Nghiên cứu nồng độ 25(OH) vitamin d huyết thanh ở bệnh nhân viêm cột sống dính khớp

Khảo sát mối liên quan giữa nồng độ 25OH vitamin D huyết thanh và các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân viêm cột sống dính khớp... Cả CD4 +, CD8 + và tế bào T phản ứng đã được

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm cột sống dính khớp (VCSDK) là một bệnh khớp viêm mạn tính, biểu hiện bởi viêm khớp cùng chậu, viêm đốt sống và viêm các điểm bám gân Tổn thương cơ bản của bệnh lúc đầu là xơ teo, sau đó là canxi hóa dây chằng, bao khớp, và có kèm theo viêm nội mạc các mao mạch Có nhiều giả thuyết về nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh, nhiều tác giả ủng hộ cơ chế nhiễm khuẩn trên một cơ địa di truyền dẫn đến sự xuất hiện của các phản ứng miễn dịch, phản ứng viêm có sự tham gia của cytokines như TNF- α Bệnh gặp chủ yếu ở nam giới (chiếm 90-95%) Thường khởi phát ở độ tuổi từ 15-35 Ở nước ta bệnh chiếm khoảng 0,15% dân số ở người lớn Hậu quả của bệnh rất nặng nề chủ yếu gây dính khớp cột sống và khớp ngoại biên làm ảnh hưởng đến sinh hoạt và chất lượng cuộc sống, đôi khi gây gãy xương [1] Vitamin D là một nhóm tiền hormon tan trong dầu, đóng vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa xương Trong những năm gần đây có nhiều nghiên cứu về vai trò của vitamin D với các mô khác ngoài xương [2, 3] Sự thiếu hụt Vitamin D đã được chứng minh có liên quan đến gia tăng nguy cơ của một số bệnh như bệnh Ung thư, bệnh Đái tháo đường túyp 2, bệnh tim mạch, bệnh truyền nhiễm, và đặc biệt là bệnh tự miễn [4] Có nhiều nghiên cứu trong thực nghiệm chứng tỏ 1,25 (OH) 2D có vai trò ức chế miễn dịch trong cả miễn dịch dịch thể và miễn dịch tế bào [2] Vitamin D3 và các dẫn xuất của nó [1,25 (OH)2D3] có tác dụng sinh học thông qua receptor đặc hiệu của vitamin D ở nhân

tế bào Trong viêm cột sống dính khớp sự thiếu hụt vitamin D được cho là yếu tố tiền khởi phát bệnh và làm nặng thêm mức độ của bệnh [5]

Ở Việt Nam đã có một số nghiên cứu về vitamin D ở quần thể phụ nữ mãn kinh [6], vitamin D ở phụ nữ có thai, vitamin D trên bệnh nhân Lupus, nhiễm khuẩn [7] nhưng còn ít các nghiên cứu về nồng độ vitamin D và bệnh tự

miễn, đặc biệt là chưa có nghiên cứu nào về vai trò của Vitamin D trong bệnh

VCSDK Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu nồng độ 25(OH) vitamin D huyết thanh ở bệnh nhân viêm cột sống dính khớp” nhằm hai

mục tiêu:

1 Khảo sát nồng độ 25(OH) vitamin D huyết thanh ở bệnh nhân viêm cột sống dính khớp

2 Khảo sát mối liên quan giữa nồng độ 25(OH) vitamin D huyết thanh

và các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân viêm cột sống dính khớp

Cuối thế kỷ 19 (1893-1898) bệnh được mô tả đầy đủ bởi Vladimis Bechterew (1893) bác sĩ thần kinh người Nga và sau đó Adolph Strumpell ở Đức (1897) và Pierre Marie ở Pháp (1898), vì vậy bệnh còn được gọi là bệnh Bechterew và Marie-strumpell [8]

Vào năm 1973 Schlosstein và Brerwerton [9] tìm thấy sự liên quan chặt chẽ giữa bệnh VCSDK và kháng nguyên HLA-B27 đến 90% Gratacos J và

cs (1994) phân tích nồng độ cytokin huyết thanh ở bệnh nhân VCSDK cho thấy có sự gia tăng TNF- và IL-6 [10] Năm 1995, Bram và cs nghiên cứu hóa mô miễn dịch trên bệnh phẩm sinh thiết khớp cùng chậu của bệnh nhân

VCSDK giai đoạn bệnh hoạt động, tìm thấy RNA thông tin mã hóa TNF- và phát hiện RNA thông tin mã hóa TGF- (Transfoming Growth factor ) ở cạnh vùng tạo xương mới [11] Với sự hiểu biết về vai trò gây viêm của cytokin tiền viêm TNF-, IL-6 cơ chế bệnh sinh của bệnh VCSDK đã được sáng tỏ

Hình 1.1 Hình ảnh biến đổi của cột sống trong bệnh VCSDK

Nguồn: Healthwise, incorporated

1.1.2 Dịch tễ

Tỷ lệ bệnh nhân VCSDK thay đổi tùy theo quần thể nghiên cứu vì tỷ lệ kháng nguyên HLA-B27 rất khác nhau trong mỗi quần thể Nghiên cứu ở Đức căn cứ vào tần suất HLA-B27 dương tính 9,3% trong dân số Berlin (3,47 triệu người) thì tỷ lệ bệnh lý cột sống là 1,9% trong đó VCSDK là 0,86% [12] Nghiên cứu dịch tễ ở Pháp (nghiên cứu EPIRHUM) gồm 9395 người từ 7 vùng khác nhau được đánh giá qua điện thoại và được bác sĩ chuyên khoa khớp thẩm định về bệnh Cuộc điều tra tỷ lệ viêm khớp dạng thấp và bệnh lý

Cột sống bình thường

VCSDK giai đoạn sớm

VCSDK điển hình

cột sống ở Pháp năm 2001 thấy tỷ lệ viêm khớp dạng thấp 0,31% và bệnh lý cột sống là 0,3% Trong một nghiên cứu ở Nauy vào năm 1985, tỷ lệ bệnh VCSDK từ 1,1 đến 1,4%, một nghiên cứu khác ở Phần Lan tỷ lệ bệnh 0,15%

Tỷ lệ mắc bệnh mới hàng năm là từ 0,5 đến 14/100.000 người/năm Những kết quả khác nhau nói lên sự khó khăn trong việc xác định tỷ lệ bệnh, sự thay đổi lớn của tỷ lệ bệnh dựa theo các quần thể được nghiên cứu

Ở Mỹ tỷ lệ bệnh VCSDK là 0,25% dân số Trên thế giới tỷ lệ bệnh từ 0,1-1,0% dân số Ở Việt Nam bệnh chiếm khoảng 0,28% trong cộng đồng dân

cư ở phía bắc Việt Nam và đến nay chưa có nghiên cứu mới nào về dịch tễ bệnh VCSDK Bệnh chủ yếu gặp ở nam giới Tuổi khởi phát bệnh từ 15 đến

35 tuổi, độ tuổi trung bình của các nghiên cứu nằm trong khoảng 26-27 tuổi

* Các nghiên cứu về vitamin D ở bệnh nhân VCSDK

Lenge U và cs (2005): Nghiên cứu về ảnh hưởng của giảm 1,25 (OH)2D

ở bệnh nhân VCSDK thấy nồng độ huyết thanh trung bình là 23 ng/ ml [15]

Bekir Durmus và cộng sự (2012) nghiên cứu về mức độ ảnh hưởng của vitamin D ở bn VCSDK thấy nồng độ 25(OH)D huyết thanh trung bình ở bn

là 26,78 ng/ ml [5]

Nghiên cứu của Erten S và cs (2013) về nồng độ vitaminD (25-OH) ở bn

có bệnh lí cột sống huyết thanh âm tính và VCSDK Nồng độ 25(OH)D ở bn VCDK trung bình là 18 μg/ L, ở bn có bệnh lí cột sống huyết thanh âm tính là 20 µg/ L [13]

L Yazmalar và cs (2013): Mức độ hoạt động bệnh theo mùa và nồng độ 25(OH)D ở bệnh nhân VKDT, VCSDK, thoái hóa khớp gối Thấy nồng độ 25(OH) vit D trung bình là 28,05 ng/ ml ở nhóm bn VCSDK và không có sự khác biệt giữa các mùa lấy máu [14]

1.1.3 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh VCSDK

Có nhiều giả thuyết về nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh VCSDK nhiều tác giả cho rằng cơ chế nhiễm khuẩn (Chlamydia Trachomatis, Yersina, hoặc Salmonella…) trên một cơ địa di truyền (sự có mặt của kháng nguyên HLA- B27) dẫn đến khởi phát bệnh [1]

- Kháng nguyên HLA-B27

Có một hiệu ứng di truyền mạnh mẽ trong bệnh lí cột sống huyết thanh

âm tính, đặc biệt là viêm cột sống dính khớp Khoảng một phần ba của hiệu ứng này được giải thích bởi HLA B27; phần còn lại, phần lớn vẫn chưa xác định 90-95% bệnh nhân viêm cột sống dính khớp dương tính với HLA B27, và nguy cơ phát triển căn bệnh này là cao khoảng 5% trong các cá nhân HLA-B27 dương tính

Sự tương tác có thể có giữa vi khuẩn và HLA B27 có vai trò rất quan trọng trong mô hình bệnh sinh của bệnh lí cột sống huyết thanh âm tính Thực

tế là viêm khớp phản ứng được kích hoạt bởi nhiễm trùng tiết niệu với Chlamydia trachomatis hoặc viêm ruột do Enterobacteria gram âm, chẳng hạn như vi khuẩn Shigella, Salmonella, Yersinia, và Campylobacter … cung cấp một nền tảng vững chắc cho cách tiếp cận này Sự hiện diện của kháng nguyên của vi sinh vật trong màng hoạt dịch của bệnh nhân bị viêm khớp phản ứng đã gợi ý rằng tồn tại của kháng nguyên của vi sinh vật có thể là cần thiết để tiếp tục tình trạng viêm khớp Khoảng 10-20% các bệnh nhân HLA B27 dương tính có viêm khớp phản ứng sẽ phát triển hình ảnh lâm sàng đầy

đủ của bệnh viêm cột sống dính khớp sau 10- 20 năm

Cuối cùng, một số bằng chứng về tầm quan trọng của sự tương tác giữa HLA- B27 và vi khuẩn xuất phát từ quan sát ở động vật Chuột biến đổi gen

có HLA- B27 có thể phát triển bênh viêm cột sống dính khớp, nhưng nhiều

bản sao gen chuyển là cần thiết để chuyển bệnh Yếu tố môi trường cũng đóng một vai trò đáng kể, chuột biến đổi gen có HLA- B27 được nuôi trong một môi trường không có mầm bệnh không phát triển bệnh viêm cột sống dính khớp, và hệ sinh vật đường ruột góp phần vào sự phát triển viêm đại tràng Tuy nhiên, tồn tại của kháng nguyên của vi sinh vật trong VCSDK ở người ở những vị trí thường có vẻ như không liên quan, và không có vi khuẩn

đã được phát hiện bằng phương pháp PCR trong sinh thiết từ khớp cùng chậu Nhóm bệnh lý cột sống huyết thanh âm tính, kháng nguyên HLA-B27 có liên quan chặt chẽ nhất đối với VCSDK (bảng 1.1) Kháng nguyên HLA-B27 cũng được tìm thấy trong các bệnh: viêm khớp phản ứng, viêm khớp do Yersina, hoặc Salmonella, viêm khớp vẩy nến, có tổn thương cột sống, viêm đại tràng chảy máu và bệnh Crohn kèm biểu hiện khớp nhưng với tỷ lệ thấp hơn nhiều so với bệnh VCSDK Các nghiên cứu về viêm khớp phản ứng đặc biệt do Klebsiella, Chlamydia, Trachomatis cho thấy có phản ứng chéo giữa một vài kháng nguyên vi khuẩn và kháng nguyên HLA-B27 cũng như VCSDK có thể phối hợp với các bệnh Crohn, viêm khớp vảy nến [9]

Bảng 1.1 Kháng nguyên HLA-B27 và tỷ số nguy cơ mắc bệnh viêm khớp [15]

Tên bệnh HLA-B27 dương tính Tỷ số nguy cơ mắc bệnh

Người ta biết rằng nguyên nhân của bệnh có vai trò kháng nguyên HLA-B27, ngoài ra còn do yếu tố gen khác và tác nhân nhiễm khuẩn ở môi trường Bệnh VCSDK có yếu tố gia đình chiếm 10%

Sơ đồ 1.1 Cơ chế bệnh sinh VCSDK [16]

- Phản ứng miễn dịch

Ở những bệnh nhân VCSDK, các tế bào đơn nhân xâm nhập cấu trúc sụn khớp cùng chậu và đĩa đệm dẫn đến sự phá hủy xương và cứng khớp Tế bào T phản ứng không chỉ tìm thấy ở bệnh lí cột sống huyết thanh âm tính mà

Tổn thương khớp (Viêm bao hoạt dịch, gân, dây chằng, điểm bám tận) → xơ hóa, vôi hóa

còn thấy ở các viêm khớp khác Cả CD4 +, CD8 + và tế bào T phản ứng đã được ghi nhận trong máu ngoại vi và các mẫu chất lỏng hoạt dịch của bệnh nhân viêm cột sống dính khớp Nghiên cứu mô bệnh học trên sinh thiết khớp cùng chậu đã cho thấy thâm nhiễm tế bào, kể cả tế bào T và đại thực bào Kiểm tra mô bệnh học của đầu xương đùi bệnh nhân bị VCSDK thay khớp háng cho thấy thâm nhiễm các tế bào CD4 +, CD8 + và tế bào T tại giao diện sụn xương Kiểm tra mô bệnh học của khớp đốt sống từ các bệnh nhân mắc bệnh này trải qua phẫu thuật cột sống vì gù nặng cho thấy sự kiên trì của viêm ngay cả trong bệnh lâu dài

Cả hai phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng có thể có một vai trò trong bệnh lí cột sống huyết thanh âm tính Các phát hiện ra rằng yếu tố hoại

tử khối u (TNF) -α xuất hiện quá mức ở các khớp cùng chậu cung cấp một lý

do mạnh mẽ đối với việc sử dụng các chất ức chế TNF, rất hiệu quả trong điều trị VCSDK

Những người mắc bệnh lý cột sống huyết thanh âm tính khi bị nhiễm khuẩn có phản ứng miễn dịch kéo dài Hiện tượng xảy ra có sự tham gia của TNF-α (tumor necrosis factor alpha) là một trong số nhiều cytokin sinh lý của

cơ thể, bình thường ở người khỏe mạnh TNF-α được sản xuất bởi nhiều loại

tế bào miễn dịch hoặc không có chức năng miễn dịch (đại thực bào, lympho

T, NK, nguyên bào sợi ) dưới sự kích thích của nhiều yếu tố khác nhau như: kháng nguyên vi khuẩn, virus, phức hợp kháng nguyên – kháng thể, các thành phần bổ thể [8]

Một số vai trò sinh lý của TNF-α là: tham gia vào quá trình sinh sản và trưởng thành của mô lympho, duy trì sự chết theo chương trình của tế bào diễn ra bình thường, điều hòa các phản ứng bảo vệ của cơ thể đối với một số loại vi khuẩn (đặc biệt vi khuẩn nội bào) và được coi là chất khởi đầu trong việc hoạt hóa nhiều chuỗi phản ứng viêm

Với nồng độ thấp trong các mô TNF-α được nghĩ là có lợi cho cơ thể Tuy nhiên với nồng độ cao TNF-α có thể dẫn đến phản ứng viêm quá mức và gây tổn thương cơ quan [8]

- Phản ứng viêm

Phản ứng miễn dịch gây ra một chuỗi phản ứng viêm và trong chuỗi phản ứng viêm có các enzyme như cyclo oxygenase (COX) dưới hai dạng COX-1 và COX-2

- Tổn thương khớp

Sụn xơ là mô đích trong đáp ứng miễn dịch bất thường của bệnh Có vài giống chuột biểu hiện viêm cột sống và khớp cùng chậu đã được phát triển dựa trên việc gây ra đáp ứng miễn dịch với tự kháng nguyên có ở mô sụn và mô xơ như agrecan và versican Những nghiên cứu trên người cũng nhận thấy bệnh thường xảy ra ở những vị trí giàu sụn xơ như khớp cùng chậu, đĩa đệm ở cột sống, khớp lớn ở ngoại vi, một số điểm bám gân như gân Achille Sụn xơ còn có

ở những vị trí ngoài khớp như màng bồ đào trước, thành động mạch chủ Phá huỷ khớp và sẹo hình thành từ mô sụn hoặc mô xương làm hạn chế vận động Sự hình thành của thân đốt sống hình vuông được dựa trên mô bệnh học cột sống của bệnh nhân viêm cột sống dính khớp cấp và mãn tính thấy có

sự tồn tại đồng thời của phá hủy xương do viêm và tu sửa xương ở cả vùng vỏ

khớp cổ chân…) hoặc viêm các điểm bám gân như viêm gan Achille, viêm mào chậu, thời gian khởi phát kéo dài vài tháng đến vài năm và bệnh thường

bị bỏ qua không được chẩn đoán

1.1.4.2 Toàn phát

Biểu hiện tổn thương cột sống và khớp ngoại biên có thể xuất hiện riêng

rẽ (thể cột sống) hoặc phối hợp với nhau (thể phối hợp) Ở Việt Nam thường hay gặp thể phối hợp có tổn thương cột sống và các khớp ngoại biên trầm trọng nên tỷ lệ phân bố khá cao [17]

Khớp ngoại biên: Mặc dù bệnh có tên là viêm cột sống dính khớp, song hiếm khi không có biểu hiện tại khớp ngoại vi, một khớp hoặc vài khớp, chủ yếu ở chi dưới, thường gặp nhất là khớp háng, gối, cổ chân Thường cả hai bên, với biểu hiện sưng đau, ít nóng đỏ.Khớp gối và cổ chân thường có tràn dịch Khớp háng ở sâu nên hiếm khi phát hiện được triệu chứng viêm

Nguy cơ đối với khớp háng và khớp vai là hủy sụn: tổn thương khớp háng có huỷ sụn là nguyên nhân làm mất khả năng lao động

Theo các tác giả tổn thương khớp ngoại biên là 10-50% số bệnh nhân trong thời kỳ đầu của bệnh Viêm một khớp, viêm nhiều khớp biểu hiện như viêm khớp dạng thấp Nhiều khớp có thể bị tổn thương: khớp háng, khớp vai, khớp gối, khớp cổ chân, khớp cổ tay, khớp khuỷu và các khớp nhỏ ở bàn tay

và bàn chân Khớp háng là khớp hay bị tổn thương, gây đau tại chỗ, hạn chế vận động, teo cơ và co cơ khi gấp

Viêm các điểm bám gân: hay gặp là viêm gân Achille, viêm cân gan bàn chân với biểu hiện lâm sàng đau vùng gót chân

- Tổn thương khớp cùng chậu- cột sống ( còn gọi là tổn thương trục): là dấu hiệu sớm của bệnh, thường xuất hiện cả hai bên, bệnh nhân đau khi ấn vùng khớp cùng chậu và có thể đau lan dọc xuống hai mông và đùi Biểu hiện

lâm sàng của viêm khớp cùng chậu có thể không rõ ràng, trong khi tổn thương trên xquang hiếm khi không có

Tổn thương cột sống : Ba vị trí giải phẫu của cột sống có thể bị viêm: đĩa liên đốt sống, dây chằng quanh đốt sống, các khớp liên mỏm gai sau

+ Dấu hiệu chức năng: đau cột sống dai dẳng ở những người trước tuổi

40, thường khởi phát âm ỉ, tiến triển, đau kéo dài trên 3 tháng, kèm theo có cứng cột sống, đau được cải thiện sau khi luyện tập, đau sẽ thuyên giảm nhanh khi được điều trị với thuốc chống viêm không steroid, đau thường xuất hiện nửa đêm gần sáng và có kèm triệu chứng cứng cột sống buổi sáng

+ Dấu hiệu thực thể: các dấu hiệu dính khớp và biến dạng của cột sống, hạn chế vận động cột sống

Cột sống cổ: hạn chế vận động cột sống mọi tư thế (cúi, ngửa, nghiêng quay), lúc đầu cột sống cổ ưỡn quá mức ra trước, khi thăm khám sẽ thấy tăng khoảng cách cằm ức, tăng khoảng cách chẩm tường Giai đoạn muộn cột sống

cổ gập xuống và bệnh nhân mất khả năng quay nhìn ngang

Cột sống lưng: gù lưng, độ giãn lồng ngực giảm

Cột sống thắt lưng: hạn chế vận động biểu hiện bằng chỉ số Schöber giảm, tăng khoảng cách tay đất

- Tổn thương lồng ngực: tổn thương khớp sườn - đốt sống, thường không

có triệu chứng và có thể dẫn đến suy hô hấp Đau phía trước của thành ngực

có giá trị rất lớn trong chẩn đoán

- Tổn thương ngoài khớp:

+ Mắt: viêm mống mắt quan sát thấy trong 20-50% trường hợp VCSDK

+ Tim: bloc nhĩ thất, suy tim, hở van động mạch chủ

+ Phổi: xơ hóa phổi, tâm phế mạn tính sau biến dạng lồng ngực

- Hậu quả của bệnh là dính khớp, biến dạng khớp, gù vẹo cột sống và đôi khi gãy xương

+ Dính khớp: khởi đầu là viêm dây chằng quanh đốt sống, tình trạng viêm này sẽ được "hàn gắn" lại dưới dạng cốt hóa

Sự cốt hóa dây chằng làm mất khả năng vận động của cột sống, đánh giá bằng chỉ số Schöber Ở cột sống lưng, dính khớp liên quan đến các dây chằng quanh đốt sống nhiều hơn ở khớp ức sườn Dính khớp ở vùng này giảm độ giãn lồng ngực, dẫn đến suy hô hấp

+ Tư thế xấu của cột sống có thể giải thích do tư thế chống đau của người bệnh khi có tình trạng viêm, các tư thế xấu của cột sống giai đoạn đầu

là mất ưỡn thắt lưng Sau đó gù lưng với tăng ưỡn cột sống cổ, gù lưng với đầu cúi xuống dưới và cuối cùng là mất khả năng nhìn ngang

+ Gãy xương đốt sống có thể: gãy lún đốt sống, gây lõm hai mặt thân đốt sống, gãy cung sau đốt sống, gãy qua đĩa đốt sống

Xẹp đốt sống do loãng xương: loãng xương ở đốt sống gặp khoảng 1/3

số trường hợp VCSDK Xẹp lún đốt sống là do loãng xương Loãng xương xảy ra do tình trạng viêm, với tác dụng của TNF- và IL-6 làm tăng mất xương Ngoài ra loãng xương do bệnh nhân bất động cột sống ở tư thế giảm đau ngay khi chưa có hiện tượng dính

Gãy trên cột sống bị dính: xẹp lún đốt sống xuất hiện ngay cả khi cột sống bị dính, gãy xương cũng xảy ra ở cả xương dài [1, 17]

Theo phân loại New York có 4 giai đoạn của viêm khớp cùng chậu Phân loại này thường sử dụng trong nghiên cứu lâm sàng:

Giai đoạn 1: nghi ngờ viêm khớp cùng chậu

Giai đoạn 2: viêm khớp cùng chậu rõ

Giai đoạn 3: viêm khớp cùng chậu nặng

Giai đoạn 4: dính khớp cùng chậu hoàn toàn

Phân loại của Forestier viêm khớp cùng chậu được chia làm 4 giai đoạn,

dễ nhớ và dễ áp dụng (EFICA)[11]

Giai đoạn I: rộng và mờ khe khớp cùng chậu

Giai đoạn II: bờ khớp không đều và có "hình ảnh tem thư"

Giai đoạn III: đặc xương dưới sụn 2 bên và đối xứng

Giai đoạn IV: dính khớp cùng chậu

Ở giai đoạn đầu của bệnh các dấu hiệu Xquang có thể chưa rõ ràng, trong trường hợp này có thể chụp cắt lớp khung chậu thẳng thấy bào mòn khớp cùng chậu hoặc chụp cộng hưởng từ khung chậu thấy phù nề của xương dưới sụn

- Dấu hiệu của cột sống: gồm tổn thương thân đốt sống và đĩa đệm đốt sống, viêm phía trước đốt sống Các cầu xương, cột sống hình cây tre, calci hóa đĩa đệm tổn thương khớp liên mỏm gai sau, tổn thương khớp xương sườn đốt sống, trên phim Xquang có thể nhìn thấy hình ảnh tăng độ trong suốt của đốt sống ở giai đoạn muộn và cũng có thể thấy ở giai đoạn sớm Các nghiên cứu mật độ xương đã chứng minh tần suất loãng xương tăng ở giai đoạn sớm của bệnh Loãng xương có thể gây đốt sống cong lõm hai mặt, gãy cầu xương đốt sống hoặc gãy cung sau

Hình 1.3 Viêm khớp háng và khớp cùng chậu hai bên, đốt sống hình cây

tre của bn VCSDK

- Các tổn thương của điểm bám gân: VCSDK có thể bắt đầu bằng viêm các đầu gân bám vào xương

+ Khớp mu có thể bị bào mòn, xơ xương hoặc dính

+ Xương gót có hình ảnh gai lớn và không đều khác với gai xương gót

do viêm cân gan chân

+ Ngoài ra viêm các vị trí ụ ngồi, mào chậu, mấu chuyển lớn, lồi củ trước xương chày

Gần đây, siêu âm và chụp cộng hưởng từ đã được sử dụng để chẩn đoán sớm viêm điểm bám gân hoặc khi xuất hiện tổn thương Xquang và đánh giá đáp ứng điều trị kháng TNF-

1.1.5.2 Xét nghiệm máu [16]

Tốc độ máu lắng tăng trong đợt tiến triển của bệnh, tuy nhiên tốc độ máu lắng đôi khi bình thường, nhất là giai đoạn bắt đầu của bệnh đôi khi có thiếu máu kín đáo, số lượng bạch cầu thường không tăng

- Yếu tố dạng thấp và kháng thể kháng nhân âm tính: globulin miễn dịch IgA đôi khi tăng (một vài trường hợp VCSDK phối hợp viêm cầu thận lắng đọng IgA đã được thông báo)

- Kháng nguyên HLA-B27 dương tính trong khoảng 90%

- Xét nghiệm cytokin: TNF, IL-6 tăng trong máu

- Xét nghiệm CRP huyết thanh tăng

1.1.6 Tiêu chuẩn chẩn đoán

Tiêu chuẩn chẩn đoán được đề xuất đầu tiên năm 1962 chỉ hoàn toàn là triệu chứng lâm sàng Không có tiêu chuẩn Xquang, cuối năm 1970, hội thấp khớp học Mỹ họp tại New York đã đề ra tiêu chuẩn Xquang được bổ sung gọi

là tiêu chuẩn New York và được sửa đổi cuối cùng năm 1984 [1]

* Tiêu chuẩn chẩn đoán VCSDK: tiêu chuẩn New York sửa đổi 1984

Tiêu chuẩn lâm sàng:

1 Đau thắt lưng từ 3 tháng trở lên, cải thiện khi luyện tập, không giảm khi nghỉ

2 Hạn chế vận động cột sống thắt lưng ở 3 tư thế: cúi, ngửa, nghiêng và quay

3 Giảm độ giãn lồng ngực (dưới hoặc bằng 2,5cm)

Tiêu chuẩn Xquang:

Viêm khớp cùng chậu từ giai đoạn 2 trở lên, giai đoạn 2 (hai bên) hoặc giai đoạn 3-4 một bên

Chẩn đoán xác định khi có tiêu chuẩn Xquang và ít nhất một tiêu chuẩn lâm sàng

1.1.7 Điều trị bệnh viêm cột sống dính khớp

* Điều trị thường quy [18]

+ Thuốc chống viêm không steroid (CVKS): thuốc CVKS được sử dụng ngắt quãng hoặc liên tục phụ thuộc tình trạng nặng của bệnh nhân Đáp ứng rất hiệu quả đối với thuốc CVKS cũng là một trong các yếu tố trong tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh lý cột sống của Amor

+ Thuốc giảm đau có thể sử dụng tốt hơn

+ Tiêm tại chỗ glucocorticoid: diprospan, depo-medrol

+ Corticosteroid có thể được đề nghị cho bệnh nhân VCSDK nhưng không khuyến cáo bởi vì có nhiều tác dụng phụ do điều trị lâu dài và corticosteroid liều nhỏ không đủ hiệu quả cho bệnh nhân

+ Điều trị cơ bản: salazopyzin cho hiệu quả rất khác nhau, methotrexat hiệu quả không rõ ràng trên tiến triển của bệnh mặc dù có hiệu quả trong viêm khớp mạn tính khác

+ Vật lý trị liệu: luyện tập hàng ngày, tập luyện chống dính khớp, tăng khả năng vận động của khớp, chống suy hô hấp

+ Ngoại khoa: thay khớp háng, hoặc chỉnh sửa cột sống và điều trị biến chứng của gãy cột sống [19]

- Hiện nay Bisphosphonat là thuốc thường được sử dụng cho loãng xương trong bệnh VCSDK

- Kháng TNF- làm giảm nhanh và cải thiện các triệu chứng một cách

có ý nghĩa ở nhiều bệnh nhân VCSDK thể hoạt động Ngoài hiệu quả giảm đau, chống viêm, kháng TNF- làm tăng MĐX một cách có ý nghĩa 2,2 - 3,6% ở cột sống, cổ xương đùi và mấu chuyển lớn sau 6 tháng điều trị khởi đầu bằng infliximab [20] hoặc etanercept [21]

1.2 VITAMIN D

1.2.1 Nguốc gốc vitamin D

Vitamin D là một vitamin hòa tan trong mỡ có cấu trúc phân tử steroid Vitamin D không phải là một vitamin đơn thuần bởi vì nguồn cung cấp vitamin D cho cơ thể không chỉ qua thức ăn mà cơ thể còn có khả năng tự tổng hợp vitamin D khi da tiếp xúc trực tiếp với ánh nắng mặt trời, với tia cực tím có bước sóng 290 - 315 nm, kích thích sự chuyển đổi của 7-dehydrocholesterol thành tiền vitamin D Tiền vitamin D còn có chủ yếu trong các thức ăn có nguồn gốc từ động vật Vitamin D tự nhiên có trong dầu

cá, trứng, bơ, gan và các thức ăn làm từ cá hồi, cá thu, cá trích Các thức ăn có nguồn gốc từ thực vật chứa rất ít vitamin D [14]

Trong huyết thanh nồng độ tối ưu của 25 (OH) vit D trong khoảng 20

-30 ng/ ml (50-80 nmol L) [22]

1.2.2 Chuyển hóa vitamin D [6]

Dưới tác dụng bức xạ của tia cực tím trong ánh nắng mặt trời (có bước sóng từ 290 đến 315nm) lên da, 7-dehydrocholesterol ở da sẽ chuyển thành tiền vitamin D3, sau đó được chuyển nhanh thành vitamin D3 dưới tác dụng của sức nóng Khi tiếp xúc nhiều với ánh nắng mặt trời, tiền vitamin D3 và vitamin D3 sẽ chuyển thành dạng không hoạt động [23]

Vitamin D2 và vitamin D3 trong thức ăn được hợp nhất trong các vi thể nhũ chấp, sau đó được vận chuyển bởi hệ bạch huyết vào hệ thống tĩnh mạch Vitamin D (vitamin D2 hoặc vitamin D3) tổng hợp ở da hoặc từ thức ăn có thể được dự trữ trong các tế bào mỡ và sau đó được giải phóng vào hệ thống tuần hoàn Khả năng tổng hợp vitamin D của da giảm dần theo tuổi, sau 70 tuổi khả năng này giảm 4 lần Các yếu tố ảnh hưởng đến sự tổng hợp vitamin

D của da gồm: diện tích da cơ thể, vị trí địa lý, thời gian và vị trí da tiếp xúc với ánh nắng mặt trời Khi tiếp xúc với ánh nắng mặt trời sẽ gây đỏ da nhẹ và

làm tăng thêm nồng độ của vitamin D trong huyết thanh tương đương với uống 10 000- 25 000 đơn vị vitamin D (1đơn vị vitamin D tương đương 0,025 μg) Khi sự tiếp xúc với ánh nắng mặt trời không đủ để cung cấp vitamin D,

cơ thể cần phải bổ xung thêm vitamin D qua đường tiêu hóa để tránh sự thiếu vitamin D [14] Nhu cầu vitamin D của người từ 51- 70 tuổi và trên 70 tuổi là 400- 600 đơn vị vitamin D/ngày, trong khi ở trẻ em và người trẻ cần ít nhất

600 đơn vị vitamin D/ngày

Vitamin D trong máu sẽ gắn với protein và được vận chuyển đến gan Ở gan, dưới tác dụng của enzym 25-hydroxylase, vitamin D được chuyển thành 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) Sự tổng hợp 25(OH)D ở gan được điều hòa bởi cơ chế feed back, khi cơ thể hấp thu nhiều vitamin D qua đường tiêu hóa

sẽ làm tăng sự tổng hợp vitamin D3 nội sinh Nồng độ 25(OH)vitamin D trong huyết thanh giảm khi bị các bệnh gan mạn tính nặng 25(OH)D không

có hoạt tính sinh học, sẽ gắn kết với protein và được vận chuyển đến thận Dưới tác dụng của enzyme 1α-hydroxylase,25(OH)D được chuyển thành 1,25(OH)2D (1,25-dihydroxyvitamin D) có tác dụng sinh học Nồng độ của Canci, phospho, yếu tố 23 gây phát triển các tế bào sợi non trong huyết thanh (FGE-23) và một số yếu tố khác có thể ảnh hưởng đến sự tổng hợp 1,25(OH)2D ở thận Nồng độ 1,25(OH)2D trong huyết thanh có thể điều hòa

sự tổng hợp 1,25(OH)2D thông qua cơ chế feed back 1,25(OH)2D làm giảm

sự tổng hợp và bài tiết hormon của tuyến cận giáp 1,25(OH)2D làm tăng tác dụng của enzym 24-hydroxylase (24-OHase) để chuyển hóa 1,25(OH)2D thành acid calcitroic hòa tan trong nước, không có tác dụng sinh học và được bài tiết qua mật [24]

1,25(OH)2D sau khi được sản xuất ở thận sẽ gắn với protein và được vận chuyển đến các cơ quan đích Tại các tế bào của cơ quan đích, 1,25(OH)2D gắn với các receptor protein đặc hiệu ở trong bào tương, sau đó phức hợp này đi vào

trong nhân tế bào và kết hợp với receptor acid retinoic X tạo thành một phức hợp làm tăng sự phiên mã của các gen phụ thuộc vitamin D có vai trò quan trọng trong quá trình khoáng hoá của xương và chuyển hoá canci- phosphor

1,25(OH)2D làm tăng sự vận chuyển canci từ ngoài vào trong tế bào, giúp duy trì hằng định nồng độ canci trong tế bào 1,25(OH)2D làm tăng hấp thu canci ở ruột non do tác động lên các receptor của vitamin D dẫn đến tăng

sự hoạt động của kênh canci ở lớp biểu mô ruột Ở cột sống, 1,25(OH)2D kích thích sự sản xuất osteocalcin, osteopontin, phosphataza kiềm

Sự tổng hợp 1,25(OH)2D được điều hòa bởi nồng độ canci- phospho ở trong huyết thanh [25] Khi nồng độ canci trong huyết thanh giảm sẽ kích thích tuyến cận giáp sản xuất và bài tiết hormone PTH PTH tác động lên các tạo cốt bào của xương và nephron của thận Ở thận, PTH kích thích enzyme 1α-hydroxylase tăng tổng hợp 1,25(OH)2D Cùng với hormone cận giáp, 1,25(OH)2D3 làm tăng sự tái hấp thu canci ở ống lượn xa Khi nồng độ canci trong huyết thanh tăng cao, các tế bào C của tuyến giáp bài tiết calcitonin tác động lên các hủy cốt bào và tạo cốt bào để làm giảm quá trình vận chuyển canci

từ xương vào máu, dẫn đến làm giảm nồng độ canci trong huyết tương [26] Trong điều kiện sinh lý bình thường, quá trình tổng hợp 1,25(OH)2D từ 25(OH)D chủ yếu xảy ra ở thận Tuy nhiên, một số cơ quan khác cũng ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp 1,25(OH)2D như: có thai, bệnh thận mạn tính, lao, u hạt, sarcoidosis, viêm khớp dạng thấp, các hormone estrogen, prolactin,

GH Một số thuốc làm ảnh hưởng đến chuyển hóa vitamin D: Rifamficin, Phenytoin, Carbamazepine , corticoid [22]

Khi có thai, cho con bú, trong giai đoạn phát triển, nhu cầu canci của cơ thể tăng sẽ làm tăng sự hấp thu canci qua đường tiêu hóa và tăng hoạt động của enzyme 1β-hydroxylase [27]

Sơ đồ 1.2 Chuyển hóa Vitamin D

Nguồn: American heart asociation

1.2.3 Vai trò của vitamin D trong cơ thể

Với việc phát hiện ra rằng hầu hết các mô và tế bào trong cơ thể đều có thụ thể VDR và có hệ thống enzyme để chuyển hình thức lưu thông chính của 25(OH) vitamin D sang hình thức hoạt động 1,25(OH)2D cung cấp cái nhìn mới sâu sắc vào các chức năng của vitamin này đối với những bệnh tật là thách thức của y học hiện đại đó là giảm nguy cơ mắc ung thư, các bệnh tự miễn, các bệnh nhiễm trùng, tăng huyết áp và các bệnh tim mạch Năm 2007 tạp chí Time đã trích dẫn những lợi ích của vitamin D trong danh sách “Tốp

10 đột phá y tế” với việc khám phá ra rằng vitamin D điều chỉnh hoạt động của gene mã hóa cho peptide kháng khuẩn, mặc dù nghiên cứu sâu rộng đã được thực hiện trên vitamin D, các cơ chế phân tử, tế bào chịu trách nhiệm về vai trò của nó chưa được làm sáng tỏ [28, 29]

Thức ăn và dược phẩm 7- dehydroxycholesterol ở trong da

- Vai trò sinh học của vitamin D đối với chuyển hóa canxi, phospho trong cơ thể:

Vai trò chính của của vitamin D được biết đến là tăng hấp thu vận chuyển canxi, phospho từ ruột và từ thận vào máu dẫn đến việc duy trì canxi, phospho máu cùng với sự tham gia của hormon tuyến cận giáp và calcitonin duy trì và phát triển xương Tại ruột: tăng tổng hợp protein vận chuyển canxi, tăng tổng hợp enzym Ca++ -ATPase để tăng vận chuyển canxi vào bào tương Thiếu vitamin D gây ngừng hấp thu canxi tích cực đặt cơ thể vào tình trạng cân bằng canxi âm tính gây rối loạn sự khoáng hóa xương gây còi xương hoặc loãng xương Tại xương 1,25 (OH)2D kích thích sự tiêu xương làm giải phóng canxi, PO43- của xương vào dịch ngoại bào với sự tham gia của PTH chính vì vậy những trường ngộ độc vitamin D kéo dài gây nên sự mất khoáng lan tỏa của xương

- Vai trò của vitamin D trong phòng chống bệnh ung thư: [3, 30-32] Vitamin D ức chế sự phân chia tế bào không phù hợp và di căn, làm giảm sự hình thành mạch máu xung quanh khối u, điều hòa protein ảnh hưởng đến sự phát triển của khối u Nó cũng tăng cường tác dụng chống ung thư của

hệ thống miễn dịch, hóa chất, thuốc và hóa trị liệu Mức độ vitamin D thấp có liên quan với tăng nguy cơ ung thư thực quản ở nam giới, nhưng không phải ở phụ nữ Ngoài ra phơi nắng ở tuổi trưởng thành, ánh nắng mặt trời trong cuộc sống sớm bảo vệ chống lại sự phát triển của bệnh ung thư tuyến tiền liệt Cải thiện canxi và vitamin D làm giảm đáng kể tất cả các nguy cơ ung thư phụ nữ sau mãn kinh (OR=0,402 ; p = 0,01) Nồng độ canxi và vitamin D cao có liên quan với giảm nguy cơ phát triển ung thư vú tiền mãn kinh [31] Tỷ lệ mắc ung thư đại trực tràng có thể là giảm đi một nửa với một lượng vitamin D của 1000÷2000 IU/ngày Tổng quan hệ thống các tài liệu về vai trò ánh sáng mặt

trời trong việc ngăn ngừa bệnh ung thư (không bao gồm ung thư da) cho thấy

có mối tương quan nghịch với ung thư vú, ung thư tuyến tiền liệt và ung thư buồng trứng

- Vai trò của vitamin D trong bệnh đái tháo đường [33]:

Vitamin D giúp duy trì đầy đủ insulin Sơ bộ bằng chứng cho thấy bổ sung có thể làm tăng mức insulin ở những người có bệnh tiểu đường tuýp II Kéo dài bổ sung có thể giúp hạ mức đường huyết Giảm nồng độ vitamin D liên quan độc lập với phổ biến bệnh tim mạch ở bệnh nhân tiểu đường tuýp-II với rối loạn chức năng thận ở mức độ nhẹ

- Vai trò của vitamin D trong bệnh lý tim mạch [34, 35]:

Vitamin D đã được chứng minh tăng sự sống còn ở bệnh nhân tim mạch Nồng độ vitamin D có liên quan với các yếu tố nguy cơ tim mạch quan trọng

mà bổ sung vitamin D có thể làm giảm yếu tố nguy cơ này Dữ liệu lâm sàng

và thực nghiệm hỗ trợ xem rằng quá trình chuyển hóa vitamin D liên quan đến huyết áp và quá trình trao đổi chất khác Nghiên cứu dịch tễ cho thấy rằng thiếu vitamin D có liên quan đến một số rối loạn quan sát thấy ở người cao tuổi chẳng hạn như ung thư vú, tuyến tiền liệt và ruột kết, bệnh tiểu đường tuýp II và rối loạn tim mạch trong đó có tăng huyết áp Có vẻ như là 800IU vitamin D mỗi ngày kết hợp với canxi, làm giảm huyết áp tâm thu ở phụ nữ lớn tuổi

- Vai trò của vitamin D trong bệnh tâm thần [36]:

Sự thiếu hụt vitamin D đã được liên quan đến các rối loạn tâm thần và thần kinh khác nhau Bổ sung vitamin D duy trì sức khỏe của xương cũng có thể làm chậm một số hậu quả của sự lão hóa não

- Vai trò của vitamin D trong sức khỏe cơ bắp và té ngã [36, 37]:

Thụ thể của vitamin D đã được xác định trong mô cơ của con người Nghiên cứu cắt ngang cho thấy người ở người cao tuổi với nồng độ vitamin D trong huyết thanh cao thì có tăng sức mạnh cơ bắp và giảm nguy cơ té ngã [38]

- Vai trò của vitamin D và bệnh béo phì [39, 40]:

Nồng độ vitamin D huyết thanh là thấp hơn đáng kể trong bệnh nhân béo phì và liên quan đến với hội chứng chuyển hóa ở bệnh nhân béo phì Bổ sung canxi và vitamin D trong quá trình giảm cân tác dụng giúp trọng lượng cơ thể mất trên lipid và lipoprotein ở phụ nữ thừa cân và béo phì, người có hàm lượng canxi thấp

- Vai trò của vitamin D trong trong hệ thống miễn dịch [2, 41]:

Thụ thể vitamin D có mặt trên các đại thực bào và tế bào lymphoT 1,25(OH)2D tác động như một chất điều biến hệ thống miễn dịch, dự phòng hiện tượng giải phóng quá thừa các cytokin gây viêm và làm tăng “sự bùng nổ oxy hóa“ của các đại thực bào Điều quan trọng nhất là vitamin D kích hoạt các peptid kháng khuẩn (cathelicidin và beta-defensin 2) có mặt trong các bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu đơn nhân, tế bào diệt tự nhiên và trong các tế bào biểu mô lát đường hô hấp, nơi mà các tế bào này đóng vai trò chính bảo vệ cơ thể chống lại vi khuẩn, virus và nấm [42, 43] Với những người

Mỹ gốc Phi, được biết có tăng nhạy cảm với vi khuẩn lao, đã được báo cáo là

có nồng độ 25-hydroxyvitamin D huyết thanh thấp và kém đáp ứng với điều hòa sản xuất cathelicidin Cho thêm vitamin D vào huyết thanh của các bệnh nhân người Mỹ gốc Phi sẽ làm tăng sản xuất cathelicidin của đại thực bào và làm tăng tốc độ tiêu diệt vi khuẩn lao [44] Cathelicidin và beta-defensin 2 có hoạt tính kháng khuẩn phổ rộng, bao gồm cả hoạt tính kháng virus và đã được chứng minh là có thể bất hoạt được virus cúm [28] Những người tình nguyện được tiếp xúc với virus cúm sống được làm giảm độc tính gây nên trong mùa đông nhiều khả năng là sẽ xuất hiện triệu chứng sốt và các bằng chứng huyết

thanh của một đáp ứng miễn dịch so với những người tiếp xúc với virus vào mùa

hè, điều này gợi ý có mối tương quan giữa nồng độ vitamin D và tính chất xuất hiện theo mùa của dịch cúm Thiếu hụt vitamin D dễ khiến cho trẻ em bị nhiễm khuẩn hô hấp Tăng nồng độ vitamin D bằng cách chiếu tia cực tím và cho ăn gan cá tuyết giúp làm giảm tần suất mắc các nhiễm khuẩn hô hấp ở trẻ em Điều này gợi ý khả năng sản xuất vitamin D khác nhau có thể ảnh hưởng đến tính nhạy cảm hoặc đề kháng với các nhiễm khuẩn [44, 45]

Đối với đáp ứng miễn dịch thu được, thực hiện bởi các tế bào lympho T

và lympho B và khả năng sản xuất cytokin và globulin tương ứng chống lại kháng nguyên đã được trình diện bởi các tế bào như đại thực bào và tế bào đuôi gai, 1,25 (OH)2D ức chế sự tăng sinh của globulin miễn dịch, ngăn chặn

sự biệt hóa của tương bào thành lympho B [41] 1,25 (OH)2D ức chế sự phát triển của lympho T , đặc biệt là Th1 tế bào có khả năng sản xuất interferon (IFN-γ) và interleukin (IL-2) và hóa ứng động các đại thực bào ngược lại tăng sản xuất IL-4, IL-5, IL-10 [46] Mặt khác trên các tế bào đuôi gai 1,25 (OH)2D làm giảm sự biểu hiện của thụ thể CD40, CD80, CD86 và giảm bài tiết IL-12 quan trọng cho Th1 phát triển [47] Những thay đổi trên làm giảm quá trình nhận biết, trình diện sử lý kháng nguyên của các tế bào miễn dịch Với khả năng của 1,25 (OH)2 D là ức chế đáp ứng của hệ thống miễn dịch có lợi trong trong một số trường hợp như các bệnh tự miễn xơ cứng bì, viêm khớp dạng thấp, lupus, đái tháo đường, thải bỏ mảnh ghép [2]

Sơ đồ 1.3 Vai trò của vitamin D trong bệnh lý tự miễn

(Nguồn: 2011 BMJ Publishing Group Ltd&European League Against

Rheumatism)

1.2.4 Các phương pháp định lượng vitamin D [48]

25(OH)Vitamin D được sử dụng để đánh giá tình trạng vitamin D trong huyết thanh 25(OH) vitamin D là chất chuyển hóa lưu hành chính của vitamin D

có thời gian bán hủy là 2- 3 tuần, nó phản ánh sản xuất vitamin D trong da cũng như các hình thức bổ xung khác từ chế độ dinh dưỡng Nồng độ 25(OH) vitamin D này phản ánh cả 25(OH) vitamin D3 và 25(OH) vitamin D2 Hơn 95% 25(OH) vitamin D trong huyết thanh là của 25(OH) vitamin D3 Tuy nhiên nó không phản ánh vitamin D lưu trữ trong các mô cơ thể 1,25(OH)2D thường không được sử dụng để xác định tình trạng vitamin D vì nó có thời gian bán hủy ngắn khoảng 4- 6 giờ và được quy định chặt chẽ bởi hormone tuyến cận giáp,

canxi và phosphate sao cho nó không bị giảm cho đến khi tình trạng thiếu vitamin D được cải thiện [49]

Nồng độ 25(OH) vitamin D trong huyết thanh phụ thuộc nhiều yếu tố như chủng tộc, địa dư, điều kiện kinh tế xã hội… và các phương pháp định lượng khác nhau Cho nên trên thế giới vẫn chưa có định nghĩa chuẩn về nồng

độ tối ưu của 25(OH) vitamin D huyết thanh

Hiện nay trên thế giới có một số phương pháp được sử dụng để xác định nồng độ 25(OH) vitamin D trong huyết thanh [49]

Phân loại của Holick 2007: Nồng độ 25(OH) vit D [22]

1.2.5.1 Vai trò của Vitamin D trong bệnh VCSDK

Cơ chế bệnh sinh của VCSDK được nhiều tác giả ủng hộ lí thuyết rằng

cơ địa di truyền cùng với sự tham gia của yếu tố nhiễm khuẩn làm khởi động các phản ứng miễn dịch, phản ứng viêm có sự tham gia của các cytokine, tế bào T, B, và các đại thực bào Ở những bệnh nhân VCSDK, các tế bào đơn nhân xâm nhập cấu trúc sụn khớp cùng chậu và đĩa đệm dẫn đến sự hủy diệt

và cứng khớp Bằng chứng của lí thuyết này đã được chứng minh qua việc

quan sát thấy CD4 + và CD8 + , tế bào T phản ứng trong máu ngoại vi và các dịch khớp của bệnh nhân viêm cột sống dính khớp Nghiên cứu mô bệnh học trên sinh thiết khớp cùng chậu bệnh nhân VCSDK đã cho thấy thâm nhiễm tế bào, kể cả tế bào T và đại thực bào

Từ những năm 1990 số lượng ngày càng tăng của những phát hiện hỗ trợ

ý tưởng rằng suy giảm vitamin D hằng định nội môi góp phần vào quá trình

tự miễn dịch, vitamin D tác động vào các tế bào của hệ thống miễn dịch trong

đó có vai trò quan trọng của các cytokin tế bào B và tế bào T phản ứng là một phần của cơ chế bệnh sinh gây bệnh VCSDK [10, 21]

Vitamin D 1,25(OH) điều hòa miễn dịch thông qua các receptor đặc hiệu của vitamin D có ở nhân các tế bào trình diện kháng nguyên và các tế bào lympho B- lympho T đã được hoạt hóa

Tế bào gai thuộc hệ thống các tế bào trình diện kháng nguyên là mục tiêu tác động chính của 1,25(OH)2D trong cơ chế điều hòa miễn dịch [50] Vitamin D ức chế quá trình biệt hóa và trưởng thành của các tế bào gai, đồng thời ức chế các tế bào bạch cầu đơn nhân non biệt hóa thành các tế bào gai non Các tế bào gai có nhiều trong tuần hoàn, các tổ chức lympho và tổ chức không phải lympho Sự hoạt hóa các tế bào lympho T trong đáp ứng miễn dịch đòi hỏi các receptor của tế bào lympho T phải được hoạt hóa và có sự tương tác giữa các tế bào gai và các tế bào lympho T [5]

Vitamin D ức chế các tế bào gai trưởng thành bài tiết các cytokine như: IL-1, IL-6, TNF-α và interleukin-12 (IL-12), trong khi kích thích các tế bào gai bài tiết IL-10 IL-12 là một cytokine quan trọng trong quá trình hoạt hóa

và hoạt động của tế bào Th1 Vitamin D ảnh hưởng đến tất cả các giai đoạn phát triển của tế bào gai, thúc đẩy các tế bào gai chết theo chương trình Kết quả là ức chế quá trình hoạt hóa của các tế bào lympho T và làm giảm sự đáp ứng miễn

dịch của các tế bào lympho T Vì vậy vitamin D đã ức chế hoạt động của các tế bào lympho T thông qua tác động trực tiếp lên các tế bào gai [2]

1.2.5.2 Nguyên nhân gây giảm vitamin D ở bệnh nhân VCSDK [5]

- Giảm tiếp xúc với ánh sáng mặt trời Bệnh nhân viêm cột sống dính khớp do đặc điểm của bệnh gây tàn phế nhanh chóng do vậy các vận động của bệnh nhân là giảm, đặc biệt các hoạt động ngoài trời tiếp xúc với ánh nắng mặt trời

- Tăng nồng độ TNF- α gây giảm hoạt động của enzyme 24- hydroxylase

ở thận

- Khiếm khuyết của các thụ thể hấp thu vitamin D ở đường ruột trong VCSDK

1.2.5.3 Các nghiên cứu về Vitamin D và bệnh VCSDK

Lange U và cs (12, 2005): Sự kết hợp của thiếu 1,25 (OH)2 D, mức độ hoạt động bệnh và mật độ xương thấp ở bệnh nhân VCSDK Ở nghiên cứu này nồng độ 1,25 (OH)2 D3 và PTH tương quan tiêu cực với các hoạt động bệnh và TNF alpha Bệnh nhân VCSDK loãng xương cho thấy tăng đáng kể CRP , ESR, PTH và giảm đáng kể 1,25 ( OH)2D [50]

Mermerci Baskan B và cs (1/2010): Mối liên quan giữa loãng xương, nồng độ vitamin D và mức độ hoạt động bệnh trong bệnh VCSDK: trong nghiên cứu này có 100 bệnh nhân và 58 người khỏe mạnh được đưa vào nghiên cứu cho thấy mật độ khoáng xương là thấp hơn ở những bệnh nhân VCSDK có nồng độ vitamin D thấp Có mối liên hệ nghịch đảo giữa tốc độ máu lắng, CRP, chỉ số hoạt động bệnh BASDAI ở bệnh nhân VCSDK Tốc

độ máu lắng, CRP và chỉ số BASMI là cao hơn ở bệnh nhân VCSDK có loãng xương [51]

Bekir Durmus, và cộng sự đăng trên tạp chí y học Trung Quốc năm 2012: Mức độ ảnh hưởng của nồng độ Vitamin D trên bệnh nhân VCSDK Nghiên cứu so sánh giữa 99 bệnh nhân VCSDK và 42 người khỏe mạnh thấy

nồng độ vitamin D thấp ở nhóm mắc bệnh VCSDK Tốc độ máu lắng và CRP

là cao ở nhóm bệnh nhân có nồng độ vitamin D thấp, Mức độ hoạt động bệnh theo chỉ số BASDAI có mối quan hệ nghịch biến với nồng độ vitamin D [5] Yazmalar L và cs (3/2013): nghiên cứu Mức độ hoạt động bệnh theo mùa và nồng độ vitamin D huyết thanh ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, VCSDK và viêm xương khớp 71 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, 72 bệnh nhân viêm cột sống dính khớp, 74 bệnh nhân thoái hóa khớp gối và 70 người khỏe mạnh được tuyển chọn cho nghiên cứu Đo hai mùa của nồng độ 25 (OH) vitamin D cho mùa hè ( tháng 7,8,9) và cho mùa đông (tháng 12, 1) Trong bệnh VCSDK chỉ số hoạt động bệnh BASDAI ở mùa đông là cao hơn mùa hè với p < 0,05 [14]

Erten S và cs (1/ 2013): Mức độ giảm nồng độ vitamin D huyết thanh là không khác biệt giữa bệnh nhân có bệnh lí cột sống huyết thanh âm tính và viêm cột sống dính khớp Cho thấy nồng độ vitamin D tỷ lệ nghịch với tốc

độ máu lắng (ESR) và protein phản ứng C (CRP) ở những bệnh nhân VCSDK (p = 0,002, r = -0,428; p <0,001, r = - 0,592) tương ứng; Những người đàn ông trong nhóm VCSDK có mức vitamin D huyết thanh thấp hơn

so với nhóm chứng (p = 0,005) [13]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu được tiến hành tại khoa Cơ Xương Khớp Bệnh viện Bạch Mai, Hà Nội

Thời gian nghiên cứu: từ tháng 12/2013 đến tháng 8/2014

2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Gồm những bệnh nhân mắc bệnh VCSDK điều trị nội trú tại khoa Cơ Xương Khớp Bệnh viện Bạch Mai đáp ứng các tiêu chuẩn dưới đây

2.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân nghiên cứu

- Bệnh nhân được chẩn đoán VCSDK theo tiêu chuẩn New York sửa đổi 1984

- Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu

2.2.2 Tiêu chuẩn loại khỏi nghiên cứu

- Bệnh nhân VCSDK có các yếu tố sau:

+ Hội chứng kém hấp thu: viêm ruột, bệnh Crohn

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

- Nghiên cứu tiến cứu mô tả cắt ngang

- Cách chọn mẫu: Cỡ mẫu thuận tiện, n = 59

2.3.2 Các chỉ số trong nghiên cứu

2.3.2.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu

a Đặc điểm lâm sàng

- Đặc điểm về tuổi, giới

- Thời gian mắc bệnh: là khoảng thời gian từ khi có triệu chứng bệnh đến thời điểm nghiên cứu

- Triệu chứng lâm sàng tại thời điểm thăm khám : tất cả các bệnh nhân được hỏi bệnh và thăm khám đúng quy trình

+ Số vị trí sưng hoặc đau ngoài cột sống: Được tính là tổng số vị trí sưng hoặc đau tại các khớp ngoại vi, khớp cùng chậu và các điểm bám gân

+ Độ giãn cột sống thắt lưng (nghiệm pháp Schober) được xác định như sau:

Xác định mốc thứ nhất là giao điểm giữa cột sống thắt lưng và đường nối hai mào chậu, từ điểm này đo lên 10cm đó là vị trí mốc thứ hai, sau đó yêu cầu bệnh nhân cúi hết sức tay chạm đất, đầu gối thẳng Đo lại khoảng cách giữa hai mốc trên, hiệu số giữa hai lần đo là độ giãn CSTL

+ Đo độ giãn lồng ngực: bệnh nhân được dùng thước dây mềm đo chu vi của lồng ngực ngang mức khoang liên sườn IV ở thời điểm hít vào hết sức trừ

đi chu vi lồng ngực khi thở ra hết sức, và được tính là giảm độ giãn nở lồng ngực khi hiệu số ≤ 2,5 cm

+ Các xét nghiệm sinh hóa:

Xét nghiệm máu (chức năng gan, thận, đường máu, điện giải đồ, CRP, canci, phosphor)

- CRP được thực hiện ở khoa Sinh hóa bệnh viện Bạch Mai CRP tăng khi > 0,5mg/dl

+ Xét nghiệm HLA- B27

+ Chụp Xquang khớp cùng chậu và cột sống thắt lưng

+ Chụp X- quang tim phổi, siêu âm tim, điện tâm đồ được thực hiện và đọc kết quả bởi các bác sĩ chuyên khoa CĐHA Bệnh viện Bạch Mai

2.3.2.2 Mức độ hoạt động bệnh

- Đánh giá qua thang điểm BASDAI

Điểm của chỉ số BASDAI từ 0 đến 10 điểm, khi BASDAI ≥ 4 điểm, bệnh được gọi là đang trong giai đoạn hoạt động

Cách tính điểm chỉ số BASDAI như sau:

Bệnh nhân tự trả lời 6 câu hỏi, đối với 5 câu hỏi đầu tiên mỗi câu cho điểm từ 0 -10 tương ứng với mức độ từ 0 cho đến rất trầm trọng

Thời gian cứng khớp kéo dài 30 phút: 2,5 điểm

Thời gian cứng khớp kéo dài 60 phút: 5 điểm

Thời gian cứng khớp kéo dài 90 phút: 7,5 điểm

Thời gian cứng khớp kéo dài 120 phút: 10 điểm

Trong đó hai câu hỏi cuối nhằm mục đích đánh giá về tình trạng cứng khớp buổi sáng (thời gian và mức độ) được tính chung thành một điểm (cộng tổng điểm của hai câu chia cho 2) Kết quả điểm của 5 câu chia cho 5 ta được điểm số BASDAI

- Đánh giá hoạt động chức năng theo chỉ số BASFI: Điểm BASFI càng lớn thì khả năng vận động chức năng của bệnh nhân càng kém và ngược lại

Cách tính điểm chỉ số BASFI như sau:

Bệnh nhân tự trả lời 10 câu hỏi Mỗi câu cho điểm từ 0 đến 10, điểm BASFI của bệnh nhân là tổng điểm 10 câu hỏi chia cho 10 Như vậy, điểm của chỉ số BASFI dao động từ 0 đến 10 điểm

1 Đi tất hoặc vớ không cần giúp đỡ?

- Đánh giá mức độ đau qua thang điểm VAS:

Điểm VAS được tính như sau: bệnh nhân được nhìn vào 1 thước có biểu thị

các mức độ đau theo hình ảnh, sau đó bệnh nhân tự đánh giá mức độ đau của mình theo hình ảnh đó Phía sau thước có các vạch chia mức độ từ 1 đến 10cm tương ứng với từng hình ảnh ở mặt trước.Thầy thuốc đánh giá mức độ đau của bệnh nhân theo các vạch chia đó

Cấu tạo của thước đau VAS như sau:

Mặt trước của thước

Mặt sau của thước Đánh giá mức độ đau theo thang điểm VAS như sau:

Từ 1 đến 4 điểm : đau nhẹ

Từ 5 đến 6 điểm: đau trung bình

Từ 7 đến 10 điểm: đau nặng

2.3.2.3 Định lượng nồng độ 25(OH)Vit D huyết thanh ở bệnh nhân VCSDK

Lấy 2ml máu tĩnh mạch vào ống máu có chống đông bằng heparin, ly tâm tách huyết thanh

* Định lượng 25(OH)vitamin D huyết thanh

Định lượng 25(OH) vitamin D huyết thanh bằng kỹ thuật xét nghiệm miễn dịch điện hóa phát quang: sử dụng kít 25-hydroxyvitamin D Cat No

0331478 tiến hành trên hệ thống máy phân tích miễn dịch MODULAR ANLYTIC E 170 hoặc Cobas e 601 của hãng Roche Diagnosti và cộng sự Thụy sỹ tại khoa hóa sinh Bệnh viện Bạch Mai Phản ứng miễn dịch điện hóa phát quang định lượng 25(OH)vitamin D sử dụng kháng thể đơn dòng trực tiếp đối với 25(OH)vitamin D

Nguyên tắc phản ứng: Nguyên tắc cạnh tranh

Toàn bộ các giai đoạn: 18 phút

+ Giai đoạn đầu tiên (ủ):

25(OH)VitD trong bệnh phẩm (35µl) cạnh tranh với vitamin D đã gắn với Biotin trong phức hợp chứa thuốc thử (Biotin- vitamin D- kháng thể đa dòng đặc hiệu kháng 25(OH) vitamin D đánh dấu bởi Ruthelium) Lượng còn lại của phức hợp phụ thuộc vào nồng độ chất phân tích trong bệnh phẩm

+ Giai đoạn thứ hai (ủ):

Thêm streptavidin- coated microparticies, phức hợp trở lên gắn kết thành pha rắn thông qua sự tương tác giữa biotin và streptavidin Phức hợp phản ứng được hút vào buồng đo lường ở đó nó được giữ lại trên bề mặt điện cực

do từ tính Các thành phần không gắn sẽ bi rửa đi cùng với Procell Sau đó dùng một điện áp và điện cực để kích thích sự phát quang cường độ phát quang được xác định bởi bộ phận đo quang Kết quả xác định dựa vào một đường cong chuẩn bằng cách chuẩn hai điểm (đặc hiệu cho thiết bị đo) và đường cong gốc được cung cấp dựa vào mã vạch của thuốc thử

R2 Anti- 25(OH)vitamin D-Ab-Ru(bpy): 25(OH)vitamin D biotin, 1lọ 9ml

derivate-Polyclonal anti- 25(OH)vitamin D antibody (cừu) gắn với phức hợp ruthelium1,5mg/L; biotinyl 25(OH)vitamin D 0,15mg/L: phosphatase buffer 20mmol/L, pH 6,5; chất bảo quản

- Đánh giá kết quả nồng độ 25(OH)vitamin D

Theo phân loại của Holick (2007) [22]

2.5 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU

- Chúng tôi tiến hành nghiên cứu sau khi được sự đồng ý của lãnh đạo

khoa Cơ xương khớp Bệnh Viện Bạch Mai

- Bệnh nhân được giải thích rõ mục đích, phương pháp, quyền lợi và tự nguyện tham gia nghiên cứu

- Các thông tin của đối tượng nghiên cứu được bảo đảm bí mật

- Nghiên cứu chỉ nhằm mục đích bảo vệ và nâng cao sức khỏe cho cộng đồng, không nhằm một mục đích nào khác

2.6 SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

Đánh giá mức độ nặng của bệnh, Xét nghiệm nồng độ 25(OH)D

huyết thanh

Mối liên quan giữa nồng độ 25(OH) D với mức độ hoạt động

của bệnh VCSDK

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU

Nhận xét: Trong số 59 bệnh nhân nghiên cứu có tuổi trung bình là 27,8

năm với độ lệch là 12,56 năm; Tuổi thấp nhất là 14 tuổi, cao nhất là 67tuổi; Hay gặp nhất là lứa tuổi từ 16- 25 tuổi chiếm 55,9%