Bao cao de cuong tuong duong sinh hoc MAU Ibuprofen

Khi hết hạn, các công ty khác được quyềnsao chép công thức và tạo ra loại thuốc tương tự; loại thuốc này có thể mang thươnghiệu khác nhưng không có bản quyền, và được gọi chung là thuốc

mỤc lỤ

MỤC LỤC ……… i

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT … ……… iii

DANH MỤC CÁC BẢNG ……… iv

DANH MỤC CÁC HÌNH ………iv

ĐẶT VẤN ĐỀ ……….……… 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU ……… 4

1.1 IBUPROFEN……… 4

1.1.1 Lược sử Ibuprofen……….4

1.1.2 Mô tả……… ……… 4

1.1.3 Dược động học ………5

1.1.4 Dược lực học….………5

1.1.5 Chỉ định 6

1.1.6 Chống chỉ định 7

1.1.7 Liều lượng và cách dùng 7

1.1.8 Thận trọng 8

1.1.9 Tương tác thuốc 8

1.1.10 Quá liều và xử trí 9

1.1.11 Tác dụng không mong muốn 9

1.2 TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC 9

1.3 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU TĐSH IBUPROFEN TRÊN THẾ GIỚI ……….15

CHƯƠNG 2 ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU 16

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU (THUỐC THỬ NGHIỆM VÀ THUỐC ĐỐI CHIẾU) 16

2.3 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU 17

2.4 NGƯỜI TÌNH NGUYỆN 20

2.4.1 Tiêu chuẩn chọn lựa 20

2.4.2 Tiêu chuẩn loại trừ 21

2.5 ĐIỀU KIỆN QUẢN LÝ 22

2.6 LẤY MẪU, LƯU MẪU 23

2.7 PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH – THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP 23

2.7.1 Khảo sát tính tương đương dược học 23

2.7.2 Thử nghiệm độ hòa tan in vitro 24

2.7.3 Thử nghiệm TĐSH in vivo bằng phương pháp dược động học 26

2.7.4 Phương pháp thẩm định 28

2.8 THỐNG KÊ, XỬ LÝ KẾT QUẢ 29

2.8.1 Xác định thông số dược động học 29

2.8.2 Xử lý thống kê đánh giá điều kiện thử nghiệm và đánh giá tương đương sinh học 29

2.9 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 31

2.9.1 Trình hội đồng đạo đức 31

2.9.2 Trình hội đồng khoa học công nghệ 32

2.10 KẾ HOẠCH THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU 32

TÀI LIỆU THAM KHẢO 35 PHỤ LỤC

Mẫu số 1 Bản cam kết……… PL-1 Mẫu số 2 Đơn xin đánh giá đạo đức trong nghiên cứu ……… PL-2 Mẫu số 3 Giấy chấp thuận tình nguyện tham gia nghiên cứu……… PL-3 Mẫu số 4 Báo cáo kiểm tra sức khỏe tình nguyện viên trước và trong khi thử nghiệm……… PL-5

2

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

1 AUC Area under the curve Diện tích dưới đường cong

2 ANOVA Analysis of Variance Phân tích phương sai

3 Cmax The maximum concentration Nồng độ cực đại

4 GCP Good Clinical Practice Thực hành lâm sàng tốt

5 GLP Good Laboratory Practice Thực hành phòng thí nghiệm tốt

6 HPLC High performance liquid

chromatography Sắc ký lỏng hiệu năng cao

8 RSD Relative Standard Deviation Độ lệch chuẩn tương đối

12 US-FDA United State – Food and Drug

Bảng 2.3 Kế hoạch thực hiện thử nghiệm tương đương sinh học 32

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 Công thức phân tử Ibuprofen 5Hình 1.2 A và B tương đương sinh học 10Hình 1.3 A và B không tương đương sinh học 10

4

TĐSH là bằng chứng khoa học chứng minh thuốc generic (thuốc phiên bản) có tácdụng tương tự biệt dược gốc (thuốc phát minh) Biệt dược gốc là thuốc được phát minhđầu tiên, xuất hiện trên thị trường với nhãn hiệu và bản quyền bảo hộ được đăng ký;những thuốc này tiêu tốn nhiều tiền của, công sức, thời gian trong quá trình nghiêncứu, phát triển; do đó, giá thành thường cao Khi hết hạn, các công ty khác được quyềnsao chép công thức và tạo ra loại thuốc tương tự; loại thuốc này có thể mang thươnghiệu khác nhưng không có bản quyền, và được gọi chung là thuốc generic; thuốcgeneric không phải đầu tư nghiên cứu hoạt chất mới nên giá thành thường thấp hơnbiệt dược gốc nhiều lần, tuy nhiên cùng với đó là nguy cơ khả năng trị liệu cũng bị suygiảm Khi thực tế, nhiều thuốc generic xuất hiện và được các nhà điều trị sử dụng thìthấy có một số thuốc phiên bản này không cho tác dụng điều trị và hiệu quả lâm sànggiống như biệt dược gốc, một thuốc generic có thể tương đương bào chế (tức là cócùng công thức, hàm lượng dược chất, cùng dạng bào chế, cùng cách dùng, liều lượng)với biệt dược gốc nhưng lại không đạt được hiệu quả điều trị như thuốc biệt dược gốcthể hiện Trong quá khứ, những tai biến xảy ra trong điều trị liên quan tới sự khác biệt

về sinh khả dụng (đó là trường hợp digoxin, phenytoin, primidon) là bằng chứng chothấy cần thiết phải xác định hiệu năng cuả dạng thuốc trong việc chuyển giao dược chất

từ dạng bào chế tới tuần hoàn chung và tới nơi tác động Để đảm bảo chất lượng thuốc

và đạt độ tin cậy cần thiết trong thị trường dược phẩm, một thuốc generic cần phải

được chứng minh tính hiệu quả và an toàn trong điều trị của nó bằng thử nghiệm chứngminh tương đương sinh học với biệt dược gốc

TĐSH là vấn đề không mới đối với xã hội có nền công nghiệp dược phát triển như:

Mỹ, Úc, Cộng đồng Châu Âu, Đây là thử nghiệm bắt buộc đối với tất cả các thuốcgeneric trước khi lưu hành

Trong những năm gần đây, công nghiệp dược Việt Nam đang có cơ hội rất lớn bởi thịtrường dược phẩm trong nước là thị trường tăng trưởng mạnh nhất khu vực châu Á.Được biết, thị trường dược phẩm Việt Nam có giá trị 4.2 tỷ USD tính đến năm 2015,tốc độ tăng trưởng trong giai đoạn 2010-2015 là 17-20% và đến năm 2017, tốc độ tăngtrưởng của thị trường cao hơn 17% Cơ cấu thị trường thuốc chủ yếu là thuốc generic.Năm 2014, thuốc generic chiếm tới 51,2% và biệt dược gốc chiếm khoảng 22,3%lượng thuốc lưu hành, đến nay thuốc generic đã chiếm tới hơn 70% thị phần (theo sốliệu kết quả nghiên cứu của Vietnam Report và hãng nghiên cứu thị trường IBM) Vớinền tảng đó, dựa trên Thông tư 22/2009/TT-BYT và 08/2010/TT-BYT quy định về việcHướng dẫn thử nghiệm TĐSH trong đăng ký thuốc mới của Bộ Y tế, ngày càng cónhiều công ty tiến hành việc thử nghiệm TĐSH vì nó đem lại nhiều lợi ích:

- Các nhà sản xuất có thể tự khẳng định chất lượng đích thực cho sản phẩm củamình; khuyến khích các công ty đầu tư sản xuất, phát triển thuốc generic trongnội địa (sẽ là thế mạnh của Việt Nam trong thời kì hội nhập)

- Nhà quản lý có bằng chứng về hiệu quả điều trị và tính an toàn của thuốc khixem xét, thẩm định cấp phép lưu hành

- Tạo hành lang pháp lý và cơ sở chuyên môn để các bác sĩ yên tâm kê đơn cácthuốc generic cho bệnh nhân, đẩy mạnh cuộc vận động “Người Việt Nam ưutiên dùng hàng Việt Nam”

- Xuất khẩu các thuốc generic của doanh nghiệp ở Việt Nam ra nước ngoài, nângcao vị thể của Việt Nam trên thị trường quốc tế

- Phát triển Dịch vụ kiểm nghiệm

2

- Người dân có thể tiếp cận với các thuốc đạt hiệu quả, chất lượng như thuốc biệtdược gốc nhưng giá rẻ hơn, phù hợp với điều kiện kinh tế và thu nhập của họ.Ibuprofen là một trong những dược chất thuộc nhóm II của hệ thống phân loại sinhdược học BCS (Biopharmaceutical Classification System), có tính chất khó tan, có sinhkhả dụng biến thiên theo kỹ thuật bào chế, nên việc đánh giá sinh khả dụng và TĐSHcho các chế phẩm này là cần thiết khi cấp phép lưu hành

Do đó, chuyên đề này sẽ tiến hành đánh giá sinh khả dụng của thuốc Ibuprofen Stada

600mg (Ibuprofen 600 mg), viên nén bao phim, quy cách: 6 vỉ x 10 viên, nhà sản xuất:

Chi nhánh công ty liên doanh TNHH Stada – Việt Nam, số đăng ký: VD-26564-17, so

sánh với thuốc Brufen Forte ® (Ibuprofen 600 mg), viên nén bao phim, quy cách: 10 vỉ

x 10 viên, số đăng ký: VN-14886-12, nhà sản xuất: công ty PT Abbott Indonesia, trựcthuộc Abbott Laboratories – Mỹ

* Mục tiêu tổng quát:

Xây dựng qui trình và đánh giá TĐSH in vivo bằng phương pháp định lượng dược chất

trong huyết tương (phương pháp dược động học) của viên nén bao phim IbuprofenStada 600mg (Ibuprofen 600 mg) do công ty liên doanh TNHH Stada – Việt Nam sảnxuất trong nước so với thuốc đối chiếu là chế phẩm ngoại nhập, viên nén bao phimBrufen Forte® (Ibuprofen 600 mg) do công ty PT Abbott Indonesia sản xuất;

* Mục tiêu cụ thể:

So sánh Tmax, Cmax, AUC của viên nén bao phim Ibuprofen Stada 600mg của công ty

liên doanh TNHH Stada – Việt Nam với thuốc đối chiếu viên nén bao phim Brufen

Forte ® của công ty PT Abbott Indonesia khi uống liều đơn (1 viên 600 mg) trên ngườitình nguyện bình thường trong tình trạng đói

Trong đó:

- Tmax: Thời gian ứng với nồng độ của 2 thuốc trong máu cực đại đạt được

- Cmax: Nồng độ thuốc trong máu cực đại ứng với 2 thuốc

- AUC: Diện tích dưới đường cong của 2 thuốc

Thông số Ibuprofen Stada 600mg Brufen Forte ®

Tmax (giờ)

Cmax (ng/ml) ± S.D

% so với thuốc đối chiếu

Khoảng tin cậy 90%

AUC0- inf ±S.D.(ng.h/mL)

% so với thuốc đối chiếu

Khoảng tin cậy 90%

Từ những số liệu thống kê trên, rút ra kết luận về sự TĐSH in vivo của viên nén bao

phim Ibuprofen Stada 600mg do công ty liên doanh TNHH Stada – Việt Nam với thuốc đối chiếu viên nén bao phim Brufen Forte ® của công ty PT Abbott Indonesia

1.1.1. Lược sử Ibuprofen [5]

Ibuprofen bắt nguồn từ propionic axit do Tập đoàn Boots nghiên cứu trong những năm

1960 Nó được Stewart Adams cùng các đồng sự John Nicholson, Andrew RM Dunlop,Jeffery Bruce Wilson & Colin Burrows phát hiện và được cấp bằng sáng chế năm

1961 Thuốc được đưa vào điều trị cho viêm đa khớp dạng thấp tại Anh năm 1969, vàtại Hoa Kỳ năm 1974

Hình 1.1 Công thức phân tử Ibuprofen

- Công thức phân tử: C13H18O2

- Tên khoa học: (RS)-2-(4-(2-methylpropyl)phenyl)propanoic acid

- Khối lượng phân tử: 206.28 g/mol

- Tính chất: Viên nén bao phim, bề mặt nhẵn bóng, không nứt cạnh, không dính tay

- Nhiệt độ nóng chảy: 75 – 780C

- Ibuprofen là một phân tử chiral (có đồng phân quang học), và hai đồng phânenantiomers của nó là (R)-ibuprofen và (S)-ibuprofen Trong cơ thể con người, chỉ cóchất (S)-ibuprofen hoạt động, và thậm chí nếu được chuẩn bị và dùng như một hỗn hợp

racemic, (R) -ibuprofen sẽ chuyển thành dạng (S)-ibuprofen [14], [10]

1.1.3 Dược động học

- Ibuprofen hấp thu tốt ở ống tiêu hóa, hấp thu nhanh sau khi uống Nồng độ tối đa củathuốc trong huyết tương đạt được sau khi uống từ 1 đến 2 giờ Thuốc gắn rất nhiều vớiprotein huyết tương T1/2 của thuốc ngắn, khoảng 2 giờ

- Ibuprofen đào thải rất nhanh qua nước tiểu, hơn 90% liều hấp thụ được bài tiết quanước tiểu như chất chuyển hóa hoặc các hợp chất của chúng, và các chất chuyển hóachủ yếu là các hợp chất hydroxyl hóa và cacboxyl hóa (1% dưới dạng không đổi, 14%dưới dạng liên hợp) [8], [13], [16]

COX-2, enzyme này chuyển đổi một số acid béo thành prostaglandin sau một loạt cácphản ứng dây chuyền Prostaglandins gây tăng nhạy cảm với sốt, đau, và tăng lưulượng máu hoặc viêm Và do đó Ibuprofen ngăn tạo ra prostaglandin, thromboxan vàcác sản phẩm khác của cyclooxygenase, làm giảm những triệu chứng và ảnh hưởng dochúng gây nên [15], [18], [20]

- Ngoài ra, thuốc còn đối kháng hệ enzyme phân hủy protein, ngăn cản quá trình biếnđổi protein làm bền vững màng lysozome và đối kháng tác dụng của các chất trunggian hoạt hóa như bradykinin, serotonin, histamine, ức chế hóa hướng động bạch cầu,

ức chế bạch cầu tới tổ chức bị viêm

- Cơ chế tác dụng giảm đau của Ibuprofen cũng như các thuốc giảm đau chống viêmkhông steroid khác, chúng có tác dụng giảm đau nhẹ và vừa bằng cách làm giảm tổnghợp prostaglandin F2, vừa làm giảm tính cảm thụ của ngọn dây thần kinh cảm giác vớicác chất gây đau của phản ứng viêm như bradykinin, serotonin, …

- Ibuprofen cũng ức chế tổng hợp prostacyclin ở thận và có thể gây nguy cơ ứ nước dolàm giảm dòng máu tới thận Cần phải để ý đến điều này đối với các người bệnh bị suythận, suy tim, suy gan và các bệnh có rối loạn về thể tích huyết tương

- Tác dụng chống viêm của Ibuprofen xuất hiện sau hai ngày điều trị Ibuprofen có tácdụng hạ sốt mạnh hơn aspirin, nhưng kém indomethacin Tác dụng chống tập kết tiểucầu yếu hơn aspirin Thuốc có tác dụng chống viêm tốt và có tác dụng giảm đau tốttrong điều trị viêm khớp dạng thấp thiếu niên

1.1.5 Chỉ định

- Điều trị các triệu chứng gây đau như: đau đầu, đau răng, đau của hệ thống cơ quanvận động, đau bụng kinh

- Điều trị các triệu chứng các bệnh lý gây sốt

- Điều trị dài hạn triệu chứng các trường hợp thấp khớp mạn tính, một số bệnh lý hưkhớp gây đau và tàn phế

- Điều trị ngắn hạn các triệu chứng cấp như đau khớp, đau vai, viêm gân cơ, đau thắtlưng và đau rễ thần kinh nặng

6

1.1.6 Chống chỉ định

- Mẫn cảm với Ibuprofen, các thuốc kháng viêm không steroid khác hay Aspirin (hen,viêm mũi, nổi mày đay sau khi dùng Aspirin)

- Loét dạ dày - tá tràng tiến triển

- Người bệnh bị hen hay bị co thắt phế quản, rối loạn chảy máu, bệnh tim mạch, tiền sửloét dạ dày tá tràng, suy gan hoặc suy thận (lưu lượng lọc cầu thận dưới 30 ml/phút)

- Người bệnh đang được điều trị bằng thuốc chống đông coumarin

- Người bệnh bị suy tim sung huyết, bị giảm khối lượng tuần hoàn do thuốc lợi niệu hoặc bị suy thận (tăng nguy cơ rối loạn chức năng thận)

- Người bệnh bị bệnh tạo keo (có nguy cơ bị viêm màng não vô khuẩn, chú ý là tất cảcác người bệnh bị viêm màng não vô khuẩn đều đã có tiền sử mắc một bệnh tự miễn)

1.1.7 Liều lượng và cách dùng

- Người lớn: Liều uống thông thường để giảm đau: 1,2 - 1,8 g/ngày, chia làm nhiều liềunhỏ tuy liều duy trì 0,6 - 1,2 g/ngày đã có hiệu quả Nếu cần, liều có thể tăng lên, liềutối đa khuyến cáo là 2,4 g/ngày hoặc 3,2 g/ngày

- Người bệnh bị viêm khớp dạng thấp thường phải dùng ibuprofen liều cao hơn so vớingười bị thoái hóa xương - khớp

- Liều khuyến cáo giảm sốt là 200 - 400 mg, cách nhau 4 - 6 giờ/lần, cho tới tối đa là1,2 g/ngày

- Trẻ em: Liều uống thông thường để giảm đau hoặc sốt là 20 - 30 mg/kg thể trọng/ngày, chia làm nhiều liều nhỏ Tối đa có thể cho 40 mg/kg/ngày để điều trị viêm khớpdạng thấp thiếu niên nếu cần

- Ibuprofen thường không khuyến cáo dùng cho trẻ cân nặng dưới 7 kg và một số nhàsản xuất gợi ý liều tối đa hàng ngày là 500 mg đối với trẻ cân nặng dưới 30 kg Mộtcách khác, liều gợi ý cho trẻ em là: Ðối với sốt, 5 - 10 mg/kg (phụ thuộc vào mức độsốt) và đối với đau, 10 mg/kg; liều có thể cho cách nhau 6 - 8 giờ/lần, liều tối đa hàngngày 40 mg/kg

- Ðể tránh thuốc tích lũy quá nhiều, nhà sản xuất khuyên nên giảm liều ibuprofen ởngười có tổn thương chức năng thận Chưa xác định được độ an toàn của thuốc ở ngườisuy thận.

- Ðặt thuốc hậu môn: Phù hợp với người bệnh không uống được (ví dụ người lớn bịsuy hô hấp), cũng tác dụng như uống

1.1.8 Thận trọng

- Cần thận trọng khi dùng ibuprofen đối với người cao tuổi

- Ibuprofen có thể làm các transaminase tăng lên trong máu, nhưng biến đổi này thoángqua và hồi phục được

- Rối loạn thị giác như nhìn mờ là dấu hiệu chủ quan và có liên quan đến tác dụng cóhại của thuốc nhưng sẽ hết khi ngừng dùng ibuprofen

- Ibuprofen ức chế kết tụ tiểu cầu nên có thể làm cho thời gian chảy máu kéo dài

- Thận trọng khi dùng cho phụ nữ có thai Không dùng cho phụ nữ có thai trong 3 tháng cuối của thai kỳ

- Ít khả năng xảy ra nguy cơ cho trẻ ở liều bình thường được sử dụng ở mẹ cho con bú

- Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:

+ Phụ nữ có thai: Các thuốc chống viêm có thể ức chế co bóp tử cung và làm chậm

đẻ Các thuốc chống viêm không steroid cũng có thể gây tăng áp lực phổi nặng và suy

hô hấp nặng ở trẻ sơ sinh do đóng sớm ống động mạch trong tử cung Các thuốc chốngviêm cũng ức chế chức năng tiểu cầu, làm tăng nguy cơ chảy máu Có nguy cơ gây ítnước ối và vô niệu ở trẻ sơ sinh

+ Phụ nữ cho con bú: Ít khả năng xảy ra nguy cơ cho con khi mẹ dùng liều bìnhthường

- Tác động của thuốc khi lái tàu xe và vận hành máy móc: Thận trọng khi dùng ở người lái tàu xe, vận hành máy móc

1.1.9 Tương tác thuốc

- Ibuprofen và các thuốc chống viêm không steroid khác làm tăng tác dụng phụ của cáckháng sinh nhóm quinolon lên hệ thần kinh trung ương, có thể dẫn đến co giật

8

- Magnesi hydroxyd làm tăng sự hấp thu ban đầu của ibuprofen; nhưng nếu nhômhydroxyd cùng có mặt thì lại không có tác dụng này.

- Với các thuốc chống viêm không steroid khác: Tăng nguy cơ chảy máu, gây loét

- Methotrexat: Ibuprofen làm tăng độc tính của methotrexat

- Furosemid: Ibuprofen có thể làm giảm tác dụng bài xuất natri niệu của furosemid vàcác thuốc lợi tiểu

- Digoxin: Ibuprofen có thể làm tăng nồng độ digoxin huyết tương

1.1.10 Quá liều và xử trí

- Thường điều trị triệu chứng và hỗ trợ

- Nếu đã uống quá liều thì cần áp dụng những biện pháp nhằm tăng đào thải và bất hoạtthuốc như rửa dạ dày, gây nôn và lợi tiểu, cho uống than hoạt hay thuốc tẩy muối

- Nếu nặng thì thẩm tách máu hoặc truyền máu Vì thuốc gây toan hóa và đào thải quanước tiểu nên về lý thuyết sẽ có lợi khi cho truyền dịch kiềm và lợi tiểu

1.1.11 Tác dụng không mong muốn

- Thường gặp: sốt, mỏi mệt, chướng bụng, buồn nôn, nôn, nhức đầu, hoa mắt chóngmặt, bồn chồn, mẩn ngứa, ngoại ban

- Ít gặp: phản ứng dị ứng (đặc biệt co thắt phế quản ở người bệnh bị hen), viêm mũi,nổi mày đay, đau bụng, chảy máu dạ dày – ruột, làm loét dạ dày tiến triển, lơ mơ, mấtngủ, ù tai, rối loạn thị giác, thính lực giảm, thời gian máu chảy kéo dài

- Hiếm gặp: phù, nổi ban, hội chứng Stevens – Johnson, rụng tóc, trầm cảm, viêmmàng não vô khuẩn, nhìn mờ, rối loạn nhìn màu, giảm thị lực do ngộ độc thuốc, giảmbạch cầu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính, tăng bạch cầu ưa eosin, giảm bạchcầu hạt, thiếu máu, rối loạn co bóp túi mật, các thử nghiệm thăm dò chức năng gan bấtthường, nhiễm độc gan, viêm bàng quang, tiểu ra máu, suy thận cấp, viêm thận kẽ, hộichứng thận hư

tmaxtmaxCmax

Cmax

BA

tmaxtmaxC(µg/l)

BA

AUC

AUC

CmaxCmax

 Hai dược phẩm là tương đương sinh học khi:

a Hai chế phẩm tương đương dược học hoặc thay thế dược học có sinh khả dụngkhông khác nhau có ý nghĩa thống kê, như vậy là hai chế phẩm có các thông số dượcđộng học AUC, Tmax, Cmax không khác nhau

b Mức độ hấp thu (AUC, Cmax) không khác nhau, sự khác nhau về tốc độ hấp thu (Tmax)

do cố ý, được ghi trong nhãn, không quan trọng với việc đạt nồng độ trị liệu trongtrường hợp điều trị bệnh mãn tính và được xem không có ý nghĩa lâm sàng

Mức độ khác biệt được chấp nhận là không quá 20%, hoặc có thể thay đổi tùy phươngpháp xác định hoặc xử lý thống kê

Để có thể thay thế trong trị liệu hai chế phẩm tương đương về dược học chưa đủ màphải tương đương về sinh học

Hình 1.2 A và B không tương đương sinh học

Hình 1.3 A và B tương đương sinh học

10

t (h)

Phương pháp xác định sinh khả dụng và tương đương sinh học của thuốc:

Sinh khả dụng của một dạng thuốc có thể được xác định bằng phương pháp trực tiếphoặc gián tiếp Có thể dùng các thông số dược động học, dược lực học, các quan sátlâm sàng, kể cả các thử nghiệm invitro để xác định sinh khả dụng của thuốc theo cácphương pháp sau:

- Phương pháp đo nồng độ thuốc trong huyết tương (phương pháp dược độnghọc)

- Phương pháp đo lượng thuốc thuốc bài tiết trong nước tiểu (hoặc trong các dịchbài tiết khác)

- Phương pháp đo phản ứng dược lực cấp

- Phương pháp quan sát lâm sàng

- Phương pháp đo sự phóng thích thuốc in vitro có tương quan với sinh khả dụng.

- Phương pháp thử nghiệm in vivo ở thú có tương quan với sinh khả dụng ở

người

 Đánh giá TĐSH in vivo: là thực hiện so sánh sự đáp ứng sinh học của thuốc cần

nghiên cứu với một thuốc đối chứng trên cơ thể người hoặc sinh vật sống

- Phương pháp được ưu tiên chọn lựa để xác định sinh khả dụng và/ hoặc TĐSH in vivo là phương pháp định lượng dược chất trong huyết tương (đánh giá so sánh các

thông số dược động học Cmax, AUC, Tmax) của thuốc nghiên cứu với thuốc đối chứnghoặc đánh giá so sánh hiệu quả sinh học của các thuốc trong cùng điều kiện

- Ở đa số nước phát triển, khi xem xét cấp phép lưu hành cho thuốc generic, cơ quanquản lý có thể căn cứ vào các kết quả đánh giá chế phẩm bao gồm:

t (h)

 Khả năng hoà tan của chế phẩm thử so với thuốc đối chứng để có thể cho phép

miễn thử TĐSH in vivo Những chế phẩm có chứa dược chất có độ tan cao, tính

thấm tốt (thuộc nhóm 1 trong hệ thống phân loại sinh dược - BCS) sẽ được xem

xét để tiến hành so sánh độ hoà tan và xem xét miễn thử TĐSH in vivo Khi đó,

sẽ giảm được một phần lớn kinh phí cho các việc nghiên cứu, đánh giá TĐSH in vivo Với các dược chất ít tan, tính thấm kém (thuộc các nhóm 4, 3, hoặc 2 trong

BCS) và các thuốc có khoảng trị liệu hẹp sẽ phải xem xét từng trường hợp để

tiến hành đánh giá TĐSH in vivo.

 Kết quả đánh giá TĐSH in vivo trên người tình nguyện.

* Thiết kế nghiên cứu:

- Nghiên cứu nên được thiết kế sao cho có thể phân biệt được ảnh hưởng của công thứcthuốc với các ảnh hưởng khác Nếu cần so sánh 2 chế phẩm, thiết kế chéo, 2 trình tự, 2giai đoạn được xem là lựa chọn tốt nhất

- Tuy nhiên, trong một số trường hợp nhất định, với điều kiện nghiên cứu và phươngpháp phân tích thống kê phù hợp, khoa học, có thể thực hiện thiết kế song song khidược chất có thời gian bán thải rất dài và thiết kế lặp lại khi sự phân bố dược chất có độbiến thiên cao

- Mô hình đánh giá TĐSH hay được áp dụng nhất là chéo, đơn liều/đa liều, ngẫu nhiên,

mù đơn/mở (khác với các thiết kế thử lâm sàng thường được dùng là bố trí song song,

mù kép) Bố trí chéo là dùng đối chứng trên chính cá thể đó (ở giai đoạn khác) nhằmhạn chế sự biến thiên giữa các cá thể, thường được thiết kế chéo theo kiểu ô vuônglatin, với n thuốc và n giai đoạn

Ví dụ: Trong nghiên cứu đánh giá 2 thuốc (1 thuốc nghiên cứu so với 1 thuốc chứng),

bố trí theo kiểu ô vuông 2x2 (2 thuốc, 2 giai đoạn) và lặp lại n lần cho đủ số liệu tínhtoán theo yêu cầu của thí nghiệm Khi cần nghiên cứu 3 chế phẩm (2 thuốc nghiên cứu

so với cùng 1 thuốc chứng), có thể áp dụng mô hình ô vuông latin 3x3 (3 thuốc, 3 giaiđoạn) để có thể giảm bớt một số thí nghiệm, giảm chi phí Tuy nhiên, khi áp dụng mô

12

hình này, thời gian thử thuốc kéo dài hơn (3 giai đoạn) và mỗi người tình nguyện sẽphải dùng 3 chế phẩm thuốc Thời gian nghỉ (rửa giải) giữa các giai đoạn phải đảm bảocho thuốc thải trừ hết khỏi cơ thể, tức là tuỳ vào thời gian bán thải của từng loại thuốc.

- Hầu hết các nghiên cứu đánh giá TĐSH thiết kế đơn liều Một số trường hợp có thểphải thiết kế đa liều khi:

+ Có sự khác biệt về tốc độ hấp thu nhưng không khác về mức độ hấp thu

+ Có sự biến thiên về sinh khả dụng quá mức giữa các cá thể

+ Nồng độ của dược chất hoặc chất chuyển hóa trong máu có được từ liều đơn quáthấp, không có phương pháp phân tích để xác định chính xác

+ Chế phẩm thuốc là dạng phóng thích kéo dài

* Người tình nguyện:

- Đánh giá TĐSH thường tiến hành trên người tình nguyện khoẻ mạnh Trừ một sốtrường hợp các thuốc có độc tính cao như các thuốc chống ung thư, thuốc chốngHIV/AIDS phải thử trên bệnh nhân với tình trạng bệnh ổn định Người tình nguyệnphải được kiểm tra sức khoẻ và đạt tiêu chuẩn do yêu cầu nghiên cứu đề ra

- Với các phép đánh giá sinh học, khi số lượng mẫu thử (giá trị n) càng lớn, kết quảcàng chính xác Tuy nhiên, trong đánh giá TĐSH, do chi phí rất tốn kém, hầu hết cáctài liệu đều khuyến cáo dùng với số lượng tối thiểu cá thể mà vẫn đảm bảo yêu cầumức độ tin cậy trong tính thống kê của phép thử Hướng dẫn của Asean khuyến cáonên dùng số lượng người tình nguyện tối thiểu là 12, thường là 24, theo FDA có thể từ

.2n 2 2n 2 2

�

  

Trong đó: : giới hạn của TĐSH (thường là 0,2 R)

* Yêu cầu thuốc thử và thuốc đối chiếu:

- Thuốc thử được sản xuất với lô tối thiểu bằng 1/10 lô công nghiệp hoặc ít nhất100.000 đơn vị

- Thuốc đối chiếu là biệt dược gốc, thuốc phát minh đầu tiên có đủ hồ sơ nghiên cứulâm sàng hoặc là thuốc được cấp giấy phép đăng ký lưu hành, có uy tín lâm sàng và tùythuộc vào qui định của từng quốc gia, khu vực

- Thuốc thử và thuốc đối chứng đều được kiểm tra chất lượng theo tiêu chuẩn nhà sảnxuất Thuốc thử và thuốc đối chứng đều phải đạt tiêu chuẩn trước khi tiến hành thửtương đương sinh học

- Thuốc thử và thuốc đối chiếu chênh lệch hàm lượng không quá 5%, thường có yêu

cầu phải tương đương trong thử nghiệm độ hòa tan in vitro, trước khi tiến hành TĐSH.

* Lấy mẫu, lưu mẫu:

- Số lượng mẫu ít nhất là 16 – 18 (theo FDA), có thể thử nghiệm sơ bộ để dò tìm thờiđiểm và số mẫu phù hợp đảm bảo xác định được tương đối chính xác Tmax, Cmax Thờigian lấy mẫu kéo dài tối thiểu bằng 3 T1/2, đồng thời các điểm ở pha thải trừ phải đủcho phép ước lượng được Ke bằng phương trình hồi quy tuyến tính Thực hiện lấy mẫutại cơ sở có cán bộ y tế (bác sĩ và điều dưỡng) theo dõi và chăm sóc

14

- Mẫu sinh học phải ổn định trong thời gian chờ phân tích, điều kiện lưu mẫu phải phùhợp (thường ở nhiệt độ -200C).

- Mẫu của dạng thử và dạng đối chiếu phải được lưu đủ (200 đơn vị liều) và ít nhất 5năm sau khi thuốc được cấp phép

* Phương pháp và đối tượng phân tích:

- Phương pháp và qui trình phân tích phải được thẩm định về tính chọn lọc, khoảngtuyến tính, giới hạn định lượng, độ đúng, độ chính xác, độ lặp lại

- Trong thiết lập TĐSH, chỉ cần định lượng đối tượng chính là dược chất (trừ trườnghợp prodrug thì chất chuyển hóa là thuốc có hoạt tính nên được định lượng thay choprodrug)

1.3 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ TĐSH IBUPROFEN

- Peter Bramlage và Adrian Goldis (Romania) đã nghiên cứu tính sinh khả dụng và tínhtương đương sinh học của 400 mg Eudorlin® extra (Ibuprofen) so với 2 thuốc chứng là400mg Nurofen® Forte và 400 mg Migranin® sau khi dùng đơn liều theo điều kiện nhịn

ăn, thực hiện với những người tình nguyện khỏe mạnh Nghiên cứu được thực hiện trên

20 người tình nguyện, thiết kế ngẫu nhiên, mở, liều đơn, nhiều trình tự chéo với thờigian nghỉ giữa các giai đoạn là 7 - 10 ngày Phân tích nồng độ thuốc trong huyết tươngbằng HPLC Kết quả: AUC0-t (cuối cùng) và AUC0-∞ (90% Cl) nằm trong khoảng 80đến 125%, phù hợp quy định tương đương sinh học hiện hành của EMEA Cmax (90%Cl) nằm trong phạm vi chấp nhận EMEA từ 75 đến 133% Phân tích chi tiết cho thấyCmax của Eudorlin® cao hơn Nurofen® Forte (36.62 so với 32.92 μg / ml, p = 0.0014) vàcủa Migranin® (35.94 so với 30,87 μg / ml; p <0.0001) Thời gian để nồng độ tối đatrong huyết tương (tmax) của Eudorlin® ngắn hơn nhiều so với Nurofen® Forte (1,14 sovới 1,82 giờ, p <0,0001) và Migranin® (1,13 so với 1,78 giờ; p = 0,0031) Chỉ có 1bệnh nhân có phản ứng bất lợi có liên quan đến việc dùng thuốc Migranin® Có thể kếtluận rằng Eudorlin® extra có tính sinh học tương đương với hai thuốc đối chiếu

những người tình nguyện khỏe mạnh theo hướng dẫn của EMEA Nồng độ đỉnh tronghuyết tương của Eudorlin® cao hơn so với các sản phẩm đối chiếu [17]

- Zeyad A Al-Talla và cộng sự cũng đã nghiên cứu đánh giá tương đương sinh học củahai công thức ibuprofen Công thức đầu tiên dùng để thử nghiệm là Doloraz® (của công

ty Dược phẩm Al-Razi, Amman, Jordan) với thuốc đối chiếu là Brufen® (của công tyBoots, Nottingham, Anh Quốc) Nghiên cứu được thực hiện trên 24 tình nguyện viênkhỏe mạnh, sau khi ăn chay qua đêm, hai công thức trên (thử nghiệm và đối chiếu) củaibuprofen được dùng đơn liều 100 mg iburofen/5ml hỗn dịch trên hai lần điều trị cáchnhau khoảng thời gian 1 tuần Sau khi dùng, các mẫu máu nối tiếp được rút ra trongkhoảng thời gian 14 giờ Huyết thanh thu được từ các mẫu máu được phân tích địnhlượng ibuprofen bằng phương pháp sắc ký lỏng cao áp và đo tia cực tím Các thông sốdược động học được xác định từ nồng độ trong huyết thanh ở cả hai công thức Khoảngtin cậy 90% của các tỉ lệ kiểm tra trong phạm vi chấp nhận từ 80% - 125% theo quyđịnh của US-FDA, sự biến thiên đối với Cmax trong huyết tương và các thông số AUCkhông có sự khác biệt đáng kể giữa hai công thức, do đó Doloraz® được cho là TĐSHvới Brufen® [22]

CHƯƠNG 2.ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU

CHIẾU)

(Ibuprofen 600 mg), viênnén bao phim, quy cách: 6

vỉ x 10 viên

Brufen Forte ® (Ibuprofen

600 mg), viên nén baophim, quy cách: 10 vỉ x 10viên

Stada – Việt Nam

Công ty PT Abbott Indonesia

Stada – Việt Nam

Laboratories – Mỹ

16