Đánh giá kết quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV bằng phác đồ gemcitabine và cisplatin

Từ năm 1990 hóa trị có platin Cisplatin hay Carboplatin đã cho thấy có sự cải thiện về thời gian sống đối với những bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn muộn.. - Các kỹ thuật sinh học phân t

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi (UTP) là bệnh lý ác tính thường gặp nhất trên toàn thế giới, là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở nam giới tại các nước phát triển và đang phát triển đồng thời có xu hướng ngày càng gia tăng [1] Theo cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC) 2012, UTP trên thế giới mới mắc có khoảng 1,83 triệu ca chiếm tỷ lệ 12,9% tổng số ca mới mắc, có 1,59 triệu ca

tử vong chiếm tỷ lệ 19,4% tổng số ca tử vong do ung thư Tỷ lệ mắc UTP cao nhất ở Bắc Phi với tỷ lệ 33,8% Còn tại Việt Nam, UTP cũng đứng hàng đầu

ở nam và đứng thứ ba ở nữ với khoảng 21865 ca mới mắc chiếm tỉ lệ 17,5% tổng số ca mới mắc, số ca tử vong là 19559 chiếm tỷ lệ 20,6% tổng số ca tử vong do ung thư [1], [2]

Theo phân loại của Tổ chức Y tế thế giới, UTP được chia thành 2 nhóm chính là ung thư phổi không tế bào nhỏ và ung thư phổi tế bào nhỏ, trong đó UTPKTBN chiếm 80 - 85% [3], [4] Tại thời điểm chẩn đoán, có khoảng 40% bệnh nhân KTBN đã có di căn và không còn khả năng phẫu thuật hoặc hóa xạ trị đồng thời [5], [6] Bệnh sử tự nhiên của UTPKTBN di căn thường có tiên lượng rất xấu với thời gian sống trung bình khoảng 4 tháng và chỉ 5 - 10% số bệnh nhân đó có thể sống 1 năm [6]

Từ năm 1990 hóa trị có platin (Cisplatin hay Carboplatin) đã cho thấy

có sự cải thiện về thời gian sống đối với những bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn muộn Đến thập kỉ sau, cùng với sự ra đời của các thuốc được xem như thế hệ ba (Gemcitabine, các Taxane, Vinorelbin) thì sự kết hợp giữa chúng với nền tảng là một thuốc nhóm Platin đã cho thấy những ưu thế khả quan về thời gian sống thêm toàn bộ hay không bệnh Và cho đến nay sự kết hợp đó vẫn được xem là phác đồ chuẩn đối với những bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn muộn [6]

Gemcitabine là một thuốc thuộc nhóm thế hệ ba có hiệu quả cao trong điều trị UTP không tế bào nhỏ giai đoạn muộn Cisplatin so với Carboplatin, mặc dù dung nạp kém hơn nhưng lại có ưu thế về hoạt tính chống u trong UTP giai đoạn muộn [6] Sự kết hợp giữa Gemcitabine và Cisplatin đã mang lại nhiều ý nghĩa trong việc cải thiện thời gian sống toàn bộ cũng như thời gian sống không tiến triển của bệnh [6]

Trên thế giới phác đồ này đã được sử dụng từ nhiều năm và cho kết quả khả quan trong một số nghiên cứu đối với UTPKTBN giai đoạn muộn như Crino 1999 [7], với tỉ lệ đáp ứng 38%, thời gian sống trung bình là 8,6 tháng; Melo 2002 [6], với tỉ lệ đáp ứng là 48%, thời gian sống thêm trung bình là 9,4 tháng hay YanWang 2011[8], tỉ lệ đáp ứng là 41,7%… Đây cũng là lựa chọn điều trị hàng đầu cho nhóm bệnh nhân này tại Châu Âu [9], [10] Tại bệnh viện K, phác đồ này đã được sử dụng từ nhiều năm nay và đã có một vài nghiên cứu đánh giá về hiệu quả của chúng, tuy vậy chưa có nghiên cứu cụ thể nào trên những bệnh nhân KTBN giai đoạn IV Vì vậy chúng tôi tiến hành

nghiên cứu đề tài “Đánh giá kết quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV bằng phác đồ Gemcitabine và Cisplatin” với 2 mục tiêu:

1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV

2 Đánh giá kết quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV bằng phác đồ Gemcitabine và Cisplatin

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ

1.1.1 Dịch tễ học

Ung thư phổi là bệnh lý ác tính phổ biến nhất trong vài thập kỷ qua và

có xu hướng gia tăng nhanh trong những năm gần đây [1] Tỷ lệ mắc ung thư phổi rất khác nhau giữa các nước và chỉ có khoảng 15,6% số bệnh nhân sống qua 5 năm sau khi chẩn đoán bệnh [2] Theo số liệu của các ghi nhận ung thư trên thế giới tỉ lệ mắc ung thư phổi ở nam giới cao hơn ở nữ giới, xét riêng về yếu tố gây ung thư phổi là thuốc lá thì nam giới có tỉ lệ hút và nghiện cao hơn

nữ giới, tuy nhiên những năm gần đây tỉ lệ hút thuốc ở nam giảm trong khi đó

ở nữ lại có xu hướng gia tăng vì vậy làm thay đổi tỉ lệ mới mắc ung thư [2] Theo IARC tỷ lệ ung thư phổi năm 1998 đứng đầu ở nam với 18%, đứng thứ

5 ở nữ với 7% tăng 30% ở nam vào năm 2002 và 12,6% ở nữ trên toàn toàn thế giới Năm 2008 ung thư phổi có 1.608.000 ca mới mắc chiếm tỷ lệ 12,7% tổng số ca ung thư mới mắc, trong đó nam nhiều hơn nữ với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam 34/100.000 dân và ở nữ là 13,5/100.000 dân Trên thế giới tỉ

lệ mới mắc ung thư phổi cao nhất là vùng Đông Á, Bắc Mỹ đặc biệt là vùng Trung Đông và một số nước như Nhật Bản, Singapore, Anh quốc, tỉ lệ thấp nhất ở phía đông và giữa Châu Phi với tỉ lệ mới mắc của nam gấp 4 lần so với

nữ Tại Nhật Bản theo số liệu ghi nhận của Trung tâm ghi nhận UT của Hiroshima kết quả trong 5 năm từ 1993 đến 2001, UTP có tỉ lệ mới mắc là 40,3/100.000 dân đứng vị trí thứ 4, ở Nagasaki là 43,9/100.000 dân và Osaka UTP có tỉ lệ là 44,6/100.000 Còn tại Trung quốc, trong giai đoạn 2000 đến

2005 UTP chiếm tỉ lệ cao nhất ở nam và đứng thứ đứng thứ 3 ở nữ Và riêng

ở Singapore, năm 2002 UT có tỉ lệ mắc cao nhất ở nam giới cũng vẫn là ung thư phổi với tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 55,8/100.000 dân [2]

Tại Việt Nam, từ những năm 50 của thế kỷ trước, đã có nhiều nghiên cứu của các tác giả tìm hiểu về tình hình ung thư nói chung và ung thư phổi nói riêng, kết quả nghiên cứu của các tác giả đều nhận định rằng ung thư phổi

là loại hay gặp nhất ở nam giới Ghi nhận ung thư tại Hà Nội giai đoạn 1996 -

1999, ung thư phổi có tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi cao nhất ở nam giới là 24,6/100.000 dân, ở nữ giới ung thư phổi đứng thứ ba sau ung thư vú và ung thư dạ dày, đến giai đoạn 2004 - 2008 tỉ lệ mắc chuẩn ung thư phổi ở nam tăng 39,9/100.000 dân và ở nữ thì tỉ lệ này đứng thứ ba [2], [11], [12], [13], [14] Tại thành phố Hồ Chí Minh và một số tỉnh phía Bắc như Hải Phòng, Thái Nguyên, ung thư phổi đứng đầu ở nam giới và lần lượt đứng thứ ba, thứ

tư và thứ hai ở nữ Ở cả hai giới, tỉ lệ ung thư phổi bắt đầu tăng nhiều từ độ tuổi 40 - 44, nam tăng nhiều hơn nữ Và tại Hà Nội, nam giới nhóm tuổi 65 -

69 có tỉ lệ mới mắc ung thư phổi lên đến 320/100.000 dân [2]

1.1.2 Các yếu tố nguy cơ

- Thuốc lá: Mối liên quan giữa hút thuốc và bệnh ung thư đã được biết vào khoảng những năm 1964, khi báo cáo đầu tiên của Surgeon General về thuốc lá và sức khỏe được công bố Có nhiều bằng chứng thuyết phục về mối liên quan giữa hút thuốc lá và tăng nguy cơ ung thư phổi, trong đó hút thuốc

có liên quan đến 90% các trường hợp UTP và là yếu tố liên quan nhất của bệnh ung thư này So với người chưa từng hút thuốc, thì người hút thuốc có nguy cơ bị ung thư phổi cao gấp 10 - 20 lần phụ thuộc vào thói quen và thời gian hút Các tác nhân ung thư trong khói thuốc lá tương tác với các DNA và thúc đẩy các đột biến gen trong tế bào phổi dẫn đến hình thành ung thư Những người hút thuốc cũ có nguy cơ ung thư phổi thấp hơn so với những

người hiện hiện hút, nguy cơ ấy giảm trong vòng 2 - 3 năm đầu sau khi bỏ thuốc và giảm đều đặn trong 10 năm sau đó, mặc dù nguy cơ không bao giờ đạt đến mức của những người chưa từng hút thuốc Bỏ thuốc đem lại lợi ích cho hầu hết những người hút thuốc lá bất chấp tuổi, giới và mức độ hút, đặc biệt ở trung niên nguy cơ này có thể giảm tới 90% [2], [3], [15]

- Tuổi: Tuổi hay gặp ung thư phổi từ 40 - 60, dưới 40 tuổi ít gặp và trên

70 tuổi tỷ lệ cũng thấp [15]

- Giới: Nam hay gặp nhiều hơn nữ, hiện nay tỷ lệ nam/nữ là 4/1 [2], [15]

- Các yếu tố môi trường [15], [16], [17], [18], [19]:

+ Do chất thải môi trường, chất thải từ động cơ, xe máy, ô tô, các chất phóng xạ, arsen, hydrocacbon…

- Bệnh lý mãn tính ở phổi: các nốt vôi hóa, các sẹo cũ, tổn thương lao,

các viêm phế quản mạn có dị sản dạng biểu bì

- Yếu tố gen trong UTP: UTPTBN và KTBN khác nhau về các đặc trưng

hình thái, phương pháp điều trị và tiên lượng Sự khác nhau này có liên quan đến những khác nhau về phân tử giữa các kiểu mô bệnh học, gồm cả những gen có ảnh hưởng đến chu kỳ tế bào

Bảng 1.1: Đột biến gen trong UTPKTBN [20]

1.2 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng

1.2.1 Triệu chứng lâm sàng

Phổi là một cơ quan nằm sâu bên trong nên các triệu chứng được phát hiện muộn và nghèo nàn Một số bệnh nhân không có biểu hiện triệu chứng lâm sàng mà tình cờ được chụp X quang phát hiện thấy khối u phổi (5% - 10%) Còn lại, đại đa số các ung thư phổi được phát hiện ở giai đoạn muộn với các biểu hiện lâm sàng phong phú và được chia thành 4 loại:

* Các triệu chứng do sự phát triển tại chỗ, tại vùng của khối u:

- Các khối u ở trung tâm thường gây ho, ho ra máu, các triệu chứng bít tắc phế quản và gây viêm phế quản tắc nghẽn

- Các khối u ở ngoại vi thường không biểu hiện triệu chứng lâm sàng khi còn nhỏ

- Các triệu chứng do khối u xâm lấn vào trung thất:

+ Đau do xâm lấn màng phổi hoặc lồng ngực

+ Khàn tiếng hoặc giọng đôi khi khối u xâm lấn vào dây thần kinh quặt ngược

+ Nấc, khó thở do tổn thương dây thần kinh phế vị và dây thần kinh hoành + Khó nuốt do u chèn ép xâm lấn thực quản

+ Phù cổ mặt hoặc phù áo khoác do u chèn ép tĩnh mạch chủ trên (bên phải) hoặc thân tĩnh mạch cánh tay đầu (bên trái) gây phù hố thượng đòn trái

- Hội chứng Pancoast - Tobias: đau vai và cánh tay cùng bên với dị cảm vùng da chi phối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1) do u xâm lấn đỉnh phổi, phá hủy xương sườn I gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay

- Hội chứng Claude-Bernard-Horner: sụp mi, co đồng tử, lác ngoài, đau vai gáy do u đỉnh phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm và đám rối thần kinh vùng cổ

- Đau và tiêu xương sườn do ung thư xâm lấn

- Tràn dịch màng phổi ác tính

* Các hội chứng cận u:

- Các hội chứng nội tiết:

+ Hội chứng tiết hormon chống bài niệu không phù hợp ADH (SIADH): gây hạ natri trong huyết thanh, có thể dẫn đến lú lẫn, ngủ lịm hay co giật + Hội chứng tăng tiết ACTH: sút cân, tăng huyết áp, phù, giảm kali huyết, ACTH huyết thanh cao

+ Tăng calci huyết

+ Hội chứng do tăng sản sinh βHCG: biểu hiện lâm sàng là chứng vú to

ở nam giới và dậy thì sớm ở nữ giới

+ Tăng sản sinh các hormon khác: calcitonin, prolactin, serotonin, insulin

- Các hội chứng thần kinh:

+ Hội chứng Lambert - Eaton (hội chứng nhược cơ giả): viêm đa dây thần kinh dẫn đến nhược cơ, yếu cơ gốc chi và mệt mỏi

+ Bệnh thần kinh cảm giác bán cấp tính

- Hội chứng Pierre Marie: to đầu chi, đau nhức phì đại xương khớp

- Các hội chứng cận u biểu hiện ở da: viêm cơ da, dày lớp gai, chai hoặc đa sừng hoá ở lòng bàn tay và gót chân

- Các biểu hiện ở tim mạch, huyết học: viêm nội tâm mạc, huyết tắc không nhiễm khuẩn, huyết tắc ở xa, tình trạng máu nhanh đông chiếm 10 - 15% Số lượng tiểu cầu tăng, tăng sinh sợi huyết 54% các trường hợp

- Các biểu hiện ở thận: viêm cầu thận màng và các hội chứng về thận

* Các triệu chứng di căn: Di căn trong UTP thường xảy ra bằng đường máu

vì có một lượng lớn máu đi qua động mạch phổi Các cơ quan thường bị di căn nhiều nhất là: não, xương, gan, tuyến thượng thận và thận Triệu chứng lâm sàng của di căn xa đôi khi có thể nổi bật hơn triệu chứng của u nguyên phát, gây khó khăn cho chẩn đoán và điều trị

- Di căn não:

+ Não là vị trí hay gặp di căn nhất của UTPKTBN giai đoạn IV với tỷ

lệ 25% Những bệnh nhân không điều trị có thời gian sống thêm trung bình dưới 3 tháng

+ Các tổn thương não thường là có triệu chứng, gần một nửa bệnh nhân

di căn não có đau đầu

+ Các triệu chứng về thần kinh như yếu, liệt nửa người rất hay gặp ở khoảng 40% bệnh nhân

+ Các triệu chứng khác như rối loạn ngôn ngữ, động kinh và những thay đổi về thị giác ít gặp hơn

- Di căn xương:

+ Xâm lấn tủy xương gặp 15 - 30% tại thời điểm chẩn đoán nhưng chỉ

có 2 - 6% bệnh nhân có duy nhất tổn thương di căn tủy

+ Di căn xương có thể gặp ở bất cứ vị trí nào nhưng thường gặp là các xương trục (gồm xương sọ, cột sống) và các xương dài

+ Triệu chứng phổ biến là đau, hạn chế vận động, gãy xương bệnh lý

- Di căn gan khá thường gặp ở bệnh nhân UTP gây mệt, sút cân, khó chịu vùng thượng vị, nôn, buồn nôn và vàng da, suy kiệt ở giai đoạn sau Khi

có di căn gan thường tiên lượng xấu

- Tràn dịch màng phổi, màng tim ác tính:

+ Khoảng 15% bệnh nhân UTP có tràn dịch màng phổi lúc chẩn đoán Triệu chứng lâm sàng chủ yếu chèn ép gây khó thở Quản lý tràn dịch màng phổi chủ yếu dựa vào tình huống lâm sàng, mức độ tràn dịch ít, trung bình hay nhiều của bệnh nhân

+ Tràn dịch màng ngoài tim gặp ở 5 - 10% bệnh nhân UTP Bệnh nhân thường khó thở và đặc biệt là khó thở khi nằm Các triệu chứng khác như lo

âu, cảm giác bó chặt ngực dưới xương ức, giãn tĩnh mạch cổ, gan to khi có biểu hiện chèn ép tim Tràn dịch màng ngoài tim có thể là biến chứng muộn của xạ trị khi một phần đáng kể của tim nằm trong trường chiếu xạ

- Di căn tuyến thượng thận ít gặp, thường gặp ở TBN, triệu chứng nghèo nàn, không đặc hiệu

- Di căn đôi khi thấy ở vị trí khác như da, mô mềm, tụy, ruột, buồng trứng và tuyến giáp Quản lý các vị trí này thường theo triệu chứng

* Các triệu chứng toàn thân:

- Chán ăn, gầy sút cân là triệu chứng phổ biến

- Thiếu máu, sốt

Tuy nhiên, các triệu chứng lâm sàng của UTPKTBN thường không đặc hiệu nên chỉ có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đoán [15], [16], [17], [18], [19], [21], [22]

1.2.2 Cận lâm sàng

1.2.2.1 Chẩn đoán hình ảnh: là phương pháp chẩn đoán quan trọng và hữu ích giúp chẩn đoán và điều trị UTP [15], [19], [23], [24]

- Chụp Xquang phổi thường thẳng - nghiêng

Chụp X quang lồng ngực là xét nghiệm thường quy được sử dụng trong chẩn đoán UTP Chụp đúng quy cách, tư thế với hướng tia X đi từ sau ra trước và tư thế nghiêng với bên phổi có tổn thương sát phim, sẽ cho chúng ta biết hình ảnh, vị trí, tình trạng xâm lấn xung quanh của khối u phổi

Chụp X quang lồng ngực thường quy, đủ tiêu chuẩn có thể phát hiện các dạng tổn thương khối đơn độc trong nhu mô phổi có kích thước từ 1 cm trở lên, nếu kèm theo các triệu chứng lâm sàng thì tổn thương có khả năng ác tính và nguyên phát Tổn thương khối trên 4 cm, hoặc có bờ không đều, tua gai thường có nguy cơ ung thư rất cao và thấy rất rõ trên phim Xquang Chụp Xquang chẩn đoán UTP có độ nhạy 58,5% đối với UT phế quản phế nang và 78,6% với các loại UT khác Tổn thương có kích thước nhỏ hơn 1,5 cm ở phổi sẽ rất khó chẩn đoán được bằng Xquang đơn thuần

- Chụp CT Scanner: Nhằm đánh giá khối u nguyên phát (T), di căn hạch (N) và tình trạng di căn xa (M) Phân loại này có vai trò quan trong trong xác định khả năng phẫu thuật và tiên lượng

+ Đối với u nguyên phát: Có thể phát hiện được khối u < 1 cm nhưng cũng không thấy được tổn thương < 0,5 cm

+ Đối với hạch: Hiệu quả phát hiện sự xâm nhập vào hạch của CT thế hệ mới có độ nhạy là 80% - 90% Độ đặc hiệu 63% - 94% tuỳ từng nghiên cứu

- Chụp MRI: cho thấy những tổn thương < 0,5cm và nhiều ổ tổn thương

cùng lúc Mặt khác do thấy được không gian 3 chiều nên có thể định vị được tổn thương, đặc biệt với những khối u ở đỉnh phổi, vùng trên cơ hoành, màng tim, mạch máu lớn và thành ngực

- Chụp SPECT:

+ Là một công cụ chẩn đoán không xâm nhập sử dụng đồng vị phát tia gama để ứng dụng xạ hình (99m Tc MIBI), có giá trị trong chẩn đoán đánh giá di căn hạch trung thất để xác định giai đoạn trong UTP chính xác hơn CT

và giúp chúng ta dự báo khả năng đáp ứng và theo dõi đáp ứng hóa trị Trong nhiều nghiên cứu cho thấy độ nhậy 85,7% - 89,8%, độ đặc hiệu 100%, độ chính xác trên 90%

+ Cho phép phát hiện sớm tổn thương, đặc biệt phát hiện sớm hơn quang các tổn thương di căn xương từ đó đánh giá giai đoạn, tiên lượng và đánh giá hiệu quả điều trị

X Chụp PET X CT: là một phương pháp tương đối mới để đánh giá

những bệnh nhân UTPKTBN Với nguyên lý là tế bào ung thư hấp thu và chuyển hoá đường cao hơn 20 lần so với tế bào lành người ta tiêm chất 2-(18F) fluoro-2-deoxy-D-glucose vào tĩnh mạch bệnh nhân, tế bào sau khi hấp thu sẽ phát xạ và được ghi hình Độ nhạy và độ đặc hiệu của phương pháp này

là 85% đến 90% Tuy nhiên phương pháp này đắt tiền nên cũng ít chỉ định

- Siêu âm ổ bụng: tìm di căn gan, hạch ổ bụng

- Chụp CT Scanner hoặc MRI sọ não: đây là chỉ định xét nghiệm chẩn

đoán hình ảnh thường quy đặc biệt đối với những bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn di căn, bởi có khoảng 20% bệnh nhân UTPKTBN

1.2.2.2 Nội soi phế quản và nội soi lồng ngực:

- Nội soi phế quản là phương pháp thăm khám bên trong của hệ thống khí phế quản nhờ vào hệ thống nội soi, tương đối an toàn, cho phép quan sát được tổn thương qua đó lấy bệnh phẩm làm tế bào, mô bệnh học và đánh giá khả năng phẫu thuật Tuy nhiên, nội soi phế quản ống mềm chỉ soi được đến

nhánh phế quản thứ 6 (vùng trung tâm và vùng giữa), không thấy được tổn

thương ngoại vi

- Nội soi lồng ngực: giúp quan sát tổn thương lồng ngực trong những

trường hợp tràn dịch màng phổi và sinh thiết chẩn đoán mô bệnh học hoặc

sinh thiết hạch để chẩn đoán gián tiếp các khối u phổi

1.2.2.3 Nội soi trung thất và PT mở trung thất: được chỉ định với tất cả bệnh

nhân UTP có hạch trung thất quan sát được trên phim CT giúp chẩn đoán giai

đoạn tuy nhiên do nhiều tai biến nên ít được chỉ định

1.2.2.4 Xét nghiệm mô bệnh học: Giúp chẩn đoán xác định, phân loại mô

bệnh học, phân độ mô học

- Trước phẫu thuật: có thể sinh thiết qua nội soi phế quản, hoặc có thể

sinh thiết kim nhỏ xuyên thành ngực có sự hướng dẫn của CT Scanner

- Xét nghiệm mô bệnh học bệnh phẩm sau phẫu thuật

1.2.2.5 Tế bào học: xét nghiệm tế bào học các bệnh phẩm như: đờm, dịch

chải rửa phế quản, chất quét tổn thương qua soi phế quản, phiến đồ áp các

mảnh sinh thiết, bệnh phẩm sau phẫu thuật, chọc hút kim nhỏ xuyên thành

phế quản hoặc chọc hút kim nhỏ xuyên thành ngực Với các trường hợp di căn

hạch, xương hoặc dưới da, xét nghiêm tế bào học giúp chẩn đoán gián tiếp

Commented [h1]: Sinh thiết kim nhỏ FNA= tế bào, thay bằng

sinh thiết kim xuyên thành ngực

1.2.2.6 Phân loại mô bệnh học

Phân loại mô bệnh học UTPKTBN theo phân loại WHO 1999[4],[20] gồm các typ sau:

Bảng 1.2: Phân loại mô bệnh học

1 Carcinom tế bào vẩy

Biến thể: nhú, tế bào sáng, tế bào nhỏ, dạng đáy

Carcinom tuyến với các thứ nhóm hỗn hợp

Biến thể: tuyến thai biệt hóa rõ, tuyến nhầy dạng keo, tuyến nang nhầy, tuyến tế bào nhẫn, tế bào sáng

_ Xét nghiệm kháng nguyên biểu mô phôi CEA:

+ Trị số ngưỡng của CEA được nhiều tác giả chọn là 5.0 ng/ml Nồng

độ CEA có liên quan đến giai đoạn và tiến triển của UTP Nồng độ CEA giảm nhanh khi khối u phổi được cắt bỏ

+ Do độ nhậy của CEA trong UTP thấp nên CEA có giá trị trong tiên lượng và theo dõi nhưng ít giá trị

- SCC: Kháng nguyên ung thư tế bào vẩy, có trị số bình thường từ

0 – 2,5ng/ml Trong UTPKTBN độ nhậy của SCC là 33 - 61%

- CYFRA 21-1: là mảnh vụn của cytokeratin 19 tạo ra trong quá trình giáng hóa của tế bào biểu mô Độ nhậy, độ đặc hiệu của cyfra 21-1 phụ thuộc nhiều vào giá trị ngưỡng Theo một số tác giả độ nhạy trong chẩn đoán UTP

từ 41 - 68% với giá trị ngưỡng 3,3 - 3,6ng/ml

- Các kỹ thuật sinh học phân tử: FISH, CGH, PCR-RFLP, giải trình tụ

gen, Scorrpions ARM hay Pyrosequencing được phát triển và sử dụng giúp chúng ta hiểu biết hơn về đột biến gen trong UTP đặc biệt mở ra những chiến lược mới trong điều trị ung thư phổi bằng các thuốc điều trị đích như Gefitinib (Iressa), Erlotinib (Tarceva)…

- Các xét nghiệm máu: công thức máu, sinh hóa là những xét nghiệm cơ

bản cần thiết trong quá trình điều trị đối với tất cả bệnh nhân UTP

1.2.3 Chẩn đoán xác định

- Chẩn đoán lâm sàng phối hợp với chụp X quang ngực thẳng nghiêng,

CT scanner, soi phế quản và sinh thiết u

- Kết quả mô bệnh học, tế bào học các bệnh phẩm lấy qua nội soi phế quản, sinh thiết, chọc hút qua thành ngực, dịch màng phổi, hạch thượng đòn… có tế bào, tổ chức ung thư Đây là tiêu chuẩn vàng xác đinh ung thư phổi và chẩn đoán typ mô bệnh học

1.3 Chẩn đoán giai đoạn

Theo phân loại TNM lần thứ 7 của AJCC năm 2009 và UICC công nhận bắt đầu vào tháng 1 năm 2010

* Xếp loại TNM

T: khối u nguyên phát

T x: Không xác định được u nguyên phát, hoặc có tế bào ung thư trong dịch tiết hay dịch rửa phế quản nhưng không nhìn thấy u trên hình ảnh hoặc nội soi phế quản

T 0: Không có dấu hiệu của u nguyên phát

Tis: Ung thư tại chỗ

T 1: U có đường kính lớn nhất ≤ 3cm, u được bao quanh bằng phổi hoặc

lá tạng màng phổi, không có dấu hiệu u xâm lấn tới phế quản xa và tiểu phế quản thùy khi thăm khám bằng nội soi

T 4: Khối u với mọi kích thước nhưng xâm lấn vào một trong những thành phần sau: trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh thanh quản quặt ngược, thực quản, thân đốt sống, carina, một hay nhiều nhân ung thư rải rác ở thùy phổi khác cùng bên

N 2: di căn hạch trung thất cùng bên và/hoặc hạch dưới carina

N 3: di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ bậc thang cùng hoặc đối bên, hoặc hạch thượng đòn

Bảng 1.3: Đánh giá giai đoạn bệnh

T3

T4 hạch cùng bên IIIA IIIA IIIB IIIB

để tăng sống thêm cho các bệnh nhân UTP Điều trị trúng đích là chiến lược mới trong điều trị UTP hiện nay

Chỉ định điều trị UTPKTBN phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, chức năng

hô hấp và toàn trạng bệnh nhân [15], [18] ,[19], [22], [25], [26]

* Phẫu thuật

Phẫu thuật điều trị UTP phát triển từ sau năm 1909 nhờ sự xuất hiện của gây mê nội khí quản và vẫn là phương pháp điều trị hiệu quả nhất cho các bệnh nhân có ung thư còn ở một bên lồng ngực mà có thể cắt bỏ được Ở giai đoạn I và II, khi các tổn thương chưa xâm nhiễm quá các hạch lympho phế quản phổi, hầu như việc cắt bỏ luôn được thực hiện Hiện nay có nhiều mâu thuẫn liên quan đến xử lý hạch N2 Đối với giai đoạn IIIA cắt được, hóa trị dẫn đầu hoặc

bổ trợ sau mổ, có xạ trị thêm hay không đã cải thiện tiên lượng các bệnh nhân Các ung thư giai đoạn IIIB với hạch N3 hoặc u T4 có xâm lấn ra ngoại biên gây chèn ép: khan tiếng, khó nuốt hay xâm lấn tim, mạch máu lớn, không

mổ được Tương tự là các ung thư phổi có tràn dịch màng phổi ác tính hay có các hạt đối bên M1a hoặc di căn xa M1b thì không mổ được Tuy nhiên di căn đơn độc tới não hay thượng thận được cắt bỏ BN có thể sống lâu hơn

Hiện nay cắt thùy phổi là phẫu thuật chuẩn giúp cắt bỏ hoàn toàn khối

u Nếu u ăn lan qua rãnh liên thùy thì có thể cắt thùy với cắt phân thùy, cắt hai thùy hoặc cắt phổi Mới đây, có sự trỗi dậy khuynh hướng cắt phân thùy đối với tổn thương nhỏ, hạch âm Trong 50 năm qua, tỉ lệ tử vong sau mổ đã giảm đáng kể nhờ kỹ thuật mổ và gây mê hồi sức

* Xạ trị

Xạ trị có vai trò quan trọng trong điều trị UTP khu trú tại vùng hoặc di căn hạch trung thất Xạ trị có thể dùng đồng thời với hóa trị (hóa xạ trị đồng thời) và hoặc phẫu thuật, để làm teo bớt khối u nhằm giảm đau, bớt chảy máu hoặc làm thông thoáng đường thở Hầu hết phương pháp xạ trị cho UTPKTBN

là xạ trị từ xa

Điều trị ung thư phổi bằng xạ trị là một thách thức Khối u thường rộng, hình thù không đều, chuyển động với nhịp thở và nằm sát với các mô lành sinh tử Tổn thương mô phổi lành do bức xạ thường gặp, được phân làm

độc tính sớm hay muộn Sau xạ trị, chức năng phổi được cải thiện vì khối u teo bớt, nhất là các u vùng trung tâm vốn chèn ép đường thở Tuy nhiên thường thì chức năng thở giảm đi Độc tính xạ trên thực quản và tim rất đáng quan tâm

* Hóa trị

Phác đồ kết hợp dựa trên platinum đã trở thành chuẩn để điều trị các UTPKTBN giai đoạn muộn Hóa trị cũng được khuyến khích dùng trong liệu pháp đa mô thức cho căn bệnh còn trong giai đoạn sớm Vào năm 1998, Rapp

và cộng sự báo cáo hóa trị dựa trên Cisplatin đã cải thiện sống còn của các bệnh nhân bị UTPKTBN tiến xa Sau đó, hóa trị phác đồ Cisplatin hay Carboplatin kết hợp với Paclitaxel, Gemcitabine, Pemetrexed, Docetaxel hay Vinorelbin là liệu pháp chuẩn cho các bệnh nhân ở giai đoạn IV Hóa trị cải thiện kết quả điều trị cho các bệnh nhân mà bệnh còn khu trú tại chỗ tại vùng đồng thời tiêu diệt các ổ di căn vi thể là cơ chế chủ yếu nhằm cải thiện chất lượng cuộc sống và kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân

Hóa trị tân bổ trợ trước mổ có hiệu quả đối với các tổn thương tiến xa tại chỗ So với hóa trị luân phiên, hóa xạ trị đồng thời được ủng hộ, mục tiêu chính là gia tăng tác dụng diệt u của xạ trị

Hóa trị có vai trò tích cực trong giai đoạn IIIA (N2) Hóa trị đơn thuần hay kết hợp với xạ trị sau mổ làm tăng tỉ lệ sống còn rõ ràng so với phẫu thuật đơn thuần với bệnh N2 Sau năm 2002, kết quả từ các thử nghiệm rộng lớn đã khuyến khích dùng hóa trị hỗ trợ với Cisplatin kết hợp sau phẫu thuật tận gốc bệnh nhân UTPKTBN ở giai đoạn II, IIIA

1.5 Điều trị ung thư phổi KTBN giai đoạn IV

1.5.1 Vai trò của phẫu thuật

Trong những năm trước đây, chỉ một số ít bệnh nhân chọn lọc có di căn đến phân thùy khác của phổi hoặc não là được điều trị bằng PT Tuy nhiên,

gần đây ngày càng có nhiều tài liệu đề cập đến việc PT trong UTP di căn nhằm kéo dài thời gian sống thêm và giảm tỉ lệ tử vong Di căn não đơn độc

có thể PT được chiếm khoảng 3% Một số vị trí di căn như tuyến thượng thận,

di căn gan, di căn màng phổi, thành ngực đơn độc có thể được chỉ định điều trị PT

1.5.2 Vai trò của xạ trị

Tia xạ ít có vai trò trong UTP giai đoạn IV Một số trường hợp xạ trị giảm đau trong di căn xương, chống chèn ép trong hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên; di căn não, giảm tiết dịch trong những trường hợp tràn dịch màng phổi ác tính…

1.5.3 Vai trò của hóa chất

1.5.3.1 Lịch sử hình thành và phát triển điều trị hóa chất giai đoạn muộn

Từ những năm 1980, việc điều trị hóa chất cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn muộn bắt đầu được nghiên cứu và áp dụng nhưng những kết quả ban đầu còn rất hạn chế, độc tính đáng kể và lợi ich sống thêm không rõ ràng Trong số hơn 50 tác nhân hóa chất được đưa vào thử nghiệm đầu những năm

1980 thì chỉ có 5 tác nhân cho thấy có tác dụng kháng u trên 15% số bệnh nhân, đó là: Cisplatin, Ifosfamide, Mitomycin C, Vindesine và Vinblastine Sau

đó, Etoposide với tỉ lệ đáp ứng toàn bộ 11% (dao động trong khoảng 3 - 21%) được đưa thêm vào danh sách này

Các phân tích tổng hợp từ những năm 1990 đã chứng minh được tác dụng kéo dài đáng kể thời gian sống của những phác đồ hóa chất cũ so với chăm sóctriệu chứng, mặc dù lợi ích này còn khiêm tốn, thời gian sống thêm chỉ khoảng 6 tuần và 10% sống thêm 1 năm Theo một nghiên cứu thì thuốc duy nhất có khả năng kéo dài thời gian sống thêm so với điều trị triệu chứng

là Cisplatin Một nghiên cứu khác của Hội Ung thư học Tây Nam (SWOG) trên hơn 2500 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến triển cũng cho thấy dùng

Cisplatin sẽ cải thiện được thời gian sống thêm Từ đó, platin đã trở thành một tác nhân được thừa nhận và áp dụng rộng rãi trong hầu hết các phác đồ hóa chất hiện đại Dựa trên những kết quả trong lâm sàng về ưu thế kéo dài thời gian sống thêm của hóa chất so với điều trị triệu chứng, Hội Ung thư học Lâm sàng Mỹ (ASCO) đã thừa nhận hóa chất có khả năng kéo dài thời gian sống thêm cho những bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến triển

Sự xuất hiện của các thuốc được gọi là thế hệ thứ 3 ở thập kỉ sau như: Taxane, Gemcitabine, Vinorelbine đã mở ra nhiều hy vọng khả quan hơn trong điều trị hóa chất cho UTPKTBN giai đoạn muộn Sau những minh chứng về tác dụng của những tác nhân này khi sử dụng đơn thuan, nhiều tác giả đã nhanh chóng tiến hành những nghiên cứu kết hợp thuốc mới với Cisplatin hoặc Carboplatin so sánh với những phác đồ cũ như phác đồ Cisplatin đơn thuần, hoặc Cisplatin phối hợp với Etoposide hoặc một Vinca alkaloid Kết quả là sự kết hợp mới này cho những hiệu quả vượt trội về tỉ lệ đáp ứng cũng như thời gian sống thêm trong nhiều nghiên cứu

Trong một vài nghiên cứu nhu Wozniak 1998, Gatzemeier 2000 mặc

dù không chứng tỏ được sự khác biệt về thời gian sống thêm giữa phác đồ mới và phác đồ cũ, nhưng những phác đồ phối hợp platin với các thuốc thế hệ thứ 3 vẫn chứng tỏ sự tiến bộ hơn về khả năng dung nạp và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân Kể từ đây, những tác nhân thế hệ 3 này được chấp nhận sử dụng phối hợp cùng platin trong điều trị UTPKTBN giai đoạn tiến triển [6], [26]

1.5.3.2 Một số nghiên cứu trong và ngoài nước về kết quả điều trị hoá chất với các phác đồ khác nhau cho UTPKTBN giai đoạn muộn

Một nghiên cứu phân tích cho thấy sử dụng phác đồ có Cisplatin đã làm giảm 27% tỉ lệ tử vong trong năm đầu và tăng 10% tỉ lệ sống thêm 1 năm so với nhóm điều trị triệu chứng đơn thuần (từ 16% lên 26%) và thời gian sống thêm trung bình tăng từ 6 tháng lên 8 tháng [6], [26]

Gần đây, sự ra đời của các tác nhân hóa chất mới đã chứng tỏ tác dụng trong việc điều trị UTPKTBN bao gồm Taxane, Vinorelbine, Gemcitabine Irinotecan và đang ngày càng được sử dụng rộng rãi trong lâm sàng Tuy nhiên, việc lựa chọn ra một phác đồ thích hợp là vô cùng khó khăn vì hiệu quả của các phác đồ gần tương đương nhau [6], [26]

Bảng 1.4: Một số thử nghiệm lâm sàng so sánh phác đồ Gemcitabine - Cisplatin

với các phác đồ khác

đáp ứng (%)

Thời gian sống thêm trung bình (tháng)

Sống thêm 1 năm (%)

38

30

8,6 9,1

34

39 Zatloukal 2002 [29] 176 Gemcitabine/Cisplatin

Gemcitabine/Carboplatin

48

47

8,1 8,1

-

- Scagliotti 2002 [30] Gemcitabine

31

40 29,4

10,2 8,9 10,8

-

29 31,4

1.5.4 Chiến lược mới trong điều trị UTPKTBN

Ngày nay những hiểu biết của con người về sinh học ung thư ngày càng tăng lên và nhiều đích mới cho điều trị được phát hiện Một trong những biện pháp đó là tác động vào thành phần tyrosin kinase của thụ thể yếu tố phát triển biểu bì- EGFR (Epidermal Growth Fector Receptor) Có nhiều thuốc đã được nghiên cứu ở các giai đoạn thử nghiệm lâm sàng khác nhau Trong đó

có Gefitinib (ZD 1839, Iressa) và Erlotinib (OSI 774, Tarceva) đã được nghiên cứu rộng rãi và áp dụng trong thực tiễn điều trị Hai loại nhắm trúng đích mới này mới được cho phép dùng điều trị bước 1 cho UTPKTBN tiến xa

Ngoài ra, điều trị UTP bằng thuốc chống tăng sinh mạch như Bevacizumab, hay các chất ức chế tạo mạch nội sinh, liệu pháp điều trị gen…đang mở ra những hướng điều trị mới đầy hứa hẹn cho những bệnh nhân UTP nói chung và nói riêng cho những UTPKTBN giai đoạn tiến xa

* Điều trị UTPKTBN tái phát

BN tái phát đơn độc tại phổi và không có dấu hiệu của di căn xa có thể điều trị bằng phẫu thuật cắt bỏ u tái phát Đối với u tái phát ở nhiều vị trí, thể trạng không được tốt, hóa trị liệu hay xạ trị chỉ đóng vai trò điều trị giảm nhẹ Trong trường hợp bệnh chưa lan tràn rộng, hóa trị liệu có thể kéo dài thời gian sống cho BN

1.6 Các thuốc sử dụng trong nghiên cứu

1.6.1 Gemcitabine

Công thức hóa học của Gemcitabine

* Cơ chế tác dụng: Gemcitabine biểu lộ tính đặc hiệu ở pha tế bào,

trước hết diệt tế bào nào thông qua sự tổng hợp DNA (pha S) và cũng phong

bế sự phát triển của tế bào qua ranh giới pha G1/S Gemcitabine được chuyển hóa trong tế bào qua xúc tác của enzym nucleosid triphosphat và diphosphat

có hoạt tính

Tác dụng độc với tế bào của Gemcitabine là do phối hợp tác dụng của 2 nucleosid diphosphat và triphosphat dẫn tới ức chế sự tổng hợp DNA

- Tăng men gan, tăng creatinin, protein niệu, huyết niệu

- Hiếm gặp suy tim xung huyết, nhồi máu cơ tim, loạn nhịp tim

- Các tác dụng phụ khác: nôn, buồn nôn, đau, sốt, phát ban, khó thở, táo bón

1.6.2 Cisplatin

- Tên khoa học: Diamindicloroplatin, Cisdiamindicloroplatin

- Cơ chế tác dụng:

+ Thuốc chống ung thư do kìm tế bào

+ Tính chất hóa sinh rất giống các chất alkyl hóa

+ Có tác dụng chọn lọc trên phân tử DNA

- Tương tác: Do hợp đồng tác dụng gây độc với thận và tai nên không dùng phối hợp với các aminosid Nếu có nhóm thuốc sẽ gây tủa và mất hoạt tính

- Chỉ định:

+ Ung thư phế quản phổi

+ Ung thư dạng biểu bì (ung thư đầu mặt cổ, cổ tử cung, bàng quang) + Ung thư tinh hoàn

+ Ung thư buồng trứng

+ Thuốc thường được dùng phối hợp với các thuốc điều trị ung thư khác

+ Theo dõi thính lực và kiểm tra về tinh thần

- Bảo quản: Lọ thuốc kín để tủ lạnh 2 - 8 độ C và tránh ánh sáng Sau khi đã pha thành dung dịch thì ko để lại tủ lạnh vì thuốc sẽ bị kết dính trở lại Nếu để nhiệt độ phòng thì để được một giờ

- Quá liều: Khi dùng quá liều phải theo dõi chặt chẽ chức năng thận, thính giác, công thức máu Nếu quá liều phải thẩm tách máu để tránh ngấm vào nhu mô thận

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Gồm 40 BN ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV được điều trị bằng hóa chất phác đồ Gemcitabine - Cisplatin tại Bệnh viện K từ tháng 1/2008 đến tháng 12/2013

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Chẩn đoán mô bệnh học là ung thư phổi không tế bào nhỏ

- Chẩn đoán là ung thư phổi giai đoạn IV chưa có di căn não

- Chỉ số toàn trạng Karnofsky ≥ 70

- Không mắc ung thư thứ 2

- Không có chống chỉ định điều trị hóa chất

- Điều trị tối thiểu 3 đợt hóa chất

- Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Giải phẫu bệnh: ung thư phổi tế bào nhỏ

- Có chống chỉ định điều trị hóa chất

- Bệnh nhân bỏ dở điều trị

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Phương pháp nghiên cứu là nghiên cứu mô tả thuần tập hồi cứu

- Công thức tính cỡ mẫu: Theo công thức tính cỡ mẫu cho việc ước tính một tỉ lệ

Trong đó:

n: cỡ mẫu cần cho nghiên cứu

α : xác suất sai lầm loại I

Z(1-  /2) : Giá trị thu được từ bảng Z ứng với giá trị α = 0,05  Z(1-  /2) = 1,96 p: Tỷ lệ đáp ứng điều trị của phác đồ Gemcitabine - Cisplatin trong điều trị UTPKPTBN giai đoạn muộn lấy từ nghiên cứu trước đó (p = 0.4) [9]

 : Hệ số chính xác tương đối được chọn là 0,4

Chúng tôi lấy cỡ mẫu là 40 BN

2.2.2 Thu thập thông tin

Mỗi bệnh nhân sẽ được thu thập thông tin theo mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất, dựa trên các thông tin hồi cứu từ bệnh án được lưu trữ

Gửi bệnh nhân thư mời đến khám lại và thăm dò kết quả điều trị theo mẫu in sẵn, dễ hiểu Thư được gửi đến gia đình bệnh nhân, nếu sau 3 lần gửi thư (mỗi thư cách một tháng) không có thư trả lời coi như mất thông tin Những bệnh nhân không đến khám lại sẽ được theo dõi và thu thập thông tin qua điện thoại

Tất cả những bệnh nhân thuộc diện nghiên cứu đều thống nhất

2.3 Các bước tiến hành

2.3.1 Đánh giá lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị

* Đặc điểm lâm sàng

- Tuổi, giới

+ Các triệu chứng cơ năng, thực thể, toàn thân

+ Triệu chứng hô hấp: ho khan, ho khạc đờm, ho ra máu, khó thở, đau ngực

+ Triệu chứng + hội chứng khác: đau ngực, đau xương khớp, ngón tay dùi trống ,vú to, sốt , sút cân, không có triệu chứng …

+ Triệu chứng toàn thân: Hạch ngoại vi, chỉ số Karnofsky

* Giai đoạn bệnh: Đánh giá TNM từ đó phân loại giai đoạn theo UICC 2010

2.3.2 Phác đồ hóa chất nghiên cứu: Gemcitabine + Cisplatin

1 Gemcitabine: 1000mg/m2 da pha vào 100ml NaCl 0,9% truyền tĩnh mạch ngày 1, 8 (trong 30 phút)

2 Cisplatin: 100mg/ m2 pha vào 250ml NaCl 0,9% truyền tĩnh mạch trong 3 giờ ngày 1

Cách truyền:

- Truyền dịch từ 2 - 5 lít glucose 5% có pha thêm NaCl và KCl trước và trong quá trình truyền cisplatin

- Manitol 10% 250ml truyền trong 30 phút trước và sau khi truyền cisplatin

- Thuốc dị ứng:

+ Kháng HT3,1 ống tiêm vào một ngày trước khi truyền cisplatin + Corticoid 1giờ trước khi truyền hóa chất

Chu kỳ lặp lại mỗi 3 tuần

- Sau mỗi đợt điều trị bệnh nhân sẽ được khám lại để đánh giá lâm sàng, cận lâm sàng, đáp ứng với điều trị để có thể điều chỉnh liều chỉnh liều thuốc cho thích hợp Tất cả các bệnh nhân trong nghiên cứu sau 3 đợt đều được đánh giá đáp ứng, nếu bệnh nhân có đáp ứng sẽ tiếp tục điều trị tiếp 3 đợt, nếu bệnh tiến triển sẽ chuyển sang phác đồ khác hoặc điều trị triệu chứng

- Xử trí các tình huống gặp trong quá trình điều trị: một số tình huống như hạ bạch cầu, nhiễm khuẩn, tác dụng phụ trên chức năng gan, thận sẽ được

xử trí kịp thời và chỉ truyền hoá chất tiếp khi các chỉ số trở về mức độ cho phép

2.3.3 Đánh giá hiệu quả điều trị và tác dụng phụ

* Các thời điểm đánh giá: đánh giá đáp ứng sau 3 và 6 chu kì hoá chất

* Dựa vào các thông tin thu được về lâm sàng và cận lâm sàng: tình

trạng toàn thân, u, hạch dựa trên khám lâm sàng, các xét nghiệm cận lâm sàng

và so sánh với các thông tin trước điều trị

* Đánh giá đáp ứng với điều trị hoá chất: dựa theo tiêu chuẩn RECIST

* Đánh giá thời gian sống thêm: sống thêm toàn bộ, sống thêm sau 1 năm

* Đánh giá tác dụng phụ: phân độ độc tính dựa theo tiêu chuẩn của WHO

2.4 Các chỉ tiêu, tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu

Bảng 2.1: Đánh giá toàn trạng theo chỉ số Karnofsky

Điểm Mức hoạt động

100% Không có triệu chứng rõ ràng của bệnh, khả năng hoạt động mạnh 90% Khả năng hoạt động bình thường, triệu chứng bệnh tối thiểu 80% Khả năng hoạt động bình thường nhưng phải cố gắng Có mặt của

triệu chứng bệnh

70% Không có khả năng hoạt động bình thường hoặc làm việc nhưng

còn tự phục vụ

60% Cần có sự giúp đỡ cần thiết và được chăm sóc y tế

50% Cần có sự trợ giúp rất lớn và được chăm sóc y tế thường xuyên 40% Không tự phục vụ tối thiểu, cần có sự trợ giúp liên tục và được

chăm sóc đặc biêt

30% Liệt giường, nằm viện nhưng chưa có nguy cơ tử vong

20% Bệnh nặng chăm sóc đặc biệt ở bệnh viện

10% Hấp hối

0% Tử vong

Thang điểm đau của WHO

Không đau Đau vừa Đau nặng

* Đánh giá đáp ứng với điều trị hoá chất dựa theo tiêu chuẩn RECIST làm 4 mức độ

- Đáp ứng hoàn toàn: biến mất hoàn toàn các tổn thương đích

- Đáp ứng một phần: giảm trên 30% tổng đường kính lớn nhất của các tổn thương đích so với tổng đường kính lớn nhất của các tổn thương ban đầu

- Bệnh giữ nguyên: Không có đủ tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng một phần

và cũng không đủ tiêu chuẩn đánh giá bệnh tiến triển so với tổng đường kính

lớn nhất ở mức thấp nhất từ lúc bắt đầu điều trị

- Bệnh tiến triển: tăng ít nhất 20% tổng đường kính lớn nhất của các

tổn thương đích so với tổng đường kính lớn nhất ở mức thấp nhất được ghi

nhận từ lúc bắt đầu điều trị

* Phương pháp đánh giá sống thêm:

Bệnh nhân tại viện K được thu thập thông tin qua điện thoại

- Thời điểm gốc của nghiên cứu: thống nhất lấy ngày bắt đầu điều trị

- Ngày kết thúc nghiên cứu: 1/12/2013

- Thời gian sống thêm toàn bộ: tính từ thời điểm gốc của nghiên cứu

cho tới thời điểm rút khỏi nghiên cứu (ngày chết do bệnh, ngày mất theo dõi,

ngày khám bệnh cuối cùng còn sống sau đó không còn thông tin nào khác)

- Thời gian sống thêm không bệnh (áp dụng với những bệnh nhân có

đáp ứng hoàn toàn): Tính từ thời gian gốc nghiên cứu đến khi bệnh tái phát

Bảng 2.2: Phân độ độc tính theo tiêu chuẩn của WHO

Độc tính trên hệ tiêu hóa:

Buồn nôn Không Có thể ăn Khó ăn Không thể ăn

Commented [h2]: Thêm định nghĩa thời gian sống toàn bộ, thời

gian sống không bệnh là gì, và nếu cách tính cụ thể trong phần đối tượng và phương pháp

được được

Nôn Không 1 lần/24h 2-5 lần/24h 6-10 lần/24h >10lần/24h

hoặc cần nuôi dưỡng ngoài đường tiêu hóa

Ỉa chảy Không 2–3 lần/ngày 4-6lần/ngày

chuột rút mức độ nhẹ

7-9lần/ngày,

ỉa són, hoặc chuột rút mức độ nặng

>10lần/ngày,

ỉa máu đại thể hoặc cần nuôi dưỡng ngoài đường tiêu hóa

* Các thông tin thu thập được mã hoá và xử lý trên phần mềm SPSS 16.0

* Phân tích thời gian sống thêm theo phương pháp Kaplan – Meier

* Các thuật toán thông kê:

- Mô tả: trung bình, độ lệch chuẩn, giá trị min, max

- Kiểm định so sánh:

+ Đối với biến định tính: sử dụng test so sánh 2, các so sánh có ý nghĩa thông kê với p < 0,05 Trong trường hợp mẫu nhỏ hơn 5 thì sử dụng test

2 có hiệu chỉnh Fisher

+ T - student để so sánh trung bình (p < 0,05)

+ Kiểm định so sánh sự khác biệt về khả năng sống thêm với một số yếu tố liên quan bằng kiểm định Log-rank

2.6 Khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu

- Rủi ro và nguy cơ của nghiên cứu: Không có nguy cơ và rủi ro cho bệnh nhân khi tham gia nghiên cứu này

- Lợi ích mà nghiên cứu mang lại: Nếu bệnh nhân đồng ý tham gia theo dõi, cung cấp thông tin cho nghiên cứu sẽ có cơ hội phát hiện sớm tình trạng bệnh tái phát, tiến triển, được tư vấn phương pháp điều trị thích hợp

- Tính tự nguyện: Nghiên cứu này là hoàn toàn mang tính tự nguyện và chỉ nhằm mục đích nâng cao chất lượng điều trị (cuộc sống), không nhằm mục đích nào khác

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

S

Chuyển phác đồ hoặc

điều trị triệu chứng

40 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IV: Đặc điểm

LS và CLS

Điều trị phác đồ Gemcitabine - Cisplatin

Đánh giá đáp ứng

Đáp ứng Bệnh tiến triển

Sau 3 đợt điều trị

Đánh giá sống thêm Đánh giá đáp ứng

Điều trị tiếp đến 6 đợt

Đánh giá tác dụng phụ

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng

3.1.2 Tiền sử hút thuốc

Bảng 3.1: Loại thuốc và thời gian hút thuốc

- Số bệnh nhân có tiền sử hút thuốc chiếm 85%, tỉ lệ hút trên 20 năm là 55%

- Tỉ lệ hút cả thuốc lá và thuốc lào là 45%

- Tỉ lệ bệnh nhân vào viện với các triệu chứng về hô hấp là 70%

- Ho kéo dài chiếm tỉ lệ cao nhất 30%

3.1.3.2 Thời gian xuất hiện triệu chứng đầu tiên đến khi nhập viện

Bảng 3.3: Thời gian xuất hiện triệu chứng đầu tiên đến khi nhập viện

3.1.3.3 Các triệu chứng lâm sàng thường gặp

Bảng 3.4: Các triệu chứng lâm sàng thường gặp

Triệu chứng kết

hợp 67,5%

Khó thở + đau ngực Không

15

13

37,5 32,5

Triệu chứng di

căn

Đau Không

9

31

22,5 77,5%

10

2

25

5

Nhận xét:

- Triệu chứng toàn thân gặp ở hầu hết các bệnh nhân với tỉ lệ 95% trong

đó sút cân chiếm tỉ lệ cao nhất là 35%

- Triệu chứng hô hấp là triệu chứng chiếm tỉ lệ cao nhất là 97,5% Trong đó khó thở các mức độ chiếm tỉ lệ cao là 57,5%

- Triệu chứng chèn ép và xâm lấn chủ yếu gặp đau ngực với tỉ lệ với 50%

3.1.3.4 Tình trạng bệnh nhân theo chỉ số Karnofski

Bảng 3.5: Tình trạng bệnh nhân theo chỉ số Karnofski

3.1.4 Cận lâm sàng

3.1.4.1 Đặc điểm tổn thương trên CT scanner lồng ngực

Bảng 3.6: Đặc điểm tổn thương trên CT scanner lồng ngực