Đánh giá kết quả sớm điều trị hóa chất bổ trợ trước bằng phác đồ taxanes doxorubicin (TA) kết hợp phẫu thuật bảo tồn trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II

Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài “Đánh giá kết quả sớm điều trị hóa chất bổ trợ trước bằng phác đồ TA kết hợp phẫu thuật bảo tồn trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II” Với hai mục tiêu

2010, có 12.533 trường hợp mới mắc UTV với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 29,9/100.000 dân [3]

Tỷ lệ mắc ung thư vú có xu hướng tăng trong những năm gần đây, tuy nhiên tỷ lệ tử vong do bệnh này vẫn đang từng bước được cải thiện nhờ các thành tựu đạt được trong sàng lọc, phát hiện sớm, chẩn đoán và điều trị Điều trị ung thư vú là sự phối hợp điển hình giữa các phương pháp điều trị tại chỗ, tại vùng bằng phẫu thuật, tia xạ và điều trị toàn thân bằng hoá chất, nội tiết, kháng thể đơn dòng [4], [5]

Ung thư vú là bệnh có tiên lượng tốt đặc biệt là ở giai đoạn sớm Phẫu thuật bảo tồn kết hợp xạ trị vừa đem lại hiệu quả thẩm mỹ, làm giảm tâm lý tự ti so với cắt toàn bộ tuyến vú nhưng không làm tăng tỉ lệ tái phát và không làm giảm thời gian sống thêm của bệnh nhân Hiện nay nhu cầu điều trị bảo tồn tuyến vú ngày càng tăng lên Tuy nhiên điều trị bảo tồn cho ung thư vú giai đoạn sớm ở Việt Nam còn hạn chế do khối u lúc phát hiện khá lớn, kích thước tuyến vú bé, vấn đề theo dõi bệnh nhân sau phẫu thuật chưa được thường xuyên

Điều trị hoá chất bổ trợ trước (hay còn gọi là hoá chất tân bổ trợ hay hoá chất tấn công) là phương pháp sử dụng hoá chất trước mổ để làm giảm lượng tế bào u tại chỗ, tại vùng và cả các vị trí ở xa (vi di căn xa) Kết quả là khối u và hạch tại chỗ tại vùng thoái lui, chuyển nhiều bệnh nhân từ giai đoạn không mổ được thành mổ được tạo điều kiện phẫu thuật dễ dàng hơn Đối với ung thư vú giai đoạn sớm thì hóa chất

bổ trợ trước làm giảm kích thước khối u, tăng tỷ lệ bảo tồn vú hoặc để cho phép phẫu thuật với kết quả thẩm mỹ tốt nhất [6] Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu

về vai trò của hóa chất bổ trợ trước đối với ung thư vú nói chung và ung thư vú giai đoạn sớm có nhiều kết quả khả quan

Có rất nhiều hóa chất được dùng trong điều trị ung thư vú trong đó Taxanes

và anthracyclin là hai hóa chất hay sử dụng Đối với ung thư vú giai đoạn không mổ được phác đồ phối hợp hai hóa chất này hay được chỉ định với tỷ lệ đáp ứng cao [7] Tại Việt Nam có một số nghiên cứu hoá chất bổ trợ trước trong ung thư

vú nhưng mới tập trung vào giai đoạn không mổ được chưa có nghiên cứu nào

đánh giá trên giai đoạn mổ được Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài “Đánh giá kết quả sớm điều trị hóa chất bổ trợ trước bằng phác đồ TA kết hợp phẫu thuật bảo tồn trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II” Với hai mục tiêu:

1 Đánh giá đáp ứng và một số tác dụng phụ của hóa chất bổ trợ trước bằng phác đồ TA trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II

2 Đánh giá kết quả sớm của phẫu thuật bảo tồn sau điều trị hóa chất bổ trợ trước của nhóm nghiên cứu

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Dịch tễ học và những yếu tố nguy cơ gây ung thư vú

1.1.1 Tình hình mắc ung thư vú trên thế giới và Việt Nam

Ung thư vú (UTV) không những là bệnh ung thư hay gặp nhất mà còn là nguyên nhân chính gây tử vong đối với phụ nữ tại nhiều nước trên thế giới Nguy cơ mắc UTV theo suốt cuộc đời người phụ nữ Theo GLOBOCAN 2012, ung thư vú là bệnh phổ biến nhất ở phụ nữ với khoảng 1.7 triệu ca mới mắc (25% tất cả các ung thư) Bệnh có xu hướng tăng ở cả các nước phát triển và đang phát triển với trung bình khoảng 883.000 ca mới mắc ở mỗi quốc gia [1] Tỉ lệ mới mắc dao động từ 27/100.000 các phụ nữ phía Trung Phi và Đông Á tới 96/100.000 ở phụ nữ phía Tây Châu Âu Ở Việt Nam, theo số liệu của chương trình mục tiêu phòng chống ung thư cho thấy năm 2010 nước ta có 12.533 trường hợp mới mắc UTV với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 29,9/100.000 dân [3]

Tỷ lệ tử vong thay đổi nhiều, từ 1-5/100.000 dân tại Nhật Bản, Mexico, Venezuela đến 25-35/100.000 dân tại Anh, Đan Mạch, Hà Lan và Canada [8] Tỷ lệ mắc tăng nhưng tỷ lệ tử vong vẫn giữ được ở mức độ ổn định nhờ nhận thức của người bệnh và các tiến bộ trong sàng lọc cũng như sự phát triển trong điều trị đặc

biệt là điều trị hệ thống [9] Tuy nhiên, ung thư vú vẫn đứng thứ 5 trong các nguyên

nhân tử vong chung, và đứng hàng đầu trong các nguyên nhân tử vong do ung thư ở phụ nữ tại cả các nước phát triển và các nước đang phát triển, tương đương với tỉ lệ

tử vong do ung thư phổi

Hình 1.1: Tỷ lệ mắc UTV trên 100.000 người ở các vùng

trên Thế giới-2012 [1]

1.1.2 Các yếu tố nguy cơ

Mặc dù bệnh căn của UTV chưa được biết rõ nhưng có một số yếu tố làm tăng nguy cơ phát triển UTV Jardines L và CS cho rằng các yếu tố nguy cơ gồm: gen, di truyền, nội tiết, môi trường và chế độ ăn Tuy nhiên khoảng 75% bệnh nhân bị UTV không hề có các yếu tố nguy cơ

+ Yếu tố gia đình: những người có tiền sử gia đình như: mẹ, chị em gái, con gái bị

UTV thì có nguy cơ bị UTV cao gấp hai đến ba lần so với người bình thường [10]

+ Yếu tố nội tiết: estrogen thúc đẩy sự phát triển và hoạt động tăng sinh của hệ thống ống tuyến vú, làm tăng nguy cơ UTV do việc kích thích sinh các tế bào chưa biệt hóa Nồng độ estrogen nội sinh ở những phụ nữ bị UTV cao hơn so với những người không bị ung thư Việc sử dụng hormon ngoại sinh như thuốc tránh thai cũng làm tăng nguy cơ mắc UTV [1], [11]

+ Tiền sử kinh nguyệt: tuổi có kinh, tuổi mãn kinh và tiền sử mang thai là yếu

tố liên quan chặt chẽ với UTV

+ Tuổi: nguy cơ mắc UTV tăng lên theo tuổi Hiếm gặp bệnh nhân UTV ở tuổi 20

- 30 Tỷ lệ mắc UTV cao ở độ tuổi 45 - 49 [5] Tỷ lệ mắc của nhóm dưới 20 tuổi là

0,1/100.000 phụ nữ; và tăng lên 1,4 cho nhóm 20-24 tuổi; 8,1 cho nhóm 25-29 và 24,8 cho nhóm 30-34 [1], [12] Tại Việt Nam theo nghiên cứu của Nguyễn Nhật Tân bệnh thường gặp nhất ở tuổi 41-60 chiếm 68,9%, và dưới 40 tuổi chỉ chiếm 13,8% [13]

+ Chế độ dinh dưỡng: liên quan giữa chế độ dinh dưỡng với UTV, đặc biệt là chất béo, rượu cũng được coi làm tăng nguy cơ UTV Ngược lại, chế độ ăn nhiều dầu oliu, ngũ cốc và hoa quả có thể ngăn chặn nguy cơ này [1], [5]

+ Các yếu tố môi trường: khi tiếp xúc với những bức xạ ion hóa làm tăng nguy

cơ phát triển UTV [1]

1.2 Giải phẫu tuyến vú

1.2.1 Cấu trúc tuyến vú ở phụ nữ trưởng thành

Tuyến vú nữ giới khi phát triển nằm trong tổ chức mỡ và tổ chức liên kết trên

cơ ngực lớn trải từ xương sườn III đến xương sườn VII Ở phía trước từ bờ xương

ức tới đường nách giữa, kích thước 10-12 cm, dày 5-7 cm Kích thước tuyến vú thay đổi theo từng người từng chủng tộc, chưa có một thống kê chính thức nhưng đa số phụ nữ châu Á trong đó có phụ nữ Việt Nam kích thước tuyến vú bé hơn nhiều so với phụ nữ Châu Âu Vì vậy trong phẫu thuật bảo tồn để đảm bảo tính thẩm mỹ ngoài kích thước u người ta còn phải chú ý nhiều đến thể tích u/thể tích vú Nhiều trường hợp kích thước u không lớn nhưng cũng không thể bảo tồn vú được

Mặt sau tuyến vú có lớp mỡ làm nó trượt dễ dàng trên bề mặt của cân cơ ngực lớn, phía trước tuyến vú có cân xơ ngay sát dưới da gọi là dây chằng Cooper Tuyến vú bao gồm 15-20 thùy tạo thành, các thùy ngăn cách với nhau bởi các vách liên kết, mỗi thùy chia ra thành nhiều tiểu thùy được tạo nên từ nhiều nang tuyến đứng thành đám hoặc riêng rẽ [14], [15]

Do đặc điểm cấu trúc như một hình hộp các tế bào ung thư vú có thể xâm lấn ra trước (cân, da), sau (cơ ngực), trên, dưới, trong, ngoài vì vậy trong phẫu thuật bảo tồn việc đánh giá diện cắt gặp nhiều khó khăn

1.2.2 Mạch máu nuôi dưỡng và thần kinh

- Động mạch: nuôi dưỡng vú gồm 2 nguồn chính

+ Động mạch vú ngoài hay động mạch ngực dưới: tách từ động mạch nách, nuôi mặt ngoài của vú và cho các nhánh nối với động mạch vú trong

+ Động mạch vú trong: tách từ động mạch dưới đòn, nuôi dưỡng phần còn lại của vú

- Tĩnh mạch: thường đi kèm động mạch đổ vào tĩnh mạch nách, tĩnh mạch vú trong

và tĩnh mạch dưới đòn [14], [16]

- Thần kinh: nhánh của thần kinh bì cánh tay trong của đám rối cổ nông chi phối phần nửa ngoài của vú Các nhánh nhỏ từ thần kinh liên sườn II, III, IV, V, VI chi phối nửa trong của vú [15]

+ Tầng III (tầng đỉnh nách) gồm: các hạch nằm bên trên bó cơ ngực bé bao gồm cả hạch hạ đòn và hạch đỉnh hố nách Nhận bạch huyết trực tiếp hoặc gián tiếp

từ tất cả các nhóm hạch khác nhau của nách

- Nhóm hạch vú trong (cùng bên): gồm 6-8 hạch nằm dọc động mạch vú trong tương ứng với các khoang liên sườn 1, 2, 3 Thu nhận bạch huyết từ nửa trong

và quầng vú, các ung thư ở trung tâm và các vị trí ở trong thường di căn hạch vú trong hơn các vị trí khác

- Tỷ lệ hạch nách di căn thường cao hơn tỷ lệ hạch vú trong di căn Số lượng hạch di căn quan hệ chặt chẽ với thời gian sống thêm của bệnh nhân Trong phẫu thuật chuẩn phải vét hết hạch nách nhóm I,II và kiểm tra hạch nhóm III

Hình 1.2 Hạch vùng và các vùng bạch mạch (Nguồn Atlas of Brest surgery [17])

A: cơ ngực lớn, B: hạch chặng I, C: hạch chặng II, D: hạch chặng III, E: hạch thượng đòn,

F: hạch vú trong

1.3 Sinh bệnh học ung thư vú

1.3.1 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự phát triển của UTV

Những tiến bộ về sinh học phân tử trong những năm gần đây cho phép thấy rõ được một số yếu tố ảnh hưởng lớn đến phát triển UTV, thay đổi khái niệm trước đó

về việc cho rằng tiên lượng bệnh chỉ liên quan lớn tới giai đoạn bệnh:

+ Thụ thể nội tiết estrogen (ER) và progesteron (PR): Khoảng 65-75%

bệnh nhân UTV có ER và/hoặc PR dương tính Bệnh nhân UTV có thụ thể nội tiết estrogen dương tính đáp ứng tốt hơn với điều trị bằng nội tiết, tỷ lệ tái phát thấp hơn

và thời gian sống thêm lâu hơn với nhóm có estrogen âm tính NC của Peter M.Ravdin (2001) điều trị bổ trợ Tamofixen cho nhóm bệnh nhân UTV trên 60 tuổi,

ER dương tính, hạch âm tính, thể giải phẫu bệnh là ung thư biểu mô ống xâm nhập độ

2 cho kết quả rất khả quan, tỉ lệ sống không bệnh 10 năm ở nhóm này là 82% [18]

PR cũng là một yếu tố tiên lượng đáp ứng với điều trị nội tiết trong UTV [5], [19]

+ Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô Her-2/neu: Her-2/neu là một tiền gen

nằm trên nhiễm sắc thể thứ 17, là một trong bốn thành viên của họ các yếu tố phát triển biểu bì Khoảng 18-20% bệnh nhân ung thư vú xâm nhập có khuếch đại gen Her2 Hai nghiên cứu lớn của Gonzalez-Angulo AM và CS (2009) trên 2026 bệnh nhân ung thư vú, của Chia S và CS (2007) trên 965 bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm đều chứng minh rằng khuếch đại gen Her-2/neu liên quan đến giảm tỉ lệ sống thêm 5 năm không bệnh so với những bệnh nhân ung thư vú cùng giai đoạn, cùng phương pháp điều trị nhưng không có khuếch đại gen Her/2 [20], [21]

Bệnh nhân có bộ 3 âm tính (ER âm tính, PR âm tính, Her-2/neu âm tính)

chiếm tỉ lệ khoảng 15% UTV, được coi là yếu tố tiên lượng xấu

+ Gen ung thư vú: những loại gen có liên quan đến UTV là Breast cancer type 1

(BRCA1) nằm trên nhiễm sắc thể 17, Breast cancer type 2 (BRCA2) nằm trên nhiễm sắc thể 13, đột biến những gen này làm tăng nguy cơ mắc UTV [22] Sự đột biến gen BRCA liên quan mật thiết tới hội chứng ung thư vú và buồng trứng di truyền (Hereditary breast and ovarian cancer syndromes- HBOC) Ở những người phụ nữ có HBOC 50%-80% mắc ung thư vú, 14%-40% mắc ung thư buồng trứng [23]

1.3.2 Bệnh sử tự nhiên của ung thư vú

UTV là loại ung thư tiến triển chậm, chỉ có khoảng dưới 3% UTV diễn tiến nhanh đưa đến tử vong trong vòng vài tháng [24] Thời gian diễn tiến của bệnh khác nhau tùy thuộc vào từng bệnh nhân Đa số các trường hợp UTV xâm lấn phát sinh

từ các tế bào biểu mô của thùy hoặc của ống tuyến vú Các tế bào bị ung thư hóa nhân lên với tốc độ khoảng 60 ngày một chu kỳ Từ ổ ung thư nguyên phát bệnh lan rộng bằng cách sau:

+ Xâm lấn trực tiếp: thường phân nhánh, cho hình ảnh sao đặc trưng khi phẫu tích bệnh phẩm và trên phim chụp X-quang vú Nếu không điều trị u sẽ xâm lấn ra

da ở trên và cân cơ ngực ở dưới

+ Phát triển dọc theo các ống tuyến vú: có thể gây tổn thương toàn bộ vú

+ Theo đường bạch huyết: nhờ mạng lưới mạch bạch huyết dày đặc, UTV lan tới các chặng hạch trong đó có hạch nách là vị trí hay gặp do là vị trí chính dẫn lưu bạch huyết của vú Các tế bào ung thư tiếp tục lên hạch thượng đòn rồi đi vào hệ tĩnh mạch Hạch vú trong cũng thường bị di căn, cuối cùng là các hạch trung thất

+ Theo đường máu: Thường tới xương, phổi, não, gan Khoảng 20-30% các trường hợp có hạch âm tính nhưng có di căn xa, chứng tỏ di căn theo đường máu là chủ yếu trong các trường hợp này

1.4 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư vú

1.4.1 Đặc điểm lâm sàng

Triệu chứng lâm sàng của UTV rất đa dạng

- Khối u ở vú và vị trí: khoảng 90% triệu chứng đầu tiên của bệnh UTV là có khối u Giai đoạn đầu u bé sau đó u xâm lấn rộng ra xung quanh, vào thành ngực di động hạn chế thậm chí không di động Vị trí hay gặp 1/4 trên ngoài 40,9% [13], [24]

- Thay đổi da trên vị trí khối u: dính da là một đặc điểm lâm sàng quan trọng để chẩn đoán UTV [13] Khối u xâm lấn ra ngoài da gây sần da cam, gây vỡ loét chảy máu, chảy dịch UTV có thể làm cho da vú ở vị trí trên khối u đỏ lên và nóng có khi nóng đỏ toàn bộ vú ở UTV thể viêm

- Thay đổi hình dạng núm vú: khối u xâm lấn gây co kéo tổ chức xung quanh Khi khối u ở gần núm vú có thể gây tụt núm vú, lệch núm vú Một số trường hợp UTV (Paget núm vú) gây loét núm vú, lúc đầu thường chẩn đoán nhầm là chàm

- Chảy dịch đầu vú: UTV đôi khi gây chảy dịch đầu vú Dịch chảy có thể là

dịch không màu, dịch nhày, nhưng thường là dịch máu

- Hạch nách sưng to: giai đoạn đầu hạch nách thường nhỏ mềm khó phát hiện trên lâm sàng Giai đoạn muộn hạch nách to, cứng chắc, đôi khi dính nhau, dính tổ chức xung quanh nên di động hạn chế

- Đau vùng vú: giai đoạn đầu không gây đau, đôi khi có thể bị đau vùng vú, nhấm nhứt không thường xuyên

- UTV giai đoạn cuối: tại chỗ xâm lấn gây lở loét, hoại tử ra ngoài gây chảy dịch, mùi hôi thối, xâm lấn thành ngực gây đau nhiều Di căn hạch nách, thượng đòn, xương, não, gan, phổi [25]

+ Chụp X- quang tuyến sữa (Galactography): được sử dụng trong trường hợp chảy dịch đầu vú mà lâm sàng không phát hiện thấy khối u

+ Sinh thiết kim: để chẩn đoán mô bệnh học, giúp xác định hình ảnh mô bệnh học của tổn thương, tình trạng thụ thể nội tiết và Her-2/neu Hiện nay được sử dụng

rộng rãi, an toàn, độ nhạy độ đặc hiệu cao

+ Sinh thiết định vị: Có ý nghĩa cao trong các trường hợp tồn thương không sờ được trên lâm sàng, nhưng hình ảnh gợi ý rõ trên phim chụp hoặc siêu âm, giúp giảm bớt

bỏ sót các UTV giai đoạn sớm

+ Sinh thiết tức thì: STTT có độ nhạy cao, có tính ưu việt giúp bệnh nhân không phải thêm một lần mổ STTT hạch cửa giúp PTV quyết định có vét hạch nách tiếp hay không trong phẫu thuật ung thư vú Hiện nay còn được sử dụng đánh giá diện cắt trong phẫu thuật bảo tồn

+ Sinh thiết mở: vẫn được coi là “tiêu chuẩn vàng” để khẳng định UTV và bản chất khối u, tuy nhiên tính can thiệp cao hơn, phức tạp hơn các phương pháp mới nên hiện nay ít được sử dụng hơn

+ Siêu âm tuyến vú: có giá trị chủ yếu để phân biệt tổn thương là nang với những tổn thương đặc của vú, và đo chính xác kích thước các u vú đặc Đánh giá đáp ứng sau điều trị bổ trợ trước

+ Các xét nghiệm khác: chụp phổi, siêu âm gan, chụp cắt lớp vi tính, cộng hưởng từ hạt nhân, xạ hình xương

Chất chỉ điểm u CA 15-3: không đặc hiệu, nên không có giá trị cao trong ung thư vú giai đoạn sớm, tuy nhiên có tính chất gợi ý bệnh tái phát, tiến triển hoặc theo dõi điều trị ung thư vú giai đoạn tiến triển [26], [27]

Các xét nghiệm: CTM, Sinh hóa, siêu âm tim để đánh giá toàn trạng bệnh nhân và khả năng chịu đựng các phương pháp điều trị, theo dõi độc tính khi điều trị

1.5 Chẩn đoán ung thư vú

1.5.1 Chẩn đoán xác định

Chẩn đoán xác định UTV nhất thiết phải có sự khẳng định giải phẫu bệnh học Hiện tại ở Việt Nam, chủ yếu dựa vào bộ 3 chẩn đoán: khám lâm sàng tuyến vú, hạch nách; chụp tuyến vú và xét nghiệm tế bào Sinh thiết kim trước phẫu thuật làm giảm tỷ lệ âm tính giả và dương tính giả ngoài ra còn có giá trị để đánh giá trình trạng thụ thể nội tiết (ER, PR) và Her-2/neu nhằm định hướng cho phương pháp điều trị nội tiết, hoá chất và để tiên lượng bệnh [28]

1.5.2 Chẩn đoán TNM và giai đoạn (AJCC phiên bản số 7- 2010) [29]

Điểm khác biệt của AJCC 2002 và AJCC 2010 là phân loại các vi di căn bằng phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch (IHC) hay phản ứng khuếch đại chuỗi gen (RT-PCR), theo đó giai đoạn pN0, pN1 được chia nhỏ hơn

T (U nguyên phát)

Tx: Không xác định được u nguyên phát

T0: Không có dấu hiệu u nguyên phát

Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ: ung thư biểu mô ống tại chỗ; ung thư biểu mô tiểu thuỳ tại chỗ hoặc bệnh Paget của núm vú nhưng không có u

T1: U có đường kính ≤ 2 cm

T1 mic: U có đường kính ≤ 0,1 cm

T1a: 0,1 cm < U có đường kính ≤ 0,5 cm

T4a: U xâm lấn tới thành ngực

T4b: Thâm nhiễm sần da cam, loét da vú hoặc có nhiều u nhỏ dạng vệ tinh ở

N3a: di căn hạch hạ đòn cùng bên

N3b: di căn hạch nách cùng với hạch vú trong cùng bên

N3c: di căn hạch thượng đòn cùng bên

pN (Hạch vùng theo giải phẫu bệnh sau mổ)

Phân loại này dựa trên phẫu tích hạch nách kèm theo hay không kèm theo phẫu tích hạch cửa Phân loại này chỉ dựa trên phẫu tích hạch cửa mà không kèm theo phẫu tích hạch nách thì phải được ghi rõ

pNX: Không thể đánh giá được hạch bạch huyết vùng

pN0: Không có di căn hạch vùng; không cần xét nghiệm bổ sung đối với tế bào u được phân lập

pN0(i-): Không có di căn hạch trên mô bệnh học, hóa mô miễn dịch âm tính pN0(i+) : Không có di căn hạch trên mô bệnh học nhưng hóa mô miễn dịch dương tính; không thấy có các cụm tế bào có đường kính >0,2mm

pN0(mol-): Không có di căn hạch trên mô bệnh học và xét nghiệm phân tử (theo phương pháp RT-PCR) âm tính

pN0(mol+): Không có di căn hạch trên mô bệnh học, nhưng xét nghiệm phân

tử (theo phương pháp RT-PCR) dương tính

pN1: Di căn tới 1-3 hạch nách cùng bên và/hoặc hạch vú trong ở mức vi thể được phát hiện bằng phẫu tích hạch cửa song không rõ rệt trên lâm sàng

pN1mi: Di căn vi thể (< 0,2mm; không có hạch nào >2,0mm)

pN1a : Di căn tới 1-3 hạch nách

pN1b: Di căn vi thể tới hạch vú trong với tổn thương vi thể được phát hiện bằng phẫu tích hạch cửa song không biểu hiện rõ về phương diện lâm sàng

pN1c : Di căn tới 1-3 hạch nách cùng bên và với hạch vú trong với tổn thương

vi thể được phát hiện nhờ phẫu tích hạch nách kèm theo hay không kèm theo phẫu tích hạch cửa song không biểu hiện rõ về phương diện lâm sàng

pN2: Di căn tới 4-9 hạch nách hoặc hạch vú trong được biểu hiện rõ trên lâm sàng song không có hạch nách

pN2a: Di căn tới 4-9 hạch nách

pN2b: Lâm sàng có di căn hạch vú trong cùng bên nhưng không có di căn hạch nách

pN3: Di căn tới ≥10 hạch nách, hoặc tới hạch hạ đòn, hoặc hạch vú trong cùng bên rõ trên lâm sàng đi kèm với một hay nhiều hạch nách dương tính; hoặc di căn >

3 hạch nách kèm theo di căn hạch vú trong phát hiện bằng sinh thiết hạch cửa pN3a : Di căn tới ≥ 10 hạch nách (ít nhất phải có một u > 2,0mm), hay di căn tới hạch hạ đòn

pN3b: Di căn tới hạch vú trong cùng bên được thấy rõ trên lâm sàng đi kèm với một hoặc nhiều hạch nách dương tính; hoặc di căn > 3 hạch nách kèm theo di căn hạch vú trong phát hiện bằng sinh thiết hạch cửa song không biểu hiện rõ về lâm sàng

pN3c : Di căn tới một hay nhiều hạch thượng đòn cùng bên

M (Di căn xa)

Mx: Không xác định được di căn xa ở thời điểm chẩn đoán M0: Không di căn xa

Giai đoạn

Giai đoạn 0: Tis N0 M0

Giai đoạn I: T1 N0 M0 (bao gồm cả T1mic)

Giai đoạn IIA: T0,1 N1 M0; T2 N0 M0 (bao gồm cả T1mic)

Giai đoạn IIB: T2 N1 M0; T3 N0 M0 (bao gồm cả T1mic)

Giai đoạn IIIA: T0,1,2 N2 M0; T3 N1,2 M0 (bao gồm cả T1mic)

Giai đoạn IIIB: T4 N0,1,2 M0

Giai đoạn IIIC: mọi T N3 M0

Giai đoạn IV: mọi T mọi N M1

1.5.3 Chẩn đoán mô học

1.5.3.1 Phân loại mô học

Phân loại ung thư biểu mô tuyến vú của Tổ chức Y tế Thế giới 2003 [30]

Không xâm nhập

Ung thư biểu mô ống tại chỗ

Ung thư biểu mô tiểu thuỳ tại chỗ

Xâm nhập

Ung thư biểu mô ống xâm nhập không phải loại đặc biệt

Ung thư biểu mô hỗn hợp

Ung thư biểu mô đa hình

Ung thư biểu mô khổng lồ dạng hủy cốt bào

Ung thư biểu mô màng đệm

Ung thư biểu mô với hình ảnh u hắc tố

Ung thư biểu mô tiểu thùy xâm nhập

Ung thư biểu mô ống nhỏ

Ung thư biểu mô mặt sàng xâm nhập

Ung thư biểu mô thể tủy

Ung thư biểu mô thể nhầy

Ung thư biểu mô thần kinh nội tiết

Ung thư biểu mô thể nhầy xâm nhập

Ung thư biểu mô thể vi nhầy xâm nhập

Ung thư biểu mô dị sản

Ung thư biểu mô giầu lipid

Ung thư biểu mô chế tiết

Ung thư biểu mô tế bào toan

Ung thư biểu mô dạng tuyến nang

Ung thư biểu mô tế bào túi

Ung thư biểu mô tế bào sáng giầu glycogen

Ung thư biểu mô tuyến bã

Ung thư biểu mô viêm

Vai trò tiên lượng của độ mô học với bệnh nhân UTV đã được chứng minh rất

rõ ràng trong nhiều nghiên cứu lâm sàng, độ mô học cao có tỷ lệ di căn xa nhiều hơn

và thời gian sống thêm ngắn hơn so với nhóm có độ mô học thấp Nguyễn Đăng Đức (1999) cũng đã nêu mối liên quan có ý nghĩa giữa độ mô học với thời gian sống thêm

có tái phát và di căn Kết quả cho thấy nhóm có tái phát có độ II và III cao hơn nhóm không tái phát Nhóm không tái phát có độ I cao hơn nhóm có tái phát [31]

1.5.3.3 Phân loại Luminal trong ung thư vú

Hiện nay hóa mô miễn dịch và các kỹ thuật sinh học phân tử đã được sử dụng phổ biến để đánh giá các dấu ấn sinh học như thụ thể estrogen và progesteron, protein u Her-2/neu, Ki67, p53 [32]

Hội nghị đồng thuận quốc tế St Gallen 2011 đã đưa phân loại mới trong ung thư vú dựa vào đặc điểm phân tử của khối ung thư vú xâm nhập, gồm 4 phân nhóm sau [33]:

- Luminal A: ER và/hoặc PR dương tính, Her-2/neu âm tính, Ki-67 thấp (<14%)

- Luminal B: gồm 2 nhóm ER và/hoặc PR dương tính, Her-2/neu âm tính,

ki-67 cao và nhóm ER và/hoặc PR dương tính, Her-2/neu dương tính, ki-ki-67 bất kỳ

- Nhóm khuếch đại Erb-B2: Her-2/neu dương tính, ER và PR âm tính

- Nhóm tế bào dạng đáy (Basal-like): ER,PR và Her-2/neu âm tính

Phân loại Luminal có giá trị trong điều trị và tiên lượng

1.6 Điều trị ung thư vú

Nhờ những tiến bộ trong lĩnh vực sinh học phân tử trong nên những năm gần đây đã có nhiều thay đổi trong điều trị bệnh UTV Trước đây người ta quan niệm UTV là bệnh tại chỗ, tại vùng nên phương pháp điều trị được áp dụng là điều trị bằng phẫu thuật và tia xạ là chính Tuy nhiên, tỷ lệ xuất hiện tái phát, di căn rất cao trong vòng 1-2 năm sau điều trị mặc dù được phát hiện ở giai đoạn sớm Điều này

đã đưa ra giả thuyết là xuất hiện các tế bào vi di căn của UTV ngay trong quá trình điều trị Từ đây xuất hiện quan niệm UTV là bệnh toàn thân và cần phải áp dụng các phương pháp điều trị hệ thống (hóa chất, nội tiết, sinh học) để bổ sung cho các phương pháp điều trị tại chỗ Có thể nói điều trị UTV là một ví dụ điển hình của điều trị đa mô thức trong ung thư [32]

1.6.1 Điều trị phẫu thuật và phẫu thuật bảo tồn trong ung thư vú

1.6.1.1 Lịch sử và các phương pháp điều trị phẫu thuật trong ung thư vú

Phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị chính trong UTV đặc biệt trong giai đoạn sớm

Thế kỷ I sau công nguyên Leonides người Hy Lạp lần đầu tiên mô tả cắt bỏ

vú Thế kỷ XI Albucassis (Tây Ban Nha) cho rằng chỉ nên cắt bỏ khi u còn nhỏ nằm trong vú và không chữa khỏi được

Jean Louis Petit (1674-1750) cho rằng nên cắt bỏ vú, cơ ngực và hạch nách

Trải qua một thời gian lâu dài, điều trị ung thư vú bằng phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn được đặt nền tảng bởi Halsted từ năm 1894 Ông đề xuất trường phái phẫu thuật ung thư thành một khối gồm cắt tuyến vú với vạt da rộng cùng với cơ ngực lớn và vét hạch nách, trên cơ sở lý thuyết về sự lan tràn bệnh Theo lý thuyết này, bệnh ung thư vú xuất hiện tại chỗ và lan theo một trình tự nhất định Hạch vùng được xem như “trạm lọc” trước khi tế bào ung thư di căn ra vị trí ở xa [5], [34] Sau này, D.H.Patey (1889-1977) và Dyon nhận thấy trong trường hợp u chưa xâm lấn tới cơ ngực lớn, việc cắt bỏ cơ này là không cần thiết Các tác giả này đã đề xuất phương pháp cắt tuyến vú triệt căn kết hợp với nạo vét hạch nhưng bảo tồn cơ ngực lớn Qua nghiên cứu hồi cứu trên 143 trường hợp được điều trị bằng hai phương pháp khác nhau người ta thấy tỷ lệ sống thêm là như nhau Trong khi đó phẫu thuật patey có ưu điểm về mặt thẩm mỹ và chức năng cho bệnh nhân

Từ năm 1963-1968 Viện Gustave Roussy áp dụng phương pháp phẫu thuật patey – phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn biến đổi (Modified radical mastectomy) bao gồm cắt bỏ tuyến vú và vét hạch nách cùng bên thành một khối bảo tồn cơ ngực lớn [5], [34]

Năm 1976 Fisher B với thử nghiệm NSABP B-06 đã đưa ra học thuyết mới về sinh bệnh học UTV làm thay đổi cơ bản quan điểm trong phẫu thuật Trái với quan điểm của Halsted đã nêu trên thì Fisher cho rằng UTV là một bệnh toàn thân, trong

đó các tế bào ung thư có khả năng lan tràn khắp cơ thể trước cả khi chẩn đoán Phẫu thuật lấy bỏ khối u cùng với một phần mô lành xung quanh có hiệu quả tương đương với cắt bỏ rộng rãi tuyến vú

Năm 1980 một nghiên cứu tại viện ung thư quốc gia Italia được tiến hành trên

701 bệnh nhân ung thư vú có đường kính u không lớn hơn 2cm được điều trị bằng cắt 1/4 tuyến vú và cắt tuyến vú triệt căn cải biên, bệnh nhân được điều trị bổ trợ bằng tia xạ sau phẫu thuật Kết quả cho thấy tỉ lệ tái phát và thời gian sống thêm của

2 nhóm này là như nhau [34]

Từ kết quả của thử nghiệm NSABP-B06 và nghiên cứu của viện ung thư Italia khái niệm về phẫu thuật bảo tồn (Breast conserving surgery) ra đời và ngày càng được áp dụng rộng rãi trong ung thư vú giai đoạn sớm

Nhờ áp dụng các phương pháp sàng lọc và ý thức bệnh nhân nâng cao mà tỷ lệ phát hiện ung thư vú giai đoạn sớm ngày càng tăng lên, thời gian sống thêm của bệnh nhân kéo dài hơn Để đáp ứng nhu cầu thẩm mỹ của người bệnh ngày một tăng hiện nay các nhà phẫu thuật còn đi sâu vào vấn đề tạo hình vú sau mổ bằng các vật liệu nhân tạo hay các vạt tự thân (vạt lưng, vạt cơ bụng), hay kết hợp phẫu thuật bảo tồn và phẫu thuật thẩm mỹ (nâng vú bên đối diện ) đảm bảo sự cân đối

1.6.1.2 Phẫu thuật bảo tồn, tình trạng diện cắt sau phẫu thuật bảo tồn vú

* Khái niệm:

Phẫu thuật bảo tồn vú là phẫu thuật cắt bỏ u rộng rãi cùng với mô lành quanh khối u, tùy theo từng trường hợp cụ thể mà phẫu thuật cắt bỏ u rộng rãi (wide excision) hoặc cắt ¼ tuyến vú (quadrantectomy) đồng thời với vét hạch nách cùng bên

* Phẫu thuật bảo tồn ung thư vú tại Việt Nam:

Ở Việt Nam, phẫu thuật bảo tồn vú đã được thực hiện từ những cuối những năm 80 Theo Nguyễn Minh Khánh (2004) nghiên cứu trên 96 BN UTV giai đoạn I-

II được phẫu thuật bảo tồn theo dõi trong 3 năm, cho thấy kỹ thuật áp dụng tốt, không có tử vong và biến chứng trong phẫu thuật Tai biến chảy máu 2,1%; to tay 11,6%; vết mổ đẹp 13,7%; vết mổ xấu 13,7% 100% không có tái phát tại chỗ, 2 trường hợp di căn [35] Theo Tạ Xuân Sơn (2009) nghiên cứu trên 189 BN UTV giai đoạn I-II Tỉ lệ BN tái phát sau 4 năm: 5%; di căn: 2,5% Sống thêm không bệnh 4 năm: 92,5%; sống thêm toàn bộ 4 năm: 97,5% Kết quả thẩm mỹ: tốt chiếm 26,3%; khá chiếm 42,4%; xấu chiếm 31,3% [36]

Các chỉ định và chống chỉ định bảo tồn vú ở Việt Nam [34], [35].

- Chỉ định:

Những bệnh nhân nữ được chẩn đoán là UTV trên thăm khám lâm sàng, xét nghiệm tế bào học, phim chụp vú, có khẳng định bằng mô bệnh học và:

+ Có kích thước u ≤ 3cm, một ổ

+ Hạch vùng được đánh giá là N0; N1, chưa có di căn xa

+ Calci hóa khu trú trên phim chụp vú

- Chống chỉ định tuyệt đối:

+ Có nhiều u (đa ổ)

+ Calci hóa lan tỏa trên phim chụp vú

+ Có tiền sử chiếu xạ vào vùng vú

+ Có thai

Việc áp dụng phẫu thuật bảo tồn vú ở Việt Nam gặp phải một số khó khăn

do kích thước vú Phụ nữ phương tây kích thước tuyến vú lớn nên có thể thực hiện lấy u rộng rãi kèm theo một vùng tổ chức tuyến lành quanh khối u đủ lớn đảm bảo an toàn về diện cắt và thẩm mỹ Trong khi đó phụ nữ Việt Nam thường

có tuyến vú nhỏ nên thường chỉ định bảo tồn u ≤3cm Số bệnh nhân đến viện ở giai đoạn sớm là rất ít, tỷ lệ bảo tồn chưa cao mà nhu cầu ngày càng tăng lên Vì vậy việc áp dụng điều trị hóa chất bổ trợ trước cho ung thư vú giai đoạn sớm làm tăng tỷ lệ bảo tồn là việc làm có ý nghĩa

* Đánh giá diện cắt trong phẫu thuật bảo tồn vú:

- Các thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh rằng thời gian sống thêm sau phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn biến đổi với phẫu thuật bảo tồn kết hợp với xạ trị là ngang nhau [37], [38] Tuy nhiên phẫu thuật bảo tồn luôn có nguy cơ tái phát tại chỗ, một số yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ đó như: tuổi, kích thước u,

tình trạng diện cắt, đa ổ trong đó tình trạng diện cắt được xem là yếu tố dự báo mạnh mẽ nhất [39], [40]

- Tình trạng diên cắt (margin status) rất được chú ý đánh giá một phần mức độ triệt căn của phẫu thuật Đối với ung thư tiêu hóa (dạ dày, đại trực tràng) hình ống việc đánh giá tình trạng diện cắt tương đối đơn giản, trong phẫu thuật bảo tồn vú phần cắt bỏ (u và tổ chức xung quanh) hình hộp 6 mặt vì vậy việc đánh giá tình trạng diện cắt có nhiều khó khăn hơn

- Sử dụng các loại mực đánh dấu là phương pháp hay được dùng để đánh giá tình trạng diện cắt Giới hạn ngoài của bệnh phẩm cắt bỏ được phẫu thuật viên đánh dấu bằng chỉ khâu, dựa trên định hướng đấy các nhà giải phẫu bệnh sử dụng các loại mực khác nhau tương ứng với các vị trí của diện cắt (trên, dưới, trong, ngoài, trước, sau) Tình trạng diện cắt được định nghĩa nhờ quan sát kính hiển vi đánh giá khoảng cách giữa tế bào ung thư và mực đánh dấu [41], [42],[43]:

Diện cắt âm tính (margin negative or clean) nếu không xuất hiện mực ở bất kỳ

tế bào ung thư nào

Diện cắt dương tính (margin positive) nếu xuất hiện mực ở tế bào ung thư Diện cắt tiếp cận (margin close) đang còn đang tranh cãi, đa số các tác giả cho rằng đây là trường hợp còn tế bào ung thư giữa cạnh cắt đến vị trí được định nghĩa diện cắt âm tính (ví dụ tế bào ung thư còn xuất hiện trong khoảng 0-2mm từ cạnh cắt)

Bề rộng diên cắt (margin width): khoảng cách gần nhất giữa mực đánh dấu trên bề mặt và bất kỳ tế bào ung thư

- Diện cắt như thế nào để đảm bảo nguyên lý ung thư lại vừa đảm bảo tính thẩm mỹ ? Ngay trong các thử nghiệm lâm sàng cũng có rất ít sự đồng thuận về định nghĩa diện cắt âm tính sau phẫu thuật bảo tồn Nghiên cứu NSABP B-06 diện cắt âm tính khi không có tế bào ung thư trên mực của mẫu vật sau đánh giá trên kính hiển vi [44] Trong thử nghiệm của viện ung thư quốc gia (National Cancer Institute – NCI) khối u loại bỏ về đại thể trên phẫu thuật mà không yêu cầu âm tính

về mặt vi thể [45] Thử nghiệm EORTC 10801 yêu cầu một diện cắt âm tính lớn 1cm [46] Ở Pháp viện Gustave-Roussy định nghĩa “tumorectomy” có khoảng 2cm

mô bình thường bao quanh khối u [47] Các nhà nghiên cứu ở Ý còn tích cực hơn với 2-3 cm mô bình thường quanh khối u và loại bỏ phần lớn da cũng như cân ở phía trên [48] Các thử nghiệm lâm sàng có sự khác biệt nhau rất lớn về diện cắt ảnh hưởng đến kết quả thẩm mỹ, tuy nhiên không có sự khác biệt nhau về tỷ lệ tái phát cũng như sống thêm toàn bộ sau khi kết hợp xạ trị

Trong phân tích tổng hợp của Singletary đánh giá 34 nghiên cứu với>15000 bệnh nhân, 30/34 nghiên cứu có sự khác biệt về tỷ lệ tái phát tại chỗ giữa nhóm có diện cắt dương tính hoặc tiếp cận với nhóm có diện cắt âm tính (p<0.001) Trong nhóm có diện cắt âm tính dường như không có mối liên quan trực tiếp giữa độ rộng diện cắt và tỷ lệ tái phát tại chỗ [42] Trong thực hành lâm sàng nếu diện cắt dương tính hoặc tiếp cận sẽ tiến hành phẫu thuật lại đến khi diện cắt âm tính

- Hiện nay trên thế giới áp dụng nhiều các phương pháp để đánh giá diện cắt

và làm giảm tỷ lệ diện cắt dương tính trong phẫu thuật bảo tồn đảm bảo tính thẩm

mỹ và giảm tỷ lệ mổ lại như: chẩn đoán hình ảnh (x quang vú, siêu âm, hoặc MRI), Các chất đánh dấu (Carbon markinh, phóng xạ- Radio guided occult lesion localization), dây định vị (Wire-Guided technique), kiểm tra giải phẫu bệnh trong phẫu thuật (phân tích cắt lạnh-Frozen section analysis, dấu ấn tế bào-Imprint cytology) trong đó phương pháp phân tích cắt lạnh hay được sử dụng với độ nhậy

và độ đặc hiệu cao [49]

- Trên thực tiễn lâm sàng ở nước ta do có sự khó khăn về mặt phương tiện, thời gian, nhân lực và kinh phí nên việc đánh giá diên cắt trong phẫu thuật bảo tồn ung thư vú thường không thực hiện được Các phẫu thuật viên hạn chế tỷ lệ diện cắt dương tính bằng cách kết hợp các phương tiện chẩn đoán hình ảnh trước phẫu thuật như x quang vú, siêu âm và đặc biệt là đánh giá đại thể ngay trong mổ để lấy rộng u (thường lấy >2cm) Khó khăn trong việc phân biệt tổn thương xơ hóa và ung thư

đặc biệt khi được điều trị hóa chất trước, ảnh hưởng đến kết quả thẩm mỹ cũng như kết quả phẫu thuật

- Dựa trên thực tiễn phẫu thuật bảo tồn ung thư vú tại bệnh viện K chúng tôi dành một phần nghiên cứu để khảo sát tỷ lệ diện cắt dương tính đối với các khoảng cách khác nhau tính từ khối u trên đại thể (sát u, cách u 5mm, 1cm, 1,5cm, 2cm) tại các vị trí trên, dưới, trong, ngoài Điều này rất có ý nghĩa trên lâm sàng khi việc đánh giá diện cắt còn gặp nhiều khó khăn

1.6.2 Điều trị tia xạ

Fisher (1928) và F.Keynes (1938) là những người đầu tiên đề xuất xạ trị trong ung thư vú Đây là phương pháp điều trị tại chỗ, tại vùng đóng vai trò quan trọng trong việc phòng ngừa tái phát tại chỗ

Chỉ định xạ trị trong UTV [5]:

- Sau phẫu thuật bảo tồn

- Diện cắt sau mổ dương tính

- Khối u từ giai đoạn T3 trở lên

- Từ 3 hạch di căn trở lên hoặc hạch có hiện tượng phá vỡ vỏ

- Xạ trị triệu chứng: chống đau, chống chảy máu

1.6.3 Điều trị toàn thân

Ban đầu người ta chỉ áp dụng đối với các trường hợp bệnh di căn mà điều trị tại chỗ không còn khả năng kiểm soát Sau này các nghiên cứu đã cho thấy các ổ vi

di căn đã tồn tại ở bệnh nhân UTV giai đoạn sớm Do vậy hiện nay điều trị toàn thân được áp dụng cho hầu hết các giai đoạn

1.6.3.1 Điều trị hóa chất

Sử dụng các thuốc gây độc tế bào nhằm tiêu diệt các tế bào ác tính trong cơ thể người bệnh

Hóa trị bổ trợ tăng được tỉ lệ sống thêm toàn bộ và không bệnh cho bệnh nhân UTV Hóa trị bổ trợ có hiệu quả trên cả bệnh nhân trước và sau mãn kinh,

có và chưa có di căn hạch nách Ước tính trung bình đa hóa trị liệu giảm được 24 ± 2% tỉ

lệ tái phát và 15 ± 2% tỉ lệ tử vong hàng năm cho bệnh nhân ung thư vú [5] Tuổi đóng vai trò quan trọng trong hiệu quả của hóa trị bổ trợ Tuổi càng trẻ càng có hiệu quả cao Tuổi càng cao hiệu quả hóa chất càng giảm Tuy nhiên, ở mọi lứa tuổi, sự khác biệt giữa hai nhóm được điều trị hóa chất bổ trợ và không dùng đều

có ý nghĩa thống kê

Đa hóa trị liệu là sự lựa chọn đầu tiên cho các ung thư tuyến vú đã ở giai đoạn lan tràn Tuy nhiên phác đồ đa hóa trị liệu cũng được đặt ra cho một số ung thư vú ở giai đoạn sớm Rất nhiều phác đồ hóa chất được áp dụng cho bệnh nhân UTV Cùng với sự tiến bộ của khoa học kỹ thuật ngày càng có nhiều phác đồ hóa chất mới cho kiểm soát và điều trị ung thư vú tốt hơn, đem lại nhiều lợi ích cho bệnh nhân UTV

1.6.3.2 Điều trị nội tiết

Từ cuối thế kỷ XIX cắt buồng trứng để điều trị UTV đã được áp dụng Beatson là người đầu tiên tiến hành quan sát kết quả điều trị bệnh nhân ung thư vú

có kèm theo cắt buồng trứng [50]

Ngày nay có khoảng 70% bệnh nhân UTV được chỉ định điều trị nội tiết, đây là các bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính Nội tiết có thể sử dụng điều trị bổ trợ sau

mổ, trước mổ và cho bệnh di căn Điều trị nội tiết có thể bằng 2 phương pháp:

- Loại bỏ các nội tiết tố nữ: Cắt buồng trứng (bằng phẫu thuật hoặc xạ trị), hoặc dùng các chất đồng vận hoặc đối vận GnRH (Gonadotropin releasing hormone) để ức chế buồng trứng hoặc dùng các thuốc ức chế aromasin Trước đây người ta còn cắt tuyến yên, cắt tuyến thượng thận để đạt được loại bỏ nội tiết tố nữ

- Dùng các thuốc cạnh tranh với estrogen tại thụ thể ở tế bào u

1.6.3.3 Điều trị sinh học

Cùng với sự phát triển hiểu biết về sinh học của ung thư vú, một số thuốc trong điều trị đích UTV đã được đưa vào sử dụng như Trastuzumab, lapatinib,

pertuzumab trong đó trastuzumab được sử dụng rộng rãi trong điều trị bổ trợ hoặc điều trị di căn ở bệnh nhân có her2 dương tính làm tăng thời gian sống thêm không bệnh và toàn bộ [51], [52]

1.7 Điều trị bổ trợ trước và hóa trị bổ trợ trước, phẫu thuật bảo tồn sau hóa trị bổ trợ trước trong UTV, một số nghiên cứu liên quan

1.7.1 Điều trị bổ trợ trước

Điều trị bổ trợ trước là phương pháp điều trị trước phương pháp điều trị ban đầu làm cho điều trị ban đầu dễ dàng hơn Phương pháp điều trị ban đầu là phương pháp kinh điển hoặc phương pháp chính hoặc phương pháp quan trọng nhất đã được xác định

Trong ung thư hiện nay ngoài hóa trị người ta còn dùng các phương pháp khác như: xạ trị, nội tiết, điều trị đích hoặc phối hợp nhiều phương pháp để điều trị bổ trợ trước [53], [54]

Trong UTV, một số tác giả còn gọi hóa trị bổ trợ trước là: điều trị hóa chất tiền phẫu (preoperative chemotherapy), điều trị hóa chất tấn công (induction chemotherapy), điều trị hóa chất ban đầu (primary chemotherapy)

1.7.2 Hóa trị bổ trợ trước, phẫu thuật bảo tồn sau hóa trị bổ trợ trước trong ung thư vú, một số nghiên cứu liên quan

* Các nghiên cứu về hóa trị bổ trợ trước ở bệnh nhân UTV không mổ được

Các thử nghiệm lâm sàng đầu tiên về hóa trị bổ trợ trước được bắt đầu từ những năm 1970 Trước thời điểm đó các bệnh nhân UTV giai đoạn này được điều trị bằng tia xạ và phẫu thuật mặc dù kiểm soát tại chỗ, tại vùng có thể đạt được nhưng hầu hết đều thất bại do di căn Các nghiên cứu đã cho thấy việc thêm hóa chất bổ trợ trước giúp cho bệnh nhân có thời gian sống dài hơn cũng như cho kết quả điều trị tại chỗ, tại vùng tốt hơn

Adriamycin (doxorubicin) thuộc nhóm anthracyclin là một trong những thuốc được sử dụng đầu tiên phối hợp với các thuốc khác trong điều trị bổ trợ trước Nghiên cứu đầu tiên do DeLena và CS tiến hành (1978) với phác đồ AV cho thấy tỉ

lệ đáp ứng tới 70% trong đó đáp ứng hoàn toàn (ĐƯHT) 15,5%, đáp ứng một phần

(ĐƯMP) 54,5% và có cải thiện 19% [55] Các thuốc hay được sử dụng kết hợp là cyclophosphamid và 5 fluorouracil (5FU) Phần lớn BN đạt được thoái lui u nguyên phát và hạch vùng Sự ra đời của taxanes (paclitaxel và docetaxel) là cách mạng hóa trị liệu trong ung thư vú Ban đầu taxane được sử dụng trong ung thư vú di căn, sau đấy các nghiên cứu cho thấy rằng sự phối hợp taxane với các hóa chất khác đặc biệt

là anthracyclin trong điều trị hóa chất bổ trợ trước mang lại đáp ứng cao Nghiên cứu của Vinholes và CS so sánh phác đồ Docetaxel + doxorubicin và FAC trên 282 bệnh nhân giai đoạn III cho thấy tỉ lệ ĐƯTB lần lượt là 72% so với 63% (p=0,0056) đáp ứng hoàn toàn mô bệnh học (pCR) là 16% so với 11% [56]

Điều trị hóa chất trước mổ cho UTV là phương pháp mới áp dụng ở nước ta trong thời gian gần đây, số nghiên cứu ít, chỉ tập trung vào UTV giai đoạn III không

mổ được và giai đoạn IV Lê Thanh Đức và cs (2005) đã tiến hành nghiên cứu ĐT hóa chất phác đồ CAF và AC trên 74 bệnh nhân ung thư vú GĐ III không mổ được

Tỷ lệ ĐƯHT và ĐƯMP sau 3 đợt hóa chất phác đồ CAF so với AC tương ứng là 11,4% và 79,5% so với 10% và 73,3% Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê [53] Nguyễn Thị Hòa (2013) đánh giá hiệu quả phác đồ TA trên 43 bệnh nhân UTV giai đoạn IV tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 53,6%, ĐƯHT 9,3%, tỷ lệ đáp ứng không liên quan đến tình trạng thụ thể nội tiết, her-2/neu có liên quan đến tạng di căn; độc tính hạ bạch cầu 54,9%, hạ huyết sắc tố 18,8%, tiểu cầu 5,4%, tăng men gan 25,4%, tim mạch 2,3%, nôn 36,5%, buồn nôn 51% các độc tính chủ yếu độ 1,2 [57]

Như vậy đối với UTV giai đoạn không mổ được, hóa chất bổ trợ trước có vai trò làm giảm giai đoạn bệnh, chuyển từ không mổ được thành mổ được thậm chí có thể bảo tồn Sau điều trị hóa chất bổ trợ trước cần phối hợp với các phương pháp khác như phẫu thuật, tia xạ, nội tiết nhằm đạt kết quả tối đa

* Các nghiên cứu về hóa trị bổ trợ trước ở những bệnh nhân UTV giai đoạn mổ được

Từ kết quả rất thành công của điều trị hóa chất bổ trợ trước trên UTV không

mổ được, người ta đã tiến hành các nghiên cứu trên UTV mổ được với nhóm chứng

là hóa chất bổ trợ sau với cùng phác đồ và số đợt

Thử nghiệm NSABP-18 là thử nghiệm lớn nhất với 1523 BN bắt thăm ĐT hóa chất AC (adriamycin kết hợp cyclophosphamide) hoặc trước mổ hoặc sau mổ Không có sự khác biệt nào về thời gian sống thêm không bệnh (p=0,99) và sống thêm toàn bộ (p=0,83) giữa hai nhóm Trong số BN điều trị hóa chất trước mổ, 80% có khối u đáp ứng với hóa chất, 36% ĐƯHT trên lâm sàng Trong số đáp ứng trên lâm sàng, có 26% đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học (pCR) Điều trị hóa chất làm tăng tỷ lệ cắt bỏ thùy lên 12%, trong đó các trường hợp ban đầu u>5cm có tỷ lệ này tăng 75% [6], [58] Thử nghiệm của Van Der Hage và cs (2001) với 698 BN, so sánh 4 đợt hóa chất FEC (5FU, epirubicin, và cyclophosphamide) hoặc trước mổ hoặc sau mổ cũng không thấy sự khác biệt về

tỷ lệ sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ [59]

* Phẫu thuật bảo tồn sau điều trị hóa chất bổ trợ trước

Shin HC và CS (2012) nghiên cứu phẫu thuật bảo tồn sau hóa chất bổ trợ trước ở các bệnh nhân ung thư vú giai đoạn 3, với thời gian theo dõi trung bình 66,9 tháng Kết quả cho thấy không có sự khác biệt giữa tỷ lệ tái phát và tỷ lệ sống thêm không bệnh ở

2 nhóm bảo tồn và cắt tuyến vú triệt căn sau điều trị hóa chất bổ trợ trước [60]

Sự kết hợp Taxane và anthracyclin trong UTV giai đoạn mổ được cũng đem lại hiệu quả cao Nghiên cứu của Von Minkwitz và cs trên 42 BN (gđ II và III) điều trị hóa chất bổ trợ trước AD (adriamycin kết hợp docetaxel) 4 đợt chu kì 2 hoặc 3 tuần cho tỷ lệ đáp ứng trên lâm sàng là 93%; giảm hoàn toàn khối u nguyên phát 33%; đánh giá trên siêu âm tỷ lệ giảm là 67%; 5% đạt pCR Kích thước trung bình khối u nguyên phát giảm từ 4 cm xuống 2cm trên lâm sàng và 3,4 cm xuống 1,8 cm trên siêu âm (p<0,001) Tỷ lệ bảo tồn vú tăng từ 36% lên 59% Không có độc tính

độ 4, độc tính độ 3 rụng tóc (95%); chán ăn (10%); viêm miệng (7%); nhiễm trùng (5%); giảm bạch cầu (5%); nôn (2%) [61]

* Ưu và nhược điểm của hóa chất bổ trợ trước:

Về lý thuyết, hóa trị bổ trợ trước có cả ưu điểm và nhược điểm Nhưng trên thực tế các ưu điểm vượt xa nhược điểm Việc phối hợp hóa chất bổ trợ trước không

làm tăng biến chứng của phẫu thuật và không tăng độc tính của phác đồ về tần xuất

và mức độ [53], [62], [63]

Bảng 1.1 Các ưu nhược điểm của hóa chất bổ trợ trước

Là mô hình sinh học tốt để đánh giá các

tác dụng của hóa chất lên khối u

Làm chậm ĐT tại chỗ với những người không ĐƯ

Sinh ra hiện tượng kháng thuốc Phải dùng hóa chất cho một khối lượng

u lớn Chỉ xếp GĐ được trên lâm sàng, không chính xác

Có thể làm tăng nguy cơ các biến chứng phẫu thuật và xạ trị

* Đánh giá đáp ứng của hóa trị bổ trợ trước

- Đánh giá đáp ứng trên lâm sàng:

Khối u vú và hạch vùng nằm nông nên có thể dễ dàng đo đạc trên lâm sàng khi

sử dụng thước hoặc compa Kết hợp khám thực thể với chụp X-quang vú hoặc siêu

âm vú để kết quả đo được sát với kết quả của mô bệnh học cũng như giảm tỷ lệ sai

số trong quá trình theo dõi đáp ứng với hóa chất [64] Tuy nhiên chụp X-quang vú cần ép tuyến vú để dàn mỏng điều này làm kích thước u bị thay đổi Gần đây, chụp cộng hưởng từ giúp đánh giá đáp ứng chính xác hơn nhưng giá thành cao [65], [66]

Để đánh giá đáp ứng với hóa trị liệu trên lâm sàng người ta sử dụng "Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc" (Response Evaluation Criteria In Solid Tumor - RECIST) [67]

- Đánh giá đáp ứng trên mô bệnh học

Nhiều hệ thống phân loại đã được phát triển để tìm mối tương quan giữa đáp ứng mô bệnh học với thời gian sống thêm như: Chevallier, Staloff, Bonadonna, Smit trong đó hệ thống Chevallier hay được sử dụng [68], [69], [70] Tất cả các hệ thống chia ra đáp ứng hoàn toàn và không đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học

Có sự khác nhau về định nghĩa đáp ứng hoàn toàn mô bệnh học (pathological complete response – pCR) giữa các hệ thống phân loại Tuy nhiên các nghiên cứu đều cho rằng pCR là yếu tố độc lập dự báo kết quả ở những bệnh nhân điều trị hóa chất bổ trợ trước Các bệnh nhân đạt được pCR có thời gian sống thêm không bệnh

và sống thêm toàn bộ cải thiện hơn so với phần còn lại [68], [70]

* Thời gian điều trị hóa chất bổ trợ trước:

- Điều trị hóa chất trước mổ hay sau mổ cần phải liên tục Các nghiên cứu thường ấn định số đợt hóa trị tân bổ trợ trong khoảng 3 đến 6 đợt Một số nhóm nghiên cứu đã điều trị dài hơn Tuy vậy bên cạnh vấn đề đáp ứng người ta còn quan tâm đến độc tính khi dùng hóa chất kéo dài, đặc biệt khi dùng anthracyclin với độc tính tích lũy trên tim Trong các nghiên cứu về điều trị hóa trị bổ trợ cũng cho thấy nếu số đợt hóa trị có anthracyclin quá 6 không làm tăng thời gian sống thêm toàn bộ

mà lại làm tăng nguy cơ suy tim sung huyết

- Chỉ điều trị hóa chất 3 đợt tiến hành phẫu thuật rồi điều trị tiếp làm các tế bào ác tính có thời gian phát triển trở lại trong thời gian nghỉ để phẫu thuật, kết quả điều trị sẽ kém đi

- Vì vậy nên điều trị hóa chất trước mổ đến khi đủ số đợt dự kiến (kể cả các trường hợp đáp ứng sau 2-3 đợt) sau đó mới phẫu thuật Sau phẫu thuật chỉ cần xạ trị và điều trị nội tiết (nếu có chỉ định)

1.8 Các loại thuốc dùng trong nghiên cứu

1.8.1 Doxorubicin

Doxorubicin là một anthracyclin được sử dụng trong điều trị hóa chất Cũng giống như các anthracyclin khác, doxorubicin hoạt động bằng cách gián tiếp phá vỡ chuỗi deoxyribonucleic (ADN) bởi tác dụng lên topoisomerase II, xen vào giữa ADN, ức chế men trùng hợp ADN

Liều dùng được khuyến cáo cho người lớn: 60-75 mg/m2/liều, truyền tĩnh mạch mỗi 21 ngày hoặc 60 mg/m2/liều mỗi 2 tuần (dose dense) hoặc 40-60 mg/m2/liều mỗi 3-4 tuần hoặc 20-30 mg/m2/ngày trong 2-3 ngày mỗi 4 tuần hoặc

20 mg/m2/liều hàng tuần

Tác dụng phụ được quan tâm nhất của Doxorubicin và các anthracyclins khác là tác dụng phụ lên tim mạch với liều tích lũy, hủy hoại tế bào cơ tim trong suốt cuộc đời, tác dụng phụ của Doxorubicin lên tim mạch nặng hơn Epirubicin với liều tích lũy 450-

500 mg/m2 Các tác dụng phụ thường gặp gồm rối loạn nhịp tim, block nhĩ thất, có thể thiếu máu cơ tim, suy tim Nguy cơ cao hơn cho những bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch, đã có tiền sử tia xạ vùng lồng ngực, người cao tuổi, trẻ em Vì vậy theo dõi chức năng tim trong quá trình điều trị là rất quan trọng, điện tâm đồ (ECG) và chức năng tâm thu thất trái (VLEF) là hai xét nghiệm được quan tâm, trì hoãn hoặc dừng điều trị nếu

có những biến đổi, trước khi bệnh nhân biểu hiện rõ triệu chứng lâm sàng

Hạ bạch cầu trung tính gặp ở 75% bệnh nhân với đỉnh thấp nhất vào ngày

10-14, thường phục hồi và có thể điều trị liều tiếp theo vào ngày 21 Với bệnh nhân có

hạ bạch cầu trung tính dưới 1000/mm2, dừng điều trị cho tới khi bạch cầu trung tính

≥1000/mm2 Hạ tiểu cầu và hồng cầu ít gặp hơn

Tác dụng phụ lên gan thận ít được ghi nhận, với nguy cơ cao hơn ở những bệnh nhân có viêm gạn B hoặc C mạn tính

Ung thư thứ hai được báo cáo ở một số ca hiếm biểu hiện bệnh bạch cầu cấp hoặc rối loạn sinh tủy do anthracyclin

Doxorubicin được chỉ định cho rất nhiều loại ung thư như ung thư vú, buồng trứng, u lympho , trong ung thư vú vai trò của doxorubicin rất quan trọng, cải thiện đáng kể thời gian sống thêm cho bệnh nhân

Các thuốc nhóm taxane có tác dụng gây độc thoi phân bào bằng cách làm các

vi quản kết hợp lại và ổn định chúng, ngǎn chặn quá trình phân ly các hợp chất cao phân tử Kết quả là tế bào không phân chia được rồi chết theo chương trình (apoptosis) Với cơ chế này người ta còn gọi đây là các thuốc chống vi quản (antimicrotubule agents)

Liều khuyến cáo cho người lớn ung thư vú giai đoạn di căn là: Paclitaxel truyền tĩnh mạch 175-250 mg/m2 trong 3h, chu kì 21 ngày, có hay không kết hợp với hóa chất khác hoặc Trastuzumab hoặc Paclitaxel 50-80 mg/m2 hàng tuần, đơn chất Doxetaxel 60-100 mg/m2 chu kì 21 ngày với liều đơn chất Docetaxel 75 mg/m2 chu

kì 21 ngày khi kết hợp với doxorubicin và/hoặc cyclophosphamide Doxetaxel hàng tuần ít dùng, có thể dùng với liều lượng 40 mg/m2/liều hàng tuần trong 6 tuần, 2 tuần nghỉ rồi lặp lại cho tới khi bệnh tiến triển hoặc tác dụng phụ không thể chấp nhận Tác dụng phụ thường gặp nhất của doxetaxel là độc tính lên tủy xương, hạ bạch cầu độ IV thường gặp trong 1 tuần đầu, có thể kéo dài hơn, có hoặc không kèm theo sốt Hạ tiểu cầu và hạ hồng cầu độ III-IV có thể gặp trong điều trị ung thư phổi không

tế bào nhỏ Tác dụng phụ thường gặp nhất của paclitaxel là phản ứng tăng cảm giác

và rối loạn thần kinh ngoại vi, biểu hiện mất cảm giác hay tê bì đầu chi

Tác dụng phụ chung của các hóa chất taxane lên gan được ghi nhận, vì thuốc đào thải chủ yếu qua gan, đòi hỏi trì hoãn, giảm liều hoặc dừng dùng thuốc nếu AST/ALT tăng quá ngưỡng cho phép Tác dụng phụ lên thận rất ít, vì chỉ khoảng 5% thuốc được đào thải qua thận

Phản ứng thuốc thường gặp ở nhóm taxanes, đặc biệt trong lần sử dụng đầu tiên Dexamethasone 8mgx 2 lần/ ngày, trước 1 ngày truyền hóa chất, duy trì 3-5 ngày giúp giảm nguy cơ, và giảm các tác dụng phụ khác

Rụng tóc, viêm miệng, độc tính tiêu hóa, mệt mỏi cũng thường gặp, tuy nhiên thường ở mức độ nhẹ hơn

Với hoạt tính chống u mạnh paclitaxel và docetaxel đã được sử dụng rộng rãi trong ung thư vú, các ung thư phụ khoa, đặc biệt là ung thư buồng trứng Các loại ung thư khác của phổi, hệ tiết niệu, ống tiêu hóa cũng đã được thử nghiệm Kết quả điều trị bổ trợ sau phẫu thuật cho ung thư vú bằng phác đồ AC tiếp theo bằng paclitaxel làm giảm được 22% nguy cơ tái phát và 26% nguy cơ tử vong

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu gồm 41 bệnh nhân UTV giai đoạn II (T2,N0,1,M0) được

hóa trị bổ trợ trước bằng phác đồ TA và phẫu thuật tại bệnh viện K từ tháng 1/2013 đến tháng 10/2014

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Bệnh nhân nữ được chẩn đoán xác định UTV bằng mô bệnh học là ung thư biểu mô tuyến vú xâm lấn

- Tuổi ≤ 65 tuổi

- Chỉ bị UT một bên vú

- Giai đoạn: T2,N0,1,M0 (IIA,IIB)

- Có nhu cầu bảo tồn tuyến vú

- Chỉ số toàn trạng ≤ 2 theo ECOG

- Các chỉ số về huyết học, sinh hóa, cho phép điều trị hóa chất (Bạch cầu ≥ 3,5 G/L, Bạch cầu trung tính ≥ 1,5 G/L, Tiểu cầu ≥ 100G/L, AST ≤ 100U/L, ALT ≤ 100U/L, Creatinin huyết ≤ 300 µmol/l, Ure huyết ≤ 19,5 mmol/l, Bilirubin ≤ 55,5 mmol/L) Siêu âm tim: tỷ số tống máu thất trái (LVEF) ≥ 55%

- Được điều trị hóa chất và phẫu thuật tại bệnh viện K

- Có đầy đủ hồ sơ bệnh án lưu trữ

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- U vú ở trung tâm, đa ổ, canxi hóa lan tỏa

- Mắc các bệnh nội khoa nặng nề

- Mắc bệnh ung thư khác đang tiến triển

- Đang mang thai

- Không theo đầy đủ, đúng thời gian liệu trình

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu can thiệp lâm sàng không đối chứng, so sánh kết quả trước sau

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Từ tháng 1 năm 2013 đến tháng 10 năm 2014 có 41 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn lựa chọn và đưa vào nghiên cứu

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu

Thu thập số liệu, thông tin bệnh nhân theo một mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất, trực tiếp khám lâm sàng và tham gia điều trị

2.3 Trình tự các bước nghiên cứu

2.3.1 Chọn bệnh nhân và đánh giá trước điều trị

Những BN nữ, được chẩn đoán là UTV T2,N0,1,M0 (qua lâm sàng, tế bào học, X-quang vú) có nhu cầu bảo tồn, sẽ được:

- Khai thác tiền sử, bệnh sử, khám lâm sàng

- Đo đường kính u lớn nhất (ĐKLN) trên lâm sàng và siêu âm, đánh giá tình trạng hạch (N0 hoặc N1)

- Sinh thiết kim khối u để chẩn đoán mô bệnh học trước điều trị, chọn các trường hợp UT biểu mô thể xâm lấn Nhuộm hóa mô miễn dịch (HMMD) xác định tình trạng thụ thể ER, PR, Her-2/Neu, Ki67

- Chụp X-quang ngực, siêu âm ổ bụng, chụp X-quang vú đối bên, chụp xạ hình xương toàn thân nhằm loại trừ di căn xa

- Xếp chỉ số toàn trạng theo thang điểm ECOG

- Làm các xét nghiệm: công thức máu, nhóm máu, urê máu, creatinin máu, AST, ALT, bilirubin máu

- Đánh giá chức năng tim: điện tim, siêu âm tim

Chọn tiếp các BN có các xét nghiệm, chỉ số toàn trạng thoả mãn tiêu chuẩn lựa chọn

- Giải thích cho BN về lợi ích của phương pháp điều trị Nếu bệnh nhân đồng ý, chọn vào nghiên cứu

2.3.2 Điều trị hóa chất, đánh giá hiệu quả của phác đồ TA

- BN được điều trị hoá chất phác đồ TA:

+ Doxorubicin 50 mg/m2 diện tích da, pha với 200 ml dung dịch glucose 5%, truyền TM, ngày 1

+ Paclitaxel 175mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể hoặc docetaxel 75mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể pha với 300 ml dung dịch glucose 5%, truyền TM, ngày 1

Chu kỳ 21 ngày, điều trị tối đa 6 đợt

- Bệnh nhân được dùng các thuốc chống nôn và chống sốc trước khi truyền hóa chất

- Bệnh nhân được làm các xét nghiệm trước mỗi chu kỳ hóa chất Đánh giá độc tính từng chu kỳ và sau 3, 6 chu kỳ theo tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế thế giới (mục 2.4.4) + Độc tính trên hệ huyết học: hạ bạch cầu, hạ bạch cầu hạt, hạ tiểu cầu, hạ huyết sắc tố

+ Độc tính ngoài hệ huyết học: gan, thận, nôn, buồn nôn, thần kinh, tim mạch

- Trong quá trình ĐT hoá chất, nhằm hạn chế tối đa các độc tính, tăng cường khả năng chịu đựng có thể sử dụng các thuốc hỗ trợ gồm thuốc chống tiêu chảy hoặc táo bón, các yếu tố kích thích tạo dòng bạch cầu hạt (G-CSF), máu toàn phần và các sản phẩm từ máu

- Sau 3 đợt hoá chất đánh giá lại tổng thể bao gồm khám lâm sàng, chụp X-quang vú, siêu âm vú Các tổn thương được đo lại theo cùng phương pháp trước khi điều trị Đánh giá đáp ứng theo “Tiêu chuẩn Đánh giá Đáp ứng cho U đặc“ (RECIST)

là cách đánh giá phổ biến hiện nay (mục 2.4.2)

- Các trường hợp đáp ứng (một phần hoặc hoàn toàn) sau 3 đợt sẽ được điều trị tiếp hoá chất cùng phác đồ đến tối đa 6 đợt, sau đó đánh giá lại:

+ Nếu bệnh ĐƯHT hoặc ĐƯMP ở mức có thể bảo tồn được:

 Phẫu thuật bảo tồn

 Xạ trị sau mổ 50 Gy tại thành ngực và hạch vùng, xạ trị tăng cường liều vào giường u ban đầu

 Điều trị nội tiết nếu thụ thể nội tiết dương tính

+ Nếu bệnh ĐƯMP nhưng không bảo tồn được (sau điều trị kích thước u>3cm hoặc bệnh nhân không đồng ý bảo tồn) hoặc không đáp ứng:

 Phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn biến đổi

 Xạ trị theo chỉ định

 Điều trị nội tiết nếu thụ thể nội tiết dương tính

- Các trường hợp không đáp ứng sau 3 đợt hóa chất xử trí như các trường hợp ĐƯMP nhưng không bảo tồn được hoặc không đáp ứng sau 6 đợt

- Đánh giá đáp ứng mô bệnh học sau phẫu thuật theo phân loại Chevallier (mục 2.4.3)

2.3.3 Phẫu thuật bảo tồn và đánh giá kết quả gần

- Qui trình phẫu thuật:

+ Xác định vị trí giường u: dựa vào khám lâm sàng, siêu âm, chụp vú và ghi nhận các đặc điểm u trước điều trị hóa chất

+ Lấy rộng u cách 2 cm về các phía trên, dưới, trong, ngoài Mặt trước lấy da trên u và mặt sau đến cơ ngực lớn

+ Vét hạch nách cùng bên nhóm 1,2 và kiểm tra hạch nhóm 3 với đường mổ cùng với đường lấy rộng u hoặc đường mổ riêng

- Đánh giá diện cắt:

+ Ranh giới: trên, dưới, trong, ngoài của khối u sẽ được phẫu thuật viên đánh

dấu bằng chỉ khâu và bút đánh dấu

+ Đánh giá diện cắt tại các vị trí sát u, cách u 5mm, 1cm, 1,5cm, 2cm

đối với 4 phía trên, dưới, trong, ngoài và đánh giá mặt sau (đáy) Từ đây xác định được

tỷ lệ diện cắt dương tính ở các vị trí trên

- Thời gian phẫu thuật: từ lúc rạch da đến khi khâu da mũi cuối cùng

- Thời gian nằm viện sau phẫu thuật: số bệnh nhân có thời gian nằm viện ≤ 9 ngày, 10-12 ngày, > 12 ngày

- Tai biến - biến chứng:

+ Chảy máu: chảy máu sau mổ phải can thiệp như băng ép hoặc mổ lại để cầm máu + Nhiễm trùng: vết mổ tấy đỏ, chảy mủ

- Kết quả thẩm mỹ:

+ Hình dáng tuyến vú sau mổ (đẹp, trung bình, xấu) dựa trên quan sát và đánh giá theo thang điểm Lowry – Carson [71] sau đấy cộng lại và lấy điểm chia trung bình:

Thể tích vú Mất cân xứng rõ Mất cân xứng nhẹ Cân đối

Đường cong vú Biến dạng rõ đường

cong

Biến dạng nhẹ đường cong

Đường cong tự nhiên, cân đối

Nếp dưới vú Không nhận ra nhận ra nhưng

không đối xứng Rõ, cân xứng

2.4 Một số chỉ tiêu đánh giá toàn trạng, đáp ứng và độc tính áp dụng trong nghiên cứu

2.4.1 Chỉ số toàn trạng theo ECOG

0: không có triệu chứng

1: có triệu chứng nhưng không ảnh hưởng tới hoạt động bình thường của bệnh nhân

2: có triệu chứng và thời gian bệnh nhân nằm trên gường < 50%

3: có triệu chứng và thời gian bệnh nhân nằm trên gường > 50%, nhưng không phải là liệt giường

4: bệnh nhân nằm liệt giường

5: bệnh nhân tử vong

2.4.2 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng cho U đặc (RECIST) [67]

- Tổn thương đo được: các tổn thương có thể đo được chính xác ít nhất một

đường kính với đường kính lớn nhất (ĐKLN) ≥ 20 mm theo các phương pháp thông thường hoặc ≥ 10 mm bằng chụp cắt lớp xoắn ốc sẽ được xếp vào loại tổn thương đo được

- Tổn thương không đo được: Các tổn thương khác các tổn thương nói trên

bao gồm các tổn thương nhỏ (ĐKLN < 20 mm theo các phương pháp thông thường hoặc ≥ 10 mm bằng chụp cắt lớp xoắn ốc), cụ thể như các tổn thương xương, bệnh biểu hiện ở màng não mềm, dịch ổ bụng, dịch màng phổi/ màng ngoài tim, ung thư

vú thể viêm, viêm bạch huyết của da/phổi, các tổn thương nang và các khối ở bụng không thể khẳng định hoặc theo dõi được bằng chẩn đoán hình ảnh sẽ được coi là các tổn thương không đo được

- Tổn thương đích: Tất cả các tổn thương đo được (nêu trên) với tối đa 5 tổn

thương mỗi cơ quan và tổng cộng 10 tổn thương trên cơ thể và tất cả các cơ quan có

tổn thương nên có đại diện Các tổn thương này được xếp là các tổn thương đích và cần ghi lại lúc trước điều trị

- Tổn thương không phải đích: Tất cả các tổn thương, vị trí bệnh còn lại được

coi là các tổn thương không phải đích Các tổn thương này không cần đo đạc nhưng cần ghi nhận có mặt hoặc không có mặt trong suốt quá trình theo dõi

- Các chất chỉ điểm u đơn thuần không được sử dụng để đánh giá đáp ứng

- Đánh giá các tổn thương đích:

Đáp ứng hoàn toàn (ĐƯHT) Biến mất các tổn thương đích

Đáp ứng một phần (ĐƯMP) Giảm ít nhất 30% tổng ĐKLN các tổn thương đích

so với tổng ĐKLN ban đầu

Bệnh tiến triển (BTT)

Tăng ít nhất 20% tổng ĐKLN các tổn thương đích so với tổng ĐKLN lúc nhỏ nhất kể từ lúc bắt đầu điều trị hoặc xuất hiện một hoặc nhiều tổn thương mới

Bệnh giữ nguyên (BGN)

Tổng ĐKLN các tổn thương đích không giảm đủ để đánh giá ĐƯMP và cũng không tăng đủ tiêu chuẩn đánh giá BTT so với tổng ĐKLN lúc nhỏ nhất kể từ lúc bắt đầu điều trị

- Đánh giá các tồn thương không phải đích:

ĐƯHT Biến mất tất cả các tổn thương không phải đích và các chất

chỉ điểm u trở về bình thường

ĐƯMP/BGN Vẫn tồn tại một hoặc nhiều tổn thương không phải đích

hoặc/và chất chỉ điểm u vẫn cao hơn giới hạn bình thường BTT Xuất hiện một hoặc nhiều tổn thương mới và/hoặc các tổn

thương không phải đích vốn có trước đó tiến triển rõ ràng

- Đánh giá đáp ứng tổng thể:

Tổn thương đích Các tổn thương

không phải đích Tổn thương mới Đáp ứng tổng thể

2.4.3 Đánh giá đáp ứng trên mô bệnh học theo phân loại Chevallier [68], [70]

- Nhóm 1: Biến mất toàn bộ khối u trên cả đại thể lẫn vi thể

- Nhóm 2: Biểu hiện của ung thư biểu mô tại chỗ, không có u xâm nhập, không còn tế bào ung thư tại hạch

- Nhóm 3: Biểu hiện của ung thư biểu mô thể xâm nhập, có những thay đổi ở

mô đệm như hoại tử hoặc xơ hóa

- Nhóm 4: Có ít thay đổi về diện mạo của khối u