Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng , nồng độ testosterone ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 có rối loạn cương dương

Các bằng chứng đã cho thấy có sự suy giảm một cách đáng kể nồng độ testosterone dẫn đến suy sinh dục ở nam giới ĐTĐ so với nam giới không bị ĐTĐ ở mọi lứa tuổi.. Hơn nữa việc bổ xung tes

NGUYỄN THỊ THỤC HIỀN

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, NỒNG ĐỘ TESTOSTERONE Ở BỆNH NHÂN

ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 CÓ RỐI LOẠN CƯƠNG DƯƠNG

Chuyên ngành : Nội - Nội tiết

LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS NGUYỄN KHOA DIỆU VÂN

HÀ NỘI – 2015

Trong quá trình học tập và tiến hành nghiên cứu, tôi đã được sự giúp đỡ tận tình từ các thầy cô giáo, các bạn đồng nghiệp và những người thân trong gia đình Hoàn thành luận văn này, cho phép tôi bày tỏ lòng kính trọng và

biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Khoa Diệu Vân, Phó chủ nhiệm bộ môn

Nội tổng hợp, trưởng khoa Nội tiết- Đái tháo đường bệnh viện Bạch Mai, người thầy, người hướng dẫn khoa học, đã hết sức tận tình hướng dẫn, giúp

đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình làm luận văn

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau Đại học, các thầy cô giáo trường Đại học Y Hà Nội nói chung cũng như các thầy cô giáo Bộ môn Nội tổng hợp nói riêng đã tạo điều kiện thuận lợi và nhiệt tình giảng dạy truyền đạt những kiến thức quý báu cho tôi trong suốt hai năm học tập, nghiên cứu và làm luận văn tốt nghiệp

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo, tập thể bác sỹ, điều dưõng

Khoa Nội tiết bệnh viện Bạch Mai đã luôn ủng hộ và giúp đỡ tôi trong quá

trình học tập và hoản thành đề tài

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo, tập thể bác sỹ, điều dưỡng

Khoa Khám bệnh bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi

trong suốt quá trình thu thập số liệu

Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Phạm Thiện Ngọc và tập thể bác sỹ, điều dưỡng Khoa Hóa sinh bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện và nhiệt tình giúp đỡ tôi hoàn thành đề tài

Tôi xin gửi lời tri ân đến các bệnh nhân đã nhiệt tình tham gia giúp tôi hoàn thành nghiên cứu

Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè, các bạn đồng nghiệp đã luôn ở bên cạnh động viên cổ vũ tôi trong suốt thời gian qua

Hà Nội, ngày 22 tháng 12 năm 2015

Tác giả Nguyễn Thị Thục Hiền

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Nguyễn Thị Thục Hiền, học viên CKII khóa 27, chuyên ngành

Nội - Nội tiết, Trường Đại học Y Hà Nội xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn

của cô PGS.TS Nguyễn Khoa Diệu Vân

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã

được công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,

trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở

nơi nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này

Hà Nội, ngày 22 tháng 12 năm 2015

Người viết cam đoan

Nguyễn Thị Thục Hiền

ADA : American Diabetes Association

Hội Đái tháo đường Hoa Kỳ ADAM : Androgen Deficiency in the Aging Male

Thiếu hụt Androgen ở Nam giới Lớn tuổi ASA : American Society of Andrology

Hội Nam học Hoa Kỳ BMI : Body Mass Index (Chỉ số Khối Cơ thể)

BN : Bệnh nhân

DHT : dihydrotestosterone

ĐM : đường máu

ĐTĐ : Đái tháo đường

EAA : European Academy of Andrology

Hội Nam học Châu Âu EAU : European Association of Urology

Hội Thận học Châu Âu FSH : Follicle-Stimulating Hormone

Hormone kích thích Nang GnRH : Gonadotropin- Releasing Hormone

Hormone hướng sinh dục

HA : Huyết áp

HDL-C : Hight Density Lipoprotein – Cholesterol

Cholesterol tỉ trọng cao IDF : International Diabetes Federation

Hội Đái tháo đường Quốc tế IIEF : International Index of Erectile Function

Chỉ số Chức năng Cương Quốc tế

IL : Interleukine

ISAM : International Society for the Study of Aging Male

Hội Nghiên cứu về Nam giới Lớn tuổi Quốc tế LDL-C : Low Density Lipoprotein – Cholesterol

Cholesterol tỉ trọng thấp

LH : Luteinizing Hormone

Hormone Hoàng thể SHBG : Sex Hormone Binding Globulin

Globulin gắn Hormone giới tính

TB : Trung bình

T : Testosterone

THA : Tăng huyết áp

TNF : Tumor Necrosis Factor

Yếu tố Hoại tử U

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Vài nét về bệnh đái tháo đường 3

1.1.1 Tình hình mắc bệnh ĐTĐ trên thế giới và Việt Nam 3

1.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường theo ADA 2014 4

1.1.3 Phân loại bệnh đái tháo đường: được chia ra 4 loại 4

1.1.4 Các biến chứng của bệnh đái tháo đường 5

1.2 Rối loạn cương ở người đái tháo đường 5

1.2.1 Khái niệm và dịch tễ học 5

1.2.2 Các yếu tố nguy cơ và liên quan đến rối loạn cương ở người ĐTĐ 6

1.2.3 Sinh bệnh học của rối loạn cương ở người ĐTĐ 6

1.2.4 Chẩn đoán rối loạn cương 8

1.3 Testosterone và suy sinh dục 11

1.3.1 Đặc điểm của Testosterone 11

1.3.2 Điều hòa sản xuất testosterone 12

1.3.3 Vai trò của testosterone 13

1.3.4 Suy sinh dục nam 15

1.4 Mối liên quan giữa suy sinh dục với đái tháo đường, rối loạn cương và các yếu tố liên quan 23

1.4.1 Mối liên quan giữa suy sinh dục với đái tháo đường, rối loạn cương 23

1.4.2 Suy sinh dục và một số yếu tố liên quan 24

1.5 Các nghiên cứu trong và ngoài nước 26

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28

2.1 Đối tượng nghiên cứu 28

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu 28

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân ĐTĐ 28

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân: 29

2.2.2 Các bước tiến hành 30

2.2.3 Các tiêu chuẩn phân loại và đánh giá 33

2.2.4 Sơ đồ nghiên cứu 36

2.2.5 Thu thập và xử lý số liệu 37

2.3 Đạo đức nghiên cứu 37

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 38

3.1.1 Đặc điểm về tuổi 38

3.1.2 Đặc điểm về thời gian phát hiện bệnh 39

3.1.3 Đặc điểm chỉ số khối cơ thể 39

3.1.4 Đặc điểm phân bố mỡ vùng bụng 40

3.1.5 Đặc điểm về huyết áp 40

3.1.6 Đặc điểm kiểm soát đường máu 41

3.1.7 Đặc điểm rối loạn lipid máu 42

3.2 Các đặc điểm lâm sàng của suy sinh dục và xét nghiệm testosterone 43

3.2.1 Đặc điểm về rối loạn cương 43

3.2.2 Đặc điểm lâm sàng về suy sinh dục theo bộ câu hỏi ADAM 44

3.2.3 Đặc điểm về xét nghiệm testosterone máu 45

3.3 Suy sinh dục và các yếu tố liên quan 48

3.3.1 Tỉ lệ suy sinh dục 48

3.3.2 Liên quan với tuổi 48

3.3.3 Liên quan giữa suy sinh dục với thời gian phát hiện bệnh 49

3.3.4 Liên quan giữa suy sinh dục với chỉ só BMI 50

3.3.5 Liên quan giữa suy sinh dục với phân bố mỡ vùng bụng 51

3.3.6 Liên quan giữa suy sinh dục với tăng HA 51

3.3.7 Liên quan giữa suy sinh dục với rối loạn lipid máu 52

3.3.8 Liên quan giữa suy sinh dục với kiểm soát đường máu 53

3.3.9 Liên quan giữa suy sinh dục với các mức độ rối loạn cương 55

Chương 4: BÀN LUẬN 58

4.1 Đặc điểm của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 58

4.1.1 Đặc điểm về tuổi 58

4.1.2 Đặc điểm về thời gian mắc đái tháo đường 58

4.1.3 Đặc điểm về chỉ số khối cơ thể 59

4.1.4 Đặc điểm phân bố mỡ vùng bụng 59

4.1.5 Đặc điểm về huyết áp 60

4.1.6 Đặc điểm về kiểm soát đường máu 60

4.1.7 Đặc điểm về rối loạn lipid máu 61

4.2 Các đặc điểm lâm sàng của suy sinh dục và nồng độ testosterone 62

4.2.1 Đặc điểm về rối loạn cương 62

4.2.2 Đặc điểm các triệu chứng lâm sàng của suy sinh dục 63

4.2.3 Đặc điểm về xét nghiệm testosterone máu 65

4.3 Suy sinh dục và các yếu tố liên quan 69

4.3.1 Tỉ lệ suy sinh dục 69

4.3.2 Liên quan giữa suy sinh dục và tuổi 70

4.3.3 Liên quan giữa suy sinh dục và thời gian phát hiện đái tháo đường 71

4.3.4 Liên quan giữa suy sinh dục và chỉ số khối cơ thể, chỉ số vòng eo 71 4.3.5 Liên quan giữa suy sinh dục và tăng huyết áp 72

4.3.6 Liên quan giữa suy sinh dục và rối loạn lipid máu 73

4.3.7 Liên quan giữa suy sinh dục và kiểm soát đường máu 74

4.3.8 Liên quan giữa suy sinh dục và các mức độ rối loạn cương 74

4.3.9 Liên quan giữa suy sinh dục và các triệu chứng thiếu hụt androgen 76

KẾT LUẬN 77

KHUYẾN NGHỊ 79 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 3.1: Đặc điểm kiểm soát (BMI) 39

Bảng 3.2: Đặc điểm phân bố mỡ vùng bụng 40

Bảng 3.3: Tỉ lệ tăng huyết áp 40

Bảng 3.4: Mức độ kiểm soát đường máu lúc đói 41

Bảng 3.5: Mức độ kiểm soát HbA1C 41

Bảng 3.6: Giá trị trung bình các thành phần lipid máu 42

Bảng 3.7: Đặc điểm rối loạn cương 43

Bảng 3.8: Tỉ lệ các câu trả lời dương tính theo bộ câu hỏi ADAM 44

Bảng 3.9: Tỉ lệ các nồng độ Testosterone toàn phần 45

Bảng 3.10: Tỉ lệ dương tính với các triệu chứng thiếu hụt androgen theo các mức độ T toàn phần 46

Bảng 3.12: Tỉ lệ suy sinh dục theo T toàn phần và T tự do: 48

Bảng 3.13: Liên quan giữa suy sinh dục với tuổi 48

Bảng 3.14: Liên quan giữa suy sinh dục với các nhóm tuổi 49

Bảng 3.15: Thời gian phát hiện bệnh trung bình giữa nhóm suy sinh dục và không suy sinh dục 49

Bảng 3.16: Liên quan giữa suy sinh dục với thời gian phát hiện bệnh 50

Bảng 3.17: BMI trung bình với suy sinh dục 50

Bảng 3.18: Vòng eo trung bình trong nhóm suy và không suy sinh dục 51

Bảng 3.19: Liên quan giữa rối loạn lipid máu với suy sinh dục 52

Bảng 3.20: Liên quan giữa suy sinh dục với các thành phần lipid máu 52

Bảng 3.21: Đường máu, HbA1C trung bình trong nhóm có và không có suy sinh dục 53

Bảng 3.22: Liên quan giữa suy sinh dục với kiểm soát HbA1C 53

Bảng 3.23: Liên quan giữa suy sinh dục với kiểm soát đường máu 54

Bảng 3.24: Liên quan giữa các triệu chứng thiếu hụt Androgen với các mức rối loạn cương 55

Bảng 3.25: Liên quan giữa suy sinh dục và các mức độ rối loạn cương 56

Bảng 3.26: Liên quan giữa suy sinh dục và các triệu chứng thiếu hụt Androgen trong bộ câu hỏi ADAM 57

Biểu đồ 3.1: Phân bố nhóm tuổi của bệnh nhân 38

Biểu đồ 3.2: Phân bố thời gian phát hiện bệnh của bệnh nhân 39

Biểu đồ 3.3: Đánh giá các mức độ rối loạn cương 43

Biểu đồ 3.4: Tỉ lệ dương tính với các triệu chứng thiếu hụt Androgen 45

Biểu đồ 3.5: Liên quan giữa tăng huyết áp với suy sinh dục 51

18,36,38,39,43,45,51

1-17,19-35,37,40-42,44,46-50,52-ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường là một bệnh lý mãn tính hay gặp nhất trong các bệnh nội tiết và chuyển hóa Năm 2014, ước tính đái tháo đường (ĐTĐ) ảnh hưởng tới khoảng 387 triệu người lớn trên toàn thế giới (8,3% dân số thế giới) [1] Theo kết quả nghiên cứu dịch tễ học của Bệnh viện Nội tiết Trung Ương năm

2012, tỉ lệ ĐTĐ trong toàn quốc là 5,42%, tăng lên khoảng 201% so với con

số điều tra năm 2010 [2] trong đó nam giới chiếm khoảng một nửa và độ tuổi đang dần trẻ hóa

Cùng với sự phát triển của y học, việc điều trị ĐTĐ và phòng ngừa các biến chứng mãn tính của bệnh đã đạt được nhiều bước tiến lớn Bên cạnh đó, việc nâng cao chất lượng cuộc sống của người bệnh ĐTĐ đặc biệt là sức khỏe tình dục ở nam giới ĐTĐ cũng được nghiên cứu nhiều Rối loạn chức năng tình dục là vấn đề hay gặp dẫn đến giảm sút chất lượng cuộc sống đối với nam giới lớn tuổi Tỉ lệ này còn tăng cao hơn đối với người bị ĐTĐ Tỉ lệ rối loạn cương trong các nghiên cứu cắt ngang trên nam giới ĐTĐ dao động từ 35-90% tùy theo phương pháp và vị trí địa lý, chủng tộc của đối tượng trong từng nghiên cứu [3] Theo Massachusetts Male Aging Study, tỷ lệ mắc rối loạn cương ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ có thể cao hơn gấp 3 lần so với nhóm không mắc ĐTĐ Rối loạn cương ở nam giới ĐTĐ có thể xuất hiện sớm hơn 10-15 năm so với nam giới không bị ĐTĐ [4]

Rối loạn cương là một trong những nguyên nhân khiến bệnh nhân đi khám và tìm tới sự tư vấn của bác sĩ Vì vậy việc tìm hiểu nguyên nhân và điều trị đúng căn nguyên có thể giúp cải thiện tình trạng bệnh Người ta đã thấy rõ ràng các bệnh lý thần kinh và mạch máu là nguyên nhân hàng đầu dẫn đến rối loạn cương [5],[6] Vai trò của sự thiếu hụt testosterone ở các bệnh nhân rối loạn cương và ĐTĐ cũng đã được khẳng định qua nhiều nghiên cứu

Các bằng chứng đã cho thấy có sự suy giảm một cách đáng kể nồng độ testosterone dẫn đến suy sinh dục ở nam giới ĐTĐ so với nam giới không bị ĐTĐ ở mọi lứa tuổi Hơn nữa việc bổ xung testosterone đã giúp cải thiện tình trạng rối loạn cương cho các bệnh nhân ĐTĐ đặc biệt là những bệnh nhân đã thất bại với ức chế PDE-5.Trong những năm qua, đã có nhiều nghiên cứu được thực hiện tại Việt Nam để tìm hiểu về tình hình rối loạn cương ở bệnh nhân ĐTĐ [7],[8],[9] nhưng chưa có nhiều nghiên cứu đánh giá về tình trạng thiếu hụt testosterone [10] và các biểu hiện của suy sinh dục trên đối tượng này

Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm mục đích:

1 Nhận xét đặc điểm lâm sàng của suy sinh dục, nồng độ testosterone ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 có rối loạn cương dương

2 Tìm hiểu một số yếu tố liên quan đến tình trạng suy sinh dục ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu trên

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Vài nét về bệnh đái tháo đường

Đái tháo đường là một bệnh đã trở nên phổ biến ở các quốc gia trên toàn thế giới với tỷ lệ mắc bệnh phụ thuộc vào vùng địa lý, chủng tộc, văn hóa và điều kiện kinh tế Trước đây, ĐTĐ là vấn đề của các nước công nghiệp phát triển thì gần đây, cùng với sự phát triển của điều kiện kinh tế, những thay đổi trong lối sống, tỉ lệ bệnh ĐTĐ đã gia tăng một cách nhanh chóng đặc biệt

ở các nước đang phát triển Cùng với các biến chứng cấp và mãn tính của ĐTĐ, các bệnh lý tim mạch gia tăng làm ảnh hưởng nhiều tới chất lượng cuộc sống của người bệnh

1.1.1 Tình hình mắc bệnh ĐTĐ trên thế giới và Việt Nam

Theo điều tra toàn cầu được đăng tải trên tạp chí Diabetes Care năm

2004 thì tỉ lệ mắc ĐTĐ cho mọi lứa tuổi trên toàn thế giới năm 2000 ước tính

là 171 triệu người chiếm tỉ lệ 2,8% và dự đoán sẽ tăng lên 366 triệu vào năm

2030 (4,4% dân số) [11] Tuổi mắc bệnh chiếm tỉ lệ cao nhất là trên 65 tuổi ở các nước phát triển, trong khi đó lứa tuổi mắc bệnh chiếm tỉ lệ cao nhất ở các nước đang phát triển là 45-65 tuổi Tuy nhiên theo con số điều tra lập bản đồ

về ĐTĐ toàn cầu của Hiệp hội ĐTĐ quốc tế thì năm 2014, con số người mắc ĐTĐ trên toàn thế giới lên tới 387 triệu, chiếm tỉ lệ 8,3%, trong đó có tới 46,3% số người bệnh được chẩn đoán Ước tính đến năm 2035 sẽ có thêm khoảng 205 triệu người mắc bệnh [1]

Tại Mỹ theo con số thống kê của CDC (trung tâm kiểm soát và phòng ngừa bệnh) năm 2012, ước tính có 29,1 triệu người mắc ĐTĐ, chiếm 9,3% dân số [12]

Tại Việt Nam, theo các số liệu điều tra năm 1990 tại Hà Nội thì tỉ lệ mắc ĐTĐ là 1,4% [13], điều tra tại Huế năm 1996 là 0,96%, điều tra năm

1993 tại thành phố Hồ Chí Minh, tỉ lệ mắc ĐTĐ ở người từ 15 tuổi trở lên là 2,52% [14] Gần đây nhất, theo các số liệu điều tra của Viện Nội tiết Trung Ương năm 2012, tỉ lệ mắc ĐTĐ ở người lớn trong độ tuổi 30-69 là 5,42%[2] Theo ước tính của Hiệp hội ĐTĐ quốc tế năm 2014 thì Việt Nam có khoảng 3,336 triệu người mắc bệnh ĐTĐ, chiếm tỉ lệ khá cao trong khu vực [1]

1.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường theo ADA 2014 [15]

Dựa vào tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ của ADA 2014 gồm 4 tiêu chí:

 HbA1C ≥ 6,5% Xét nghiệm cần được làm tại phòng xét nghiệm sử dụng phương pháp đã được chứng nhận chuẩn hóa Nếu mức tăng đường máu không rõ ràng thì cần làm nhắc lại Hoặc

 Đường huyết tương lúc đói ≥ 7,0 mmol/L Bệnh nhân cần nhịn ăn ít nhất

8 tiếng trước khi lấy máu Hoặc

 Đường huyết tương 2 giờ sau nghiệm pháp tăng đường máu ≥ 11,1 mmol/L Nghiệm pháp được tiến hành theo mô tả của WHO, sử dụng 75 gam glucose pha vào nước uống Hoặc

 Đường huyết tương bất kỳ ≥ 11,1 mmol/L ở bệnh nhân có các triệu chứng kinh điển của tăng đường máu

1.1.3 Phân loại bệnh đái tháo đường: được chia ra 4 loại [15]

 ĐTĐ type 1: là hậu quả của sự phá hủy tế bào beta, thường dẫn đến thiếu hụt hoàn toàn insulin

 ĐTĐ type2: là hậu quả của khiếm khuyết tiết insulin tiến triển trên nền của sự kháng insulin

 ĐTĐ các type đặc biệt do một số nguyên nhân như khiếm khuyết về gien trong chức năng tế bào beta, các bệnh lý tụy ngoại tiết, và ĐTĐ do thuốc hoặc hóa chất…

 ĐTĐ thai kỳ: ĐTĐ được chẩn đoán trong khi có thai và không phải là ĐTĐ với các biểu hiện rõ rệt

1.1.4 Các biến chứng của bệnh đái tháo đường

 Biến chứng cấp tính: gồm các biến chứng như nhiễm toan ceton, tăng áp lực thẩm thấu, nhiễm toan lactic và biến chứng hạ đường máu do điều trị

 Biến chứng mạn tính: bao gồm các biến chứng có tính chất đặc hiệu hoặc không đặc hiệu liên quan tới ĐTĐ như

 Biến chứng mạch máu lớn: bệnh mạch vành, mạch não và mạch máu ngoại vi do ĐTĐ

 Biến chứng mạch máu nhỏ: bệnh lý võng mạc, bệnh lý thận và bệnh lý thần kinh do ĐTĐ

 Một trong những biến chứng mạn tính thuộc hệ niệu dục hay gặp ở nam giới là rối loạn cương Đây là biến chứng gây ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống của những người bị ảnh hưởng Đây là vấn đề đang được quan tâm vì việc tìm hiểu đúng căn nguyên và điều trị thích hợp sẽ giúp cải thiện triệu chứng cũng như chất lượng sống cho người bệnh

1.2 Rối loạn cương ở người đái tháo đường

1.2.1 Khái niệm và dịch tễ học

Khái niệm: rối loạn cương là không có khả năng đạt được và duy trì độ cứng của dương vật để tiến hành cuộc giao hợp một cách trọn vẹn [16]

Rối loạn cương ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống nhưng có tới 70% người mắc không được điều trị Các phân tích gộp về dịch tễ học cho thấy có tới 5-20% nam giới bị rối loạn cương mức độ trung bình tới nặng [17]

Tỉ lệ rối loạn cương ở nam giới mắc ĐTĐ còn cao hơn nhóm không mắc ĐTĐ Theo nghiên cứu Massachusets trên nam giới lớn tuổi, rối loạn cương ở người ĐTĐ gặp nhiều gấp ba lần so với người không mắc ĐTĐ [4] và tỉ lệ mắc

hàng năm theo lứa tuổi ở nam giới ĐTĐ cao gấp hai lần so với không ĐTĐ [18]

Tỉ lệ mắc rối loạn cương ở nam giới ĐTĐ dao động trong các nghiên cứu rất khác nhau Tỉ lệ gặp thấp nhất trong nghiên cứu tại Anh là 35% [19] và cao nhất trong nghiên cứu tại Nhật là 90% [20] Tại Việt Nam, các nghiên cứu về rối loạn cương trên bệnh nhân ĐTĐ cho thấy trên một nửa số bệnh nhân ĐTĐ có rối loạn cương [7],[8],[9]

1.2.2 Các yếu tố nguy cơ và liên quan đến rối loạn cương ở người ĐTĐ [21]

 Tuổi cao, thời gian mắc bệnh kéo dài

 Kiểm soát đường huyết kém

 Lối sống thụ động, ít vận động thể lực

 Rối loạn lipid máu, tăng huyết áp và béo phì là những tình trạng thường

đi kèm với ĐTĐ cũng là các yếu tố nguy cơ độc lập với rối loạn cương ở nam giới ĐTĐ

 Các biến chứng mạch máu

 Nhiều loại thuốc như chẹn beta, lợi tiểu thiazide, hút thuốc lá, uống quá nhiều rượu cũng là các yếu tố làm tăng thêm nguy cơ mắc rối loạn cương ở người ĐTĐ

1.2.3 Sinh bệnh học của rối loạn cương ở người ĐTĐ [21]:

Cơ chế của rối loạn cương ở người ĐTĐ có thể phân loại theo các nhóm nguyên nhân khác nhau như bệnh lý mạch máu, bệnh lý thần kinh, suy sinh dục, các yếu tố bệnh học tại chỗ…

1.2.3.1 Yếu tố tâm lý:

Những thay đổi trong tâm lý tình dục và các rối loạn có liên quan là các yếu tố dẫn đến rối loạn cương ở cả người ĐTĐ cũng như không ĐTĐ Nam giới mắc ĐTĐ và các biến chứng của ĐTĐ có nguy cơ bị trầm cảm cao gấp đôi

người bình thường Các triệu chứng trầm cảm có giá trị lớn trong dự đoán khả năng mắc rối loạn cương Mặt khác sự tiến triển của rối loạn cương cũng làm xấu đi tình trạng trầm cảm có từ trước

1.2.3.2 Các yếu tố thực thể

 Bệnh lý mạch máu: bệnh lý mạch máu do ĐTĐ bao gồm bệnh lý mạch máu lớn, bệnh lý mạch máu nhỏ và rối loạn chức năng nội mạc Tất cả các yếu tố này đều đóng vai trò trong sinh bệnh học của rối loạn cương

 Bệnh lý mạch máu lớn và các bệnh lý phối hợp đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của rối loạn cương do làm giảm dòng máu đến dương vật

 Bệnh mạch máu nhỏ do ĐTĐ dẫn đến thiếu máu cục bộ các sợi thần kinh, cùng với các tổn thương trực tiếp của các sợi thần kinh do ĐTĐ là một trong các cơ chế quan trọng gây rối loạn cương

 Rối loạn chức năng nội mạc: tích tụ của các sản phẩm cuối của quá trình đường hóa (AGEs-advanced glycation end products), tăng nồng độ các gốc oxi tự do hoặc các nhóm oxi hoạt động với NO dẫn đến hậu quả là giảm sản xuất, hoạt tính NO, suy giảm các yếu tố giãn cơ liên quan đến NO gây ra rối loạn cương

 Bệnh lý thần kinh ngoại vi và thần kinh tự động: là các biến chứng thường gặp ở người ĐTĐ Cả hai biến chứng này đều là các yếu tố quan trọng trong bệnh sinh của rối loạn cương

 Thay đổi trong cấu trúc, chức năng cơ trơn vật hang: suy giảm các thành phần của cơ trơn, tăng cường sự lắng đọng của collagen dẫn tới làm dầy màng đáy và mất đi các tế bào nội mạc Ngoài ra một số bệnh lý tại chỗ cũng có thể là nguyên nhân dẫn đến rối loạn cương

 Suy sinh dục: Testosteron là hormone giữ vai trò chủ đạo trong chức năng hoạt động tình dục của nam giới, testosteron tác động lên tế bào sertoli ở tinh hoàn để sản xuất tinh trùng và có tác dụng tăng ham muốn tình dục Người ta nhận thấy rằng nồng độ testosteron thường thấp trong những người nam giới bị ĐTĐ typ2 Vậy testosterone đóng vai trò như thế nào trong quá trình cương và sự suy giảm testosterone có mối liên hệ thế nào đối với rối loạn cương ở người ĐTĐ đã được đề cập trong nhiều nghiên cứu gần đây

1.2.4 Chẩn đoán rối loạn cương [16]

 Lâm sàng:

 Hỏi bệnh: cần hỏi đầy đủ về những thay đổi trong ham muốn tình dục, khả năng cương trong lúc ngủ hoặc sáng sớm, các yếu tố tâm lý ảnh hưởng đến chức năng cương …

 Khám bệnh: khám các đặc tính sinh dục thứ phát, các test về thần kinh bao gồm cảm giác quanh hậu môn, trương lực cơ thắt, phản xạ hành hang…Khám bộ phận sinh dục bao gồm khám kiểm tra tinh hoàn, dương vật, tuyến tiền liệt

 Đánh giá chức năng cương dương qua chỉ số IIEF

Thang điểm International Index of Erectile Function (IIEF) [24] từ năm

1997, đã được áp dụng rộng rãi và giúp cho lượng hóa thông tin trong vấn đề

chẩn đoán và xếp loại độ nặng nhẹ của rối loạn cương Đây là thang điểm rất có giá trị thực tiễn trong lâm sàng và nghiên cứu, đã được quốc tế hóa Thang điểm IIEF đánh giá 5 lĩnh vực trong đời sống tình dục nam giới gồm 15 câu hỏi

 Chức năng cương của dương vật: 6 câu hỏi

 Độ khoái cảm : 2 câu hỏi

 Ham muốn tình dục : 2 câu hỏi

 Sự thỏa mãn trong giao hợp : 3 câu hỏi

 Sự thỏa mãn toàn diện : 2 câu hỏi

6 câu hỏi dành cho phần đánh giá chức năng cương dương vật bao gồm:

vào âm đạo không ?

Không hoạt động tình dục/không giao hợp 0 Gần như không bao giờ/ không bao giờ 1

Thỉnh thoảng (khoảng ½ số lần) 3 Gần hầu hết (hơn ½ số lần) 4

TT Câu hỏi IIEF Câu trả lời Điểm

3

Trong 4 tuần lễ qua,

khi muốn giao hợp

4

Trong 4 tuần lễ qua,

suốt trong lúc giao

hợp, bạn có duy trì

được độ cương sau

khi đã đưa được

dương vật vào âm

Phân loại rối loạn cương theo thang chia điểm của IIEF như sau:

- Từ 1-10 : Rối loạn cương nặng

- Từ 11-16 : Rối loạn cương trung bình

- Từ 17-25 : Rối loạn cương nhẹ

- Từ 26-30 : Không rối loạn cương

1.3 Testosterone và suy sinh dục

1.3.1 Đặc điểm của Testosterone [25],[26]

* Sự sản xuất hormone sinh dục: nguồn nguyên liệu chủ yếu để tổng hợp các hormone sinh dục tại tế bào Leydig là cholesterol hoặc Acetyl Coenzyme Sự tổng hợp các androgen trải qua rất nhiều giai đoạn được xúc tác bởi các enzyme thuộc họ cytochrome P450

* Các hormone sinh dục ở nam giới: Ba loại hormone sinh dục cơ bản ở nam giới là testosterone, dihydrotestosterone và estradiol Androgen quan trọng nhất là testosterone Trên 95% testosterone lưu hành được tiết ra từ các

tế bào Leydig ở tinh hoàn (3-10 mg mỗi ngày) Androgen từ thượng thận đóng góp vào dưới 5% tổng lượng testosterone của cơ thể Ngoài testosterone,

tế bào Leydig còn tiết ra một lượng nhỏ androgen có hiệu lực mạnh là dihydrotestosterone (DHT) và một androgen yếu là dehydroepiandrosterone (DHEA) và androstenedione Tinh hoàn còn tiết ra một lượng nhỏ estradiol, estrone, pregnenolone, progesterone DHT và estradiol không chỉ bắt nguồn

từ sự tổng hợp trực tiếp tại tinh hoàn mà còn từ sự chuyển hóa từ testosterone

ở ngoại vi nhờ enzyme 5α-reductase thành DHT hoặc có thể tạo nhân thơm thành estradiol bởi enzyme CYP 19 (aromatase)

* Trong máu, testosterone tồn tại dưới 3 dạng khác nhau:

- Testosterone tự do (T tự do): chỉ chiếm khoảng 2% tổng lượng testosterone nhưng nó có khả năng đi vào các mô của cơ thể và phát huy tác dụng sinh học

- Testosterone gắn với albumin: chiếm khoảng 40% Testosterone gắn rất lỏng lẻo với albumin và nó có thể trở thành dạng tự do khi lưu hành trong các mạch máu nhỏ và phát huy tác dụng sinh học

- Testosterone gắn với globulin gắn hormone giới tính (sex hormone binding globulin - SHBG): chiếm lượng lớn (khoảng 58%) tổng lượng testosterone Đây là mối liên kết rất bền vững nên testosterone dạng gắn SHBG không có tác dụng sinh học đối với các mô trong cơ thể

- T tự do và T gắn với albumin được gọi chung là T có khả dụng sinh học (Bioavailable Testosterone) Nồng độ testosterone toàn phần là tổng của

cả 3 loại T tự do, T gắn albumin và T gắn với SHBG hoặc là tổng của T có khả dụng sinh học và T gắn SHBG

* SHBG là một glycoprotein được sản xuất ra ở gan và nồng độ của nó trong huyết tương bị ảnh hưởng bởi rất nhiều bệnh lý hoặc tình trạng của cơ thể Sự thay đổi của nồng độ SHBG sẽ dẫn đến thay đổi của nồng độ testosterone có khả dụng sinh học Vì vậy khi đánh giá suy sinh dục, người ta thường định lượng cả T toàn phần và T tự do hoặc T có khả dụng sinh học nếu nghi ngờ có sự biến đổi của nồng độ SHBG

- Các yếu tố làm tăng SHBG là tuổi cao, các bệnh lý viêm mãn tính, cường giáp, suy sinh dục, viêm gan, xơ gan, dùng các thuốc chống động kinh, estrogen trị liệu, chế độ ăn chứa nhiều phytoestrogen…

- Các yếu tố làm giảm SHBG là béo phì, androgen trị liệu, suy giáp, hội chứng thận hư, sử dụng glucocorticoid, cường insulin máu và đái tháo đường…

1.3.2 Điều hòa sản xuất testosterone: ở nam giới trưởng thành, sự sản xuất

testosterone phụ thuộc vào sự điều hòa của trục dưới đồi - tuyến yên - tinh

hoàn [25],[26]:

- Vùng dưới đồi tổng hợp ra hormone hướng sinh dục là GnRH (Gonadotropin- Releasing Hormone) GnRH sẽ đi tới thùy trước tuyến yên và gắn với vùng sinh dục để kích thích tiết cả LH (Luteinizing Hormone) và FSH (Follicle-Stimulating Hormone) GnRH được giải phóng theo nhịp mỗi 30 phút đến 2 giờ, dẫn đến sự đáp ứng theo nhịp của LH và FSH Nhịp tiết này gây ra một sự dao động rất rộng của LH và testosterone trên cùng một cá thể Đỉnh tiết các hormone sinh dục vào sáng sớm nên người ta thường định lượng các hormone này trước 10 giờ sáng

 LH gắn với các receptor đặc hiệu trên màng các tế bào Leydig dẫn đến tổng hợp và tiết các androgen

 FSH gắn với các receptor đặc hiệu tại tế bào Sertoli để điều hòa sự sản sinh tinh trùng Tuy nhiên sự trưởng thành của tinh trùng không những cần tác động của FSH mà còn cần cả testosterone FSH còn kích thích

tế bào Sertoli sản xuất ra chất ức chế B có tác động ức chế chọn lọc FSH từ tuyến yên

- Sự tổng hợp testosterone lại được kiểm soát gián tiếp qua cơ chế điều hòa ngược (feedback) của testosterone lên cả vùng dưới đồi và tuyến yên Khi nồng độ androgen tăng sẽ ức chế ngược sự tiết LH của thùy trước tuyến yên thông qua tác động ức chế ngược lên tuyến yên và vùng dưới đồi

1.3.3 Vai trò của testosterone [25],[26]

 Trong quá trình phát triển của bào thai: testosterone sản xuất từ các tế bào Leydig có tác dụng hỗ trợ sự phát triển và biệt hóa cấu trúc ống wolffian

để phát triển thành mào tinh, ống dẫn tinh và túi tinh Testosterone chuyển hóa thành DHT dẫn đến sự hình thành tuyến tiền liệt, dương vật, niệu đạo và bìu Testosterone cũng tham gia vào quá trình di chuyển xuống của tinh hoàn qua ống bẹn

 Ở giai đoạn dậy thì: testosterone tác động tới sự phát triển và hoàn thiện của bìu, mào tinh, ống dẫn tinh, túi tinh, tuyến tiền liệt và dương vật Testosterone kích thích sự phát triển của hệ cơ, xương, của sụn khớp dẫn đến tăng nhanh chiều cao ở tuổi dậy thì Testosterone kích thích sự phát triển của lông mu, lông nách, râu, ria và sự hoạt động của các tuyến bã nhờn

 Đối với người trưởng thành: testosterone cần thiết để duy trì khả năng sinh sản, ham muốn về tình dục, duy trì năng lượng cho các hoạt động thể lực

và tinh thần Testosterone giúp cho sự vững chắc của khối cơ, duy trì độ khoáng của xương, kích thích sự sản sinh hồng cầu Các nghiên cứu gần đây còn cho thấy vai trò của testosterone đối với các quá trình chuyển hóa glucose, lipid Sự thiếu hụt testosterone liên quan tới nguy cơ phát triển bệnh ĐTĐ type 2 và hội chứng chuyển hóa ở nam giới

 Vai trò của testosterone với chức năng cương [22]

 Testosterone và sự cương dương vật: các nghiên cứu thực nghiệm trên động vật và nuôi cấy tế bào người cho thấy testosterone kiểm soát hàng loạt cơ chế dẫn đến cương và cứng dương vật Đầu tiên, nó đảm bảo cho quá trình biến đổi từ các tế bào mầm dương vật trở thành các tế bào cơ trơn toàn vẹn về cấu trúc và chức năng cần thiết cho sự cương dương Testosterone kiểm soát sự hoạt hóa của một loạt các enzyme trong vật hang Testosterone

có tác dụng điều hòa nitric oxide thông qua tác động tới các men nitric oxide synthase của nội mạc và nơ ron Ngoài ra testosterone còn điều hòa enzyme phosphodiesterase type 5 (PDE 5) Suy giảm testosterone gặp ở khoảng 1/3 số người bị rối loạn cương và việc bổ xung testosterone ở những bệnh nhân suy sinh dục giúp cải thiện chức năng cương và chỉ định bổ xung testosterone đã được đưa vào các hướng dẫn điều trị giúp cải thiện chức năng cương cũng như các rối loạn chuyển hóa ở những bệnh nhân suy sinh dục

 Testosterone và hành vi tình dục: Testosterone có vai trò rõ ràng đối với hành vi tình dục ở con người Nhiều vùng trong não bao gồm hạch hạnh nhân, vùng tiền thị giữa, nhân cạnh não thất của vùng dưới đồi, chất xám quanh cống đều trình diện các receptor với androgen Khi có các kích thích phù hợp, testosterone có tác động lên các hành vi tình dục dẫn đến làm tăng ham muốn và cương dương vật Trong các nghiên cứu trên bệnh nhân bị rối loạn cương, những người có suy giảm ham muốn tình dục thường có nồng độ testosterone thấp hơn so với những người vẫn còn ham muốn tình dục

1.3.4 Suy sinh dục nam

Suy sinh dục ở nam giới là hội chứng lâm sàng do tinh hoàn suy giảm không sản xuất đủ lượng testosterone sinh lý và không đủ lượng tinh trùng bình thường do sự cắt đứt một hoặc nhiều khâu của trục dưới đồi-tuyến yên-tinh hoàn

1.3.4.1 Phân loại: bất thường trục dưới đồi-tuyến yên-tinh hoàn tại tinh hoàn

dẫn đến suy tinh hoàn nguyên phát hay suy sinh dục nguyên phát Bất thường tại vùng dưới đồi hoặc tuyến yên dẫn đến suy tinh hoàn thứ phát hay suy sinh dục thứ phát Suy sinh dục có thể là hậu quả của suy cả tinh hoàn và vùng dưới đồi [25],[26]

 Suy sinh dục nguyên phát: hay suy tinh hoàn nguyên phát do bất thường chức năng tinh hoàn Hậu quả là giảm nồng độ testosterone, suy giảm sự sản sinh tinh trùng và tăng nồng độ hormone hướng sinh dục

LH và FSH

 Suy sinh dục thứ phát: do bất thường tại vùng dưới đồi hoặc tuyến yên dẫn đến giảm nồng độ testosterone, suy giảm sự sản sinh tinh trùng và giảm nồng độ hormone hướng sinh dục LH và FSH

 Suy sinh dục nguyên phát và thứ phát hỗn hợp dẫn đến giảm nồng độ testosterone, suy giảm sự sản sinh tinh trùng và giảm nồng độ hormone hướng sinh dục biến thiên tùy thuộc vào suy của khâu nào chiếm ưu thế Suy sinh dục nguyên phát và thứ phát phối hợp có thể xảy ra trong những bệnh lý như nhiễm sắt, thalassemia, điều trị bằng glucocorticoid, người nghiện rượu, đột biến DAX-1, người nhiều tuổi

1.3.4.2 Suy sinh dục ở nam giới đái tháo đường

Sự suy giảm testosterone ở người bệnh đái tháo đường dẫn đến các triệu chứng suy giảm androgen với các mức độ khác nhau từ các rối loạn nặng đến các rối loạn nhẹ hoặc có một tỉ lệ không có triệu chứng Suy sinh dục ở nam giới ĐTĐ được xếp vào loại Suy sinh dục khởi phát muộn (LOH-Late Onset of Hypogonadism) hay Thiếu hụt một phần androgen ở nam giới lớn tuổi (Partial Androgen Deficiency of the Aging Male - PADAM)

* Khái niệm: là một hội chứng lâm sàng và sinh hóa liên quan tới sự gia

tăng của tuổi tác, các bệnh lý kèm theo liên quan tới tuổi tác và sự sa sút của tình trạng sức khỏe đặc trưng bởi các triệu chứng và sự thiếu hụt của nồng độ testosterone Điều này cũng có thể tác động ngược lại tới nhiều bộ phận trong

cơ thể dẫn đến giảm chất lượng cuộc sống cũng như sự thay đổi chức năng sinh dục [28]

Chẩn đoán suy sinh dục khởi phát muộn cần loại trừ những trường hợp suy sinh dục có nguyên nhân như bệnh tuyến yên, tinh hoàn, bất thường nhiễm sắc thể

* Tỉ lệ mắc bệnh: các nghiên cứu cho thấy có tới 25-40% nam giới ĐTĐ

type 2 bị suy sinh dục Tỉ lệ suy sinh dục cũng cao hơn ở nam giới trẻ tuổi mắc ĐTĐ type 2 Trong một nghiên cứu khác, người ta thấy 29% nam giới

ĐTĐ type 2 có nồng độ testosterone dưới mức bình thường trong đó 25% là suy sinh dục thứ phát và 4% là suy sinh dục nguyên phát [28]

* Cơ chế bệnh sinh của suy sinh dục ở người ĐTĐ type 2 [28],[31]: cơ

chế của suy sinh dục ở nam giới ĐTĐ hiện giờ vẫn chưa rõ ràng Người ta thấy có vai trò của nhiều yếu tố

Vai trò của estradiol: sự dư thừa khối lượng mỡ đặc biệt là mỡ nội tạng

có thể dẫn đến tăng hoạt tính của enzyme aromatase gây ra tăng chuyển hóa testosterone thành estrogen Nồng độ estradiol tăng lên ở người béo phì từ mức độ nhẹ đến vừa Tăng estrogen dẫn đến cơ chế feedback ngược ức chế giải phóng hormone hướng sinh dục của tuyến yên Hậu quả là sự giảm sản xuất của cả testosterone và tinh trùng trưởng thành Điều trị người béo phì bằng thuốc ức chế enzyme aromatase hoặc giảm cân đều dẫn đến kết quả tăng nồng độ testosterone Tuy nhiên nhiều nghiên cứu lại nhận thấy nồng độ estradiol thấp ở nam giới lớn tuổi suy sinh dục Suy sinh dục ở nam giới ĐTĐ

có cân nặng bình thường có vẻ không liên quan đến tăng nồng độ estradiol

Vai trò của kháng insulin: dựa trên các nghiên cứu trên động vật và các

thực nghiệm cấy ghép tế bào, người ta thấy các bằng chứng về tác dụng của insulin và đáp ứng của insulin trên não cần thiết cho sự cân bằng chức năng của trục vùng dưới đồi-tuyến yên-tinh hoàn Giảm nhạy cảm với insulin ở vùng dưới đồi có thể tham gia vào cơ chế gây suy sinh dục thứ phát ở những người béo phì, kháng insulin Các yếu tố chuyển hóa như leptin, insulin, ghrelin tác động lên vùng dưới đồi gây ức chế sự giải phóng các hormone hướng sinh dục GnRH Kisspeptin, một chất peptide kích thích giải phóng GnRH giúp điều hòa chức năng trục sinh dục cũng bị ức chế ở những người béo phì, kháng insulin

Vài trò của các yếu tố viêm: giảm nhạy cảm với insulin cũng liên quan

tới tăng nồng độ các protein của quá trình viêm trong máu Các cytokine như

TNF-α, IL-1β trong các thực nghiệm trên động vật và in vitro cũng cho thấy tác dụng ức chế GnRH của cùng dưới đồi và LH, FSH của tuyến yên Người

ta thấy protein C- phản ứng (protein C-reactive- CRP)) tăng lên một cách đáng kể ở nam giới ĐTĐ type 2 suy sinh dục so với nam giới ĐTĐ type 2 có nồng độ testosterone bình thường Vì vậy các chất trung gian của quá trình viêm có thể tham gia vào cơ chế ức chế trục vùng dưới đồi-tuyến yên và hội chứng suy sinh dục thứ phát ở nam giới ĐTĐ type 2

Sơ đồ 1.1: Mối liên hệ hai chiều giữa béo bụng và testosterone: vòng xoắn

dẫn đến kháng insulin [31]

ĐTĐ type 2/ hội chứng chuyển hóa

Kháng insulin Cơ Giảm biệt

hóa tế bào mỡ/chức năng ti lạp thể

Triệu chứng suy sinh dục

Tuổi tác và các bệnh lý phối hợp

Kích thích biệt hóa tế bào

mỡ và thu nhận triglyceride

Mô

mỡ bụng

Trục dưới đồi-tuyếnyên

* Hậu quả của suy sinh dục ở người ĐTĐ type 2 [28]

Suy giảm chức năng tình dục: các nghiên cứu đã cho thấy tỉ lệ cao các triệu

chứng như giảm ham muốn tình dục (64%), rối loạn cương (74%) và mệt mỏi (63%) ở nam giới ĐTĐ type 2 suy sinh dục Tuy nhiên các biểu hiện này cũng gặp với tần xuất khá cao ở nam giới ĐTĐ type 2 không suy sinh dục

Bệnh lý tim mạch: các chứng cứ gần đây cho thấy nồng độ testosterone

thấp liên quan đến tăng tần suất các biến cố tim mạch Trong một nghiên cứu tiến cứu theo dõi trên gần 800 nam giới lớn tuổi cho thấy tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân và tử vong do tim mạch tăng lên ở nhóm có nồng độ T có khả dụng sinh học thấp so với nhóm có nồng độ bình thường Thậm chí nồng độ T

tự do ở dưới ngưỡng bình thường cũng có liên quan đến tăng nguy cơ đột quỵ

và nhồi máu não thoáng qua Testosterone thấp có giá trị dự đoán tăng tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân trong thời gian theo dõi dài hạn và việc bổ xung testosterone có thể cải thiện tỉ lệ tử vong ở nam giới ĐTĐ type 2 suy sinh dục

Nhạy cảm với insulin: nhiều nghiên cứu chỉ ra mối liên hệ hai chiều

giữa suy giảm testosterone và tình trạng kháng insulin Kháng insulin gây suy giảm testosterone và ngược lại giảm nồng độ testosterone cũng dẫn đến tăng

đề kháng với insulin Hơn nữa testosterone thấp còn có thể là yếu tố nguy cơ hoặc có thể dự đoán cho sự phát triển của ĐTĐ type 2 Một số nghiên cứu đã cho thấy bổ xung testosterone ở nam giới có suy sinh dục có thể cải thiện tình trạng kháng insulin ở cả người có hoặc không có ĐTĐ type 2 Cơ chế testosterone cải thiện tình tình trạng kháng insulin có thể liên quan tới ảnh hưởng của testosterone lên chuyển hóa glucose ở gan, cơ và mô mỡ và bởi việc testosterone làm giảm các yếu tố viêm cũng là một trong những nguyên nhân dẫn đến tình trạng kháng insulin như TNF-α, IL-1β

Thiếu máu: nam giới ĐTĐ type 2 suy sinh dục có hematocrit thấp hơn

với người có nồng độ testosterone bình thường Thiếu máu thường là thiếu máu bình sắc hồng cầu kích thước bình thường

Tác động trên hệ cơ xương: suy sinh dục liên quan đến giảm độ khoáng

xương và tăng tỉ lệ gãy xương Hơn nữa cấu trúc bè xương cũng bị hủy hoại nhiều hơn ở nam giới suy sinh dục so với nam giới có chức năng sinh dục bình thường Suy sinh dục còn liên quan tới tăng khối mỡ dưới da và giảm khối cơ.Việc bổ xung testosterone có thể giúp giảm khối mỡ và chỉ số vòng

eo ở nam giới suy sinh dục có hoặc không béo phì

Tác động của testosterone đối với lipid: nồng độ testosterone thấp liên

quan đến các thành phần lipoprotein gây xơ vữa mạch đặc trưng bởi tăng LDL-cholesterone và triglyceride Mối liên hệ âm tính giữa testosterone và cholesterone toàn phần và LDL-C đã được mô tả trong một số nghiên cứu Ngoài ra, mối liên hệ dương tính giữa testosterone và HDL-C cũng đã được ghi nhận ở cả nam giới khỏe mạnh và ĐTĐ type 2 [36]

* Chẩn đoán suy sinh dục khởi phát muộn muộn ở nam giới: dựa vào các

triệu chứng lâm sàng và định lượng testosterone [32],[33]

 Lâm sàng: các triệu chứng suy giảm androgen thường không đặc hiệu

và ở người dễ bị lẫn bởi các bệnh lý phối hợp đặc biệt là ở người lớn tuổi, đái tháo đường Chẩn đoán suy giảm androgen cần dựa vào ba nhóm triệu chứng về tình dục, thể chất và tinh thần

Thể chất: Giảm khối lượng và sức mạnh của cơ bắp

Tăng khối mỡ Giảm mật độ xương và loãng xương

Tinh thần: Giảm sức sống

Giảm sự vui vẻ

Tình dục: Giảm tần suất cương vào buổi sáng

Giảm ham muốn tình dục Rối loạn chức năng cương

Sàng lọc: có ba công cụ sàng lọc có giá trị cho chẩn đoán suy sinh dục là bộ

câu hỏi Thiếu hụt Androgen ở nam giới lớn tuổi của trường đại học St Louis

(Androgen Deficiency in the Aging Male – ADAM), Điều tra về nam giới lớn tuổi (Aging Male Survey – AMS) và Nghiên cứu về nam giới lớn tuổi

Massachusetts (Massachusetts Male Aging Study) [45],[33]

Bộ câu hỏi Thiếu hụt Androgen ở nam giới lớn tuổi (ADAM)

1 Ông có cảm thấy giảm ham muốn về tình dục không? Có/Không

3 Ông có cảm thấy giảm sút sức mạnh hoặc sự dẻo dai không? Có/Không

4 Ông có bị giảm chiều cao không? Có/Không

5 Ông có nhận thấy bị giảm hứng thú trong cuộc sống không? Có/Không

6 Ông có cảm thấy buồn bã hoặc hay cáu gắt không? Có/Không

7 Ông có cảm thấy khả năng cương cứng bị yếu đi không? Có/Không

8 Ông có thấy gần đây khả năng chơi thể thao bị kém đi

không?

Có/Không

9 Ông có bị ngủ gật sau khi ăn tối không? Có/Không

10 Trong thời gian gần đây khả năng làm việc của ông có bị

giảm đi không?

Có/Không

Nếu câu trả lời Có cho câu hỏi 1 hoặc 7 hoặc câu trả lời là Có cho trên

3 câu hỏi, bệnh nhân có thể bị thiếu hụt Testosterone

 Xét nghiệm:

Bệnh nhân có các dấu hiệu hoặc triệu chứng lâm sàng gợi ý suy sinh dục sẽ được định lượng T toàn phần, và/hoặc T tự do Testosterone cần được định lượng trước 10 giờ sáng Cần định lượng T tự do bằng phương pháp phân tích cân bằng để có kết quả chính xác Có thể thay thế bằng tính toán T

tự do thông qua định lượng nồng độ SHBG cũng cho kết quả chính xác [33] Các khuyến cáo của các hiệp hội về nam học đang được sử dụng trong thời gian gần đây để chẩn đoán và điều trị suy sinh dục nam:

- Đồng thuận của các hiệp hội nam học 2008 (ISA, ISSAM, EAU, EAA

and ASA [33] và Hướng dẫn của Hội Thận học châu Âu (EAU) năm 2015 [34] chẩn đoán suy sinh dục khi:

-Hội Nội tiết Hoa Kỳ (US Endocrine Society) năm 2010: Điều trị thay

thế testosterone nếu các xét nghiệm thấp dưới mức [35]:

T toàn phần= 280 - 300 ng/dL (9.7 - 10.4 nmol/L) (tùy thuộc vào

ngưỡng thấp của labo sinh hóa) và/hoặc:

T tự do = 5 - 9 ng/dL (170 – 310 pmol/L) (sử dụng ngưỡng thấp của

ranh giới bình thường theo labo sinh hóa)

Định lượng LH, FSH nếu T thấp hoặc ở giới hạn thấp

1.4 Mối liên quan giữa suy sinh dục với đái tháo đường, rối loạn cương

và các yếu tố liên quan

1.4.1 Mối liên quan giữa suy sinh dục với đái tháo đường, rối loạn cương [38] 1.4.1.1.Tỉ lệ mắc bệnh:

Suy sinh dục, rối loạn cương và ĐTĐ hay xảy ra đồng thời trên một bệnh nhân Trong một nghiên cứu, người ta thấy trên 70% bệnh nhân ĐTĐ type 2

có nồng độ testosterone thấp được ghi nhận có rối loạn cương Trong nghiên cứu trên bệnh nhân đến khám vì rối loạn cương, những người ĐTĐ type 2 có

tỉ lệ bị suy sinh dục cao hơn so với những người không bị ĐTĐ Testosterone thấp cũng liên quan tới rối loạn cương nặng hơn và HbA1C cao hơn ở những người ĐTĐ có rối loạn cương

1.4.1.2 Bệnh học:

Về mặt bệnh học người ta thấy rối loạn chức năng nội mạc mạch máu dẫn đến xơ vữa mạch có liên quan đến tất cả các vấn đề này Các gốc tự do ở bệnh nhân tăng đường huyết có tác động xấu tới NO, dẫn tới suy giảm chức năng nội mạc Rối loạn chức năng nội mạc và rối loạn cương có liên quan đến tình trạng kháng insulin và các yếu tố viêm, cũng thường thấy ở người ĐTĐ

và suy sinh dục Suy sinh dục, kháng insulin và rối loạn cương có tác động lẫn nhau và thường xuất hiện đồng thời Điều quan trọng nữa là cả rối loạn cương và suy sinh dục trên nam giới ĐTĐ type 2 có thể dự đoán các biến cố tim mạch sau này

1.4.1.3 Tác động của điều trị:

 Thay đổi lối sống bao gồm chế độ ăn, vận động và giảm cân giúp cải thiện cả tình trạng rối loạn cương và kháng insulin Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên đối chứng người ta nhận thấy tăng vận động thể lực và thay đổi

chế độ ăn làm giảm 10% cân nặng trong vòng 2 năm liên quan đến giảm chỉ

số viêm CRP, nồng độ đường máu và insulin, chức năng nội mạc và chức năng cương qua đánh giá bằng thang điểm IIEF Nhiều nghiên cứu khác cũng cho thấy điều này Hơn nữa, chế độ ăn và giảm cân ở nam giới trung niên cũng liên quan đến giảm tình trạng kháng insulin và tăng nồng độ testosterone Nghiên cứu thực hiện chế độ ăn ít calo ở nam giới ĐTĐ béo phì, người ta thấy có sự cải thiện tình trạng rối loạn cương, tăng testosterone liên quan đến giảm cân

 Hiệu quả của điều trị thay thế testosterone đối với suy sinh dục ở người đái tháo đường có rối loạn cương:

 Hiệu quả với ĐTĐ type 2: nhiều nghiên cứu cho thấy điều trị thay thế testosterone ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 giúp cải thiện HbA1C và tình trạng kháng insulin Thậm chí thay thế testosterone cũng giúp cải thiện tình trạng kháng insulin đối với những bệnh nhân suy sinh dục không bị ĐTĐ Việc thay thế testosterone giúp cải thiện tình trạng kháng insulin có thể thông qua cơ chế làm giảm khối mỡ giúp giảm cân hoặc qua tác động trực tiếp của testosterone lên tình trạng kháng insulin

 Hiệu quả với rối loạn cương: thay thế testosterone giúp cải thiện tình trạng rối loạn cương ở những bệnh nhân có nồng độ testosterone thấp Những bệnh nhân ĐTĐ kiểm soát đường máu kém và suy sinh dục thường đáp ứng kém với điều trị rối loạn cương bằng thuốc ức chế PDE-5 Bổ xung testosterone ở những bệnh nhân này giúp cải thiện chức năng cương từ 34-100% Điều này gợi ý tới việc kết hợp điều trị ức chế PDE-5 và testosterone

có thể đem lại nhiều lợi ích cho bệnh nhân rối loạn cương và suy sinh dục

1.4.2 Suy sinh dục và một số yếu tố liên quan

* Suy giảm testosterone và tuổi tác: tuổi tác dẫn đến những thay đổi của

hệ thần kinh nội tiết Hiệu quả kích thích của LH tới các tế bào Leydig bị hạn

chế và suy giảm các quá trình tổng hợp testosterone là những yếu tố liên quan đến tuổi tác dẫn đến giảm nồng độ testosterone

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra sự giảm sút nồng độ testosterone theo tuổi ngay cả khi bệnh nhân không bị béo phì Các nghiên cứu này cũng chỉ ra sự tăng dần của nồng độ SHBG và giảm T có khả dụng sinh học và T tự do liên quan đến tuổi [44],[45] Feldman và cộng sự đã ghi nhận rằng T toàn phần giảm 0,8% mỗi năm, trong khi cả T tự do và T gắn albumin giảm đi 2% mỗi năm SHBG tăng 1,6% mỗi năm; LH và FSH có xu hướng tăng lên theo tuổi [46]

* Testosterone và lipid máu: trong các nghiên cứu dịch tễ lớn, người ta nhận thấy có mối liên quan giữa testosterone và các yếu tố nguy cơ tim mạch

ở người khỏe mạnh Nồng độ triglyceride, cholesterone toàn phần, LDL- cholesterone, apolipoprotein B cao hơn và HDL- cholesterone thấp hơn ở nam giới có nồng độ testosterone máu thấp Việc điều trị bổ xung testosterone có tác động vừa phải nhưng hiệu quả khá rõ ràng tới các chỉ số lipid máu [39]

* Mối liên quan giữa nồng độ testosterone với huyết áp: bằng chứng trong các nghiên cứu dịch tễ học về hội chứng chuyển hóa cho thấy có mối liên hệ ngược chiều giữa nồng độ testosterone và huyết áp Nồng độ testosterone ở nam giới liên quan đến chỉ số huyết áp, độ dày thất trái và mức độ giãn thất trái cao hơn Người ta quan sát thấy có sự xơ cứng các mạch máu lớn ở những người suy giảm nặng testosterone trong nghiên cứu trên những nam giới điều trị loại bỏ androgen bằng đồng vận GnRH để điều trị ung thư tiền liệt tuyến Một số nghiên cứu cũng ghi nhận huyết áp tâm thu và tâm trương cũng được cải thiện sau khi điều trị thay thế testosterone ở nam giới béo phì hoặc loãng xương [39]

* Liên quan giữa testosterone và béo phì: các tế bào mỡ sản xuất ra các cytokine, trong đó chất có liên quan nhiều nhất tới suy giảm testosterone là leptin Leptin có các receptor tại tế bào Leydig và có thể ức chế sản xuất

testosterone Tình trạng kháng insulin ở người béo phì cũng làm giảm tiết testosterone từ các tế bào Leydig Hơn nữa ở người béo phì, hiệu quả kích thích của các xung tiết LH tới tinh hoàn bị yếu đi dẫn đến giảm sản xuất testosterone Việc thay đổi lối sống, giảm cân không những giúp cải thiện hội chứng chuyển hóa mà còn giúp cải thiện tình trạng suy sinh dục [31],[39]

* Testosterone và tình trạng kiểm soát đường máu: qua các nghiên cứu người ta nhận thấy suy giảm nồng độ testosterone và ĐTĐ type 2 có mối quan

hệ nhân quả Suy giảm testosterone và SHBG là yếu tố dự báo ĐTĐ type 2 và ngược lại, người ĐTĐ type 2 có nồng độ testosterone thấp hơn so với người không mắc đái tháo đường Sự thiếu hụt androgen có thể có tác động âm tính lên tình trạng kháng insulin và kiểm soát đường máu Androgen trị liệu ở những người đái tháo đường có suy sinh dục giúp cải thiện tình trạng kháng insulin, đường máu và HbA1C [31],[40]

1.5 Các nghiên cứu trong và ngoài nước

* Nghiên cứu về tỉ lệ suy sinh dục ở nam giới trung niên Massachusettes trên 1709 nam giới tuổi từ 40-69 tuổi, thuộc nhiều chủng tộc khác nhau Bệnh nhân được chẩn đoán suy sinh dục theo tiêu chuẩn của Hội nghị Đồng thuận về mãn dục nam thường niên lần thứ 2: bệnh nhân có 1 trong 2 tiêu chuẩn: 1) có ít nhất 3 dấu hiệu hoặc triệu chứng của suy sinh dục và nồng độ testosterone toàn phần < 200ng/dl (6,94nmol/l) hoặc 2) ít nhất 3 dấu hiệu hoặc triệu chứng của suy sinh dục và testosterone toàn phần 200-400ng/dl (6,94-13,88nmol/l) và testosterone tự do dưới 8,91ng/dl (0,3092nmol/l) Kết quả, tỉ lệ suy sinh dục của nhóm nam giới tham gia nghiên cứu tăng từ 6% lên 12,3% sau trung bình 8,8 năm theo dõi[46]

* Nghiên cứu trên 3369 nam giới tuổi từ 40-79 tại 8 trung tâm ở châu

Âu, sử dụng các câu hỏi phỏng vấn về sức khỏe tình dục, thể chất và tâm lý Toàn bộ người tham gia được xét nghiệm định lượng nồng độ T toàn phần và

tính toán nồng độ T tự do buổi sáng Nhóm nghiên cứu đã đưa ra kết luận suy sinh dục khởi phát muộn ở nam giới có thể xác định bởi sự xuất hiện của ít nhất ba triệu chứng về tình dục, liên quan với nồng độ T toàn phần < 11 nmol/L và T tự do < 220 pmol/L[32]

* Nghiên cứu trên 1246 bệnh nhân đến khám lần đầu tiên tại phòng khám vì rối loạn chức năng cương ở các trung tâm tại Ý, trong đó có 16% là bệnh nhân đái tháo đường Tỉ lệ suy sinh dục ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ là 24,5% cao hơn đáng kể so với nhóm không mắc ĐTĐ (12,6%) với p<0,0001 Suy sinh dục liên quan đến ĐTĐ có thể làm nặng thêm tình trạng rối loạn cương do giảm ham muốn tình dục và giảm khả năng phản ứng của mạch máu dương vật so với người không mắc ĐTĐ[50]

* Nghiên cứu về nồng độ testosterone ở 391 nam giới ĐTĐ có và không có rối loạn cương của tác giả Ghazi và cộng sự đã nhận thấy suy sinh dục gặp ở 33,2% bệnh nhân và rối loạn cương được ghi nhận với tỉ lệ 94,4% trong nhóm suy sinh dục so với 61% ở nhóm không suy sinh dục Các tác giả cũng đưa ra mức T toàn phần < 14 nmol/L là mức cần bổ xung testosterone cho các bệnh nhân nam ĐTĐ có rối loạn cương[61]

* Nhiều nghiên cứu về tỉ lệ suy sinh dục ở nam giới đái tháo đường trên thế giới đều cho thấy suy sinh dục ở người ĐTĐ là thường gặp và tỉ lệ cao hơn đáng kể so với người không mắc ĐTĐ[59][58],[61],[62]

* Tại Việt Nam, nghiên cứu về nồng độ testosterone máu ở bệnh nhân nam đái tháo đường typ 2 của tác giả Nguyễn Thị Phi Nga năm 2015 trên 90 bệnh nhân nam thì thấy nồng độ testosterone máu trung bình là 4,54±1,99 ng/ml (15,76±6,91nmol/l) thấp hơn so với nhóm chứng 5,53 ±2,35 ng/ml (19,2±8,16 nmol/l) với p<0,05[10]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân nam giới được chẩn đoán ĐTĐ type 2 từ 6 tháng trở lên, tuổi từ 40- 70 có rối loạn cương dương (có số điểm trả lời theo bộ câu hỏi và bảng thang điểm IIEF ≤ 25) đến khám tại Khoa khám bệnh, phòng khám chuyên khoa Nội tiết của khoa Nội tiết – ĐTĐ, hoặc điều trị nội trú tại khoa Nội tiết bệnh viện Bạch Mai trong thời gian từ tháng 2/2015 đến tháng 10/2015

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân ĐTĐ

* Chẩn đoán ĐTĐ theo tiêu chuẩn ADA 2014 gồm các tiêu chí [15]

- HbA1C ≥ 6,5% hoặc

- Mức đường huyết tương lúc đói ≥ 7,0 mmol/l hoặc

- Mức đường huyết tương ≥ 11,1 mmol/l ở thời điểm 2 giờ sau làm nghiệm pháp dung nạp glucose bằng đường uống hoặc

- Có các triệu chứng lâm sàng của ĐTĐ, mức đường huyết tương ở thời điểm bất kỳ ≥ 11,1 mmol/l

* Chẩn đoán type của ĐTĐ theo tiêu chuẩn của WHO có sửa đổi để phù hợp với thực hành lâm sàng [37]

Đái tháo đường type 2 được chẩn đoán khi có các dấu hiệu sau:

- Bệnh thường khởi phát sau 30 tuổi

- Bệnh tiến triển từ từ

- Thể trạng béo (nhưng cũng có thể gầy)

- Không có chiều hướng nhiễm toan cetone

- Xét nghiệm Insulin máu lúc đói bình thường hoặc cao

- Đường máu ổn định khi áp dụng hoặc phối hợp nhiều biện pháp như: chế độ ăn uống, tập luyện, hoặc thuốc viên hạ đường máu

*Tiêu chuẩn chẩn đoán rối loạn cương: tất cả bệnh nhân sẽ được phỏng

vấn 6 câu hỏi đánh giá chức năng cương trong bộ câu hỏi IIEF Bệnh nhân được chẩn đoán rối loạn cương khi số điểm IIEF≤ 25 [24]

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân:

- Bệnh nhân tuổi >70 hoặc hoặc có tiền sử chẩn đoán suy sinh dục có nguyên nhân đã được xác định như hội chứng Klinefelter, các bệnh lý di truyền, bất thường nhiễm sắc thể, bệnh lý tuyến yên, bệnh lý tinh hoàn, nhiễm sắt (Hemochromatosis)…

- Bệnh nhân đang dùng các thuốc ảnh hưởng đến chức năng sinh dục như: thuốc điều trị rối loạn tâm thần, thuốc giải lo âu, an thần (nhóm bacbiturat, haloperidol, thuốc chống trầm cảm ba vòng), chẹn beta giao cảm, thuốc ức chế men MAO, thuốc chống động kinh, glucocorticoid

- Bệnh nhân đang dùng thuốc testosterone hoặc điều trị rối loạn cương

- Bệnh nhân không hợp tác hoặc từ chối phỏng vấn

2.2 Phương pháp nghiên cứu:

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: phương pháp mô tả cắt ngang từng trường hợp 2.2.2 Các bước tiến hành: Tất cả các bệnh nhân được tiến hành theo các

bước:

 Hỏi bệnh:

 Bệnh nhân thuộc đối tượng nghiên cứu sẽ được phỏng vấn theo bộ câu hỏi IIEF về rối loạn cương Những bệnh nhân được chẩn đoán có rối loạn cương sẽ được tiếp tục được hỏi và khám các bước tiếp theo

 Thời gian bị bệnh ĐTĐ tính theo năm

 Tiền sử tăng huyết áp và các thuốc đang dùng: chẹn canxi, ức chế men chuyển, ức chế thụ thể angiotensine II, lợi tiểu

 Tiền sử rối loạn lipid máu và các thuốc đang dùng: statin, fibrat

 Các bệnh kèm theo và các thuốc đã và đang sử dụng

 Bệnh nhân điền bộ câu hỏi sàng lọc “Thiếu hụt Androgen ở nam giới lớn tuổi” của trường đại học St Louis (Androgen Deficiency in the Aging

Male – ADAM)

 Khám bệnh:

 Đo chiều cao: Được đo bằng thước dây chuyên dùng, treo trên tường Bệnh nhân đứng thẳng, quay lưng vào tường, có 4 điểm sát tường là: Gót chân, mông, vai và đầu Kết quả tính bằng mét (m)

 Đo cân nặng: Dùng bàn cân đã được kiểm nghiệm sai số <100g Kết quả tính bằng kilogram (kg)

 Đo vòng eo: Bệnh nhân đứng thẳng, thoải mái, thở đều Dùng thước vải thợ may vòng ngang qua rốn bệnh nhân và qua điểm giữa đường nối bờ dưới xương sườn và đỉnh mào chậu để đo vòng eo Kết quả tính bằng centimet (cm)