Nhận xét sự thay đổi đường máu và các yếu tố liên quan ở bệnh nhân đái tháo đường thai kỳ có chỉ định điều trị corticid trước sinh

Các nghiên cứu khác nhau trên thế giới đã khẳng định đái tháo đường thai kỳ nếu không được chẩn đoán và điều trị sẽ gây nhiều tai biến cho cả mẹ và con, cả trước mắt cũng như lâu dài; vớ

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh lý rối loạn chuyển hóa glucid mạn tính mang tính chất xã hội, trong những năm gần đây đang có tốc độ phát triển nhanh.Đái tháo đường thai kỳ (ĐTĐTK) là một thể đặc biệt của ĐTĐ, cũng đang không ngừng gia tăng Cho tới nay đái tháo đường thai kỳ đang là một vấn đề đáng quan tâm của y tế cộng đồng vì tỷ lệ mắc bệnh cũng như các biến chứng của bệnh cho cả người mẹ và thai nhi

Theo Hiệp Hội Đái Tháo Đường Hoa Kỳ tỉ lệ ĐTĐTK từ 1% đến 14% phụ nữ có thai [1] Tỷ lệ này thay đổi tùy theo quốc gia, theo vùng, chủng tộc

và việc áp dụng theo tiêu chuẩn chẩn đoán nào Bệnh có xu hướng tăng nhất

là ở khu vực Châu Á – Thái Bình Dương, trong đó có Việt Nam

Các nghiên cứu khác nhau trên thế giới đã khẳng định đái tháo đường thai kỳ nếu không được chẩn đoán và điều trị sẽ gây nhiều tai biến cho cả mẹ

và con, cả trước mắt cũng như lâu dài; với mẹ là sẩy thai, đẻ non, thai chết lưu, tiền sản giật, đa ối, thai to, đẻ khó, tăng nguy cơ ĐTĐTK ở những lần mang thai sau và tăng nguy cơ ĐTĐ typ 2 về sau này; với con là thai chậm phát triển, thai to, tử vong chu sinh, trẻ sơ sinh có nguy cơ bị hạ đường máu,

hạ canxi máu; khi trẻ đến tuổi dậy thì dễ bị béo phì, rối loạn dung nạp đường huyết và đái tháo đường Đặc biệt nguy hiểm và hay gặp là hội chứng suy hô hấp sơ sinh (HCSHHSS), do thai của những bà mẹ ĐTĐTK đạt được sự trưởng thành phổi muộn hơn đồng thời do tăng nguy cơ đẻ non nên phổi thai nhi chưa trưởng thành, đây là nguyên nhân quan trọng gây tăng tỷ lệ tử vong chu sinh ở trẻ có mẹ bị ĐTĐTK.Chính vì vậy, ngoài vấn đề theo dõi và điều trị tích cực, kiểm soát tốt đường máu cho thai phụ ĐTĐTK thì vấn đề điều trị

dự phòng nguy cơ đẻ non và HCSHHSS là cực kỳ quan trọng Một trong

những biện pháp điều trị dự phòng và thúc đẩy trưởng thành phổi thai nhi hay được sử dụng nhất hiện nay là corticoid trước sinh

Theo khuyến cáo của Hội sản phụ khoa Hoa Kỳ thì thai phụ giữa tuần thai 24 và 34 tuần, có nguy cơ sinh non trong vòng 7 ngày nên được xem xét điều trị corticoid trước sinh 1 đợt duy nhất [2] Điều trị corticoid trước sinh mang lại nhiều lợi ích, qua nhiều nghiên cứu đã được chứng minh là thúc đẩy

sự trưởng thành phổi thai nhi, từ đó làm giảm tỷ lệ HCSHHSS, tỷ lệ tử vong

sơ sinh và xuất huyết não thất ở trẻ sơ sinh một cách có ý nghĩa [3], [4] Tuy nhiên hiện nay vẫn chưa có nhiều nghiên cứu đánh giá về nguy cơ và ảnh hưởng của corticoid trên thai phụ đái tháo đường thai kỳ cả trên thế giới vàở Việt Nam, đặc biệt là trên giá trị đường máu của thai phụ bởi corticoid gây ra

sự kháng insulin do làm tăng sản xuất glucose ở gan và giảm nhạy cảm với insulin ở mô ngoại vi Như vậy nghiên cứu đánh giá sự thay đổi của giá trị đường máu và các yếu tố liên quan ở những thai phụ ĐTĐTK có chỉ định điều trị corticoid trước sinh là thực sự cần thiết

Chính vì lý do trên chúng tôi tiến hành nghiên cứu"Nhận xét sự thay đổi đường máu và các yếu tố liên quan ở thai phụ đái tháo đường thai kỳ có chỉ định điều trị corticoid trước sinh"

Nhằm các mục tiêu:

1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân đái tháo đường thai

kỳ có chỉ định điều trị corticoid trước sinh

2 Nhận xét về sự thay đổi giá trị đường máu ở bệnh nhân đái tháo đường thai kỳ sau tiêm corticoid trước sinh

3 Nhận xét sự thay đổi phương thức điều trị để kiểm soát glucose máu ở bệnh nhân đái tháo đường thai kỳ sau tiêm corticoid trước sinh và các yếu tố liên quan

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 ĐỊNH NGHĨA

Đái tháo đường thai kỳ được định nghĩa là tình trạng rối loạn dung nạp glucose ở bất kỳ mức độ nào được chẩn đoán lần đầu tiên trong quá trình mang thai, tình trạng này có hoặc có thể không còn diễn biến sau đẻ Khái niệm này không loại trừ khả năng thai phụ có tình trạng rối loạn dung nạp glucose từ trước khi mang thai nhưng chưa được chẩn đoán hoặc bắt đầu cùng với quá trình mang thai [5], [6], [7], [8]

Với ĐTĐTK, tỷ lệ phát hiện cao ở giai đoạn muộn của thai kỳ hơn là giai đoạn sớm, phần lớn các trường hợp sau sinh glucose có thể bình thường trở lại Tuy nhiên những trường hợp có tiền sử ĐTĐTK này có nguy cơ phát triển thành ĐTĐ týp 2 trong tương lai [5], [6], [7],[8]

1.2 TÌNH HÌNH ĐTĐTK TRÊN THẾ GIỚI VÀ VIỆT NAM

tỷ lệ ĐTĐTK cao nhất là ở người PIMA sống ở Mỹ, Mexico và nhóm người thổ dân Nauru khoảng 14 – 22 % [9]

Theo nghiên cứu của Moses năm 1998 trên các nhóm chủng tộc khác nhau cho tỷ lệ ĐTĐTK khác nhau rõ rệt [10]

lệ ĐTĐTK tại quận 4 ở thành phố Hồ Chí Minh là 3,9% [5], [7]

Năm 2000, Nguyễn Thị Kim Chi và cộng sự nghiên cứu 196 thai phụ tại Bệnh viện Phụ sản Hà Nội, tỷ lệ ĐTĐTK là 3,6% [11] Tới năm 2002 -

2004, Tạ Văn Bình và cộng sự nghiên cứu 1611 thai phụ tại Bệnh viện Phụ Sản Trung ương và Bệnh viện Phụ Sản Hà Nội tỷ lệ ĐTĐTK là 5,7%[5], [7]

Năm 2007, Nguyễn Thị Phương Thảo nghiên cứu 415 thai phụ tại Bệnh viện Bạch Mai tỷ lệ ĐTĐTK là 7,9% [12]

Năm 2009, Vũ Bích Nga và cộng sự nghiên cứu 1327 các thai phụ được quản lý thai tại Khoa sản Bệnh Viện Bạch Mai và Bệnh Viện Phụ Sản Trung Ương tỷ lệ ĐTĐTK là 7,8% [3]

Bảng 1.2 Tỷ lệ ĐTĐTK qua nghiên cứu tại Việt Nam

Tác giả Năm Địa điểm Tỷ lệ

Đoàn Hữu Hậu 1997 Bệnh viện nhân dân Gia Định thành

Vũ Bích Nga và cs 2009 Bệnh viện phụ sản Trung Ương và

bệnh viện phụ sản Hà Nội 7,8%

1.3 SINH LÝ BỆNH CỦA ĐÁI THÁO ĐƯỜNG THAI KỲ [5], [7], [14]

Mang thai là yếu tố thuận lợi thúc đẩy sự xuất hiện các rối loạn điều hòa đường máu do tăng tình trạng kháng insulin Đái tháo đường thai kỳ xảy

ra khi tình trạng kháng insulin sinh lý này tăng kịch phát và cùng xuất hiện song song với tình trạng thiếu hụt insulin tương đối Như vậy sinh lý bệnh đái tháo đường thai kỳ tương tự như sinh lý bệnh của đái tháo đường type 2, bao gồm sự kháng insulin và bất thường về tiết insulin

1.3.1 Hiện tượng kháng insulin

Hiện tượng kháng insulin là do rau thai bài tiết ra các hormon như HPL (human placenta lactogen), estrogen, progesteron và các hormon được bài tiết tăng lên trong quá trình mang thai như cortisol, prolactin, leptin là các hormon vừa kích thích tiết insulin lại vừa có tác dụng đối kháng insulin Sản xuất các hormon có khuynh hướng tăng trong thời gian mang thai và phần lớn các hormon này đều góp phần kháng insulin và gây rối loạn chức năng tế bào bêta của tụy Nửa đầu của thai kỳ có sự tăng nhạy cảm với insulin tạo điều

kiện cho sự tích trữ mỡ của cơ thể mẹ, sự tích mỡ đạt tối đa vào giữa thời kỳ mang thai Vào nửa sau của thai kỳ có hiện tượng kháng insulin, đồng thời nhu cầu insulin của thai phụ cũng tăng khi thai càng phát triển gây thiếu hụt insulin tương đối

Sự kết hợp của hai yếu tố trên làm thai phụ có xu hướng dẫn tới đái tháo đường ở nửa sau của thai kỳ Nồng độ progesteron, estrogen, HPL do rau thai tiết ra tăng song song với đường cong phát triển thai Nồng độ các hormon rau thai tăng dần theo trọng lượng rau thai sẽ làm tăng bài tiết của đảo tụy, giảm đáp ứng với insulin và tăng tạo thể ceton

Đái tháo đường thai kỳ thường xuất hiện vào khoảng tuần thứ 24 của thai

kỳ, khi mà rau thai sản xuất một lượng đủ lớn các hormon gây kháng insulin

1.3.2 Sự bất thường về tiết insulin

Insulin là hormon chủ yếu kiểm soát nồng độ đường máu Thông thường, để đánh giá chức năng tế bào bêta người ta dựa vào đo nồng độ insulin máu lúc đói hoặc đo nồng độ insulin đáp ứng khi truyền glucose Nồng độ insulin tăng dần trong thời gian mang thai, tới 3 tháng cuối của thai

kỳ, nồng độ insulin có thể tăng gấp 2 lần so với trước khi mang thai.Trong thai kỳ bình thường, sự rối loạn dung nạp đường là rất nhẹ mặc dù có sự giảm nhạy cảm với insulin Cơ chế chủ yếu của hiện tượng này là do tế bào bêta tụy bài tiết tăng dần insulin Do đó vào nửa sau của thai kỳ, nồng độ insulin máu lúc đói cao mặc dù đường máu bình thường hoặc thậm chí thấp Thai phụ ĐTĐTK đáp ứng bài tiết insulin sớm giảm hơn so với thai phụ bình thường và

so với phụ nữ không mang thai Như vậy có sự suy giảm đáp ứng của tế bào bêta tụy ở thai phụ ĐTĐTK

1.4 YẾU TỐ NGUY CƠ ĐỐI VỚI ĐTĐTK

Theo khuyến cáo của Hội nghị Quốc tế lần thứ 4 về ĐTĐTK tại Hoa

Kỳ năm 1998 các thai phụ sau có nguy cơ dễ mắc ĐTĐTK [7], [15]:

- Béo phì: Ở người béo phì có tình trạng kháng insulin, tăng tiết insulin phát hiện qua nghiệm pháp dung nạp glucose bị rối loạn, dễ dẫn đến bệnh ĐTĐ

- Tiền sử gia đình: tiền sử gia đình có người bị ĐTĐ, đặc biệt là người ĐTĐ thế hệ thứ nhất là một trong những yếu tố nguy cơ caocủa ĐTĐTK

- Tiền sử đẻ con ≥ 4000g: cân nặng trẻ lúc đẻ vừa là hậu quả của ĐTĐTK vừa là yếu tố nguy cơ cho mẹ mang thai lần sau

- Tiền sử bất thường về dung nạp glucose: đây là yếu tố nguy cơ cao của ĐTĐTK Đa số người có tiền sử rối loạn dung nạp glucose thì khi có thai đều bị ĐTĐTK Tiền sử này bao gồm cả tiền sử phát hiện ĐTĐTK từ những lần sinh trước và giảm dung nạp glucose

- Đường niệu dương tính: đây là yếu tố nguy cơ cao đối với ĐTĐTK Tuy nhiên, có khoảng 10 - 15% phụ nữ mang thai có đường niệu dương tính

mà không phải ĐTĐTK.Đây có thể là do ngưỡng đường của thận ở một số phụ nữ mang thai thấp

- Tuổi mang thai: theo Hiệp hội sản khoa Mỹ thì người mẹ mang thai ở tuổi < 25 được coi là ít nguy cơ ĐTĐTK, khi phụ nữ >35 tuổi mang thai thì nguy cơ ĐTĐTK tăng hơn

- Tiền sử sản khoa bất thường: bao gồm các tiền sử bất thường như thai chết lưu, sẩy thai không rõ nguyên nhân Các yếu tố này vừa được coi là hậu quả của ĐTĐTK vừa là yếu tố nguy cơ

- Chủng tộc: nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ ĐTĐTK rất khác nhau tuỳ từng chủng tộc Đáng chú ý là rất nhiều nghiên cứu khẳng định phụ nữ Châu

Á trong đó có Việt Nam có tỷ lệ ĐTĐTK cao Chủng tộc có nguy cơ thấp như người da đen, thổ dân châu Mỹ, dân đảo Thái Bình Dương, Nam Á Nhóm người có nguy cơ cao là người Mỹ gốc châu Á, người vùng gốc Ấn Độ, người

ở Trung và Nam Mỹ

Năm 2005, hội nghị quốc tế về ĐTĐTK tại Chicago cũng khuyến cáo sàng lọc ĐTĐTK cho thai phụ có nguy cơ ngay từ lần khám thai đầu tiên, còn các thai phụ khác đều được sàng lọc vào tuần thứ 24 -> 28 của thai kỳ [42]

1.5 HẬU QUẢ CỦA ĐTĐTK

1.5.1 Hậu quả đối với mẹ

- Tăng huyết áp: Thai phụ ĐTĐTK dễ bị tăng huyết áp hơn các thai phụ bình thường Tỉ lệ bị tăng huyết áp trong thời gian mang thai có thể đạt tới 10% [5], [7] Tăng huyết áp trong thời gian mang thai có thể gây ra nhiều biến chứng cho mẹ và thai nhi như là: tiền sản giật, sản giật, co giật, đột quỵ, suy gan, suy thận, thai chậm phát triển trong tử cung, đẻ non và chết chu sinh

- Tiền sản giật và sản giật: Thai phụ ĐTĐTK có nguy cơ bị tiền sản giật cao hơn các thai phụ thường Tiền sản giật bao gồm các triệu chứng: phù, tăng huyết áp, có protein niệu.Thậm chí có bệnh nhân bị hội chứng HELLP (Hemolysis, Elevated Liver enzyms, Low Platelet) rất rõ gồm các triệu chứng tan máu, tăng men gan, số lượng tiểu cầu thấp [17] Nguy cơ này càng tăng cao khi thai phụ ĐTĐTK không được chăm sóc tốt, tuổi người mẹ mang thai cao

- Sẩy thai và thai chết lưu: Thai phụ ĐTĐTK tăng nguy cơ sẩy thai tự nhiên nếu đường máu kiểm soát không tốt trong 3 tháng đầu Thai hay bị chết lưu khi đường máu của người mẹ kiểm soát kém, khi thai to so với tuổi thai, khi bị đa ối và thường xảy ra vào những tuần cuối của thai kỳ

- Nhiễm trùng tiết niệu: Thai phụ ĐTĐTK dễ bị nhiễm trùng tiết niệu

Có nhiều yếu tố thuận lợi làm tăng nguy cơ nhiễm trùng tiết niệu, ĐTĐTK nếu kiểm soát đường máu không tốt càng tăng nguy cơ nhiễm trùng tiết niệu

- Đẻ non: thai phụ ĐTĐTK tăng nguy cơ đẻ non so với thai phụ không

bị ĐTĐ Tỷ lệ đẻ non ở phụ nữ ĐTĐTK là 22% theo nghiên cứu của Ramtoola năm 2001 [18] Các nguyên nhân dẫn đến đẻ non là kiểm soát đường máu kém, nhiễm trùng tiết niệu, đa ối, tiền sản giật Đẻ non gây ra nhiều biến chứng ở trẻ sơ sinh non tháng như bệnh màng trong, HCSHHSS, xuất huyết não và xuất huyết phổi ở trẻ sơ sinh, vàng da sơ sinh, hạ calci máu

và hạ đường huyết sơ sinh, tăng nguy cơ tử vong chu sinh

- Đa ối: đa ối hay gặp ở phụ nữ ĐTĐTK Đa ối cũng làm tăng nguy cơ

đẻ non

- Tăng nguy cơ bị đái tháo đường typ 2 trong tương lai:

Những thai phụ ĐTĐTK có tiền sử ĐTĐTK sau khi sinh 6 – 8 tuần được làm lại nghiệm pháp dung nạp glucose (NPDNG), nếu có sự bất thường dung nạp glucose trong giai đoạn này thì là yếu tố nguy cơ cao các bà mẹ sẽ

bị ĐTĐ trong tương lai Còn nếu NPDNG kết quả bình thường thì hàng năm cần được kiểm tra đường máu lúc đói để phát hiện sớm ĐTĐ [5], [7]

Đa số các trường hợp ĐTĐTK sẽ trở về bình thường sau khi sinh nhưng tăng nguy cơ bị ĐTĐ typ 2 trong tương lai Năm 2005 Lin và cs nghiên cứu tại Trung Quốc trên 127 phụ nữ ĐTĐTK cho thấy tỷ lệ ĐTĐTK còn tồn tại sau sinh trên 6 tuần là 13,4 % [19] Tại Việt Nam, năm 2008 nghiên cứu của Dương Thị Hồng Lý và cs trên 99 thai phụ ĐTĐTK vào thời điểm sau sinh 12 tuần cho thấy tỷ lệ ĐTĐ sau sinh là 15,1% [20]

- Tăng nguy cơ bị ĐTĐTK ở những lần mang thai sau

1.5.2 Hậu quả đối với thai nhi và trẻ sơ sinh

- Thai to: Thai to được định nghĩa là khi trọng lượng lúc sinh ra nằm

trên đường cong phát triển thứ 90th so với tuổi thai hoặc trên 4000gram Thai

to là do tăng đường máu mẹ đi qua rau thai làm đường máu thai tăng sẽ kích thích tụy thai tăng sản xuất insulin gây cường insulin ở thai Insulin có tác dụng đồng hóa kích thích tăng trưởng một cách trực tiếp hoặc gián tiếp thông qua yếu tố tăng trưởng như IGF – 1 và IGF – 2 Một số yếu tố khác có thể góp phần làm tăng tỷ lệ thai to như mẹ béo phì, tăng cân quá mức trong thời gian mang thai Thai to với phân bố mỡ chủ yếu ở vùng ngực làm tăng nguy cơ

đẻ khó và có các sang chấn sau đẻ, làm tăng nguy cơ phải mổ đẻ

- Thai chậm phát triển trong tử cung: Khoảng 20% thai nhi của các bà

mẹ ĐTĐ có sự chậm phát triển trong tử cung Thai chậm phát triển trong tử cung thường gặp ở những bà mẹ ĐTĐ từ trước khi có thai, ít gặp ở những bà

mẹ ĐTĐTK [5]

- Hạ đường máu sơ sinh trong những ngày đầu sau đẻ: khi đường máu

mẹ tăng vào 3 tháng cuối thai kỳ và đặc biệt là vào giai đoạn chuyển dạ thì đường máu của thai cũng tăng sẽ kích thích tụy thai tăng sản xuất insulin Sau khi sinh, nguồn đường máu từ mẹ cung cấp cho thai ngừng đột ngột nhưng nồng độ insulin trong máu con vẫn còn cao Insulin cao làm cho các mô bắt giữ đường nhiều hơn trong khi gan trẻ sơ sinh vẫn chưa sản xuất được đủ glucose dẫn đến hạ đường máu Thời gian hạ đường máu kéo dài tới 24 ->72 giờ sau khi sinh Vì vậy kiểm soát tốt đường máu cho các thai phụ ĐTĐTK trong thời gian mang thai và chuyển dạ sẽ tránh được tai biến này Và cần phải theo dõi chặt đường máu cho trẻ sơ sinh trong 3 ngày đầu sau đẻ [5]

- Hội chứng suy hô hấp cấp sơ sinh:

Trước đây, HCSHHSS thường gặp và có tiên lượng rất nặng Ngày nay với những tiến bộ trong chăm sóc và điều trị cho các bà mẹ ĐTĐTK nên tỉ lệ

trẻ bị HCSHHSS đã giảm Do vậy có thể nói đây là biến chứng có thể dự phòng được nếu bà mẹ được chăm sóc điều trị tích cực Nguy cơ bệnh màng trong khi đẻ non trước 38 tuần ở trẻ có mẹ bị ĐTĐTK tăng gấp 5 – 6 lần so với nhóm chứng Trước đây bệnh màng trong là nguyên nhân chủ yếu của hội chứng suy hô hấp sơ sinh và tử vong chu sinh vì các bà mẹ ĐTĐ thường có chỉ định sinh sớm Ngày nay bệnh màng trong vẫn còn khá phổ biến và các nghiên cứu đang cố gắng tìm biện pháp phòng ngừa bệnh [14]

Cơ chế bệnh sinh của HCSHHSS: các thai phụ ĐTĐTK tăng nguy cơ

đẻ non Do đó phổi thai nhi chưa trưởng thành nên dễ bị suy hô hấp lúc được sinh ra Thai của những bà mẹ không đái tháo đường sẽ đạt được sự trưởng thành của phổi thường vào khoảng 34 – 35 tuần, thai của những bà mẹ ĐTĐTK đạt được sự trưởng thành phổi muộn hơn Do vậy, nếu đường máu của mẹ được kiểm soát tốt và không có các tai biến sản khoa thì không có chỉ định sinh sớm cho các bà mẹ ĐTĐTK

Nếu kiểm soát đường máu cho các bà mẹ ĐTĐTK không tốt sẽ dẫn đến bất thường sản xuất chất surfactant ở phổi.Các tác giả nhận thấy rằng khi nồng độ đường cao, làm nồng độ insulin tăng, insulin có tác dụng ức chế cortisol, mà sản xuất phosphatidylcholine (lecithin) lại phụ thuộc vào cortisol,

và chính phosphatidylcholine là nguyên bào sợi của tế bào phổi Ở người bị ĐTĐ trong giai đoạn mang thai thường làm chậm đạt được tỷ lệ thích hợp của phosphatidylcholin/sphingomyelin trong dịch ối Tăng đường máu và tăng insulin máu ở thai sẽ làm giảm tổng hợp surfactant

Điều trị dự phòng: một số yếu tố có thể kích thích sự trưởng thành của phổi như là corticoid, hormon tuyến giáp, yếu tố tăng trưởng biểu mô, AMP vòng, vì vậy các nhà lâm sàng có thể dùng chúng để thúc đẩy sự trưởng thành của phổi Hiện nay hay được sử dụng nhất là corticoid (betamethasone hoặc

dexamethason), thuốc sẽ qua rau thai vào thai sẽ kích thích sao chép RNA làm tăng tổng hợp surfactant, do vậy phổi thai nhi sẽ trưởng thành

- Tăng tỉ lệ tử vong chu sinh: Người ta nhận thấy rằng tỉ lệ tử vong chu sinh của các trẻ sinh ra từ các thai phụ ĐTĐTK cao hơn các thai phụ không bị ĐTĐ

- Ngoài ra trẻ còn dễ mắc các bệnh khác như: dị tật bẩm sinh, chậm phát triển trong tử cung, phì đại cơ tim Về lâu dài, 10 đến 20 năm sau trẻtăng nguy cơ béo phì và ĐTĐ typ 2

Chính vì ĐTĐTK để lại nhiều hậu quả cho mẹ và con nên việc chẩn đoán và điều trị kịp thời có thể làm giảm biến chứng cho mẹ, giảm bệnh lý và

tỉ lệ tử vong chu sinh cho con

1.6 CHẨN ĐOÁN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG THAI KỲ

Hiện nay tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐTK vẫn đang là vấn đề gây tranh cãi và chưa có tiêu chuẩn chẩn đoán nào thống nhất trên toàn thế giới

Có nhiều tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐTK, đầu tiên là tiêu chuẩn của O’Sullivan và Mahan đã được nhóm dữ liệu ĐTĐ quốc gia Hoa kỳ, Hội nghịĐTĐTK, Hội ĐTĐ Hoa kỳ chấp nhận đề nghị áp dụng, sau đó nhóm dữ liệu ĐTĐ quốc gia Hoa kỳ cho áp dụng trị số loại suy đối với glucose huyết tương đo bằng phương pháp tự phân tích Sau đó Carpenter và Coustan đã điều chỉnh trị số cho sát với trị số glucose huyết tương thu được bằng phương pháp định lượng với men glucose oxidase [21] NPDNG với 100gr glucose thực hiện vào buổi sáng, nhịn đói qua đêm ít nhất 8 giờ, sau 3 ngày ăn không kiêng (≥150g carbohydrate/ngày), hoạt động thể lực bình thường, đối tượng ngồi nghỉ, không hút thuốc trong quá trình làm nghiệm pháp Thai phụ có ≥ 2 trị số glucose huyết tương bằng hoặc cao hơn trị số quy định là đủ tiêu chuẩn chẩn đoán

Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐTK [21], [22]

Carpenter-Coustan Huyết tương-Glucose Oxidase (mg/dl[mmol/l]

Thời điểm lấy mẫu Ngưỡng giá trị chẩn đoán

NPDNG 100 g NPDNG 75 g

Hội ĐTĐ Hoa Kỳ năm 2010 khuyến cáo có thể sử dụng cả 2 tiêu chuẩn chẩn đoán này trong thực hành lâm sàng

Tuy nhiên đến năm 2013, dựa trên kết quả của nghiên cứu HAPO (Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes study 2008) và những đồng thuận quốc tế của những tổ chức quốc tế nghiên cứu về ĐTĐ và thai nghén,

Hiệp Hội ĐTĐ Hoa Kỳ và nhóm nghiên cứu của Hiệp Hội ĐTĐ và Thai Nghén Quốc Tế đã đưa ra khuyến cáo về tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐTK mới bằng NPDNG với 75 gr glucose, thai phụ được chẩn đoán ĐTĐTK nếu có bất

kỳ một giá trị GM nào lớn hơn giá trị trong bảng dưới đây: [8], [23]

Thời điểm lấy mẫu Ngưỡng giá trị chẩn đoán

1.7 ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐTĐTK

1.7.1 Mục tiêu điều trị

* Mục tiêu đường máu:

Theo Hiệp Hội ĐTĐ Hoa Kỳ 2013 [8] khuyến cáo mục tiêu đường máu cần đạt cho thai phụ ĐTĐTK như sau:

Bảng 1.3 Mục tiêu GM cần đạt cho thai phụ ĐTĐTK theo ADA 2013

Thời gian làm xét nghiệm GMMM (mmol/l)

Đây là mục tiêu của hội ĐTĐ Hoa Kỳ 2013 có dựa trên mục tiêu của HNQT lần thứ 5 về ĐTĐTK năm 2005

* Mục tiêu HbA1c:

Theo khuyến cáo của Hiệp Hội ĐTĐ Hoa Kỳ 2013, mục tiêu HbA1c áp dụng cho phụ nữ bị ĐTĐ trong thời gian mang thai là HbA1c < 6%

1.7.2 Chế độ ăn: [5], [7], [16]

* Chế độ ăn là nền tảng của việc điều trị ĐTĐTK

* Chế độ ăn của người phụ nữ mang thai phải đạt được những mục tiêu sau:

+ Không ảnh hưởng tới sự tăng cân của mẹ, đảm bảo thai nhi phát triển bình thường: nhu cầu năng lượng từ 25 - 35 kcal/ kg, thành phần gồm carbonhydrat 40-55%, protein 20%, chất béo 25-40%

+ Không gây tăng đường máu lúc đói và đường máu sau ăn

+ Bữa ăn chia nhỏ làm nhiều lần trong ngày: 3 bữa chính và 2 hoặc 3 bữa phụ

+ Đảm bảo đủ vitamin và các yếu tố vi lượng

1.7.3 Luyện tập

Hội ĐTĐ Hoa Kỳ khuyến cáo các thai phụ nếu không có chống chỉ định về sản khoa và nội khoa, thì nên vận động nhẹ nhàng vì nó có tác dụng làm giảm đường máu ở người mẹ Sau mỗi bữa ăn khoảng 1 giờ thai phụ nên

đi bộ nhẹ nhàng trong khoảng 10- 15 phút, hoạt động này có thể giúp kiểm soát đường máu tốt hơn Bơi cũng là một bài tập tốt cho thai phụ Trong khi tập nên giữ cho nhịp tim không vượt quá 140 lần/phút [16]

1.7.4 Thuốc viên hạ đường máu:

Sử dụng thuốc viên hạ glucose máu điều trị ĐTĐTK đang còn nhiều tranh cãi Một số nghiên cứu gần đây cho rằng có thể sử dụng thuốc viên hạ glucose trong thời kỳ mang thai như Acarbose và Metformin Tuy nhiên các nghiên cứu sử dụng thuốc viên điều trị ĐTĐTK trên lâm sàng vẫn chưa đủ sâu và rộng về tính an toàn trong thời gian mang thai, vì vậy không nên sử dụng để điều trị ĐTĐTK [5], [6], [7], [16] Chính vì thế mà insulin vẫn là

thuốc đầu tay để điều trị đái tháo đường trong thời kỳ mang thai khi mà chế

độ ăn đơn thuần không đảm bảo kiểm soát được đường máu

1.7.5 Điều trị bằng insulin

Khi chế độ ăn và luyện tập không đảm bảo kiểm soát được glucose máu thì thai phụ ĐTĐTK cần được điều trị phối hợp với insulin Điều trị insulin làm giảm tỷ lệ các biến chứng ở thai nhi

Loại insulin sử dụng trong ĐTĐTK

Có nhiều loại insulin nhưng chỉ có insulin người sinh tổng hợp là loại được khuyến cáo dùng trong điều trị ĐTĐ trong thời kỳ mang thai Insulin người sinh tổng hợp hầu như không gây dị ứng, hầu như không qua hàng rào rau thai vì vậy không gây hạ glucose máu trực tiếp cho thai nhi [5], [7], [16], [29].Với insulin nền, thì cả insulin NPH và detemir đều có thể sử dụng trong thai kỳ, với glargin độ an toàn cho phụ nữ mang thai được xếp loại ở mức C theo FDA nên hiện nay vẫn chưa được khuyến cáo sử dụng trong thời kỳ mang thai Với insulin trước các bữa ăn có thể sử dụng regular insulin hoặc insulin lispro, aspart

Chỉ định điều trị insulin cho thai phụ ĐTĐTK

Theo khuyến cáo của Hội ĐTĐ Hoa Kỳ 2004 [24]:

- Các thai phụ ĐTĐTK có mức GM lúc đói < 5,3mmol/l và GM 2giờ sau ăn < 11,1mmol/l được hướng dẫn chế độ ăn và luyện tập trong 2 tuần Nếu mức GM đạt mục tiêu điều trị thì tiếp tục theo chế độ ăn Nếu mức GM không đạt mục tiêu thì phối hợp với liệu pháp insulin

- Các thai phụ ĐTĐTK có mức GM lúc đói ≥ 5,3mmol/l hoặc GM sau

ăn 2h ≥ 11,1mmol/l cần được phối hợp chế độ ăn và liệu pháp insulin ngay

Liều insulin

Tính toán sử dụng liều insulin phải phù hợp đối với từng thai phụ để đạt được mục tiêu kiểm soát đường máu Khuyến cáo sử dụng liều insulin khởi đầu trong suốt quá trình mang thai theo nghiên cứu của Jovanovic và cộng sự [25]:

Tuần thai Tổng liều insulin (UI/kg cân nặng/ngày)

Liều thấp nhất (UI/kg/ngày)

Khi phải điều trị bằng insulin các thai phụ cần phải được hướng dẫn về: kiến thức và kỹ thuật tự tiêm insulin, các triệu chứng hạ glucose máu và cách

xử trí, kỹ thuật tự thử và theo dõi glucose máu mao mạch bằng máy đo đường máu mao mạch tại nhà

1.8 SỬ DỤNG CORTICOID TRƯỚC SINH TRONG ĐÁI THÁO ĐƯỜNG THAI KỲ

1.8.1 Tác động của corticoid lên chuyển hóa glucose [26]

Vỏ thượng thận tiết ra: glucocorticoid: cortisol (hydrocortisone), mineralcorticoid: aldosteron, androgens và một số các dẫn xuất

Sử dụng thuốc corticoid trong lâm sàng chính là sử dụng cortisol và các dẫn xuất của nó

Corticoid có nhiều tác dụng trên chuyển hóa chất, ảnh hưởng lên các

mô và chức năng các cơ quan, và có tác dụng chống viêm, chống dị ứng và tính ức chế miễn dịch, đây là lý do để corticoid được chỉ định sử dụng rộng rãi trong lâm sàng

Tác động trên chuyển hóa glucid:

- Corticoid kích thích men phospho enol pyruvat carboxykinase và glucoz 6 phosphate ở gan, men này hoạt hóa quá trình tân tạo đường

- Corticoid cũng có tác dụng tạo điều kiện làm tăng đáp ứng của gan với các hormon tân tạo đường như glucagon, catecholamin, và cũng tăng sự phóng thích các cơ chất ở mô ngoại vi

- Corticoid kích thích hoạt tính của glycogen synthetase và ức chế một phần sự ly giải glycogen do đó tăng sự tổng hợp glycogen ở gan Các tác dụng này tùy thuộc insulin

- Corticoid ức chế sự thu nạp glucose ở mô cơ ngoại vi và mô mỡ Như vậy corticoid làm tăng tổng hợp glucose ở gan và giảm nhạy cảm của glucose

ở mô ngoại vi, nên làm tăng glucose máu Vì thế có khuynh hướng gây ra hoặc làm nặng thêm bệnh đái tháo đường

Bảng 1.4 Một số corticoid thường dùng Tên thuốc Tác dụng

chống viêm

Tác dụng giữ Natri

Tác dụng lên chuyển hóa glucose

Thời gian bán thải(giờ)

4

4

5

12-36 12-36 12-36 Betamethason

Dexamethason

25-30 25-30

1.8.2 Vai trò của điều trị corticoid trước sinh

Sự chưa trưởng thành của cấu trúc và chức năng phổi dẫn đến tình trạng suy hô hấp cấp tiến triển nhanh, được gọi là hội chứng suy hô hấp Ở thai phụ ĐTĐTK, đặc biệt ở những thai phụ kiểm soát GM kém, đây được cho là một nguy cơ quan trọng nhất dẫn đến hội chứng suy hô hấp Cho đến nay, HCSHHSS vẫn được cho là biến chứng hay gặp nhất và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong cho trẻ sơ sinh của những bà mẹ bị ĐTĐ [14]

Bệnh màng trong là nguyên nhân chính dẫn đến HCSHHSS, nguyên nhân là do thiếu hụt surfactant nên nhu mô phổi không giãn nở được, các phế nang tăng tính thấm, tổ chức kẽ dễ phù, các fibrin huyết tương dễ thoát mạch

tràn vào trong lòng phế nang Sau khi huyết tương rút đi, hồng cầu và fibrin đọng lại trong lòng phế nang tạo ra màng trong Surfactant là một chất mà 95%

là phospholipid, 5% là protein, do phế bào II tiết ra Surfactant được tổng hợp

từ tuần thứ 20 của thai kỳ được dự trữ dưới dạng các thể vùi và từ tuần thứ 34 trở đi dưới dạng các lá mỏng Surfactant có tác dụng làm giảm sức căng bề mặt, tăng độ giãn và thể tích phổi, hình thành dung tích cặn chức năng, cân bằng luồng khí tới các phế nang làm giảm công năng hô hấp Các yếu tố ảnh hưởng đến sản xuất surfactant là đẻ non, vỡ ối kéo dài, viêm ối màng ối, mẹ bị ĐTĐ Ở tuổi thai càng nhỏ, trọng lượng thai càng thấp tỷ lệ mắc bệnh càng cao Ở những trẻ sơ sinh có mẹ bị ĐTĐ thì nguy cơ bị bệnh màng trong cao hơn gấp 5 đến 6 lần so với những trẻ có mẹ không bị ĐTĐ Để phòng bệnh màng trong cũng như để dự phòng suy hô hấp sơ sinh, người ta khuyến cáo dùng corticoide trước sinh vì corticoid có tác dụng làm tăng cường sản xuất surfactant trong thời kỳ bào thai vào những tháng cuối của thai kỳ [14], [27]

Cơ chế tác dụng của corticoide là kích thích fibroblaste tiết ra fibroblaste pneumocyte factor, chất này kích thích phế bào II sản xuất surfactant Đồng thời corticoid thúc đẩy sự trưởng thành của các mô liên kết làm giảm tính thấm của mao quản, phế nang [27]

Sử dụng corticoid trước sinh đem lại hiệu quả rõ rệt Nhiều nghiên cứu cho thấy làm giảm đáng kể tỷ lệ suy hô hấp sơ sinh cũng như các biến cố khác trên cả mẹ và thai nhi

Từ năm 1972, khi Liggin và Howie đã báo cáo sự giảm tỷ lệ bị suy hô hấp sơ sinh ở trẻ được sinh ra ở những bà mẹ sử dụng corticoid trước sinh [28] Nhiều nghiên cứu khác cũng cho thấy hiệu quả của liệu pháp corticoid trong việc làm giảm tỷ lệ tử vong chu sinh và dự phòng HCSHHSS Năm

2007, nghiên cứu tổng quan Cochrane về corticoid trước sinh cho trưởng thành phổi thai nhi bao gồm 21 nghiên cứu trên tổng số 3885 bà mẹ và 4269

trẻ sơ sinh, cho thấy việc điều trị với corticoid trước sinh không làm tăng nguy cơ bị viêm màng ối và nhiễm khuẩn hậu sản hoặc tử vong ở mẹ, bên cạnh đó làm giảm tỷ lệ tử vong chu sinh, HCSHHSS, xuất huyết não thất, viêm ruột hoại tử, giảm nguy cơ phải hỗ trợ hô hấp, chăm sóc tích cực hay nhiễm trùng trong 48 giờ đầu sau sinh [4]

- Xuất huyết trước sinh

- Bất kỳ tình trạng nào yêu cầu phải sinh sớm

Betamethason so với Dexamethason [2], [4]

Betamethason và Dexamethason là những corticoid được nghiên cứu rộng rãi nhất và hay được sử dụng nhất trong thực hành lâm sàng Cả hai đều qua rauthai với dạng hoạt động và có hoạt tính sinh học gần như giống hệt nhau Cả hai đều không đủ tính mineralocorticoid và có tính ức chế miễn dịch tương đối thấp với thời hạn sử dụng ngắn Mặc dù betamethason và dexamethason chỉ khác nhau 1 nhóm methyl, betamethason có thời gian bán thải dài hơn do độ thanh thải giảm và thể tích phân bố lớn hơn [30] Trong 20 thử nghiệm của nghiên cứu Cochrane về vấn đề này, cho thấy cả betamethasone và dexamethasone đều làm giảm tỷ lệ tử vong chu sinh, tỷ lệ suy hô hấp sơ sinh

và tỷ lệ xuất huyết não thất không có sự khác biệt có ý nghĩa Tuy nhiên, nghiên cứu này cho thấy điều trị với betamethasone làm giảm tỷ lệ HCSHHSS nhiều hơn so với điều trị bằng dexamethasone, và ở 8 thử nghiệm

khác cho thấy điều trị bằng dexamethasone làm tăng tỷ lệ nhiễm khuẩn hậu sản cao hơn có ý nghĩa so với nhóm điều trị bằng betamethasone Ngoài ra, một nghiên cứu quan sát đã báo cáo rằng, các kết quả bất lợi về thần kinh ít gặp hơn ở những trẻ em 17-22 tháng sau khi điều trị bằng betamethason [31] Tuy nhiên vẫn cần có những nghiên cứu sâu hơn để khuyến cáo một phác đồ corticoid vượt trội hơn một phác đồ corticoid khác

Liệu pháp corticoid lặp lại hay nhiều đợt

Đợt điều trị lặp lại thường xuyên theo định kỳ hay nhiều đợt corticoid (hơn 2 đợt) không được khuyến cáo.Năm 2000, Học viện quốc gia về sức khỏe trẻ em và phát triển nhân loại và văn phòng ứng dụng y học của Học viện y khoa quốc gia đã tổ chức hội nghị về corticoid trước sinh, với chủ đề

"Thống nhất triển khai corticoid trước sinh, xem xét lại: đợt điều trị lặp lại", nhằm giải quyết vấn đề lặp lại đợt điều trị corticoid cho trưởng thành phổithai nhi Sự đồng thuận từ hội nghị này đã một lần nữa xác nhận lại sự nhất trí khuyến cáo năm 1994 về điều trị 1 đợt duy nhất cho tất cả những thai phụ giữa 24 và 34 tuần thai, có nguy cơ sinh non trong vòng 7 ngày [32]

Không có bằng chứng khoa học thuyết phục rằng, điều trị corticoid làm tăng nguy cơ nhiễm trùng ở trẻ sơ sinh, mặc dù điều trị nhiều đợt có liên quan đến ức chế tuyến thượng thận thai nhi [33] Các nghiên cứu theo dõi các thanh thiếu niên 14 tuổi, đã từng ít nhất 1 lần được điều trị bằng corticoid, cho thấy không có nguy cơ của một kết cục phát triển thần kinh bất thường liên quan tới việc sử dụng corticoid trước sinh [34] Hội nghị nhất trí rằng, mặc dù đã

có gợi ý về những lợi ích có thể có từ điều trị lặp lại (đặc biệt là trong trường hợp để giảm hội chứng suy hô hấp nặng), nhưng đã có các dữ liệu trên người

và động vật cho các giả thuyết về tác dụng có hại trên sự myelin hóa ở não và chức năng của trục hạ đồi- tuyến yên- thượng thận

Mặc dù không có ý nghĩa thống kê, nguy cơ tương đối cho bại não ở trẻ

đã từng được điều trị bằng nhiều đợt corticoid trước sinh trong một nghiên cứu (RR 5.7; 95% CI0.7- 46.7; P= 0.12) là mối quan tâm và cho phép các nghiên cứu sâu hơn [35] Các tác động cho mẹ, bao gồm tăng nguy cơ nhiễm trùng và ức chế trục hạ đồi - tuyến yên- thượng thận [36], [37]

Khuyến cáo [2], [29], [38], [39]

Hội đồng thực hành sản khoa đã khuyến cáo: sử dụng một trong hai Corticoid sau:

● Betamethason (12mg) tiêm bắp 2 liều, cách 24 giờ

● Dexamethason (6mg) tiêm bắp 4 liều, cách 12 giờ

Một đợt corticoid duy nhất được khuyến cáo cho thai phụ giữa tuần thai

24 và 34 tuần, có nguy cơ sinh non trong vòng 7 ngày [4] Đợt điều trị lặp lại thường xuyên theo định kỳ hay nhiều đợt (hơn 2 đợt) không được khuyến cáo

1.8.4 Nghiên cứu về ảnh hưởng của corticoid trước sinh lên giá trị đường máu và phương thức điều trị của thai phụ đái tháo đường thai kỳ

Hiện nay ở nước ta nghiên cứu về ảnh hưởng của corticoid trước sinh trên thai phụ ĐTĐTK còn ít Vấn đề này trên thế giới đã được bàn luận khá nhiều, trong đó các tác giả tập trung vào hai khía cạnh chính là đánh giá sự thay đổi glucose máu ở thai phụ sau tiêm corticoid và thay đổi trong phương thức điều trị để kiểm soát glucose máu ở những đối tượng phụ nữ mang thai sau khi tiêm corticoid trước sinh

* Nghiên cứu đánh giá sự thay đổi glucose máu ở thai phụ sau khi tiêm corticoid trước sinh

- Nghiên cứu của Sheltone và cs vào năm 2002 trên 82 thai phụ điều trị bằng betamethasone ở tuần thai 24 – 34 tuần, được chia thành 3 nhóm trong đó:

35 thai phụ điều trị một đợt betamethasone, 19 thai phụ điều trị nhiều đợt

betamethasone và 28 thai phụ ở nhóm chứng Mục tiêu của nghiên cứu nhằm đánh giá ảnh hưởng của liệu trình điều trị bằng betamethasone một đợt và nhiều đợt trên giá trị GM đói và GM sau ăn Kết quả của nghiên cứu cho thấy ở nhóm chứng thì giá trị GM đói trung bình có hạ xuống trong một khoảng hẹp từ 81,6 ± 10,3 -> 82,2 ± 6,4 mg/dl từ tuần thứ 1 –> 3; ở nhóm thai phụ sử dụng betamethasone, có 59% số giá trị GM đói lớn hơn 90 mg/dl so sánh với 16% số giá trị GM đói ở nhóm chứng, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p<0,001 Giá trị GM sau ăn 1 giờ ở nhóm chứng ở trong khoảng từ 107,7 ± 15,1 đến 112,3

± 20 mg/dl từ tuần thứ 1 ->3 Giá trị GM sau ăn 1 giờ trung bình được theo dõi ở nhóm điều trị betamethasone 1 đợt, 2 đợt và 3 đợt đều ≤ 140 mg/dl Như vậy betamethasone làm tăng tỷ lệ rối loạn GM đói ở phụ nữ có thai trong vòng 1 đến

3 tuần [40]

- Năm 2002 Landy và cs tiến hành nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của liệu pháp điều trị corticoid lên sự dung nạp glucose ở phụ nữ mang thai Số thai phụ trong nghiên cứu được chia thành 3 nhóm: nhóm 1 gồm 26 phụ nữ mang thai điều trị bằng liệu pháp corticoid, nhóm 2 gồm 1325 phụ nữ mang thai là nhóm chứng, nhóm 3 gồm 47 thai phụ là nhóm chứng điều trị corticoid nhưng không mang thai Kết quả cho thấy:

Kết luận rằng corticoid làm tăng sự rối loạn dung nạp glucose ở phụ nữ mang thai [41]

- Năm 2004, 114 phụ nữ mang thai có nguy cơ đẻ non ở tuần thai thứ 24 đến 34 đã được Gurbuz và cs tiến hành nghiên cứu nhằm xác định ảnh hưởng của betamethasone đến giá trị GM sau 1 giờ ở NPDNG với 50g glucose NPDNG với 50g glucose được thực hiện trước khi điều trị betamethasone và được thực hiện lại sau khi tiêm betamethasone 24 giờ, sau 72 giờ và sau 1 tuần Kết quả của nghiên cứu thu được:

Thời điểm làm NPDNG

Với 50g glucose

GM TB sau 1 giờ (mg/dl)

Giá trị p NP dương tính

( tỷ lệ %)

Trước ĐT betamethasone

Sau ĐT betamethasone 1 giờ

Sau ĐT betamethasone 72 giờ

115,1 ± 17,9 132,7± 36,6 115,9± 22,7

P < 0,001

0 42,5

10 Sau ĐT betamethasone 1 tuần 113,8± 17,3 5

Như vậy betamethasone làm ảnh hưởng đến kết quả của biện pháp sàng lọc ĐTĐTK bằng NPDNG với 50g glucose trên những thai phụ không bị ĐTĐTK Các tác giả đã đưa ra khuyến cáo rằng NPDNG 50g glucose nên được trì hoãn ít nhất 1 tuần sau khi điều trị betamethasone hoặc nên được tiến hành trước khi dùng betamethasone [42]

- Năm 2009 tại Hoa Kỳ, Allison Kreiner và cs đã tiến hành nghiên cứu trên 55 thai phụ gồm ĐTĐTK và ĐTĐ từ trước khi mang thai với mục tiêu đánh giá sự thay đổi của giá trị GM sau khi dùng corticoid giúp trưởng thành phổi thai nhi Những giá trị GM đói và GM sau ăn 2 giờ, liều các thuốc viên hạ đường huyết và liều insulin được ghi nhận Ngày 1 là ngày tiêm liều corticoid

đầu tiên Tỷ lệ phụ nữ với GM đói > 95 mg / dL và tỷ lệ có ít nhất một giá trị

GM sau ăn 2 giờ > 120 mg / dL trong mỗi ngày được tính toán Kết quả của nghiên cứu thu được: giá trị GM đói > 95 mg / dL ở trên 90% thai phụ trong ngày 2 và ngày 3 và vẫn còn duy trì ở mức 51% thai phụ vào ngày 4 Ít nhất một giá trị GM sau ăn 2 giờ lớn hơn 120 mg / dL ở 81% -> 98% thai phụ ở ngày 1 đến 3, và trong hơn 60% thai phụ ở ngày 4 đến 6 Có 33 thai phụ đang điều trị insulin trước tiêm corticoid, sau tiêm 26 trong tổng số 33 thai phụ có liều insulin được tăng hơn gấp đôi liều nền; số thai phụ còn lại cũng phải điều trị với liều insulin cao hơn liều điều trị trước đó 3 trong số 6 thai phụ lúc bắt đầu nghiên cứu dùng glyburide thì phải dùng thêm insulin Có 19 thai phụ trước tiêm corticoid kiểm soát ĐTĐ bằng chế độ ăn,sau tiêm có 11 thai phụ trong số đó bắt đầu phải dùng thuốc trong đó 8 thai phụ bắt đầu với glyburide

và 3 thai phụ bắt đầu với insulin Như vậy thai phụ ĐTĐTK và thai phụ ĐTĐ

từ trước khi mang thai có chỉ định tiêm corticoid trước sinh để giúp trưởng thành phổi thai nhi, sẽ trải qua những mức glucose huyết thanh tăng kéo dài ở mức cao hơn khoảng biến thiên các giá trị GM liên quan đến các kết cục xấu của thai kỳ [43]

* Nghiên cứu đánh giá sự thay đổi phương thức điều trị để kiểm soát glucose máu ở thai phụ sau tiêm corticoid trước sinh

- Từ năm 1996 đến năm 1999, tại Đan Mạch, Mathiesen và cs nghiên cứu về liều insulin để kiểm soát GM trong quá trình điều trị corticoid trưởng thành phổi thai nhi trên phụ nữ mang thai bị ĐTĐ typ 1 16 thai phụ được điều trị betamethasone 12 mg tiêm bắp, lặp lại liều sau 24 giờ, được chia thành 2 nhóm: nhóm 1 (n=8) tăng dần liều insulin dựa trên giá trị đường máu thu được; nhóm 2 (n = 8) liều insulin được tăng lên đến 40%, bắt đầu ngay lập tức sau khi điều trị betamethasone, trước khi phát hiện sự tăng đường huyết

Kết quả của nghiên cứu thu được:

Ngày

điều trị

Mức tăng liều insulin

so với liều nền (%) Giá trị p

Glucose máu trung bình (mmol/l) Giá trị p

Như vậy trên thế giới đã có khá nhiều các nghiên cứu về ảnh hưởng của corticoid trên đường máu và phương thức điều trị ở các đối tượng phụ nữ mang thai, thai phụ ĐTĐTK và thai phụ bị ĐTĐ từ trước khi mang thai Tuy nhiên vấn đề này vẫn chưa được nghiên cứu nhiều tại nước ta Trong tương lai cần thêm nhiều nghiên cứu hơn nữa để đánh giá sâu hơn về độ an toàn, hiệu quả và các ảnh hưởng của corticoid trên các giá trị đường máu và trong chế độ điều trị để giúp kiểm soát bệnh, hạn chế những hậu quả nặng nề cho cả

bà mẹ và thai nhi

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu bao gồm 50 thai phụ nhập viện theo dõi và điều trị tại khoa Nội Tiết – Đái Tháo Đường Bệnh Viện Bạch Mai trong thời gian

từ tháng 11 năm 2013 đến tháng 11 năm 2014

- Tiêu chuẩn lựa chọn: các thai phụ đáp ứng được 2 yêu cầu sau:

+ Được chẩn đoán xác định ĐTĐTK theo tiêu chuẩn của ADA 2013 [8]: kết quả nghiệm pháp dung nạp glucose với 75g đường, chẩn đoán ĐTĐTK khi thai phụ có bất kỳ một giá trị GM trên ngưỡng trong bảng dưới đây:

Thời điểm lấy mẫu Ngưỡng giá trị chẩn đoán

+ Thai phụ có chỉ định điều trị corticoid trước sinh: thai phụ có nguy cơ

đẻ non như: mẹ tuổi cao (tuổi mẹ trên 35 tuổi), bệnh lý toàn thân của mẹ, tiền

sử đẻ non, đa thai, đa ối, dọa đẻ non, rau tiền đạo, tiền sản giật…

- Tiêu chuẩn loại trừ:

+ Thai phụ đã được chẩn đoán ĐTĐ từ trước khi có thai

+ Thai phụ đang bị nhiễm trùng hệ thống nặng, có chống chỉ định tiêm corticoid

+ Thai phụ không đồng ý tham gia nghiên cứu

2.2 THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thời gian nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành từ tháng 11/ 2013 đến tháng 11/ 2014

2.2.2 Địa điểm nghiên cứu

Khoa Nội Tiết – Đái Tháo Đường Bệnh Viện Bạch Mai

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu tiến cứu mô tả theo dõi dọc

2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Chọn cỡ mẫu thuận tiện cho nghiên cứu

2.3.3 Phương pháp thu thập số liệu nghiên cứu

Số liệu được thu thập theo sơ đồ nghiên cứu với mẫu bệnh án thống nhất Các thai phụ tham gia nghiên cứu được hỏi bệnh, khám lâm sàng, XN

và điều trị theo một sơ đồ chung gồm các bước chính sau:

*Bước 1: Khi thai phụ nhập viện đủ tiêu chuẩn nghiên cứu

- Các thai phụ được hỏi bệnh và khám lâm sàng:

 Tiền sử gia đình có người bệnh ĐTĐ thế hệ thứ nhất như bố, mẹ, anh chị em ruột

+ Tuần thai phát hiện ĐTĐTK trong lần mang thai này

+ Cân nặng và chiều cao trước khi mang thai, tính chỉ số khối cơ thể (BMI – body mass index) trước khi mang thai

*Bước 2: Theo dõi sau khi thai phụ được tiêm corticoid trước sinh

 Các thai phụ được tiêm corticoid trước sinh theo chỉ định của bác sĩ sản khoa:

- Các chỉ định tiêm corticoid trước sinh sẽ được ghi nhận

- Loại thuốc tiêm: betamethasone

Thời gian bán thải của betamethasone là khoảng 36 – 54 giờ [26] nên nghiên cứu của chúng tôi lấy khoảng thời gian theo dõi là 7 ngày sau khi tiêm betamethasone là khoảng thời gian trung bình để betamethasone được chuyển hóa và đào thải hết ra khỏi cơ thể

 Tất cả các thai phụ sẽ được theo dõi trong vòng 7 ngày sau khi tiêm corticoid về:

- Dấu hiệu các biến cố sản khoa:

+ Dấu hiệu dọa đẻ non gồm các triệu chứng: đau bụng, ra dịch âm đạo (ra máu hoặc dịch nhầy hồng âm đạo)

+ Dấu hiệu suy thai: không thấy thai máy hoặc thai máy yếu (số lần thai máy dưới 4 lần/ giờ)

- GMMM 6 lần / ngày vào các thời điểm lúc đói và trước ăn và sau các bữa ăn 2 giờ hoặc ít nhất 12 lần / ngày khi thai phụ điều trị bằng insulin truyền tĩnh mạch

- Khí máu động mạch, ceton niệu khi có nồng độ glucose máu cao trên 11,1 mmol/l trong quá trình theo dõi hoặc khi thai phụ có dấu hiệu của nhiễm toan ceton như nôn, buồn nôn, đau bụng

- Siêu âm thai, theo dõi tim thai và mornitoring tại chuyên khoa sản khi thai phụ có các dấu hiệu biến cố sản khoa

- Tất cả các thai phụ được ăn chế độ DD02 dành cho người đái tháo đường với hàm lượng carbonhydrate và giờ ăn cố định [phụ lục 2]

- Tất cả các thai phụ có chỉ định điều trị insulin thì được theo dõi về liều lượng tiêm insulin tiêm dưới da hoặc tốc độ truyền insulin đường tĩnh mạch theo mẫu có sẵn

* Bước 3: Nhận xét sự thay đổi giá trị glucose máu sau tiêm corticoid

và các yếu tố liên quan

- Đánh giá theo giá trị glucose máu trung bình (GM trước ăn trung bình và

GM sau ăn 2 giờ trung bình) và mức dao động glucose máu trung bình (mức dao động glucose máu trước ăn, mức dao động glucose máu sau ăn 2 giờ)

Mức dao động glucose máu ở đây được tính theo trung bình chênh của các giá trị GMMM thu được so với giá trị GMMM trung bình

- Các giá trị glucose máu được cho là đạt mục tiêu khi glucose máu lúc trước ăn ≤ 5.3 mmol/l và GM sau ăn 2 giờ ≤ 6.7 mmol/l

- Tỷ lệ thai phụ có giá trị GM trước ăn và giá trị GM sau ăn 2 giờ không đạt mục tiêu sẽ được tính toán

- Tìm mối liên quan của các yếu tố BMI, HbA1c, tuổi thai phụ, tuần thai lúc nhập viện, số lần mang thai, tiền sử gia đình thế hệ một có người bệnh ĐTĐ đối với giá trị glucose máu trung bình trong 7 ngày

- Tỷ lệ hạ glucose máu trên tổng số lần thử GMMM

 Bước 4: Nhận xét sự thay đổi phương thức điều trị ở thai phụ sau tiêm corticoid và các yếu tố liên quan

- Số thai phụ không phải điều trị insulin trước tiêm và số thai phụ phải điều trị insulin sau khi tiêm corticoid

- Tính toán mức tăng liều insulin ở 2 nhóm thai phụ không phải điều trị insulin trước tiêm và nhóm thai phụ phải điều trị insulin trước tiêm sau khi tiêm corticoid trong vòng 7 ngày

- Tổng lượng insulin trung bình giữa các ngày

- Liều insulin trên một kilogam cân nặng trên ngày

- Tìm mối liên quan của các yếu tố BMI, HbA1c, tuổi thai phụ, tuần thai lúc nhập viện, số lần mang thai, tiền sử gia đình thế hệ một có người bệnh ĐTĐđối với tổng lượng insulin trung bình trong 7 ngày

Theo dõi GM và quy trình thử GMMM

- Các thai phụ được theo dõi GM mao mạch 6 lần/ ngày vào các thời điểm lúc đói, trước ăn trưa, trước ăn tối và sau các bữa ăn 2 giờ Các thai phụ truyền insulin tĩnh mạch được theo dõi GM mao mạch 2 giờ/ lần Từ đó có

thể tính các giá trị GM đói và GM sau ăn 2 giờ trung bình cũng như tỷ lệ kiểm soát glucose máu theo mục tiêu ở từng thai phụ

- Theo dõi glucose máu mao mạch bằng máy thử loại Onetouch lifescan của hãng Johnson & Johnson với ngưỡng glucose máu thử nằm trong giới hạn 1,1 đến 33,3 mmol/l

- Bước 3: Xác định vị trí lấy máu, cạnh bên của các đầu ngón tay

- Bước 4: đeo găng tay, bóp nhẹ đầu ngón tay cần lấy máu, sát khuẩn đầu ngón tay định lấy máu, dùng bút lấy máu chích vào vị trí cạnh bên của đầu ngón tay

- Bước 5: đưa que thử hứng lấy giọt máu cho vào máy để đọc kết quả

- Bước 6: Ghi chép kết quả đường huyết vào đúng vị trí trên sổ theo dõi đường máu

2.3.4 Tiêu chuẩn đánh giá một số đặc điểm nghiên cứu của thai phụ

* Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐTK theo ADA 2013 [8]: dựa trên kết quả của

nghiệm pháp dung nạp glucose với 75g đường, chẩn đoán ĐTĐTK khi thai phụ

có bất kỳ một giá trị GM trên ngưỡng trong bảng dưới đây:

Thời điểm lấy mẫu Ngưỡng giá trị chẩn đoán

* Nghiệm pháp dung nạp glucose với 75g glucose cho thai phụ: theo khuyến

cáo của WHO

- Điều kiện tiến hành:

+ Nhịn ăn trước khi làm nghiệm pháp 8 - 14h

+ Không vận động quá sức trước hôm làm nghiệm pháp

+ Ba ngày trước hôm làm nghiệm pháp bệnh nhân ăn chế độ ăn giàu carbonhydrate (khoảng 150 - 200g/ngày)

+ Bệnh nhân không mắc các bệnh cấp tính (nhiễm trùng, hôn mê…), stress + Bệnh nhân không sử dụng các thuốc có ảnh hưởng đến chuyển hóa glucose (glucocorticoid, thiazid, thuốc ức chế beta, thuốc tránh thai có estrogen, hormon tuyến giáp, phenyltoin, dilantin, diazocid)

- Các bước tiến hành nghiệm pháp:

+ Bước 1: Làm đường máu tĩnh mạch lúc đói

+ Bước 2: Cho bệnh nhân uống 75g glucose pha trong 250ml nước sôi

để nguội, uống hết trong vòng 5 phút

+ Bước 3: Làm đường máu tĩnh mạch cho bệnh nhân 1 giờ sau khi uống glucose

+ Bước 4: Làm đường máu tĩnh mạch cho bệnh nhân 2 giờ sau khi uống glucose

* Hạ glucose máu: theo khuyến cáo của ADA 2010, hạ glucose máu khi giá

trị glucose máu dưới 3,9 mmol/l [1]

* Chỉ số khối cơ thể (BMI): cách tính và tiêu chuẩn phân loại

BMI được tính theo công thức:

Tăng huyết áp là khi huyết áp tâm thu ≥ 140/90 mmHg và / hoặc huyết

áp tâm trương ≥ 90 mmHg hoặc khi đang được điều trị bằng một loại thuốc hạ huyết áp [46]

* Đẻ non: [17]

Đẻ non là hiện tượng gián đoạn thai nghén khi thai có thể sống được nghĩa là tuổi thai trong vòng 28 đến 37 tuần

Chẩn đoán chuyển dạ đẻ non:

- Tuổi thai: 28 đến 37 tuần

- Cơn co tử cung: dựa vào triệu chứng của cơn co tử cung đều đặn trong thời gian 10 phút hoặc ngắn hơn, thời gian cơn co tử cung ít nhất là 30 giây

- Cổ tử cung: theo dõi trong thời gian từ 30 đến 60 phút thấy cổ tử cung

có hiện tượng thay đổi từ cổ tử cung bình thường sang xóa và mở cổ tử cung

Hoặc khi vào viện , khám thấy cổ tử cung đã xóa hết và mở ít nhất 2 cm

- Thăm âm đạo: xem ối đã vỡ hay còn ối

- Monitoring sản khoa: theo dõi cơn co tử cung và tim thai ít nhất 6 giờ

* Suy thai:[17]

Suy thai là một quá trình bệnh lý của tình trạng thiếu oxy của thai nhi khi thai còn nằm trong buồng tử cung

Chẩn đoán suy thai:

- Nước ối lẫn phân su: được phát hiện khi ối vỡ hoặc bằng thủ thuật soi

ối khi ối chưa vỡ

- Cử động thai (thai đạp, thai máy) ít: ít giá trị chẩn đoán

- Biến đổi nhịp tim thai: nhịp tim thai nhanh ( trên 160 lần/ phút), hoặc nhịp tim thai chậm ( dưới 120 lần/ phút); nhịp tim thai không đều lúc nhanh lúc chậm

- Triệu chứng trên monitoring sản khoa: cùng một lúc ghi được cơn co

tử cung và tim thai: có 3 mức độ hay gặp:

+ Dip I: khi nhịp tim thai chậm nhất rơi trùng với đỉnh cơn co tử cung hay chênh lệch với đỉnh cơn co dưới 20 giây Trường hợp này thai chưa suy

+ Dip II: nhịp tim thai lúc chậm nhất xuất hiện sau đỉnh của cơn co tử cung từ 20 giây đến 60 giây Mẫu này biểu hiện thai suy

+ Dip III ( dip biến đổi): nhịp tim thai lúc chậm nhất khi trùng với đỉnh cơn co, khi không trùng với đỉnh cơn co Mẫu này thường biểu hiện những bất thường của dây rốn

- Vi định lượng pH máu thai nhi: suy thai khi pH < 7,2

*Ối vỡ non, ối vỡ sớm: [47]

- Ối vỡ non là ối vỡ khi chưa có chuyển dạ

- Ối vỡ sớm là ối vỡ khi đã có chuyển dạ và khi cổ tử cung chưa mở hết

* Đa ối, thiểu ối:[47]

Bình thường nước ối tăng dần cho đến khi tuổi thai 36 tuần, lúc này lượng nước ối vào khoảng 1000ml, nhưng sau đó lượng nước ối sẽ giảm dần Lượng nước ối giảm gọi là thiểu ối Nếu lượng nước ối trên 2000ml được gọi

là đa ối

Phương pháp siêu âm được sử dụng để đo lượng nước ối, từ năm 1987 Phelan và cộng sự đã đưa ra chỉ số ối áp dụng trong lâm sàng, chỉ số ối là tổng của bốn số đo chiều sâu của bốn túi ối lớn nhất đo ở bốn góc trên thành bụng của người mẹ (đo theo phương pháp thẳng đứng)

Khi chỉ số ối lớn hơn 24cm thì gọi là đa ối

Khi chỉ số ối dưới 50mm hoặc chỉ số ối giảm 25% mỗi tuần khi tuổi thai trên 41 tuần thì gọi là thiểu ối

* Đa thai: đa thai là sự phát triển đồng thời nhiều thai trong buồng tử cung,

có thể gặp hai thai, ba thai, bốn thai hay gặp nhất là hai thai (song thai) [47]

* Sảy thai:

Sảy thai là hiện tượng thai bị tống ra khỏi buồng tử cung trước tuổi thai

có thể sống được, tuổi đó được tính từ lúc thụ tinh là 180 ngày hay 28 tuần vô kinh [17]

- Protein niệu: xác định bằng lượng protein có trong nước tiểu, gọi là dương tính khi:

+ Lượng protein niệu trên 0,3g/l ở mẫu nước tiểu trong 24 giờ

+ Lượng protein niệu trên 0,5g/l ở mẫu nước tiểu lấy ngẫu nhiên

- Phù: khi bệnh nhân có dấu hiện phù và cân nặng tăng trên 500g/ tuần hoặc trên 2250g/ tháng

* Rau tiền đạo:

Rau tiền đạo là bánh rau bám ở đoạn dưới và cổ tử cung, nó chặn phía trước cản trở đường ra của thai nhi khi chuyển dạ đẻ [17]

Sơ đồ nghiên cứu

Nhận xét sự thay

đổi của glucose

máu sau tiêm

corticoid và các

yếu tố liên quan

Nhận xét sự thay đổi phương thức điều trị sau tiêm corticoid và các yếu tố liên quan

50 thai phụ nhập viện được chẩn đoán xác định ĐTĐTK

và có chỉ định tiêm corticoid trước sinh

Thai phụ được hỏi bệnh, khám lâm sàng, theo dõi

GMMM và phương thức điều trị

Theo dõi GMMM các thời điểm trước ăn và sau ăn 2 giờ,

phương thức điều trị, biến cố sản khoa trong vòng 7 ngày

sau tiêm corticoid

Thai phụ được tiêm corticoid trước sinh

2.3.5 Công cụ, phương tiện và trang thiết bị cho thu thập số liệu nghiên cứu

- Bệnh án được làm theo mẫu thống nhất (phụ lục 1)

- Các xét nghiệm sinh hóa (HbA1c, tổng phân tích nước tiểu, khí máu động mạch) làm tại khoa Hóa Sinh Bệnh Viện Bạch Mai

- Siêu âm thai, monitoring sản khoa làm tại khoa Sản Bệnh Viện Bạch Mai

- Máy thử GMMM Onetouch lifescan của hãng Johnson & Johnson

- Tìm mối tương quan giữa 2 biến định lượng, xây dựng phương trình tương quan tuyến tính bằng bài toán phân tích hồi quy tuyến tính với hệ số tương quan r và mức ý nghĩa p, mối tương quan tuyến tính giữa 2 biến được coi là có ý nghĩa với giá trị p < 0,05

- Giá trị p được lấy là 0,05, các mức p < 0,05 được xem là khác biệt có

ý nghĩa thống kê khi kiểm định 2 phía

2.5 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU

- Tất cả các đối tượng nghiên cứu sẽ được giải thích cụ thể về mục đích nghiên cứu và đồng ý tự nguyện tham gia vào nghiên cứu

- Mọi thông tin của đối tượng nghiên cứu đều được giữ bí mật và chỉ sử dụng cho mục đích nghiên cứu

- Tôn trọng, thông cảm và chia sẻ với thai phụ