vì thế nồng độ của visfatin trong ĐTĐTK vẫn còn phải đi sâu nghiên cứu thêm

1.2.4 Retinol – binding protein 4 (RBP4)

RBP4 có TLPT 21 kDa, được tổng hợp trong tế bào gan và mỡ, phuc vụ cho việc vận chuyển retinol trong máu Tăng nồng độ RBP4 quá mức hoặc tiêm RBP4 tái tổ hợp vào những con chuột bình thường sẽ gây ra tình trạng kháng insulin Tăng nồng độ RBP4 có thể gây ra nhiều biến chứng về chuyển hóa như béo phì, kháng insulin, hội chứng buồng trứng đa nang, bệnh lý tim

mạch [52] Nghiên cứu về nồng độ RBP4 huyết thanh trong thời kỳ mang thai bình thường cho ra kết quả trái ngược nhau, nồng độ RBP4 được tăng lên ở đầu và cuối thai kỳ, đó là mối liên quan với sự suy giảm độ nhạy cảm insulin [52] Ngược lại, Inoue và cộng sự [53],lại cho rằng nồng độ RBP4 có xu hướng giảm ở giai đoạn đầu thai kỳ và có sự khác biệt đáng kể từ giữa và cuối thai kỳ Ở những bệnh nhân bị ĐTĐTK, một số tác giả cho thấy có sự tăng đáng kể nồng độ RBP4 trong huyết thanh [54], một số tác giả khác lại cho rằng không tìm thấy sự khác biệt hoặc nồng độ thấp hơn của adipokine so với những phụ nữ mang thai khỏe mạnh [55] Vì thế mối liên quan của RBP4 ở bệnh nhân ĐTĐTK vẫn đang được làm sáng tỏ

 Acrp30 (adipocytes complement-related protein of 30 kDa)

 AdipoQ, GBP28 (gelatin binding protein of 28 kDa)

 apM1 (adipose most abundant gen transcript 1)

Adiponectin là một protein giống collagen, được cấu tạo bởi 224 acid amin, trọng lượng phân tử là 30kDa, nó được tổng hợp gần như hoàn toàn từ các tế bào mỡ.Cấu trúc của adiponectin gồm có 4 vùng phân biệt.Đầu tiên là 1 chuỗi tín hiệu ngắn, là đích tác dụng để hormon được bài tiết ra bên ngoài tế bào.Tiếp theo là vùng rất thay đổi giữa các loài khác nhau, vùng thứ 3 gồm có

65 acid amin có cấu trúc tương tự protein collagen, cuối cùng là vùng có cấu trúc hình cầu Trong máu adiponectin tồn tại ở 3 dạng khác nhau là trimer,

hexamer và trọng lượng phân tử cao (HMW: high molercular weight) là các adiponectin có từ 12-mer đến 18-mer [56]

Hình 1.1 Cấu trúc không gian của Adiponectin

Hình 1.2 Các dạng phân tử của Adiponectin

1.3.1.2 Gen mã hóa và thụ thể Adiponectin

Gen adiponectin nằm trên nhiễm sắc thể 3q26, thuộc khu vực có liên quan với

sự phát sinh hội chứng chuyển hóa và đái tháo đường type 2 [57] Sự biểu lộ mRNA adiponectin phụ thuộc vào vị trí của mô mỡ ở cơ xương hay ở gan

Có hai gen mã hóa thụ thể của adiponectin là adipoR1 và adipoR2 theo thứ tự nằm trên nhiễm sắc thể 1q32 và 12p13 với sự biểu lộ tương ứng của mRNA adiponectin ở cơ xương và gan [58] Tuy nhiên con đường truyền tín hiệu trong các thụ thể adipoR1 và adipoR2 đến nay vẫn chưa hoàn toàn sáng tỏ

Thụ thể adipoR1 có liên quan chặt chẽ với sự hoạt hóa thông qua con đường tín hiệu AMPK có vai trò điều hòa ức chế chuyển hóa tân tạo glucose

và phối hợp với tăng oxy hóa mỡ [58]

Thụ thể adipoR2 có liên quan mạnh mẽ với sự hoạt hóa con đường tín hiệu PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor-γ), con đường tín hiệu này kích thích quá trình tiêu thụ năng lượng bằng tăng cường oxy hóa

mỡ, ức chế viêm và stress oxy hóa [59], [60]

Hình 1.3 Sơ đồ con đường tín hiệu của các thụ thể Adiponectin

Vai trò của PPAR-γ là làm tăng tổng hợp và bài tiết adiponectin, ngược lại khi dư thừa năng lượng adiponectin giảm xuống hoặc thiếu hụt hay đề kháng leptin [58] Ngoài ra sự tương tác của protein điều biến APPL1 với adipoR1 có vai trò quan trọng đối với dòng tín hiệu adiponectin [61] Sau khi gắn với adipoR1, adiponectin có tác dụng làm tăng nhạy cảm insulin và tăng tiêu thụ mỡ làm phục hồi lại tác dụng của leptin.Trong khi đó lại có khả năng chống lại quá trình xơ vữa động mạch, chống viêm và chống oxy hóa, vì vậy adiponectin ngăn cản được sự phát triển của béo phì [49]

1.3.2 Vai trò sinh học của Adiponectin

1.3.2.1 Adiponectin trong đái tháo đường

Adiponectin là một trong nhưng protein do mô mỡ bài tiết, có tác động lên một số quá trình chuyển hóa trong cơ thể, trong đó có điều hòa chuyển hóa glucose do đó đã gợi ý về vai trò của nó trong quá trình phát triển bệnh đái tháo đường Adiponectin có tác dụng làm tăng nhạy cảm với insulin ở các

mô ngoại vi, chống viêm và chống xơ vữa Nó kích thích sự hấp thu glucose trong cơ xương và làm giảm sản xuất glucose ở gan Các tác động này là do adiponectin hoạt hóa trực tiếp 5' Adenosin monophosphat activated protein kinase (AMPK) ở cơ, làm tăng phosphoryl hóa acetyl coenzym A (CoA), hoạt hóa enzym protein kinase và hoạt hóa thụ thể α của vi thể peroxi Một cơ chế khác trong chức năng bảo vệ của adiponectin là khả năng cải thiện chức năng bài tiết insulin của tế bào β, do adiponectin có tác dụng kháng lại các rối loạn

do cytokine và acid béo gây ra trong tế bào[62] Hơn nữa nồng độ adiponectin tương quan nghịch với nồng độ triglycerid huyết tương và tích cực liên quan đến nồng độ HDL - cholesterol [13].Masubara và cộng sự [14] đã chứng minh rằng nồng độ adiponectin huyết thanh không chỉ tỉ lệ nghịch với nồng độ chất béo trung tính, chỉ số xơ vữa , apolipoprotein B và E mà còn tích cực liên quan đến HDL – cholesterolvà apo A1 trong đái tháo đường ở bệnh nhân nữ

Nồng độ adiponectin trong huyết tương cũng bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như: giới tính, tuổi tác, phong cách sống Nồng độ adiponectin ở nam giới giảm hơn ở nữ giới, và điều này có thể gây ra bởi nội tiết tố androgen [63] Nồng độ adiponectin giảm có liên quan chặt chẽ với mức độ kháng insulin và tăng insulin trong một nghiên cứu tiến hành ở người Ấn Độ và người da trắng

có biểu hiện rối loạn dung nạp glucose [12] Dân tộc cũng đóng một vai trò trong sự thay đổi nồng độ adiponectin, trong một nghiên cứu cho thấy nồng

độ cao hơn đáng kể của adiponectin ở người da trắng so với người Ấn Độ - Châu Á với chỉ số BMI phù hợp [64] Hơn nữa biểu hiện gen adiponectin bị

ức chế bởi β – adrenergic, glucocorticoids và TNFα [65], [66] Các stress oxy hóa cũng ức chế biểu hiện của các adiponectin [67] Nồng độ adiponectin thấp

có lên quan đến đái tháo đường type 2, kháng insulin, béo phì, tăng huyết áp

và phì đại thất trái [13]

Tóm lại, mức adiponectin thấp có giá trị tiên lượng, dự báo khả năng phát triển bệnh đái tháo đường và cho đến nay adiponectin tiếp tục là mối quan tâm, nghiên cứu của nhiều nhà khoa học nhằm đưa ra những giải pháp mới trong việc chẩn đoán sớm, tiên lượng, theo dõi sự phát triển và điều trị bệnh đái tháo đường nói riêng và bệnh chuyển hóa nói chung

bị ĐTĐ type 1 không tăng trong khi đó nồng độ insulin tăng ở những con chuột bị ĐTĐ type 2 Các nghiên cứu của Yamauchi và cộng sự [69], cũng đã

cho thấy tác dụng tương tự, cụ thể là cải thiện độ nhạy cảm insulin và cải thiện đường huyết ở những con chuột bị béo phì, đái tháo đường

Nồng độ adiponectin đã được chứng minh là giảm song song với sự tiến triển của kháng insulin trong quá trình phát triển của bệnh ĐTĐ type 2 ở khỉ nâu [70].Một nghiên cứu của Bogan và Lodish [71], đã chỉ ra rằng sự chế tiết adiponectin bởi các tế bào mỡ 3T3-L1 đòi hỏi phosphatidylinositol 3-kinase (PI-3K), một trung gian chính của hoạt động truyền tín hiệu insulin Insulin kích thích nền thụ thể insulin 1 (IRS-1) liên quan đến hoạt động PI-3K đã được chứng minh là giảm trong các tế bào mỡ ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 [72]

Do đó nó làm giảm hoạt động của PI-3K adipocyte ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 gây giảm nồng độ adiponectin

Mối liên hệ giữa nồng độ adiponectin và kháng insulin đã được khẳng định thêm bởi các nghiên cứu với TZDs (thiazolidinediones).Kết quả cho thấy

là TZDs có tác dụng làm tăng nồng độ adiponectin huyết tương ở người kháng insulin, ở động vật gặp nhấm và các đối tượng có bệnh ĐTĐ type 2 [73], [74] Hơn nữa, adiponectin có thể là một dấu ấn sinh học của cơ thể, có

sự gia tăng nồng độ adiponectin huyết tương chỉ sau 14 ngày điều trị với rosiglitazone Phát hiện này đã được hỗ trợ bởi một nghiên cứu gần đây ở chuột, cho thấy một sự gia tăng tương tự trong nồng độ adiponectin sau 2 tuần điều trị với TZDs [70]

Vai trò của adiponectin trong việc giảm sự đề kháng insulin đã được chứng minh bởi các nghiên cứu xa hơn ở người và chuột với lipodystrophies [69], [75], [76] Lipodystrophies được đặc trưng bởi sự mất mát những mô

mỡ trong cơ thể và đề kháng insulin Nồng độ adiponectin huyết thanh thấp ở những bệnh nhân có lipodystrphies và có thể liên quan đến sự vắng mặt của các mô mỡ và liên quan đến tình trạng kháng insulin Yamauchi và cộng sự

[69], cho thấy điều trị chuột lipoatrophic với liều adiponectin sinh lý thì thấy tình trạng tăng đường huyết được cải thiện và tăng insulin

Nghiên cứu của Bauche và cs (2007); Dietze-Schroeder và cs (2005) cho thấy thông qua cơ chế ức chế biểu hiện TNF-α và ức chế viêm ở mô mỡ, adiponectin có tác dụng làm tăng cường và cải thiện sự nhạy cảm của insulin [77] Các nghiên cứu khác gần đây trên người đều chứng minh tăng nồng độ adiponectin huyết tương có liên quan chặt chẽ và độc lập với giảm nguy cơ mắc bệnh ĐTĐ type 2 ở những người khỏe mạnh [78], [79]

1.3.2.3 Adiponectin trong thai kỳ bình thường

Trong quá trình mang thai có sự trao đổi chất dinh dưỡng giữa mẹ và thai nhi để duy trì sự tăng trưởng của thai nhi Sự đề kháng insulin phát triển trong nửa cuối thai kỳ, đồng thời với sự tăng trọng lượng của mẹ cũng như của thai nhi Như vậy sự thay đổi của người mẹ trong quá trình mang thai có thể ảnh hưởng đến nồng độ adiponectin Những nghiên cứu gần đây đã kiểm tra nồng độ adiponectin huyết thanh ở phụ nữ mang thai trong những thời điểm cố định của thai kỳ[80] Cseh và cộng sự đã cho thấy nồng độ thấp hơn của adiponectin trong 30 phụ nữ mang thai bị đái tháo đường so với 40 phụ

nữ mang thai bình thường [81] Kết quả tương tự được quan sát bởi Worda và cộng sự ở 20 phụ nữ bị đái tháo đường thai kỳ với 21 phụ nữ mang thai không

bị đái tháo đường [82]

Trong quá trình mang thai sự tiết adiponectin của mẹ giảm dần [10] Sự giảm này có liên quan đến giảm 60% nồng độ adiponectin mARN trong mô

mỡ trắng[12].Cả nồng độ adiponectin huyết thanh và adiponectin mARN đều

tỷ lệ nghịch với khối lượng chất béo, điều đó cho thấy rằng các mô mỡ có liên quan đến tín hiệu cho việc giảm sản xuất adiponectin ngay cả trong trường hợp không có béo phì[12]

1.3.3 Một số nghiên cứu về adiponectin ở phụ nữ đái tháo đường thai kỳ trên thế giới và Việt Nam

Nồng độ adiponectin huyết thanh ở thai phụ đái tháo đường thai kỳ giảm hơn ở thai phụ mang thai bình thường với chỉ số khối cơ thể (BMI) trong giới hạn bình thường[83], [84] Hơn nữa nồng độ adiponectin lưu hành trong máu cũng giảm sau khi sinh ở những phụ nữ có tiền sử ĐTĐTK[85], [86] Thai nhi của những bà mẹ bị ĐTĐTK cũng có nồng độ adiponectin thấp hơn đáng kể

so với thai nhi của nhưng bà mẹ bình thường ở cùng tuổi thai và độc lập với cân nặng lúc sinh[46], [87] Sự ức chế tuyến yên của adiponectin trong ba tháng đầu thai kỳ cũng là một yếu tố dự báo ĐTĐTK sắp xảy ra

Do đó, Lain và cộng sự đã chứng minh rằng phụ nữ có nồng độ adiponectin trong ba tháng đầu của thai kỳ dưới 25% thì khả năng bị ĐTĐTK cao gấp 10 lần so với những phụ nữ có nồng độ adiponectin cao hơn[88] Williams và cộng sự, đã phân tích nồng độ adiponectin ở 111 phụ nữ mang thai ở tuần thứ 13 của thai kỳ họ đã cho thấy một nguy cơ gia tăng 4-6 lần khả năng bị ĐTĐTK ở những phụ nữ có nồng độ adiponectin dưới 6,4µg/ml so với những phụ nữ mang thai có nồng độ adiponectin cao hơn[89] Các nghiên cứu về nồng độ adiponectin trong đái tháo đường thai kỳ còn chỉ ra mối tương quan nghịch giữa nồng độ adiponectin với BMI [90], [91] và với tình trạng kháng insulin [10]

Ở Việt Nam đã có một số công trình nghiên cứu về nồng độ adiponectin huyết thanh trên bệnh nhân ĐTĐ type 2 phát hiện lần đầu và bệnh nhân rối loạn dung nạp đường huyết, tuy nhiên hiện vẫn chưa có công trình nào nghiên cứu về nồng độ Adiponectin trong ĐTĐTK nói riêng và trong thai

kỳ nói chung

1.4 Các kỹ thuật định lượng Adiponectin

Một số kỹ thuật xác định nồng độ adiponectin đang được sử dụng ở Việt Nam cũng như trên thế giới:

1.4.1 Kỹ thuật miễn dịch gắn enzym (ELISA)

Nguyên tắc: huyết thanh, chuẩn và chứng được ủ trong giếng có gắn sẵn kháng thể đa dòng kháng adiponectin người Tiếp theo, các thành phần không gắn đặc hiệu với kháng thể sẽ được rửa loại bỏ Sau đó, kháng thể đa dòng kháng adiponectin đánh dấu bằng enzyme Horseradish Peoxidase (HEP) được thêm vào giếng giúp cố định phúc hợp kháng nguyên – kháng thể Lượng kháng thể đánh dấu enzyme dư thừa được loại bỏ qua bước rửa.Cơ chất TMB được cho vào sẽ có phản ứng với enzyme peroxidase Dừng phản ứng bằng dung dịch acid Kết quả sẽ cho một dung dịch có màu vàng và đo độ hấp thụ quang ở bước sóng 450nm Nồng độ adiponectin trong huyết thanh tỷ

lệ thuận với độ hấp thụ quang đo được

1.4.2 Kỹ thuật miễn dịch phóng xạ (RIA)

Nguyên tắc: Adiponectin của người được đánh dấu với chất phóng xạ, thường là ¹²⁵𝑰 Sau đó kháng nguyên phóng xạ này được trộn với 1 lượng kháng thể của kháng nguyên đó tạo thành phức hợp kháng nguyên-kháng thể

có đánh dấu chất phóng xạ Sau đó huyết thanh của bệnh nhân được thêm vào, điều này làm cho các kháng nguyên của huyết thanh hay còn gọi là kháng nguyên “lạnh” sẽ cạnh tranh với các kháng nguyên có đánh dấu chất phóng

xạ hay còn gọi là kháng nguyên “nóng” Kháng nguyên trong huyết thanh của bệnh nhân sẽ liên kết với các kháng thể, thay thế những kháng nguyên

có sẵn được đánh dấu chất phóng xạ, giảm tỷ lệ kháng nguyên-kháng thể

có đánh dấu chất phóng xạ từ trước, để giải phóng ra các kháng nguyên có gắn sẵn chất phóng xạ và lượng phóng xạ đo được là chỉ dẫn cho nồng độ

adiponectin huyết thanh, sau khi sử dụng một đường cong chuẩn để xác định nồng độ chất cần đo

1.4.3 Kỹ thuật miễn dịch đo độ đục

Theo phương pháp turbidimetric là đo sự suy giảm của cường độ ánh sáng truyền qua do sự tán xạ ảnh hưởng của hạt lơ lửng trong nó Ánh sáng được truyền qua bộ lọc sau đó truyền qua cuvette, một tế bào quang điện hấp thụ ánh sáng đi qua cuvette, kết quả là đo lượng ánh sáng được hấp thụ

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu gồm:

- Nhóm đái tháo đường thai kỳ:gồm 40phụ nữ có thai được chẩn đoán

là đái tháo đường thai kỳ

- Nhóm không bị đái tháo đường thai kỳ: gồm 40 phụ nữ có thai không

bị đái tháo đường thai kỳ được lựa chọn theo tiêu chuẩn nghiên cứu

- Địa điểm và thời gian nghiên cứu: nghiên cứu được thực hiện tại Khoa khám bệnh theo yêu cầu - Bệnh viện PhụSản Trung ương

Thời gian nghiên cứu: Từ 01/2014 – 09/2014

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

Thời điểm lấy mẫu Ngưỡng giá trị chẩn đoán

Glucose máulúc đói ≥ 5,1mmol/l

Glucose máu sau 1 giờ ≥ 10,0mmol/l

Glucose máu sau 2 giờ ≥ 8,5mmol/l

 Đồng ý tham gia nghiên cứu

 Nhóm không bị ĐTĐTK:

Các thai phụ có tuổi thai từ 24-28 tuần, có 1 thai, làm nghiệm pháp dung nạp đường huyết âm tính, hoàn toàn khỏe mạnh, tương ứng về tuổi tác, không

có các bệnh mạn tính nào khác và đồng ý tham gia nghiên cứu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

 Những thai phụ mắc các bệnh mạn tính: viêm gan, thận, các về bệnh lý tim mạch, các bệnh lý về nội tiết…

 Mắc các bệnh lý cấp tính:lao, nhiễm trùng tiết niệu…

 Những thai phụ có thai đôi, đa thai hay sử dụng phương pháp hỗ trợ sinh sản

 Những bệnh nhân bị đái tháo đường thai kỳ kết hợp với 1 số bệnh khác

có ảnh hưởng tới nồng độ adiponectin như tiền sản giật, tăng huyết áp, xơ vữa động mạch…

 Bệnh nhân đang sử dụng thuốc có ảnh hưởng tới kết quả xét nghiệm như nhóm corticoid trong tiêm trưởng thành phổi

 Bệnh nhân ĐTĐTK đang điều trị bằng insulin

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Phương pháp mô tả cắt ngang

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Trong nghiên cứu này chúng tôi tiến hành nghiên cứu trên 2 nhóm đối tượng với mục tiêu là so sánh trung bình giữa 2 nhóm nên cỡ mẫu nghiên cứu được tính theo công thức:

Áp dụng vào công thức tính ra cỡ mẫu là 40 đối tượng Trong nghiên cứu này chúng tôi chọn cỡ mẫu là 40 thai phụ bị ĐTĐTK và 40 phụ nữ có thai không bị đái tháo đường thai kỳ

2.2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu

 Khai thác bệnh sử và thăm khám lâm sàng: Dựa trên mẫu bệnh án

nghiên cứu (phụ lục 1) gồm: Họ tên, tuổi, nghề nghiệp, địa chỉ, ngày kinh

cuối cùng, nghe tim phổi, đo huyết áp

 Chẩn đoán hình ảnh: Siêu âm 2D hoặc 4D (để tính tuổi thai khi bệnh

nhân không nhớ ngày cuối của kỳ kinh cuối cùng và xác định xem là thai bình

thường hay bất thường)

Xác định yếu tố nguy cơ gây ĐTĐTK: dựa vào bệnh án nghiên cứu và dựa vào phân tích trong nghiên cứu gồm:

- Tiền sử trong gia đình có người bị ĐTĐ

- Tiền sử đẻ con to ≥ 4,0kg

- Tiền sử bị ĐTĐTK hay bị rối loạn dung nạp đường huyết trong lần mang thai trước

- Có đường niệu dương tính

- Tiền sử sản khoa bất thường trong lần mang thai trước như: thai chết lưu, sảy thai không rõ nguyên nhân, nhiễm độc thai nghén, đẻ non

- Hỏi chiều cao, cân năng trước khi mang thai để tính chỉ số BMI trước mang thai

BMI = Cân nặng (kg)

(Chiều cao) 2 (m 2 )

Đánh giá chỉ số BMI theo khuyến cáo của Tổ chức Y tế Thế giới đề nghị cho khu vực châu Á – Thái Bình Dương tháng 2/2000[28]

Bảng 2.1 Phân độ béo phì theo khuyến cáo của WHO đề nghị cho khu vực

châu Á – Thái Bình Dương (2000)

2.2.4 Các kỹ thuật hóa sinh sử dụng trong nghiên cứu

2.2.4.1 Kỹ thuật định lượng xét nghiệm hóa sinh trong ĐTĐTK

 Định lượng glucose huyết tương: theo phương pháp đo UV với enzyme Hexokinase ở bước sóng 340nm Máy AU 480 (hãng Beckman Coulter)

 Định lượng HbA1c: theo phương pháp miễn dịch đo độ đục Xác định

%HbA1c/total Hb Máy architect c4000 (hãng Abbott)

 Định lượng Insulin: theo phương pháp miễn dịch hóa phát quang Máy architect i1000 (hãng Abbott)

 Định lượng cholesterol toàn phần trong huyết tương: theo phương pháp enzyme so màu Máy AU 480 (hãng Beckman Coulter)

 Định lượng triglycerid trong huyết tương: theo phương pháp enzyme so màu Máy AU 480 (hãng Beckman Coulter)

 Định lượng HDL_cholesterol trong huyết tương: theo phương pháp enzyme so màu Máy AU 480 (hãng Beckman Coulter)

 Định lượng LDL _ cholesterol trong huyết tương: tính toán dựa trên lượng triglycerid, HDL_cholesterol, cholesterol toàn phần Nếu triglycerid>4,5mmol/L thì đo trực tiếp bằng phương pháp enzym so màu trên máy AU 480 (hãng Beckman Coulter)

 Tổng phân tích nước tiểu: theo phương pháp dùng thanh giấy thử 10 thông số

2.2.4.2 Kỹ thuật định lượng Adiponectin huyết thanh

 Phương pháp định lượng: tủa miễn dich đo độ đục (Turbidimetric)

 Máy: AU 2700 (hãng Beckman Coulter)

 Tên hóa chất: Human Adiponectin Latex Kit

 Nước sản xuất: Nhật Bản

 Nguyên tắc: bộ hóa chất này được dùng để đo nồng độ adiponectin của người với nguyên tắc xét nghiệm là tủa miễn dịch đo độ đục – turbidimetric Mẫu bệnh phẩm được trộn với chất ổn định và thuốc thử latex trong cóng phản ứng của máy phân tích tự động Các hạt latex gắn kháng thể đơn dòng kháng adiponectin người phản ứng với adiponectin trong bệnh phẩm, giống như phản ứng kháng nguyên – kháng thể, do

đó gây ra sự ngưng tụ của phức hợp latex – adiponectin và kháng thể của nó Sự ngưng tụ này tỷ lệ thuận với nồng độ adiponectin trong mẫu bệnh phẩm Kết quả được xác định bằng cách đo sự thay đổi độ hấp thụ ánh sáng, dựa vào đường cong chuẩn đã được hiệu chỉnh, từ đó ta xác định được nồng độ adiponectin trong máu

Hình 2.1 Sơ đồ nguyên tắc phản ứng theo phương pháp turbidimetric

- 2,0µL bệnh phẩm trộn với 90µL chất ổn định, sau đó ủ ở 37°C trong 5 phút

- Sau đó thêm 90µL hạt latex ủ ở nhiệt độ 37°C

Bệnh phẩm

Phức hợp kháng nguyên-kháng thể

Đo độ thay đổi hấp thụ ánh sáng(Tubidimrtric) của phức hợp kháng nguyên-kháng thể Hạt latex gắn kháng thể

đơn dòng

- Sau đó đo độ hấp thụ ở bước sóng 570nm và 800nm tại thời điểm 1 phút và 5 phút sau khi bắt đầu ủ bệnh phẩm

- So sánh sự hấp thụ của mẫu với đường cong chuẩn để xác định nồng

độ adiponectin trong máu

2.2.4.3 Đánh giá chỉ số kháng Insulin (HOMA- IR)

Áp dụng công thức tính chỉ số kháng insulin theo phương pháp(HOMA- IR) do Matthews và cộng sự đề xuất lần đầu năm 1995 Công thức tính như sau:

HOMA – IR = I0(µU/mL) x G0 (mmol/L)

22,5

I0: nồng độ insulin máu đo lúc đói

G0: nồng độ glucose máu đo lúc đói

Trong định nghĩa năm 1998 của WHO: “Được coi là kháng insulin khi chỉ số HOMA – IR lớn hơn tứ phân vị trên của nhóm chứng”[93]

2.2.5 Quy trình nghiên cứu

 Mẫu máu lúc đói của những thai phụ làm nghiệm pháp dung nạp đường

sẽ được lấy cho vào 2 loại ống, 1 ống không có chất chống đông và 1 ống có chất chống đông là EDTA, sử dụng máu toàn phần để chạy

 Tìm mối tương quan giữa 2 biến bằng:

- Tương quan PEARSON và tương quan SPEARMAN với hệ số tương quan là r trong đó r có giá trị trong khoảng -1 và +1

2.4 Đạo đức trong nghiên cứu

- Đề tài đã được thông qua Hội đồng Y đức tại BV Phụ Sản TW

- Nhóm bệnh nhân nghiên cứu đều tự nguyện và đồng ý ký vào bản đồng thuận tham gia nghiên cứu

- Phương pháp thu thập số liệu không gây ảnh hưởng đến sức khỏe và sinh hoạt của đối tượng nghiên cứu

- Giữ bí mật kết quả nghiên cứu đối với bệnh nhân và cộng đồng

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu Phụ nữ có thai từ 24-28 tuần được khám và

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc điểm chung của các nhóm nghiên cứu

Bảng 3.1 Đặc điểm lâm sàng của các nhóm nghiên cứu

Đặc điểm lâm sàng

Nhóm đối tượng

p Nhóm ĐTĐTK

(X ±SD)

Nhóm chứng (X ±SD)

Bảng 3.2 Phân bố tỷ lệ theo tuổi ở 2 nhóm nghiên cứu

- Ở cả 2 nhóm nghiên cứu lứa tuổi từ 26 – 34 chiếm tỷ lệ nhiều nhất

- Lứa tuổi ≤ 25 nhóm chứng có tỷ lệ cao hơn

- Lứa tuổi ≥ 35 nhóm đái tháo đường thai kỳ chiếm tỷ lệ cao hơn

3.2 Đặc điểm cận lâm sàng của các nhóm nghiên cứu

3.2.1 Nồng độ glucose máu

Bảng 3.3 Nồng độ glucose máu của các nhóm nghiên cứu

Biến số nghiên cứu

Nhóm đối tượng

p Nhóm ĐTĐTK

(X ±SD)

Nhóm chứng (X ±SD)

Glucose máu lúc đói

(mmol/L)

5,6±0,9 4,4±0,3 <0,001

Glucose máu tại thời

điểm sau 1h của

NPDNĐH (mmol/L)

11,7±1,9 8,2±1,3 <0,001

Glucose máu tại thời

điểm sau 2h của