Nhận xét sự thay đổi nồng độ hormone tuyến giáp và TRAb ở bệnh nhân basedow mang thai

Ở phụ nữ mang thai có cường giáp tự miễn gây nên tăng nồng độ hormone tuyến giáp, giảm hormone tuyến yên và tăng kháng thể kháng thụ thể TSH TRAb, các yếu tố trên ảnh hưởng trực tiếp đến

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Basedow là một bệnh cường chức năng tuyến giáp do tăng tiết quá nhiều hormone tuyến giáp (T3, T4) Bệnh thường gặp và chiếm tỷ lệ cao trong các bệnh lý tuyến giáp Từ vài thập niên trở lại đây, các nhà khoa học trên thế giới

đã nghiên cứu và khẳng định Basedow là một bệnh có cơ chế tự miễn dịch [1],[2],[3],[4] Cơ chế bệnh sinh của bệnh là do sự xuất hiện kháng thể kháng thụ thể TSH (TSH receptor antibody - TRAb) [2],[5] Sự xuất hiện TRAb ở

BN Basedow là yếu tố quan trọng kích thích quá trình tổng hợp và giải phóng hormon tuyến giáp vào máu gây ra thay đổi ở các cơ quan và tổ chức Trong thực tế vẫn có một số ít trường hợp ở BN Basedow không có tăng nồng độ các tự kháng thể TRAb chiếm tỷ lệ khoảng 5% [3]

Basedow là bệnh tự miễn thường gặp ở cả 2 giới, nhưng chủ yếu là nữ chiếm tỷ lệ khoảng 80 - 90%, tuổi thường gặp là độ tuổi sinh đẻ của phụ nữ [2],[3],[6] Cường chức năng tuyến giáp có yếu tố tự miễn trong thời kỳ mang thai chiếm khoảng 0,1% đến 0,4% tất cả các phụ nữ mang thai [5], [6],[7],[8]

Ở phụ nữ mang thai có cường giáp tự miễn gây nên tăng nồng độ hormone tuyến giáp, giảm hormone tuyến yên và tăng kháng thể kháng thụ thể TSH (TRAb), các yếu tố trên ảnh hưởng trực tiếp đến các giai đoạn của quá trình hình thành, phát triển của thai nhi cũng như trẻ sau khi sinh [5],[9] cùng với việc thay đổi nội tiết của người phụ nữ khi mang thai, sự tăng nồng độ hormone sinh dục (estrogen, progesteron) và hormone nhau thai hCG vừa là yếu tố kích thích quá trình tự miễn của bệnh Basedow, vừa là yếu tố làm cho quá trình mang thai nặng nề hơn Trong quý đầu của thai kỳ, quá trình thụ thai

là 1 stress cho tuyến giáp, là nguyên nhân khởi động quá trình tự miễn dịch của cơ thể tác động lên việc tổng hợp và bài tiết hormone tuyến giáp Theo khuyến cáo của Hiệp hội Tuyến giáp Hoa kỳ (ATA: American Thyroid

2

Association) [7], nên thực hiện đo kháng thể kháng thụ thể TSH ở phụ nữ Basedow mang thai 3 tháng đầu và tuần 22 đến tuần 26 của thai kỳ để đánh giá nguy cơ và có biện pháp theo dõi, can thiệp cho BN hạn chế ảnh hưởng đến sự hình thành và phát triển của thai nhi trong bào thai cũng như sau khi sinh [7],[8],[10],[11]

Các nhà khoa học đã chỉ ra rằng, nhau thai của người mẹ cho qua iod, TRAb hormnor tuyến giáp (T3,T4) qua ít, TSH không qua được Trong thời

kỳ mang thai thì TRAb tăng nhiều nhất trong 3 tháng đầu, sẽ giảm dần tác động đến tuyến giáp của mẹ và thai nhi vào 3 tháng giữa và 3 tháng cuối vì từ tháng thứ tư của thời kỳ bào thai, tuyến giáp thai nhi bắt đầu hoạt động chức năng, khi mà các nang giáp, đặc trưng của tuyến giáp trưởng thành đã biệt hóa bắt đầu tự tổng hợp hormone giáp [6],[12],[13],[14] Hiện nay, điều trị nội khoa cho bệnh nhân Basedow mang thai trong 3 tháng đầu là lựa chọn duy nhất để tránh ảnh hưởng tới sự phát triển của thai [1],[7],[8],[15]

Tại Việt Nam, hiện còn ít nghiên cứu về bệnh Basedow ở phụ nữ mang thai, sự ảnh hưởng của chức năng tuyến giáp và TRAb đến sự phát triển của thai nhi, trẻ sơ sinh ở các giai đoạn khác nhau của thai kỳ Vì vậy chúng tôi

tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nhận xét sự thay đổi nồng độ hormon tuyến giáp và TRAb ở bệnh nhân Basedow mang thai” Với 2 mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân Basedow mang thai 3 tháng đầu

2 Đánh giá sự thay đổi lâm sàng và hormone tuyến giáp (FT3, FT4) và TRAb ở bệnh nhân Basedow mang thai sau 12 tuần điều trị

3

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ TUYẾN GIÁP

1.1.1 Sơ lược giải phẫu tuyến giáp

Tuyến giáp là một tuyến nội tiết lớn nhất trong cơ thể, nằm trước sụn giáp, có hai thuỳ và một eo, trọng lượng tuyến giáp lớn dần theo tuổi, người trưởng thành tuyến giáp nặng khoảng 20 - 25g, màu hơi hồng, mật độ chun dãn nhưng bở Tuyến giáp được bao bọc bởi một vỏ xơ dính vào mô tuyến Nằm trong bao giáp, tuyến giáp độc lập với bao mạch, nhưng bị cột vào bao tạng (trục khí quản thực quản) nên nó di động khi nuốt [16]

Đơn vị cấu tạo của tuyến là nang giáp, là nơi tổng hợp và dự trữ hormon giáp (T3, T4), ngoài ra tế bào cạnh nang (tế bào C) còn tiết ra Calcitonin có tác dụng làm hạ calci máu Nang giáp được cấu tạo bằng một lớp tế bào tuyến, đáy tế bào tiếp xúc với mao mạch, đỉnh tế bào tiếp xúc với chất keo trong lòng nang [16]

Hình 1.1 Cấu trúc vi thể tuyến giáp

Nguồn: theo Netter.Frank H [17]

4 Tuyến giáp bắt đầu hoạt động chức năng vào cuối tháng thứ 3 của thai

kỳ Sự tham gia của trục hạ khâu não tuyến yên có thể là không cần thiết, mặc

dù tuyến giáp của thai nhi có thể đáp ứng với sự kích thích của TSH thai nhi Nhau thai không để cho TSH của người mẹ tới bào thai Ở cuối quý 3 của thai

kỳ, thai nhi phụ thuộc vào sự tiết hormone tuyến giáp của chính mình, vì iod, TRAb đi qua nhau thai, FT4 có thể qua nhau thai rất ít trong giai đoạn này Bắt đầu quý 2 của thai kỳ trục - tuyến giáp thai nhi bắt đầu hoạt động độc lập

tự tổng hợp, điều hòa và giải phóng hormone vào máu dưới sự kiểm soát của tuyến yên [6],[8]

1.1.2 Sinh lý tổng hợp hormone tuyến giáp

Iod từ thức ăn và nước uống được hấp thu vào máu đến các tế bào tuyến giáp bằng cơ chế vận chuyển tích cực đó là bơm iod Tại đỉnh của tế bào nang giáp, iodua được chuyển thành dạng oxy hóa của nguyên tử iod mới sinh (I0) hoặc I3, quá trình hữu cơ hóa nhờ enzym peroxidase có trong tế bào tuyến giáp và kết hợp với acid amin tyrosine nằm trên phân tử Thyroglobulin trong lòng nang giáp nằm giữa chất keo và bề mặt tế bào nang giáp, quá trình này chỉ xảy ra trong vài giây đến vài phút để tạo thành tiền chất hormone là MIT (Monoiodotyrosine) và DIT (Diiodotyrosine): tyrosine gắn với 1 hoặc 2 nguyên tử i-ốt ở 1 hoặc hai vị trí tạo thành MIT và DIT Sau đó chúng sẽ trùng hợp với nhau tạo thành hai hormon tuyến giáp là Tetraiodothyronine (Thyroxine, T4) và Triiodothyronine (T3) [13],[16] Thyroglobulin là một glycoprotein chứa T3 và T4 được đưa từ lòng nang giáp vào tế bào nang giáp theo kiểu ẩm bào

5

Hình 1.2 Sinh tổng hợp hormone tuyến giáp

Nguồn: theo Hollowell JG (2002) [19]

1.1.3 Tác dụng của hormon tuyến giáp

- Hormone tuyến giáp là một hormone nội tiết lớn của cơ thể, tác dụng hầu hết lên cơ thể con người từ khi bào thai cho đến sơ sinh, thiếu niên, trưởng thành và già đi của con người

- Hormone tuyến giáp tác động lên sự phát triển của cơ thể về hình thể (tạo xương, sụn), thúc đẩy sự trưởng thành và phát triển của não trong thời kỳ bào thai cũng như sau khi sinh và trưởng thành

- Trên chuyển hóa của cơ thể, làm tăng hoạt động chuyển hóa của hầu hết các mô và tổ chức trong cơ thể đặc biệt là tim, gan, thận, não Tăng tốc độ phản ứng hóa học, tăng tổng hợp ATP để cung cấp năng lượng thông qua ty lạp thể Mức chuyển hóa cơ sở có thể tăng từ 60% đến 100% trên mức bình thường nếu hormone tuyến giáp được bài tiết nhiều

- Điều hòa phát triển cơ thể: kiểm soát hầu hết các quá trình tổng hợp protein và sự phát triển của hệ thần kinh Rất nhiều enzym chuyển hóa lipid, protid và glucid chịu ảnh hưởng của thyroxin Thiếu thyroxin thì enzym giảm hoạt động

6

- Ngoài ra, hormone tuyến giáp còn có một số tác dụng khác như tác dụng lên cơ quan sinh dục… [13],[16],[18],[19]

1.1.4 Các thay đổi chức năng tuyến giáp trong thai kỳ

 Chức năng tuyến giáp của thai nhi:

- Tuyến giáp thai nhi thu nạp iod và tổng hợp hormone tuyến giáp từ tuần lễ thứ 10 – 12 của thai kỳ Mô thai nhi có thụ thể với hormnone tuyến giáp từ tuần lễ thứ 10 – 18 TSH của tuyến yên hiện diện ở mức độ thấp vào tuần thứ 8 – 10 của thai kỳ, tăng đến bình nguyên vào tuần 20 – 30 của thai kỳ, sau đó giảm vào lúc gần sinh, đạt nồng

độ 10 – 15 µU/ml

 Nồng độ T4 thấp cho đến sau tuần lễ thứ 20 và tăng dần cho đến lúc sinh Nồng độ TBG và T4 tự do cũng tăng đồng thời chứng tỏ sự tổng hợp và bài tiết hormone tuyến giáp đã trưởng thành

 Nồng độ T3 trong huyết thanh tăng ít vào 3 tháng sau của thai kỳ, nồng

độ rT3 cao vào giữa thai kỳ và giảm vào lúc sinh

 Vào nửa sau của thai kỳ cơ chế ức chế ngược của T3 lên TSH của tuyến yên đã trưởng thành và đáp ứng với TSH cũng gia tăng Các tế bào nang giáp cũng bắt đầu có khả năng tựu điều chỉnh với Iod vào tuần lễ thứ 36-40 của thai kỳ

 Vận chuyển các chất qua nhau thai:Iod vô cơ, thionamid, TSI, TRH di chuyển dễ dàng qua nhau thai TSH không di chuyển qua nhau thai, hormone tuyến giáp T3, T4 qua ít [6]

1.1.5 Điều hòa bài tiết hormon tuyến giáp

Bài tiết TSH được kiểm soát bởi cơ chế feedback âm tính, điều chỉnh bởi mức T3 tự do và T4 tự do T4 vào tế bào tuyến yên khử 1 i-ốt để tạo thành T3, nồng độ T3 trong tế bào tuyến yên tăng ức chế tiết TSH và ngược lại Vì

7 vậy khi nồng độ T4 và T3 tăng ức chế bài tiết TSH từ tuyến yên và ngược lại khi nồng độ T4 và T3 giảm kích thích làm tăng tiết TSH [3].[13],[16],[18]

Ngoài ra: khi bị lạnh hoặc bị stress T3, T4 được bài tiết nhiều Cơ chế tự điều hoà: nồng độ i-ốt vô cơ cao trong tuyến giáp ức chế quá trình thu nhận i-

ốt vào tuyến giáp, làm giảm tổng hợp và giải phóng T3, T4

1.2 ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH BASEDOW MANG THAI

1.2.1 Định nghĩa và dịch tễ bệnh Basedow

* Định nghĩa:

Basedow là một bệnh tự miễn, được đặc trưng bởi cường chức năng tuyến giáp do các kháng thể miễn dịch xuất hiện và lưu hành trong máu [1],[3],[15],[21] Cường giáp là hội chứng gây ra do tình trạng tăng quá mức hormone tuyến giáp [3],[15]

* Dịch tễ:

Basedow là nguyên nhân gây cường giáp thường hay gặp, đặc biệt là ở BN trẻ tuổi, nữ gặp nhiều hơn nam: tỷ lệ nữ/nam 6 - 8/1 [1],[3]

- Theo thống kê của Mai Thế Trạch năm 1992, tại Bệnh viện Bạch Mai

số người mắc bệnh Basedow chiếm khoảng 45,8% tổng số người mắc các bệnh nội tiết đến điều trị, trong đó có khoảng từ 10 - 39% số người có bướu giáp Trong số này nữ chiếm 80% tổng số BN

- Theo nghiên cứu Trần Thị Thanh Hóa [22] năm 2002 thì tỷ lệ nữ/nam

là 9/1, tuổi thường gặp 20 - 50 tuổi chủ yếu là độ tuổi lao động

- Theo thống kê của Tạ Văn Bình và cộng sự năm 2003, tại Bệnh viện Nội tiết Trung ương số người bệnh đến khám vì cường giáp chiếm 40%, trong

đó tỷ lệ nữ giới là 95% [3]

- Theo một số nghiên cứu trên thế giới, Bệnh Basedow là nguyên nhân phổ biến nhất của cường giáp tự miễn dịch trong thời kỳ mang thai, xảy ra ở

8

0,1% - 1% (0,4% cường giáp lâm sàng và 0.6% cường giáp dưới lâm sàng) của tất cả các trường hợp mang thai [7],[8]

1.2.2 TRAb và cơ chế bệnh sinh bệnh Basedow

* TRAb (Thyroid receptor antibodies):

- Cấu tạo của TRAb đã được nghiên cứu rõ ràng, đó là một kháng thể đơn giá, bản chất là Gamaglobulin dạng IgG1 chỉ có ở người

- Có 3 loại cấu trúc TRAb và cũng có 3 cách gắn vào thụ thể khác nhau gây nên biểu hiện lâm sàng khác nhau:

+ TRSAb: có tác dụng kích thích tế bào tuyến giáp làm tăng tổng hợp

và giải phóng hormon tuyến giáp;

+ TRBAb: ức chế hoạt động tổng hợp và giải phóng hormon tuyến giáp; + TRNAb: không kích thích cũng không ức chế hoạt động tế bào tuyến giáp [23],[24]

Sơ đồ 1.1 Cơ chế gắn của các tự kháng thể TRAb lên thụ thể của TSH

- Biểu hiện lâm sàng của bệnh phụ thuộc vào tỷ lệ TRSAb/TRBAb, tỷ lệ này càng cao thì triệu chứng lâm sàng càng rõ và ngược lại

- Khác với các kháng thể Tg-Ab, TPO-Ab là đa giá thì TRAb là kháng thể đơn giá Nên xét nghiệm TRAb có độ nhạy và độ đặc hiệu trong bệnh Basedow là > 98% [4], [9],[26]

9

* Cơ chế bệnh sinh bệnh Basedow

Nguyên nhân của bệnh Basedow đã được chứng minh là do kháng thể kháng thụ thể TSH Nhưng tại sao lại sản sinh ra các kháng thể này và nguyên nhân trực tiếp sinh ra kháng thể này xuất hiện trong điều kiện nào vẫn là một câu hỏi chưa

có lời giải Một số giả thuyết đã được đưa ra; ví dụ, người ta nhắc đến vai trò của yếu tố di truyền trong những điều kiện môi trường nhất định, nhiễm trùng, hút thuốc, mang thai, stress… đã làm bệnh phát sinh [3],[15],[19],[21],[25]

Ở người da trắng bệnh Basedow có liên quan đến kháng nguyên HLA B8 và HLA - DR3, tuy nhiên ở mỗi chủng tộc có liên quan với HLA khác nhau ví dụ DR5 ở người Nhật, DR9 ở người Trung Quốc và DR5/DR8 ở người Triều Tiên Người da trắng mang HLA - DR3 có nguy cơ bị Basedow cao gấp 7 lần người không mang kháng nguyên này [3], [23],[27],[28]

-Bệnh sinh của bệnh Basedow liên quan đến HLA - DR do gen điều khiển Khuyết tật đặc hiệu ức chế chức năng tế bào T ức chế (T suppressor: Ts)phối hợp với các yếu tố về môi trường như stress, mang thai, nhiễm trùng, chấn thương, thuốc… ức chế đặc hiệu tế bào Ts gây mất cân bằng hệ thống miễn dịch của cơ thể, tế bào T hỗ trợ (T helper: Th) được giải phóng Tế bào

Th sản xuất ra Interferon  (INF-) kích thích gây trình diện kháng nguyên HLA - DR lên bề mặt tế bào tuyến giáp Th cũng kích thích tế bào lympho B sản xuất ra kháng thể kích thích tuyến giáp (TSAb) TSAb gắn cạnh tranh với TSH trên Receptor của TSH trên màng tế bào tuyến giáp kích thích liên tục tổng hợp và giải phóng hormon vào máu, làm tăng trình diện kháng nguyên giáp [3],[27],[28], [30], [38]

Hậu quả là tế bào tuyến giáp trở thành tế bào trình diện kháng nguyên và kích thích các tế bào Th đặc hiệu để duy trì quá trình bệnh lý Ngoài ra, hormon giáp dư thừa tác động ức chế sự sinh sản tế bào Ts làm giảm số lượng

và chức năng của chúng làm cho quá trình miễn dịch nặng nề hơn

10 TRSAb đi qua được hàng rào rau thai, trong những trường hợp BN Basdow mang thai mà có nồng độ TRAb cao có thể đi qua nhau thai của người mẹ gây ảnh hưởng tới thai nhi cũng như trẻ sơ sinh sau này như: cường giáp hoặc suy giáp sơ sinh thoáng qua…, tình trạng này chỉ kéo dài khi kháng thể còn lưu hành trong máu [5],[6],[8],[25],[39]

Sơ đồ 1.2 Cơ chế bệnh sinh của bệnh Basedow [3],[15],[30],[40]

11

1.2.4 Các xét nghiệm thăm dò chức năng tuyến giáp

* Định lượng hormon tuyến giáp:

Thường định lượng bộ ba TSH, FT4 (T4), T3 (FT3) nhằm đánh giá đầy

đủ chức năng tuyến giáp Hiện nay, có nhiều phương pháp định lượng trên thế giới: ELISA, RIA, IRMA, miễn dịch điện hóa phát quang

a Định lượng miễn dịch phóng xạ (Radioimmunoassay: RIA) [41]

Nguyên lý: phương pháp định lượng phóng xạ (RIA) dự trên tính đặc hiệu cao của phản ứng miễn dịch, trong đó chất cần định lượng đóng vai trò là kháng nguyên (KN) cùng với kháng nguyên đồng nhất về miễn dịch nhưng được đánh dấu bằng đồng vị phóng xạ (KN*) liên kết với một kháng thể (KT) đặc hiệu để tạo thành các phức hợp (KN*-KT) và (KN-KT)

+ Nếu nồng độ KN tham gia phản ứng càng tăng, thì lượng KN* gắn với KT tạo liên kết KT-KN* (B) càng giảm và lượng KN* ở dạng tự do (F) càng tăng

+ Nếu nồng độ KN tham gia phản ứng càng giảm, thì lượng KN* gắn với KT tạo KT-KN* (B) càng tăng và lượng KN* ở dạng tự do (F) càng giảm

b Định lượng bằng phương pháp đo phóng xạ miễn dịch (Immunoradiometric assay: IRMA) [41]

Nguyên lý: chất cần định lượng đóng vai trò kháng nguyên (KN) được kết hợp với kháng thể tương ứng đã đánh dấu phóng xạ (KT*) Lượng kháng thể đưa vào tương ứng luôn ở mức dự thừa để kết hợp được với tất cả kháng nguyên tham gia phả ứng Kết quả là nếu lượng KN càng tăng thì phức hợp

KN - KT* (phần B) được tạo ra càng nhiều Hoạt độ phóng xạ của phần B tỷ

lệ thuận với nồng độ cần định lượng

c Định lượng bằng phương pháp ELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay)

Nguyên lý của ELISA chính là dựa vào tính đặc hiệu kháng nguyên - kháng thể và gồm các bước cơ bản như sau:

12

+ Kháng nguyên - antigen (KN) chưa biết được gắn trên một bề mặt; + Kháng thể - antibody (KT) biết trước được "rửa" qua bề mặt đó Kháng thể này được gắn kết với enzyme;

+ Thêm vào một cơ chất (substance); enzyme sẽ biến đổi cơ chất này

và tạo tín hiệu có thể xác định được

+ Đối với các ELISA phát quang, ánh sáng sẽ được phát ra từ mẫu chứa KN-KT Sự hiện diện của phức hợp KN-KT sẽ quyết định cường độ sáng phát ra

Với nguyên lý trên, ELISA giúp xác định sự có mặt hay không có mặt cũng như lượng KN trong mẫu nghiên cứu

d Điện hóa phát quang (ECL: Electrode Chemi Luminescence)

Nguyên lý: kỹ thuật sử dụng chất đánh dấu Ruthenium khởi phát từ điện chứ không phải từ phản ứng hóa học, vì vậy có khả năng phát hiện chất

có nồng độ thấp và cho kết quả rất nhanh chỉ trong vòng 18 - 20 phút Các kháng thể (hoặc kháng nguyên) gắn biotin và chất đánh dấu ruthenium cùng

vi hạt phủ streptavidin được ủ trong hỗn hợp phản ứng Khi đặt một điện thế lên điện cực buồng đo, phức hợp ruthenium được kích hoạt và tín hiệu phát quang được hình thành Tín hiệu được đo và kết quả xét nghiệm được xác định qua đường chuẩn xét nghiệm đã được thiết lập

Bảng 1.1 Giá trị bình thường của một số chỉ số hormon tuyến giáp, TSH

và TRAb của Labo bệnh viện Nội tiết Trung ương [3],[42]

STT Chỉ số Đơn vị tính Giá trị bình thường

13

* Kháng thể kháng thụ thể TSH (TRAb):

Định lượng TRAb có giá trị chẩn đoán xác định BN cường giáp do Basedow hay cường giáp do nguyên nhân khác Phương pháp định lượng: định lượng TRAb bằng phương pháp Điện hóa phát quang (ECL) tại labo của Bệnh viện Nội tiết Trung ương Giá trị bình thường của labo: TRAb < 1,5 IU/l

Bảng 1.2 Nồng độ TRAb ở người bình thường theo một số tác giả Tác giả TRAb (U/l)

Bùi Thanh Huyền [43] IRR 0,22 - 3,94

Phan Huy Hà Vũ [44] ELISA 83,2 ± 151,1 (không tính theo Lg) Giá trị bình thường của TRAb còn phụ thuộc một số máy xét nghiệm khác nhau với kỹ thuật khác nhau

Ngày nay phương pháp định lượng TRAb có nhiều phương pháp miễn dịch huỳnh quang, ELISA… nhưng phương pháp thụ cảm thể phóng xạ miễn dịch (RRA) được sử dụng rộng rãi trên thế giới

b Thăm do hình thái tuyến giáp

* Siêu âm tuyến giáp, siêu âm thai [3],[45]:

- Thường chỉ định siêu âm tuyến giáp để:

+ Đo thể tích tuyến giáp theo công thức của WHO năm 1997:

V(ml/cm3) = 0.479 x chiều dày x chiều cao x chiều rộng

+ Xác định hình thái, mật độ nhân tuyến giáp, cấu trúc của nhân tuyến, từ đó giúp cho các nhà lâm sàng có những quyết định điều trị phù hợp

+ Xác định mật độ tuyến giáp: mật độ âm thường giảm trong Basedow, viêm giáp bán cấp

14

* Siêu âm mạch tuyến giáp [3],[47]

- Mục đích: đánh giá tình trạng tăng tưới máu tuyến giáp, tăng các shunt giữa đông - tĩnh mạch trong tuyến giáp

- Vị trí siêu âm: động mạch giáp trên và dưới thùy phải và trái

- Vs tăng > 9,8 cm/s (Vs = Velocity systolic: tốc độ dòng chảy thì tâm thu, bình thường < 9,8 cm/s)

- Vd tăng > 5 cm/s (Vd = Velocity diastolic: tốc độ dòng chảy thì tâm trương, bình thường < 5 cm/s)

- Số đốm mạch/1cm mặt cắt tăng > 2,5 đốm (Spot flat, bình thường ≤ 2)

Khi có sự thụ thai và làm tổ của trứng tại tử cung, cơ thể người phụ nữ

có những thay đổi sinh lý và nội tiết Đó là những thay đổi về hình thể bên ngoài cũng như các cơ quan và thể dịch bên trong cơ thể đặc biệt là hormone sinh dục (estrogen, progesterone…) và xuất hiệt hormone nhau thai hCG Tất

cả những thay đổi đó có thể gây nên các dấu hiệu mà người ta gọi là triệu chứng thai nghén [46] Thời kỳ thai nghén là 280 ngày (41 tuần) kể từ ngày đầu tiên của kỳ kinh cuối cùng

15

- Nghén: buồn nôn, nôn, tiết nước bọt, thay đổi khứu giác, vị giác, tiết niệu, thần kinh, tâm lý Các triệu chứng nghén thường mất hoặc giảm đi sau khi thai được 12 tuần đến 14 tuần Triệu chứng của nghén phụ thuộc vào tình trạng cường giáp, hormone sinh dục (estrogen, progesteron), hormnone nhau thai hCG[46]

- Thay đổi ở vú và da mặt, bụng: vú to lên nhanh, quầng vú và đầu vú thâm lại, nổi hạt Montgomery rõ Xuất hiện sắc tố ở da, mặt, bụng, rạn da, có đường nâu ở bụng[46]

- Bụng to lên: có thể khám thấy tử cung rõ nhất từ tuần thứ 14

- Cổ tử cung tím, tử cung to, mềm

- HCG (+): định tính băng que thử quickstick

- Siêu âm: nhìn thấy túi ối, âm vang thai, tim thai chiều dài đầu - mông

- Tính tuổi thai theo cổ điển là dựa vào ngày đầu của kỳ kinh cuối đối với BN kinh nguyệt đều, khoảng 28 đến 32 ngày Nếu kinh nguyện không đều

có thể tính tuổi thai qua các chỉ số đo trên siêu âm Dựa vào cách tính trên ta

có thể tính được tuổi thai tương đối, và dự kiến ngày sinh

1.3.3 Thay đổi chức năng tuyến giáp khi mang thai

Thai nghén có một tác động sâu sắc đến cấu trúc tuyến giáp và chức năng tuyến giáp [6],[8],[48] Tuyến giáp tăng kích thước khoảng 10% trong quá trình mang thai ở sản phụ sống ở vùng được bổ sung iode đầy đủ và 20 - 40% tại các khu vực thiếu hụt iốt Sự sản xuất của thyroxine (T4) và triiodothyronine (T3) tăng 50%, cùng với một sự gia tăng 50% nhu cầu cung cấp iode hàng ngày Những thay đổi sinh lý này có thể gây suy giáp ở giai đoạn cuối của thai kỳ ở những sản phụ thiếu iode có tình trạng bình giáp trong thai kỳ đầu Dưới tác động của hormone nhau thai của người (hCG=human chorionic gonadotropin), khoảng giới hạn nồng độ thyrotropin (TSH) bị giảm

16 trong suốt thai kỳ với nồng độ TSH thấp hơn bình thường trong thai kỳ đầu được xác định và giới hạn trên TSH huyết thanh là 2,5 µIU/l [7]

Khoảng 10 - 20% của sản phụ trong thai kỳ đầu có kháng thể kháng peroxidase tuyến giáp (TPOab) hoặc kháng thể kháng thyroglobulin (Tgab) dương tính và bình giáp Khoảng 16% sản phụ bình giáp và có kháng thể kháng TPO hoặc kháng thể Tg dương tính trong thai kỳ đầu sẽ phát triển TSH huyết thanh vượt quá 4,0 µIU/l trong thai kỳ thứ ba, và 33 - 50% sản phụ có kháng thể TPO hoặc TgAb dương tính trong thai kỳ đầu sẽ phát triển viêm tuyến giáp sau sinh [8]

Về bản chất, mang thai là một stress cho tuyến giáp, gây suy giáp ở sản phụ có dự trữ hormone giáp hạn chế hoặc thiếu hụt iode, và viêm tuyến giáp sau khi sinh ở phụ nữ có bệnh tuyến giáp tự miễn Hashimoto tiềm ẩn có tình trạng bình giáp trước khi thụ thai [25],[30]

Thông tin liên quan đến sự tương tác giữa tuyến giáp và mang thai/thời gian sau khi sinh được cập nhật với một tốc độ nhanh chóng Chỉ mới gần đây nồng độ TSH là 2,5 µIU/l được chấp nhận có giới hạn trên của mức bình thường của TSH của sản phụ trong thai kỳ đầu tiên [19] Điều này có ý nghĩa quan trọng liên quan đến giải thích của lý thuyết cũng như tác động quan trọng cho việc chẩn đoán lâm sàng của suy giáp Mặc dù người ta chấp nhận suy giáp và cường giáp thật sự có một tác động có hại trên thai kỳ, các nghiên cứu hiện nay cũng đang tập trung vào các tác động tiềm năng của cường giáp

và suy giáp dưới lâm sàng trên sức khỏe bà mẹ và thai nhi, sự kết hợp giữa sẩy thai và sinh non ở phụ nữ bình giáp nhưng kháng thể TPO và/ hoặc kháng thể kháng Tg dương tính, và tần suất và tác động phổ biến và lâu dài của viêm tuyến giáp sau sinh Gần đây, một nghiên cứu tiến cứu tình cờ đã bắt đầu cho

ra các dữ liệu cần thiết về tác động của điều trị bệnh tuyến giáp trên người

mẹ, thai nhi, và trí tuệ trong tương lai của đứa trẻ

17

Để đáp ứng những thách thức do nhu cầu gia tăng trao đổi chất trong thời kỳ mang thai, tuyến giáp điều chỉnh thông qua những thay đổi trong tiết kiệm hormone tuyến giáp và trong điều hòa của trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến giáp Do đó, kết quả kiểm tra chức năng tuyến giáp của sản phụ mạnh khỏe có

sự khác biệt từ những người phụ nữ không mang thai khỏe mạnh Điều này đòi hỏi cụ thể cho việc mang thai và lý tưởng nhất là khoảng thời gian mỗi ba tháng và tốt nhất là kiểm tra chức năng tuyến giáp đặc biệt TSH và T4 (FT4)

Sau khi thụ thai, Nồng độ T4 toàn phần (TT4) và T4 binding globulin (TBG) tăng ở tuần lễ thứ 6-8 và duy trì ở mức cao cho đến khi sinh Tác dụng hướng giáp (Thyrotropic) của hCG gây giảm TSH huyết thanh trong thai kỳ đầu [49] Vì vậy, trong thời kỳ mang thai, phụ nữ có nồng độ TSH huyết thanh thấp hơn so với trước khi mang thai, và nồng độ TSH thấp hơn giới hạn thấp kinh điển 0,4 µIU/l

Hầu hết các nghiên cứu cũng báo cáo giảm đáng kể nồng độ FT4 huyết thanh với sự tiến triển của thai kỳ Đo FT4 huyết thanh ở phụ nữ mang thai rất phức tạp do TBG gia tăng và giảm nồng độ albumin có thể dẫn đến xét nghiệm miễn dịch là không đáng tin cậy Vì vậy, các phương pháp phân tích được sử dụng để phân tích FT4 huyết thanh nên được xem xét

1.3.4 Thay đổi TSH khi mang thai

Có bằng chứng thuyết phục về lý thuyết khoảng tham chiếu của TSH thấp hơn trong suốt thai kỳ, tức là, cả hai giới hạn thấp và giới hạn trên bình thường của TSH huyết thanh giảm lần lượt khoảng 0,1 - 0,2 µIU/l và 1,0 µIU/l, so với các tài liệu tham khảo TSH từ 0,4 - 4,0 µIU/l ở phụ nữ không mang thai [50] Giảm TSH huyết thanh lớn nhất được quan sát thấy trong thai

kỳ đầu và thoáng qua, dường như liên quan đến nồng độ hCG, cao nhất trong giai đoạn sớm thai kỳ

(0,09-2,83)

1,02 (0,20-2,79)

1,14 (0,31-2,90) Panesar và CS [theo 8] 0,8

(0,03-2,30)

1,10 (0,03-3,10)

1,30 (0,13-3,50) Soldin và CS[theo 8] 0,98

(0,24-2,99)

1,09 (0,46-2,95)

1,20 (0,43-2,78) Bocos-TerrazvàCS[theo 8] 0,92

(0,03-2,65)

1,12 (0,12-2,64)

1,29 (0,23-3,56) Marwaha và CS[theo 8] 2,1

(0,60-5,00)

2,40 (0,43-5,78)

2,10 (0,74-5,70) Các giá trị TSH trung bình trong ba quý thai kỳ trong bảng 2 là hoàn toàn như nhau, ngoại trừ nghiên cứu của Marwaha và cộng sự không giải thích lý do Nồng độ TSH huyết thanh và phạm vi tham chiếu của nó dần dần tăng lên trong quý thai thứ hai và thứ ba, nhưng cần lưu ý rằng khoảng tham chiếu TSH vẫn còn thấp hơn so với phụ nữ không mang thai Do nồng độ hCG cao trong đa thai (multiple pregnancies) nhiều hơn trong đơn thai (singleton pregnancies), sự thay đổi đi xuống trong khoảng TSH tham chiếu lớn hơn trong thai đôi so với đơn thai [49]

Trong một nghiên cứu 63 phụ nữ có nồng độ hCG > 200.000 IU/l, TSH

đã bị ức chế (<0,2 µIU/l) trong 67% phụ nữ, và trong 100% phụ nữ nếu nồng

độ hCG > 400.000 IU/l

Trong một tỷ lệ phần trăm nhỏ phụ nữ có TSH có thể bị ức chế (<0,01 µIU/l) nhưng biểu hiện thai kỳ còn bình thường Có sự khác biệt nhỏ về nồng

độ huyết thanh TSH giữa các chủng tộc Phụ nữ da đen và châu Á có giá trị TSH trung bình 0,4 µIU/l thấp hơn so với phụ nữ da trắng Những khác biệt này vẫn tồn tại trong thời kỳ mang thai Phụ nữ mang thai ở Marốc, Thổ Nhĩ

Bình thường nồng độ TSH huyết thanh giảm trong quý đầu thai kỳ như

là một đáp ứng sinh lý tác động kích thích của hCG trên các thụ thể TSH với một ngưỡng hCG cao điểm từ tuần thai thứ 7 đến tuần 11 Nồng độ TSH huyết thanh bình thường có thể thấp đến 0,03 µIU/l (hoặc thậm chí không thể phát hiện) với giới hạn trên 2,5 µIU/l trong quý thai kỳ đầu tiên và 3,0 µIU/l trong quý thai kỳ thứ hai và thứ ba Bất kỳ nồng độ TSH huyết thanh dưới bình thường cần phải đánh giá kết hợp với FT4 huyết thanh Việc chẩn đoán của cường giáp lâm sàng được khẳng định khi có sự hiện diện của một sự ức chế hoặc không thể phát hiện TSH huyết thanh và FT4 tăng cao

1.3.5 Vai trò TRAb trong đánh giá thai phụ cường giáp Graves

Nguy cơ thai nhi ở các phụ nữ bị cường giáp đang tiến triển và nguy cơ của người được điều trị triệt để là: cường giáp thai nhi, cường giáp sơ sinh, suy giáp thai nhi… Nồng độ cao của TRAb huyết thanh từ 22 đến 26 tuần là nguy cơ cường giáp của thai nhi hoặc trẻ sơ sinh [7],[8]

TRAb có mặt ở trên 95% BN bị cường giáp tiến triển Graves và chuẩn

độ cao có thể kéo dài sau điều trị triệt căn

Chỉ định cho test TRAb trong bệnh Graves 'bao gồm:

- Mẹ cường giáp đang tiến triển

- Tiền sử trước đó của điều trị bằng iod phóng xạ

- Tiền sử trước đây sinh ra một trẻ sơ sinh với cường giáp

- Cắt giảm giáp để điều trị cường giáp thai kỳ

20 Nồng độ kháng thể giảm dần theo tiến triển của thai kỳ Tỷ lệ cường giáp của thai nhi và trẻ sơ sinh là giữa 1% và 5% của tất cả các phụ nữ có tiền

sử cường giáp hoặc cường giáp đang hoạt động và phối hợp với gia tăng tỉ lệ

dị tật và tử vong ở thai nhi và trẻ sơ sinh nếu không được nhận biết và chưa được điều trị

Xác định TRAb huyết thanh của thai tuần 24 - 28 giúp phát hiện các thai kỳ có nguy cơ Một giá trị hơn gấp ba lần giới hạn trên của mức bình thường là một dấu hiệu theo dõi chặt chẽ cho thai nhi, với sự cộng tác của một bác sĩ sản khoa và sơ sinh là tối ưu Một số bác sĩ lâm sàng khuyến cáo thực hiện các kiểm tra trong quý đầu tiên và nếu tăng cao thì phải kiểm tra lại ở tuổi thai 22 - 26 tuần, trong khi những người khác chỉ cẩn xác định duy nhất ở tuổi thai 24 - 28 tuần bởi vì sự suy giảm bình thường của nồng độ kháng thể bắt đầu vào khoảng 20 tuần thai nghén Vì thế, nếu bệnh nhân có tiền sử hoặc hiện diện của Graves, xác định TRAb huyết thanh nên được lấy ở tuổi thai 20

* Các triệu chứng cơ năng

Các triệu chứng dễ xúc cảm, sợ nóng, nóng nảy dễ cáu gắt, đổ mồ hôi, run tay, sút cân là chủ yếu nhưng cũng có trường hợp tăng cân, ăn kém ngược lại ăn khỏe cũng hay gặp …

* Bướu giáp

Là triệu chứng hầu như bao giờ cũng có và có ở các mức độ khác nhau Tuy nhiên, độ to của bướu không liên quan đến mức độ nặng của bệnh, có thể nghe thấy tiếng thổi tại bướu Về độ to của bướu có nhiều cách phân độ khác

21 nhau, nhưng thông dụng hơn là cách phân độ theo tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 1979 và được sửa bởi WHO/UNICEP/IDD năm 1992 như sau:

Bảng 1.4 Phân độ bướu cổ theo WHO/UNICEP/IDD [2],[3],[52]

IB Khi ngửa đầu ra sau tối đa, nhìn thấy tuyến giáp to

II Tuyến giáp to, nhìn thấy khi đầu ở tư thế bình thường và ở gần III Bướu giáp rất lớn nhìn thấy từ xa, bướu lớn làm biến dạng cổ

* Dấu hiệu tim mạch [1],[3],[52]:

Nhịp tim nhanh xuất hiện tương đối sớm có khi là biểu hiện đầu tiên của bệnh và hầu như bao giờ cũng có hồi hộp, đánh trống ngực…

Nhịp tim nhanh thường xuyên với tần số > 100 chu kỳ/phút, ngay cả khi nghỉ ngơi, lúc gắng sức hoặc xúc cảm tim đập nhanh hơn Nghe tim có thể thấy tiếng thổi tâm thu cơ năng

Huyết áp: Huyết áp tâm thu tăng, huyết áp tâm trương không tăng

Mạch đập mạnh nhất là các mạch máu lớn có thể sờ thấy rõ, gọi là dấu hiệu mạch kích động

* Bệnh lý của mắt [1],[3],[52]:

Cũng là dấu hiệu cơ bản của bệnh Basedow Trong Basedow biểu hiện

bằng mắt long lanh, sụp mi, hay lồi mắt Mắt lồi trong bệnh Basedow thường gặp trong 20% - 30% các trường hợp, thường lồi cả 2 bên có khi chỉ lồi một

bên Tuy nhiên, nhiều trường hợp Basedow không có bị lồi mắt

Phân độ lồi mắt của bệnh Basdow: dùng phân loại NOSPECS của Hiệp hội Tuyến giáp Mỹ (American thyroid Association 1969)

2 Soft

Tổn thương phần mềm - tổn thương kết mạc và phù mi, phù kết mạc, chảy nước mắt, cảm giác có vật lạ ở mắt, sợ ánh sáng

3 Protrusion Lồi mắt quá 3 mm so với giá trị bình thường - đo bằng

thước Hertel

4 Extracular

Tổn thương cơ vận nhãn: cơ thẳng dưới (inferior rectus),

cơ thẳng giữa (medial rectus): vận nhãn bị hạn chế, thị lực

bị rối loạn hoặc song thị

5 Cornea Tổn thương giác mạc - đục giác mạc, loét giác mạc vì

không nhắm kín được mắt

6 Sight Giảm thị lực đến mù - tổn thương dây thần kinh thị giác

* Phù niêm trước xương chày

Triệu chứng đặc hiệu cho bệnh Basedow nhưng hiếm gặp, nên thường

23

* Thần kinh, cơ, tinh thần

Là các triệu chứng sớm của bệnh Basedow, BN thường nổi nóng, giận

dữ, tính tình thay đổi, cáu gắt, lo lắng [1], [3], [52]

Run tay biên độ nhỏ, tần số nhanh, có thể run cả đầu lưỡi, môi, chân Tăng lên khi tập trung

Đôi khi có thể gặp liệt thần kinh cơ do hạ Kali máu, bệnh lý não do nhiễm độc hormone giáp, có thể có các triệu chứng đau đầu, chóng mặt, sợ ánh sáng, rối loạn giấc ngủ…

1.3.6.2 Triệu chứng cận lâm sàng:

* Xét nghiêm hormone tuyến giáp {T3(FT3);T4(FT4)}, hormone tuyến yên TSH [1], [3], [52]

- Nồng độ hormone tuyến giáp tăng {T3(FT3);T4(FT4)}

- Nồng độ hormnone tuyến yên giảm hoặc không đo được

* TRAb: tăng cao, đặc hiệu trong bệnh Basedow [1], [3], [52]

* Siêu âm mạch tuyến giáp: tăng tốc độ dòng chảy tăng đốm mạch[3]

1.3.7 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân Basedow mang thai

Chẩn đoán xác định Basedow ở bệnh nhân mang thai nhiều khi gặp nhiều khó khăn, ngoài các triệu chứng đặc hiệu của bệnh Basedow như Bướu mạch, tổn thương mắt nội tiết … thì ở bệnh nhân Basedow mang thai còn có các triệu chứng chỉ gặp ở phụ nữ có thai[6], [8] [46]:

 Hội chứng nghén: ở phụ nữ mang thai 3 tháng đầu hay gặp chán

ăn, ăn uống kém, buồn nôn, nôn gây nên mất nước, sút cân

 Triệu chứng tắt kinh gặp ở bệnh nhân có kinh nguyệt đều, cũng

có thể kinh nguyệt không đều, mất kinh do hormone tuyến giáp tăng cao

 Thay đổi trên da, cân, cơ: xuất hiện các vết rám da ở gò mà, mặt,

cổ tạo cho người phụ nữ có một gương mặt đặc biệt gọi là

24

“gương mặt thai nghén” Ở thành bụng, các sắc tố tập trung ở đường trắng giữa có màu nâu đen Tử cung phát triển to lên trong

ổ bụng làm cho thành bụng giãn nở ra nên bị rạn da Các vết rạn

có thể gặp ở 2 hố chậu và mặt trong đùi

 Thay đổi ở vú: quầng vú sẫm màu và rộng ra, xuất hiện các hạt Montgomery Núm vú to lên mầu sẫm lại dễ dài và dễ cương

 Thay đổi bộ phận sinh dục như: tử cung, buồng trứng, âm hộ âm đạo …

 Xét nghiệm phát hiện có thai:

- Định lượng hoặc định tính hCG: hCG được nhau thai tiết ra rất sớm, khoảng 2 tuần lễ sau khi thụ thai hCG tiết ra có thể phát hiện được

và đạt đỉnh cao vào tuần lễ thứ 8 của thai kỳ, có thể lên đến 20.000 đơn vị thỏ hoặc 7.000- 10.000 đơn vị ếch Định tính bằng que thử thai Quicktick nhanh có thể phát hiện được dương tính mạnh từ tuần thứ 8 của thai kỳ

- Siêu âm thai: trong giai đoạn 3 tháng đầu siêu âm có thể phát hiện được các dấu hiệu của thai như: âm vang thai, có tuổi ối, chiều dài đầu mông, nhịp tim thai (bắt đầu đo được từ tuần thứ 8 của thai kỳ)

1.3.8 Nguy cơ đối với mẹ và con ở bệnh nhân Basedow mang thai

* Với thai nhi:

Nguy cơ thai nhi ở các phụ nữ bị cường giáp Basedow đang tiến triển

và nguy cơ của người được điều trị triệt để là [6],[8],[32]:

- Nhịp tim thai nhi nhanh (> 160 lần/phút), có thể có rối loạn nhịp tim

- Suy tim, suy thai

- Cường giáp thai nhi

- Cường giáp sơ sinh

- Suy giáp thai nhi

25

- Suy giáp sơ sinh

- Suy giáp trung ương

- Sẩy thai

- Sinh non

- Cân nặng khi sinh thấp

- Thai lưu, dị tật thai nhi

- Tuổi xương triến triển, phát triển kém

- Trẻ chậm phát triển tâm thần, vận động, thể chất sau này

* Với thai phụ:

- Bệnh mắt ác tính: lồi mắt, loét giác mạc, viêm thần kinh thị giác, mù…

- Rối loạn nhịp tim: ngoại tâm thu, rung nhĩ, bloc nhĩ thất…

- Tăng nguy cơ phẫu thuật lúc chuyển dạ [6],[8],[32]:

1.3.9 Chẩn đoán xác định bệnh nhân Basdow mang thai

Để chẩn đoán bệnh Basedow mang thai dựa vào một số triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng chính sau [1],[3],[46],[52]:

- Hội chứng cường giáp: mệt mỏi, hồi hộp, run tay, nóng bước rối loạn tiêu hóa: ĩa long, sút cân …

- Bướu giáp lan tỏa, mật độ mềm, nghe có tiếng thổi tại tuyến phân độ bướu cổ theo WHO năm 1992

- Nhịp tim nhanh thường xuyên, thường xuyên > 100 ck/phút kể cả khi nghỉ ngơi, tăng lên khi gắng sức

26

- Bệnh lý mắt; co kéo cơ mi, lồi mắt … theo phân độ NOSPEC của Hiệp hội Tuyến giáp Mỹ (American thyroid Association 1969)

- Run tay biên độ nhỏ tần số nhanh…

- Tắt kinh đối với BN kinh nguyệt đều

- Hội chứng nghén: 3 tháng đầu thì các triệu chứng nghén thường nặng nề, hết 3 tháng đầu các triệu chứng nghén sẽ giảm và hết ở những tháng tiếp theo

- Các xét nghiện cận lâm sàng: định lượng hormone tuyến giáp (T3, FT4), hormone tuyến yên TSH, TRAb, HCG, siêu âm tuyến giáp, siêu âm mạch tuyến giáp, điện tâm đồ,

- Siêu âm thai: có âm vang thai, túi ối, túi thai, chiều dài đầu mông Nồng độ hormone tuyến giáp và tuyến yên TSH ở người bình thường và phụ nữ mang thai 3 tháng đầu:

1.3.10 Chẩn đoán phân biệt các nguyên nhân cường giáp khác

* Các nguyên nhân tại tuyến giáp [3],[6],[8],[52]:

- Viêm giáp mạn giai đoạn cường giáp

- Bướu đa/đơn nhân độc

- Viêm giáp bán cấp

* Ngoài tuyến giáp [3],[6],[8],[52]:

- Cường giáp do bệnh lý tuyến yên

- Nguyên nhân nhiễm độc giáp thường gặp hơn so với bệnh Graves trong thời gian mang thai là hội chứng cường giáp do thai [6],[8], (gestational hyperthyroidism syndrome), được xác định là cường giáp thoáng qua, giới hạn trong nửa thời kỳ đầu của thai kỳ được đặc trưng bởi sự gia tăng FT4 hoặc TT4 và nồng độ TSH huyết thanh bị ức chế hoặc không định lượng được

và không có sự hiện diện các dấu chỉ điểm huyết thanh của bệnh tự miễn tuyến giáp Hội chứng cường giáp do thai được chẩn đoán 1-3% của người mang thai, tùy thuộc vào vùng địa lý, và thứ phát do tăng nồng độ hCG Hội

27 chứng này có thể được kết hợp với chứng ốm nghén (hyperemesis gravidarum), được đặc trưng với buồn nôn và ói mửa nghiêm trọng trong giai đoạn sớm của thai kỳ, với giảm cân hơn 5%, mất nước, và xuất hiện ceton niệu Chứng ốm nghén xảy ra trong 0,5 - 10 thai phụ trên 1000 phụ nữ mang thai Các điều kiện khác liên quan với nhiễm độc giáp do hCG bao gồm đa thai, thai trứng (hydatidiform mole) hoặc ung thư biểu mô rau thai (choriocarcinoma) Hầu hết các trường hợp hiện nay có tăng nồng độ hCG huyết thanh đáng kể Ngoài ra một sự đột biến thụ thể TSH dẫn đến tăng nhạy cảm chức năng đối với hCG cũng đã được ghi nhận là một nguyên nhân hiếm gặp của cường giáp trong thai kỳ…

Để phân biệt cường giáp do Basedow và cường giáp do thai:

- Trong cả hai trường hợp, biểu hiện lâm sàng phổ biến bao gồm hồi hộp,

lo âu, run tay, nóng bức, ăn không ngon, sút cân, mất nước…

- Một hỏi bệnh sử và khám lâm sàng cẩn thận vô cùng quan trọng trong việc tìm kiếm căn nguyên Những phát hiện không có tiền sử về bệnh tuyến giáp trước đó và không có dấu hiệu lâm sàng của bệnh Graves (bướu cổ, bệnh mắt nội tiết) ưu thế chẩn đoán cường giáp thai kỳ

- Định lượng nồng độ TSH huyết thanh không phát hiện được hoặc rất thấp và FT4 huyết thanh cao, chẩn đoán phân biệt trong đa số trường hợp là giữa cường giáp Basedow và cường giáp thai kỳ Trong tình huống đó các triệu chứng lâm sàng và xét nghiện FT4, TSH nghi ngờ, chỉ định xét nghiệm TRAb để phân biệt, nếu TRAb bình thường có thể loại trừ cường giáp tự miễn Trong sự hiện diện của một bướu giáp nhân, huyết thanh T3 toàn phần (TT3) xác định là hữu ích trong việc thăm dò khả năng của hội chứng “nhiễm độc T3” Xác định T3 toàn phần cũng có thể có lợi ích trong việc chẩn đoán nhiễm độc giáp T3 gây ra bởi bệnh Graves

28

1.3.11 Điều trị bệnh nhân Basedow mang thai

* Vấn đề điều trị bệnh Basedow trên bệnh nhân mang thai

Theo các khuyến cáo của Hiệp hội Tuyến giáp Hoa Kỳ năm 2011 thì phương pháp điều trị nội khoa là lựa chọn duy nhất cho BN Basedow mang thai 3 tháng đầu: [5],[7] Thuốc chính được sử dụng là thuốc kháng giáp trạng tổng hợp Propylthiouracil (PTU) được ưu tiên, nếu có tác dụng phụ như nhiễm độc gan, hạ bạch cầu hạt… thì nên xem xét chuyển sang dùng Carbimazol, Methimazol, liều dùng vừa đủ để kiểm soát hội chứng cường giáp Nếu không kiểm soát được tình trạng cường giáp vẫn có thể tăng liều cao hơn Nên điều chỉnh liều sau 4 tuần để duy trì nồng độ FT4 ở gần giới hạn trên của bình thường Liều cần thiết thường giảm ở giai đoạn sau của thai kỳ Cần lưu ý tránh điều trị quá liều vì PTU đi qua nhau thai và có thể gây suy giáp ở thai

Cơ chế tác dụng của thuốc kháng giáp trạng tổng hợp Propylthiouracil (PTU) là ngăn cản sự tổng hợp hormone tuyến giáp ở nhiều khâu như: ngăn

sự iod hữu cơ hóa, tức là gắn iod vào thyroglobulin, ngăn sự hình thành và kết hợp của MIT, DIT, ngăn sự chuyển T4 thành T3 ở ngoại vi [1],[3]

PTU gắn với protein mạnh hơn, vì vậy nó thấm qua nhau thai ít hơn các thuốc kháng giáp trạng tổng hợp khác, nên được khuyên dùng cho BN Basedow khi có thai [7]

* Điều trị thuốc kháng giáp trạng tổng hợp ở BN Basedow mang thai

a Chỉ định:

- Hội chứng cường giáp rõ trên lâm sàng

- Hormone tuyến giáp, TRAb tăng cao

- Và/hoặc nhịp tim BN nhanh > 100 lần/phút

- Và/hoặc nhịp tim thai nhanh > 180 lần/ phút trên siêu âm

29 Theo dõi tình trạng cường giáp và nồng độ hormone tuyến giáp 1 tháng 1 lần để điều chỉnh liều thuốc kháng giáp nhằm tránh quá liều PTU có thể gây suy giáp thai nhi [1],[7],[36],[45]

b Chống chỉ định của thuốc:

- Gây nhiễm độc gan như tăng men gan,

- Ức chế tủy xương gây giảm bạch cầu hạt hoặc tuyệt lạp bạch cầu (đặc biệt là bạch cầu trung tính)…

- Dị ứng thuốc như ngứa, nổi mày đay…

Vấn đề điều trị thuốc chẹn beta giao cảm: theo khuyến cáo của Hiệp hội Tuyến giáp Hoa kỳ năm 2011: có thể dùng thuốc ức chế beta như propranolol 20 - 40 mg mỗi 6 - 8 giờ hoặc Atenolol liều 25 đến 50 mg hàng ngày, trong vài ngày đầu để kiểm soát triệu chứng cường giáp, chờ thuốc kháng giáp trạng tổng hợp có tác dụng Liều lượng cần giảm theo lâm sàng và xét nghiện hormone tuyến giáp, phần lớn các trường hợp có thể ngừng thuốc sau 2 - 6 tuần Điều trị lâu dài với thuốc chẹn beta có liên quan tới chậm phát triển thai nhi trong tử cung, chậm tim thai và hạ đường huyết ở trẻ sơ sinh…

Tại Việt Nam, hiện tại theo khuyến cáo của Bộ Y tế không chỉ định chẹn beta cho bệnh nhân Basedow mang thai

30

* Vấn đề ngừng thuốc trong giai đoạn mang thai ở BN Basedow [5],[6]:

Trong quá trình điều trị BN mang thai, vấn đề sử dụng thuốc kháng giáp trạng tổng hợp đã được đề cập ở phần trên, với mục đích là dùng liều thấp nhất có thể để kiểm soát triệu chứng cường giáp và đưa FT4 về giới hạn trên của giá trị bình thường, tránh ảnh hưởng tới sự phát triển của thai như suy giáp thai nhi hoặc cường giáp thai nhi

Xem xét ngừng thuốc khi mang thai Ở BN có Basedow đang điều trị hoặc điều trị đã bình giáp phát hiện mang thai có thể ngường thuốc và theo dõi chức năng tuyến giáp 2 - 4 tuần/lần để đánh giá là có tiếp tục điều trị hay vẫn ngừng thuốc để theo dõi Đối với trường hợp đang cường giáp hoặc phát hiện Basedow cùng với phát hiện có thai thì chỉ định dùng thuốc kháng giáp trạng tổng hợp, theo khuyến cáo của ATA khuyên dùng PTU, theo dõi chức năng tuyến giáp 4 - 6 tuần/lần và TRAb để đánh giáp liệu trình điều trị tiếp

* Các phương pháp khác điều trị Basedow[1],[7]:

- Phẫu thuật: được Hiệp hội Tuyến giáp Hoa kỳ năm 2011, khuyến cáo

có thể phẫu thuật cho bệnh nhân Basedow mang thai ở 3 tháng giữa của thai

kỳ nếu phương pháp điều trị nội khoa thất bại hoặc di ứng với các thuốc kháng giáp

- Điều trị I131 chống chỉ định ở bệnh nhân Basedow mang thai

1.4 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRONG NƯỚC VÀ NƯỚC NGOÀI

VỀ BỆNH NHÂN BASEDOW MANG THAI

1.4.1 Trong nước

Nghiên cứu về nồng độ TRAb ở những người mang thai bình thường cũng như mang thai trong một số bệnh lý như Basedow, bệnh tuyến giáp tự miễn ở trong nước hiện tại chưa có nghiên cứu nào đánh giá, chỉ có một số nghiên cứu về Basedow ở BN bình thường không mang thai gần đây như:

Đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm về TRAb ở BN Basedow trước và sau điều

31

Basedow giai đoạn nhiễm độc giáp điều trị bằng kháng giáp trạng tổng hợp PTU của Ngô Thị Phượng [26]…

1.4.2 Trên thế giới

Kháng thể kháng receptor TSH là một tự kháng thể đặc hiệu cho bệnh tuyến giáp tự miễn đặc biệt là bệnh Basedow đã được nhiều tác giả quan tâm nghiên cứu [23],[59]

Nhiều nghiên cứu cho thấy TRAb có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh Basedow Ngày nay các nghiên cứu đã chứng minh được TRAb là một kháng thể đặc hiệu cho bệnh Basedow [23],[59] Việc định lượng các kháng thể kháng lại receptor dành cho TSH đã đem lại những thông tin giá trị cho chẩn đoán, tiên lượng bệnh Basedow đặc biệt là ở những BN Basedow mang thai [15],[60]

Morris J, và CS (2000) [61] cho rằng nguyên nhân gây bệnh Basedow là

do sự có mặt của các tự kháng thể kháng lại receptor TSH Có thể sử dụng TRAb để chẩn đoán phân biệt với một số bệnh tuyến giáp khác như bướu nhân độc, viêm giáp bán cấp, viêm giáp mạn, nhiễm độc giáp do iod Nhưng TRAb trong nhiều trường hợp lại không cần thiết để giúp chẩn đoán vì các dấu hiệu lâm sàng và các xét nghiệm cận lâm sàng đã đủ cho quá trình chẩn đoán Do vậy, TRAb rất có giá trị cho quá trình theo dõi và đánh giá hiệu quả điều trị Các tác giả cũng nhận thấy TRAb (+) trong thời kỳ mang thai là dấu hiệu nguy cơ đối với thai nhi Việc định lượng TRAb ở các thời kỳ thai nghén: 3 tháng đầu, 3 tháng giữa, 3 tháng cuối của thời kỳ thai nghén ở BN Basedow sẽ giúp chúng ta có thể theo dõi và xử trí kịp thời những rối loạn tuyến giáp của thai nhi

Peter L, và cs (2009) [31] đã theo dõi 2 trường hợp lâm sàng BN Basedow mang thai đưa ra kết luận: nếu chúng ta cố gắng để đưa tình trạng

32 cường giáp của mẹ về bình giáp với liều kháng giáp trạng tổng hợp cao và đặc biệt TRAb bình thường thì tuyến giáp thai nhi sẽ bị ức chế bởi TSH để đáp ứng với thuốc kháng giáp trạng tổng hợp gây suy giáp ở thai nhi Nếu nồng độ TRAb cao ở người mẹ thì tuyến giáp của thai nhi to ra là do đáp ứng với kích thích của TRAb, nhưng TSH huyết thanh dây rốn lại không cao Mặt khác, sự gia tăng kích thước của thai nhi ở cuối thai kỳ có thể là chịu tác dụng của TRAb của mẹ và sự tăng tiết TSH của thai nhi Rõ ràng, người mẹ có bệnh Basedow với tình trạng miễn dịch nghiêm trọng và rất khó điều trị cường giáp của mẹ và suy giáp thai nhi

Cả 2 trường hợp trên cho ta thấy rằng việc theo dõi TRAb huyết thanh dây rốn và siêu âm tuyến giáp thai nhi ở những BN Basedow mang thai là rất quan trọng để đánh giá sự phát triển của thai nhi

33

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu: là những bệnh nhân Basedow đang điều trị và basedow chẩn đoán lần đầu mà mang thai đến khám và điều trị tại Bệnh viện Nội tiết TW

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn nhóm bệnh nhân nghiên cứu

- BN đang điều trị Basedow phát hiện mang thai

- BN Basedow mới phát hiện và mang thai

- BN đồng ý tham gia nghiên cứu

* Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh basedow [1],[3],[5],[52]:

BN được chẩn đoán Basedow mang thai trong quý 1 của thời kỳ mang thai có các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng:

- Triệu chứng lâm sàng:

+ Bướu tuyến giáp lan tỏa, nghe có tiếng thổi tại tuyến

+ Nhịp tim nhanh thường xuyên với tần số ≥ 100 chu kỳ/phút

+ Bệnh lý mắt: dùng phân độ NOSPECS

+ Run tay đầu ngón biên độ nhỏ, tần số lớn

+ Ăn nhiều, uống nhiều, sút cân, rối loạn tiêu hóa

+ Rối loạn điều hoà thân nhiệt: da nóng và ẩm, sợ nóng

+ Các biểu hiện thần kinh tinh thần: đau đầu, mệt mỏi chóng mặt, rối loạn giấc ngủ, tính tình thay đổi

- Cận lâm sàng:

+ Tăng nồng độ hormone tuyến giáp FT3, FT4; giảm nồng độ TSH + Xét nghiệm kháng thể kháng thụ thể TSH (TRAb) huyết thanh BN tăng + Siêu âm tuyến giáp: Echo giảm âm không đều

34 + Siêu âm mạch tuyến giáp: tăng tốc độ dòng chảy, tăng đốm mạch + Điện tâm đồ: nhịp tim nhanh > 100 lần/phút, có thể có rối loạn nhịp như rung nhĩ, ngoại tâm thu thất, block nhánh

* Tiêu chuẩn chẩn đoán mang thai:

Dựa vào triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng [46]:

- Tắt kinh là dấu hiệu đáng tin cậy, nhưng chỉ đối với những phụ nữ khỏe mạnh, có vòng kinh đều

- Hội chứng nghén: buồn nôn, nôn, chán ăn, ăn kém…

- hCG tăng bằng phương pháp định tính dung que thử Quicktick: Dương tính

- Siêu âm thai: có hình ảnh túi ối, âm vang thai, chiều dài đàu mông, tim thai tùy theo tuổi thai

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân

- BN cường giáp không phải do bệnh Grave - Basedow

- Cường giáp do thai

- Basedow kèm theo tình trạng nặng: suy thận nặng, viêm gan cấp, suy gan, nhiễm khuẩn nặng

- Basedow có biến chứng tim mạch nặng: suy tim, rối loạn nhịp tim

- BN bắt buộc phải đình chỉ thai nghén trong quá trình nghiên cứu

- BN không đồng ý tham gia nghiên cứu

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu

* Thiết kế nghiên cứu:

Nghiên cứu mô tả cắt ngang, tiến cứu, so sánh trước và sau điều trị

* Phương pháp lựa chọn mẫu nghiên cứu : mẫu thuận tiện

* Địa điểm nghiên cứu:

Bệnh viện Nội tiết Trung ương

35

* Thời gian nghiên cứu:

Từ tháng 11 năm 2013 đến tháng 10 năm 2014

2.2.2 Nội dung nghiên cứu

Tất cả các BN được tiến hành theo các bước: hỏi bệnh, khám bệnh, làm các xét nghiệm hormone tuyến giáp, tuyến yên TSH, TRAb, siêu âm tuyến giáp, siêu âm mạch tuyến giáp, siêu âm thai,… lần đầu và lần thứ 2 sau 12 tuần điều trị theo mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất

* Hỏi bệnh:

- Các thông tin về hành chính: tên, tuổi, nghề nghiệp

- Tiền sử bản thân và gia đình

- Ngày đầu của kỳ kinh cuối cùng, chậm kinh không, mang thai lần thứ bao nhiêu, đặc điểm của những lần mang thai trước

- Tiền sử nhiễm độc thai nghén, tăng huyết áp những lần mang thai trước

- Bệnh lý phối hợp: bệnh tự miễn, bệnh nội khoa

- Tiền sử gia đình: bệnh basedow, bệnh lý tuyến giáp, bệnh tự miễn

- Các thông tin về bệnh Basedow:

36

* Khám lâm sàng:

a Khám bướu cổ và nghe tiếng thổi tại tuyến giáp:

- Cho BN ngồi khám ở tư thế thoải mái, bác sỹ ngồi đối diện với BN, dùng 2 tay đặt lên vai BN (ngón 2,3,4,5), dùng 2 ngón cái đặt vị trí ngang vùng trên tuyến giáp (sụn giáp) và bảo BN nuốt, dựa vào sự di chuyển của tuyến giáp để phân độ bướu cổ theo WHO/UINCEP/IDD năm 1992

- Nghe tiếng thổi tại tuyến giáp: dùng ống nghe y tế đặt ở cực trên tuyến giáp có thể nghe tiếng thổi tâm thu hoặc nghe tiếng thổi liên tục

b Khám nhịp tim của BN:

- BN ngồi tư thế như trên

- Bác sỹ dùng ống nghe y tế khám nhịp tim BN tại khoang liên sườn 5 (mỏm tim): tần số tim, tính chất nhịp tim: ngoại tâm thu, loạn nhịp tim

c Đo huyết áp

- Dụng cụ: máy đo huyết áp đồng hồ Alkato của Nhật

- Cách tiến hành: cho BN nghỉ ngơi hoàn toàn ít nhất 5 phút BN không dùng chất kích thích trước đó như cafe, thuốc lá, uống rượu, không dùng các thuốc cường giao cảm Đo hai lần cách nhau 5 phút rồi lấy giá trị trung bình

- Đo huyết áp tư thế để phát hiện hạ huyết áp tư thế (đo chuyển từ tư thế nằm ngửa sang tư thế đứng thẳng sau 1-3 phút)

37

e Các triệu chứng khác như: phù niêm, rạn da, xạm da, hạt mongomery

g Đo chiều cao tử cung: sau tuần thứ 14 có thể sờ thấy tử cung trên khớp vệ

* Xét nghiệm cận lâm sàng:

Tại Trung tâm xét nghiệm - Bệnh viện Nội tiết Trung ương

a Xét nghiệm sinh hóa máu:

- Xét nghiệm hormone tuyến giáp (FT3, FT4, TSH, TRAb):

+ Tên máy: máy miễn dịch tự động COBAS E411 analyzer của ROCH

+ Nguyên lý: xét nghiệm miễn dịch điện hóa phát quang

+ Phương pháp xét nghiệm: kỹ thuật điện hóa phát quang (ECL: Electrode Chemi Luminescence) sử dụng chất đánh dấu Ruthenium khởi phát từ điện chứ không phải từ phản ứng hóa học, vì vậy có khả năng phát hiện chất có nồng độ thấp và cho kết quả rất nhanh chỉ trong vòng 18 - 20 phút Các kháng thể (hoặc kháng nguyên) gắn biotin và chất đánh dấu ruthenium cùng vi hạt phủ streptavidin được ủ trong hỗn hợp phản ứng Khi đặt một điện thế lên điện cực buồng đo, phức hợp ruthenium được kích hoạt và tín hiệu phát quang được hình thành Tín hiệu được đo và kết quả xét nghiệm được xác định qua đường chuẩn xét nghiệm đã được thiết lập

Sơ đồ 2.1 Nguyên lý phát hiện phức hợp kháng nguyên - kháng thể của

kỹ thuật điện hóa phát quang

38 + Phương pháp lấy xét nghiệm và địa điểm lấy xét nghiệm:

 Thời điểm lấy máu xét nghiệm: tất cả bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu được lấy máu lúc 7h30 sáng tại trung tâm xét nghiệm – Bệnh viện Nội tiết Trung ương

 Dụng cụ: ống lấy máu có chứa hạt nhựa

 Tất cả mẫu máu bệnh nhân được ly tâm và chạy trên máy miễn dịch

tự động COBAS E411 analyzer của ROCH

+ Giá trị tham khảo của xét nghiệm:

STT Chỉ số Đơn vị tính Giá trị bình thường

- Xét nghiệm glucose máu, GOT, GPT:

Được thực hiện trên máy sinh hóa tự động AU640, AU680 của hãng Olympus - Nhật bản

+ Loại máy: máy điện tâm đồ 6 cần ECG 1250K

+ Đánh giá: tần số tim, tính chất nhịp tim: đều, không đều, ngoại tâm thu, rung nhĩ, cuồng nhĩ, ngoại tâm thu nhĩ, block nhánh

 Siêu âm tuyến giáp, siêu âm doppler mạch tuyến giáp:

+ Loại máy: prosound α 7 của hãng Philips

+ Loại đầu dò: đầu dò phẳng 7,5 MHz

+ Siêu âm tuyến giáp: siêu âm cả 2 thùy và thùy eo của tuyến giáp để đánh giá thể tích và mặt độ tuyến giáp trên siêu âm

 Thể tích tuyến giáp tính theo công thức của WHO 1997:

o V=0.479 x chiều dày x chiều rộng x chiều cao (cm3)

o Thể tích tuyến giáp bằng thể tích thùy phải + thùy trái + thùy eo

o Bình thường: nam giới 25 cm3 và nữ giới 20 cm3

 Mật độ tuyến giáp: tăng âm , giảm âm, hỗn âm

+ Siêu âm mạch tuyến giáp tại động mạch giáp trên và động mạch giáp dưới 2 thùy tuyến giáp để đánh giá tốc độ dòng chảy của 2 thùy tuyến giáp và số đốm mạch/cm tuyến giáp

40 Giá trị bình thường:

Tốc độ dòng chảy thì tâm thu < 9,8 cm/s

Tốc độ dòng chảy thì tâm trương < 5 cm/s

 Siêu âm thai:

+ Loại máy: prosound α 7 của hãng Philips

+ Loại đầu dò: đầu dò phẳng 7,5 MHz

+ Đánh giá siêu âm thai:

 3 tháng đầu (tuần thứ 8 - 14): đánh giá tình trạng túi ối, âm vang thai, nhịp tim thai, chiều dài đầu mông

 3 tháng giữa (từ tuần thứ 22 - 26): tình trạng phát triển của thai, các bộ phận của thai nhi, dị tật thai nhi, bộ phận bánh rau, nhịp tim thai, trong lượng thai

2.2.3 Các tiêu chuẩn đánh giá sử dụng trong nghiên cứu

* Trệu chứng cơ năng: