Nghiên cứu nồng độ AFP (Alpha-Feto-Protein) và một số chỉ số hóa sinh trên bệnh nhân ung thư gan đến khám tại Bệnh viện Hữu Nghị.

Đặc điểm một số chỉ số sinh hóa và đông máu ở bệnh nhân HCCError!. Mối tương quan giữa nồng độ AFP với các chỉ số hóa sinh, đông máu và đặc điểm khối u ở bệnh nhân HCC .... Mối tương qua

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU 4

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 6

1.1 Đặc điểm chung ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) 6

1.1.1 Tình hình mắc bệnh HCC trên thế giới 6

1.1.2 Tình hình mắc bệnh HCC ở Việt Nam 8

1.1.3 Cấu tạo, hình thái và chức năng của gan 9

1.1.4 Các nguyên nhân và những yếu tố nguy cơ gây bệnh HCC 10

1.1.5 Cơ chế phân tử của HCC Error! Bookmark not defined.

1.2 Các phương pháp chẩn đoán và điều trị HCCError! Bookmark not defined.

1.2.1 Tiền sử và lâm sàng Error! Bookmark not defined.

1.2.2 Chẩn đoán hình ảnh Error! Bookmark not defined.

1.2.3 Siêu âm Error! Bookmark not defined.

1.2.4 Xét nghiệm miễn dịch, hóa sinh và đông máu cơ bảnError! Bookmark not defined 1.2.5 Giải phẫu bệnh Error! Bookmark not defined.

1.2.6 Hệ thống đánh giá chức năng gan Error! Bookmark not defined.

1.2.7 Các phương pháp điều trị HCC Error! Bookmark not defined.

1.3 Alpha- fetoprotein (AFP) Error! Bookmark not defined.

1.3.1 Nguồn gốc và lịch sử phát hiện AFPError! Bookmark not defined.

1.3.2 Cấu trúc của AFP Error! Bookmark not defined.

1.3.3 Vai trò sinh học của AFP Error! Bookmark not defined.

1.3.4 Ứng dụng lâm sàng AFP Error! Bookmark not defined.

1.3.5 Các phương pháp định lượng AFP Error! Bookmark not defined.

1.3.6 Các nghiên cứu AFP trong và ngoài nướcError! Bookmark not defined.

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨUError! Bookmark not defined.

2.1 Đối tượng nghiên cứu Error! Bookmark not defined.

2.2 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân Error! Bookmark not defined.

2.2.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán HCC Error! Bookmark not defined.

2.2.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan mạnError! Bookmark not defined.

2.2.4 Tiêu chuẩn loại trừ Error! Bookmark not defined.

2.3 Phương pháp nghiên cứu Error! Bookmark not defined.

2.3.1 Cách lấy mẫu bệnh nhân nghiên cứuError! Bookmark not defined.

2.3.2 Thiết kế nghiên cứu Error! Bookmark not defined.

2.3.3 Phương pháp định lượng AFP Error! Bookmark not defined.

2.3.4 Xử lý số liệu Error! Bookmark not defined.

2.4 Đạo đức nghiên cứu Error! Bookmark not defined.

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬNError! Bookmark not defined.

3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứuError! Bookmark not defined.

3.1.1 Tuổi của bệnh nhân ở các nhóm nghiên cứuError! Bookmark not defined.

3.1.2 Giới tính của bệnh nhân ở các nhóm nghiên cứuError! Bookmark not defined.

3.1.3 Đặc điểm bệnh nhân HCC theo thang điểm Child-PughError! Bookmark not defined.

3.1.4 Đặc điểm một số chỉ số sinh hóa và đông máu ở bệnh nhân HCCError! Bookmark not defined 3.1.5 Tỷ lệ nhiễm virus viêm gan trên bệnh nhân HCCError! Bookmark not defined.

3.1.6 Tỷ lệ xơ gan trong bệnh nhân HCCError! Bookmark not defined.

3.1.7 Đặc điểm, kích thước u ở bệnh nhân HCCError! Bookmark not defined.

3.2 Kết quả về nồng độ AFP Error! Bookmark not defined.

3.2.1 Phân phối tần suất của nồng độ AFP ở bệnh nhân HCCError! Bookmark not defined.

3.2.2 Phân phối tần suất của nồng độ AFP ở bệnh nhân xơ ganError! Bookmark not defined.

3.2.3 Phân phối tần suất của nồng độ AFP ở bệnh nhân viêm gan mạnError! Bookmark not defined 3.2.4 Giá trị nồng độ AFP ở các nhóm bệnh nhânError! Bookmark not defined.

3.2.5 Đánh giá nồng độ AFP theo phân loại Child-PughError! Bookmark not defined.

3.2.6 Đánh giá nồng độ AFP và số lượng u ở bệnh nhân HCCError! Bookmark not defined.

3.2.7 Đánh giá nồng độ AFP và kích thước u ở bệnh nhân HCCError! Bookmark not defined.

3.2.8 Nồng độ AFP theo tình trạng xơ gan ở bệnh nhân HCCError! Bookmark not defined.

3.2.9 Ngưỡng của AFP trong chẩn đoán HCCError! Bookmark not defined.

3.3 Mối tương quan giữa nồng độ AFP với các chỉ số hóa sinh, đông máu và

đặc điểm khối u ở bệnh nhân HCC Error! Bookmark not defined.

3.3.1 Mối tương quan giữa nồng độ AFP với các chỉ số hóa sinh liên

quan đến sự tổn thương gan Error! Bookmark not defined.

3.3.2 Mối tương quan giữa nồng độ AFP với các chỉ số hóa sinh liên

quan đến chức năng gan Error! Bookmark not defined.

3.3.3 Mối tương quan giữa nồng độ AFP với phân loại Child-Pugh ở

bệnh nhân HCC Error! Bookmark not defined.

3.3.4 Mối tương quan giữa nồng độ AFP với số lượng và kích thước u ở

bệnh nhân HCC Error! Bookmark not defined KẾT LUẬN Error! Bookmark not defined KIẾN NGHỊ Error! Bookmark not defined TÀI LIỆU THAM KHẢO 10

MỞ ĐẦU

Theo tổ chức Y tế thế giới (WHO) ước tính mỗi năm trên trái đất có hơn 12,7 triệu người mắc và 7,6 triệu người chết do ung thư Trong đó ung thư gan là một thể ung thư ác tính có tỷ lệ gây tử vong cao hàng đầu trong các thể ung thư mà ung thư biểu môtế bào gan (Heatocellular carcinoma - HCC) chiếm phần lớn trong ung thư gan HCClà loại ung thư phổ biến đứng thư năm và là nguyên nhân đứng thứ ba gây

tử vong do ung thư trên toàn thế giới Mỗi năm có khoảng 625.000 ca mới mắc và 600.000 người bị tử vong có liên quan HCC [37, 52, 62, 63].Trong đó, có khoảng ¾

số trường hợp xảy ra ở châu Á do tỉ lệ nhiễm virus viêm gan B (HBV) và viêm gan

C (HCV) [52] HCC chiếm hơn 80% ung thư gan nguyên phát [20, 50] Ở Việt Nam, tần suất mắc ung thư gan là 20,8/100.000 dân, là một trong những ung thư hàng đầu ở cả hai giới [8, 28]

Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) là một loại ung thư ác tính tiến triển nhanh, tiên lượng xấu, thời gian sống sau khi mắc ngắn Mặc dù đã có nhiều tiến bộ khoa học, việc chẩn đoán sớm HCC vẫn còn khó khăn do đó hạn chế hiệu quả điều trị vàthời gian sống trung bình kể từ khi chẩn đoán từ 6 đến 20 tháng [6] Việc chẩn đoán phân biệt HCC với ung thư gan thứ phát, theo dõi sàng lọc HCC trên nền bệnh gan mạn tính (xơ gan, viêm gan mạn) cũng gặp nhiều khó khăn Một tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán HCC cho đến nay vẫn được công nhận là sinh thiết Tuy vậy, thực tế lâm sàng cũng chỉ ra rất ít trường hợp HCC được chẩn đoán xác định dựa vào sinh thiết mà chủ yếu là dựa vào lâm sàng, cận lâm sàng và chuẩn đoán hình ảnh bởi vì các bất lợi của sinh thiết gan như chảy máu và một tỷ lệ nhất định tế bào ung thư lan theo đường kim sinh thiết [2,18, 48]

Alpha-Fetoprotein (AFP) là một loại protein do gan tổng hợp ở giai đoạn phát triển bào thai, khi thai nhi ra đời thì gan ngừng tổng hợp được Abelev [31]phát hiện năm 1963 trên chuột nhắt bị ung thư gan thực nghiệm Cùng thời gian này Tatarinov [73] tìm thấy AFP trên bệnh nhân HCC Từ đó cho đến nay AFP vẫn là

chất chỉ điểm tốt nhất cho HCC theo các hướng dẫn quản lý HCC ở các nước châu

Á -Thái Bình Dương[48]; Nhật Bản [70], châu Âu[30]; Anh [63],châu Mỹ[43]… Mặc dù đã có nhiều công trình nghiên cứu tìm ra các chất chỉ điểm mới có độ nhạy

và độ đặc hiệu cao hơn như AFP ái lực với lectin (AFP-L3) [14, 67] hay Des-y-carboxyprothrombin (DCP) [33]… Giá trị trong quản lý của HCC của AFP vẫn còn rất nhiều bàn cãi kể từ khi phát hiện cho tới nay [39, 40] Hơn nữa, ngưỡng (cut-off point) dùng trong AFP cho chẩn đoán HCC cũng rất khác nhau giữa các nhà nghiên cứu và các hướng dẫn quản lý HCC của các nước trên thế giới [39, 64].Tuy nhiên hiện tại xét nghiệm AFP không những là chỉ tiêu hỗ trợ cho chẩn đoán sớm HCC

mà còn có ý nghĩa trong việc điều trị,tiên lượng bệnh ung thư gan

Chính vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu nồng độ AFP (alpha- feto-protein) và một số chỉ số hóa sinh trên bệnh nhân ung thư gan đến khám tại

bệnh viện Hữu Nghị” với hai mục tiêu sau:

1.Khảo sátnồng độ Alpha – fetoprotein (AFP) ở bệnh nhân ung thưbiểu mô

tế bào gan (HCC) tại Bệnh viện Hữu Nghị

2 Tìm hiểu mối tương quan giữa nồng độ AFP với một số chỉ số hóa sinhởnhững bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan (HCC)

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đặc điểm chungung thư biểu mô tế bào gan (HCC)

1.1.1 Tình hình mắc bệnhHCC trên thế giới

Ung thư gan là ung thư có tỷ lệ tử vong cao và sự phân bố địa lý của tỷ lệ tử vong tương tự như tỉ lệ mắc phải Hầu hết ung thư gan xảy ra ở các nước đang phát triển, chiếm gần 85% [45].Theo Cơ quan Quốc tế Nghiên cứu về ung thư (the International Agency for research on Cancer), ung thư gan là loại ung thư phổ biến thứ năm đối với nam giới trên toàn thế giới với 523.000 trường hợp/năm; chiếm 7,9% tổng các loại ung thư và đứng thứ bảy ở phụ nữ với 226.000 trường hợp/nămvà chiếm 6,5% tổng các loại ung thư

Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) là bệnh lý gan-mật ác tính thường gặp nhất của ung thư gan (hơn 80%) [20, 44, 50] và hầu hết các trường hợp HCC (khoảng 80%) có liên quan đến virus viêm gan B (HBV) hoặc virus viêm gan C (HCV) Những thay đổi về tỉ lệ của HCC theo độ tuổi, giới tính và chủng tộc ở các khu vực địa lý khác nhau cũng có liên quan mật thiết đến tỷ lệ nhiễm virus viêm gan trong quần thể cũng như thời gian lây nhiễm virus và độ tuổi của cá nhân tại thời điểm nhiễm virus viêm gan [41, 64]

 Phân bố HCCtheo địa lý Trên thế giới, tỷ lệ mắc HCC tại các nước đang phát triển cao hơn rất nhiều tại các nước phát triển.Tỷ lệ cao nhất mắc HCC thường nằm tại các nước Đông Á.Hầu hết các trường hợp HCC (>80%) xảy ra ở châu Phi cận Sahara và Đông Á, với tỷ lệ hơn 20/100.000 người.Các nước châu Âu như Anh, Balan, Thụy Điểncó tỷ

lệ mắc HCC thấp (dưới 5/100.000 người) (hình 1.1) [44, 50]

Hình 1.1.Phân bố HCC ở các vùng địa lý trên thế giới [44]

Các nghiên cứu nhận thấy có xu hướng thay đổi về tỷ lệ mắc bệnh trong vài thập kỷ gần đây Xu hướng tăng lên ở phương Tây như Hoa Kỳ, Canada Hoa Kỳ từ 1,4/100.000 người (giai đoạn 1976-1980) đã tăng lên 2,4/100.000 người (giai đoạn 1991-1995) Sự gia tăng này nguyên nhân có thể là do tỷ lệ nhiễm HCV và sự gia tăng người nhập cư từ những vùng nhiễm tỷ lệ HBV cao Ngược lại ở các nước phương Đông như Trung Quốc, Singapore… lại có xu hướng giảm có lẽ do tăng cường các biện pháp phòng ngừa như tiêm vắc xin viêm gan B [44,53, 65]

 Phân bố HCC theo tuổi Tuổi xuất hiện bệnh cũng thay đổi tùy theo các nước và vùng địa lý khác nhau Ung thư gan ở những vùng có tỷ lệ cao như châu Á, châu Phi có tuổi trung bình thấp hơn 10-20 tuổi so với những vùng có tỷ lệ mắc thấp như Bắc Mỹ, Bắc Âu, Quảng Đông - Trung Quốc tỷ lệ ung thư gan cao nhất nhóm 45-55 tuổi, Tây Âu tỷ

lệ cao nhất 61,4 tuổi [20, 65] Điều này có thể lý giải do lứa tuổi phơi nhiễm với các yếu tố nguy cơ khác nhau giữa các vùng địa lý Châu Á (trừ Nhật Bản) và Châu Phi nơi có tỉ lệ nhiễm HBV cao chủ yếu do đưòng lây truyền từ mẹ sang con (Châu Á); hoặc trong sinh hoạt ăn uống giữa các anh chị em khi còn nhỏ (Châu Phi) Còn ở

Nhật Bản và các nước phương Tây tỉ lệ nhiễm HCV nhiều hơn HBV và đường lây truyền qua máu sẽ xuất hiện ở lứa tuổi lớn hơn

 Phân bố HCC theo giới Nam giới bị ung thư gan nhiều hơn nữ giới ở tất cả các vùng địa lý trên thế giới thường cao gấp từ 2 đến 10 lần và tỷ lệ nam/nữ có xu hướng cao hơn ở những vùng có tỷ lệ mắc cao (hình 1.1) [16, 44, 65].Nguyên nhân có thể được lý giải là do nam giới thường phơi nhiễm với các yếu tố nguy cơ nhiều hơn: HBV, HCV, rượu, thuốc là…[20] Hormon giới tính testosteron cũng được chỉ ra là một yếu tố liên quan đến HCC

1.1.2 Tình hình mắc bệnh HCC ở Việt Nam

Tại Việt Nam chưa có một thống kê đầy đủvề tỷ lệ các bệnh ung thư trên toàn quốc Tuy nhiên, các thống kê tại các bệnh viện và các khu vực cho thấy ung thư gan là một trong những thể ung thư phổ biến trên cả nước.Trần Văn Thuấn và cộng sựnghiên cứu dịch tễ học về ung thư tại Hà Nội giai đoạn 2001-2005 cho thấy ung thư gan đứng thứ ba ở nam giới sau ung thư phế quản phổi và dạ dày, thứ chín

ở phụ nữ sau ung thư vú, dạ dày, phế quản, phổi, đại trực tràng, cổ tử cung, tuyến giáp, hạch buồng trứng[28].Cũng qua ghi nhận ung thư tại Hà Nội giai đoạn 2001-2010,tỷ lệ mắc ung thư gan chuẩn theo tuổi ở nam giới là 22,6/100.000 dân còn ở

nữ giới là 6,3/100.000 dân.Tỷ lệ mắc ung thư gan nam/nữ là 3,59 lần[7]

Theo thống kê của Trung tâm Ung bướu Thành phố Hồ Chí Minh (2009), ung thư gan nguyên phát chiếm hàng đầu trong các loại ung thư ở nam (21,4%) và

là một trong hai loại ung thư dẫn đầu tính chung cho cả hai giới (13,5%) Tần suất ung thư gan tại Thành phố Hồ Chí Minh là 38,2/100.000 dân cao hơn các nước trong khu vực nhưPhilipine: 12,1/100.000[25] Ở châu Á và châu Phi phần lớn bị nhiễm virus viêm gan B từ mẹ hoặc từ lúc còn nhỏ nên tỷ lệ trở thànhviêm gan B mạn tính rất cao dẫn đến tỷ lệ mắc ung thư gan cao hơn các nước có tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B thấp Theo ước tính thống kê dịch tễ viêm gan virus và ung thư gan toàn cầu (hình 1.1)chỉ ra tần suất ung thư gan ở Việt Namlà 29,5/100.000 dân

và tỉ lệ nam/nữ là 4,1[44] Như vậy tỷ lệ ung thư gan ở nước ta chiếm tỷ lệ cao điều

này cũng phù hợp vì nước ta cũng có những đặc điểm dịch tễ học phù hợp với khu vực Đông Nam Á nơi có tỷ lệ nhiễm viêm gan B cao

Các nghiên cứu của các tác giả đều chỉ ra rằng HCC phổ biến tại Việt Nam ở lứa tuổi 40-60; tỷ lệ nam/nữ khoảng 3-7; và tỷ lệ bệnh nhân HCC có kháng nguyên

bề mặt virus viêm gan B: HbsAg(+) là khoảng 60-90% [1, 9,10] Còn bệnh nhân HCC có xét nghiệm antiHCV (+) 5-25% [12, 13, 26]

1.1.3 Cấu tạo,hình thái và chức năng của gan

 Cấu tạo,hình thái gan Gan là một bộ phận cơ thể nằm trong ổ bụng, dưới vòng hoành phải nhưng

có một phần lấn sang thượng vị và dưới hoành trái Đối chiếu lên thành ngực, bờ trên gan và khoảng liên sườn IV đường giữa đòn phải; bờ dưới gan chạy dọc bờ sườn phải Gan gồm có hai thùy, thùy phải và thùy trái, được phân chia bởi dây chằng liềm ở mặt trước của gan Gan cấu tạo bởi bao gan ở ngoài, bên trong là nhu

mô gan, các mạch máu và đường mật của gan [24]

Gan nhận máu từ hai nguồn là động mạch gan riêng và tĩnh mạch chủ Tĩnh mạch chủ là một tĩnh mạch chức phận, đưa về gan các chất dinh dưỡng và các chất độc từ ống tiêu hóa để gan chọn lọc, lưu trữ, chế biến và điều hòa.Tĩnh mạch chủ có các nhánh tạo các vòng nối với hệ thống tĩnh mạch chủ: vòng nối thực quản, vòng nối quanh rốn, vòng nối trực tràng[24]

Hình 1.2.Hình thái cấu trúc gan [21]

Phân chia thùy gan theo Tôn Thất Tùng gan được chia làm hai nửa: gan trái

và gan phải cách nhau bởi khe giữa gan [24] Gan phải có phân thùy trước (gồm HPT V và HPT VIII) và phân thùy sau (với HPT VI và HPT VII).Gan trái có phân

thùy giữa (gồm HPV I và IV) và phân thùy bên (có HPV II và III)

Phân chia thùy gantheo giải phẫu: thùy (P), thùy (T), thùy đuôi và thùy vuông [21].Phân chia theo phân thùy chức năng: dựa vào phân bố của tĩnh mạch cửa và tĩnh mạch trên gan chia gan thành 8 hạ phân thùy[21]

 Các chức năng cơ bản của gan Chuyển hóa carbonhydrate: Gan sản xuất glycogen từ glucose và phân cắt glycogen trở thành glucose bởi một enzyme khác khi cơ thể cần huy động glusose tạo năng lượng→vai trò trong sự điều hòa đường huyết.Chuyển hóa mỡ: cắt mỡ bão hòa; Gan chuyển hóa mỡ thành dạng có thể sử dụng được bởi mô để sản xuất năng lượng.Chuyển hóa protein: cắt amino acid; lấy phần sinh nitrogen từ amino acid và tạo thành urea bài tiết vào nước tiểu; Cắt nucleoprotein của các tế bào thoái hóa để tạo thành uric acid bài tiết vào nước tiểu [3]

Tiết mật: Một vài thành phần của mật (ví dụ muối mật) được tổng hợp tại gan Gan còn tiết sắc tố mật (Bilirubin).Khử độc:Gan chuyển hóa các sản phẩm dư thừa và chất độc thành dạng bài tiết được qua mật hoặc qua nước tiểu[3]

Tổng hợp protein huyết tương và các yếu tố đông máu (prothrombin and fibrinogen).Hủy hồng cầu (và dự trữ sắt trong gan): là nơi dự trữ các vitamins hòa tan trong mỡ: vitamin A, D, E, & K; Sắt, đồng; Các vitamin hòa tan trong nước: Riboflavine, Niacin, Pyridoxine, Folic Acid và vitamin B12; Khử độc ethanol trong thức uống có cồn.Bất hoạt các hormones: bao gồm insulin, glucagons, cortisol, aldosterone, thyroid và hormones sinh dục[3]

1.1.4 Các nguyên nhân và những yếu tố nguy cơgây bệnh HCC

1.1.4.1 Nhiễm HBV, HCV mãn tính

Nhiễm HBV, HCV mãn tính những yếu tố nguy cơ cao hàng đầu dẫn đến HCC [10, 14, 66] Khoảng 5% dân số thế giới (350-400 triệu người) nhiễm HBV TÀI LIỆU THAM KHẢO