Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị bệnh nhân ngộ độc cấp amitriptylin

Mức độ nặng của các triệu chứng lâm sàng cũng như việc điều trị ngộ độc cấp amitriptylin phụ thuộc vào nhiều yếu tố như: tuổi bệnh nhân, nguyên nhân uống tai nạn hay tự tử, liều lượng uố

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

-*** -

VƯƠNG XUÂN TOÀN

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

-*** -

VƯƠNG XUÂN TOÀN

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành khóa luận tốt nghiệp với đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị ngộ độc cấp amitriptylin”, em đã nhận được nhiều

sự quan tâm, giúp đỡ của các thầy cô, anh chị, bạn bè và gia đình

Em xin trân trọng cảm ơn:

- Bộ môn Hồi sức cấp cứu, Trường Đại học Y Hà Nội

- Ban Giám đốc, phòng Kế hoạch tổng hợp, phòng Lưu trữ hồ sơ bệnh án bệnh viện Bạch Mai

- Các thầy cô trường Đại học Y Hà Nội

- Ban Giám đốc và cán bộ nhân viên Trung tâm chống độc, bệnh viện Bạch Mai

Đã tạo mọi điều kiện tốt nhất cho em trong quá trình học tập và nghiên cứu

Em xin bày tỏ lòng kính trọng và cảm ơn chân thành tới:

TS BS Hà Trần Hưng, giảng viên bộ môn Hồi sức cấp cứu trường Đại

học Y Hà Nội, bác sỹ Trung tâm chống độc,bệnh viện Bạch Mai là người đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tận tình, động viên cho em trong quá trình học tập và nghiên cứu

Con xin bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc tới bố mẹ, anh chị và những người thân trong gia đình đã luôn chia sẻ, động viên, tạo mọi điều kiện tốt nhất cho con trong quá trình học tập 6 năm đại học và hoàn thành khóa luận

Em xin cảm ơn các anh chị khóa trên, các em, bạn bè và tập thể tổ 13 lớp Y6D khóa 2009 – 2015 đã luôn động viên tinh thần, chia sẻ kinh nghiệm, giúp đỡ em trong quá trình học tập ở bệnh viện và nhà trường

Em xin trân trọng cảm ơn !

Hà Nội, ngày 8 tháng 6 năm 2015

Sinh viên Vương Xuân Toàn

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan nghiên cứu này là của tôi, do chính tôi thực hiện Các

số liệu kết quả trong nghiên cứu là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Sinh viên thực hiện: Vương Xuân Toàn

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Đại cương về thuốc chống trầm cảm dạng vòng 3

1.1.1 Lịch sử và dịch tễ học 3

1.1.2 Dược lực học 4

1.1.3 Dược động học và động học trong ngộ độc 6

1.1.4 Sinh lý bệnh 7

1.2 Các biểu hiện lâm sàng của ngộ độc 10

1.2.1 Độc tính cấp hệ tim mạch 10

1.2.2 Độc tính trên hệ thống thần kinh trung ương 11

1.2.3 Các biểu hiện lâm sàng khác 12

1.2.4 Những độc tính của các thuốc chống trầm cảm “không điển hình” 13

1.3 Cận lâm sàng 13

1.3.1 Điện tâm đồ 13

1.3.2 Xét nghiệm 15

1.4 Điều trị 16

1.4.1 Các biện pháp ngăn ngừa và thải trừ chất độc qua đường tiêu hóa 16 1.4.2 Điều trị trên hệ tim mạch 17

1.4.2.1 Điều trị nhịp nhanh với QRS rộng, chậm dẫn truyền và tụt huyết áp 17

1.4.2.2 Điều trị chống loạn nhịp 20

1.4.2.3 Điều trị tụt huyết áp 21

1.4.3 Các phương pháp điều trị mới 23

1.4.3.1 Điều trị độc trên hệ thần kinh trung ương 23

1.4.3.2 Tăng thải trừ 24

1.4.4 Theo dõi tim 25

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.1 Đối tượng nghiên cứu 26

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân vào nghiên cứu 26

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân: 26

2.2 Phương pháp nghiên cứu 26

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 26

2.2.2 Tiến hành nghiên cứu 26

2.2.3 Thu thập số liệu 29

2.2.4 Các tiêu chuẩn áp dụng 29

2.3 Xử lý số liệu 32

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33

3.1 Đặc điểm chung 33

3.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 36

3.2.1 Đặc điểm lâm sàng 36

3.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng 41

3.3 Điều trị bệnh nhân ngộ độc amitriptylin 48

3.3.1 Xử trí tuyến trước 48

3.3.2 Hiệu quả điều trị tại Trung tâm chống độc bệnh viện Bạch Mai 49

3.4 Kết quả điều trị ngộ độc cấp amitriptylin: 52

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 53

4.1 Đặc điểm chung 53

4.1.1 Số bệnh nhân trong từng năm 53

4.1.2 Tuổi bệnh nhân ngộ độc 53

4.1.3 Giới 54

4.1.4 Nghề nghiệp 54

4.1.5 Tiền sử mắc bệnh trầm cảm 54

4.1.6 Cách thức nhập viện 55

4.1.7 Hoàn cảnh ngộ độc 55

4.1.8 Độ nặng lúc vào viện (PSS) 55

4.1.9 Thời gian từ lúc uống đến xuất hiện triệu chứng 56

4.2 Triệu chứng lâm sàng 56

4.2.1 Triệu chứng trên hệ tim mạch 56

4.2.1.1 Nhịp nhanh xoang 56

4.2.1.2 Hạ huyết áp 57

4.2.2 Triệu chứng trên hệ thần kinh trung ương 57

4.2.2.1 Rối loạn ý thức 57

4.2.2.2 Triệu chứng kháng cholinergic ngoại biên 57

4.2.2.3 Các triệu chứng thần kinh khác 58

4.2.3 Các triệu chứng lâm sàng khác 58

4.3 Cận lâm sàng 58

4.3.1 Điện tâm đồ 58

4.3.2 Khí máu bệnh nhân khi vào viện 61

4.3.3 Xét nghiệm công thức máu và hóa sinh 61

4.4 Điều trị 62

4.4.1 Các biện pháp thải trừ chất độc qua đường tiêu hóa 62

4.4.2 Thải trừ chất độc bằng phương pháp truyền dịch nhằm tăng cường bài niệu 62

4.4.3 Điều trị bằng phương pháp kiềm hóa máu với natri bicarbonat 62

4.4.4 Các biện pháp hỗ trợ hô hấp 63

4.4.5 Kết quả điều trị 63

KẾT LUẬN 65

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 3.1: Các dấu hiệu sinh tồn lúc vào viện 42

Bảng 3.2: Biểu hiện triệu chứng hệ thần kinh 42

Bảng 3.3: Đặc điểm điện tim khác biệt giữa nhóm nặng và không nặng 46

Bảng 3.4: QRS lúc vào viện giữa 2 nhóm uống ≥ 10 mg/kg và < 10 mg/kg 46

Bảng 3.5: Các biểu hiện điện tâm đồ khác 47

Bảng 3.6: Các kết quả xét nghiệm khí máu 48

Bảng 3.7: Các kết quả xét nghiệm huyết học 49

Bảng 3.8: Các xử trí cấp cứu bệnh nhân tại tuyến trước 50

Bảng 3.9: Các biện pháp điều trị cấp cứu được áp dụng tại TTCĐ – BVBM.51 Bảng 3.10:Tỉ lệ bệnh nhân có QRS giãn rộng được điều trị bằng phương pháp kiềm hóa trong nhóm nghiên cứu 52

Bảng 3.11:Kết quả điều trị bệnh nhân ngộ độc cấp amitriptylin 54

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 2.1: Xác định trục T40 – ms trên ĐTĐ 34

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân nghiên cứu trong 4 năm từ 2011 đến 2014 36

Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo giới 37

Biểu đồ 3.3: Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo nhóm tuổi 37

Biểu đồ 3.4: Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo nghề nghiệp 38

Biểu đồ 3.5: Phân độ mức độ nặng khi vào viện (PSS) 39

Biểu đồ 3.6: Hoàn cảnh xảy ra ngộ độc 40

Biểu đồ 3.7: Thời gian uống đến xuất hiện triệu chứng 40

Biểu đồ 3.8: Phân bố bệnh nhân theo tiền sử mắc bệnh tâm thần 41

Biểu đồ 3.9: Tỉ lệ tăng nhịp tim của bệnh nhân lúc vào viện 41

Biểu đồ 3.10:Đánh giá tình trạng hôn mê bệnh nhân lúc vào viện 43

Biểu đồ 3.11: Đánh giá tình trạng giãn QRS của bệnh nhân lúc vào viện 44

Biểu đồ 3.12: Biên độ sóng R cuối trên aVR của BN ngộ độc cấp amitriptylin 44

Biểu đồ 3.13: Đánh giá tỉ lệ trục T40 – ms trong khoảng 120º - 270º 45

Biểu đồ 3.14:Tình trạng thăng bằng toan – kiềm của BN NĐC amitriptylin lúc vào viện 47

Biểu đồ 3.15: Tỉ lệ bệnh nhân được điều trị bằng phương pháp kiềm hóa máu 52

Biểu đồ 3.16:Tỉ lệ biến chứng hạ K+ máu khi dùng phương pháp kiềm hóa 53

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Amitriptylin là một thuốc chống trầm cảm 3 vòng kinh điển (tricyclic antidepressant – TCA) có tác dụng dược lý được dùng trong điều trị trầm cảm, đau thần kinh, đau nửa đầu, đái dầm, và tăng động giảm tập trung [1]

Từ những năm 1960 đến 1980, amitriptylin trở thành thuốc chủ yếu trong việc điều trị trầm cảm ở Hoa Kỳ Tại Việt Nam, cho đến nay amitriptylin vẫn luôn

là một trong những thuốc được sử dụng nhiều nhất cho điều trị trầm cảm

Tuy nhiên, ngộ độc amitriptylin cũng là nguyên nhân hàng đầu của tự

tử bằng thuốc ở các nước phát triển vì thuốc là sẵn có ở những bệnh nhân trầm cảm – những người có nguy cơ cao dùng quá liều, tự độc Tại Việt Nam trong những năm qua đã có nhiều trường hợp ngộ độc cấp amitriptylin đến cấp cứu Là môt chất gây ngộ độc nặng với những biến chứng nguy hiểm cho hệ tim mạch và hệ thần kinh trung ương [2] nên ngộ độc cấp amitriptylin vẫn luôn là một thách thức lớn đối với bác sỹ làm công tác cấp cứu, hồi sức chống độc Tỉ lệ bệnh nhân quá liều amitriptylin phải nhập viện

và tỉ lệ tử vong là cao (theo một số báo cáo của nước ngoài tỉ lệ này lần lượt

là 78,7% và 0,75%) [3]

Việc điều trị ngộc độc cấp amitriptylin còn gặp nhiều khó khăn do chưa

có thuốc giải độc đặc hiệu, chưa có phác đồ hiệu quả Hầu hết các bệnh nhân

tử vong do các biến chứng nặng về tim mạch và thần kinh trung ương Mức

độ nặng của các triệu chứng lâm sàng cũng như việc điều trị ngộ độc cấp amitriptylin phụ thuộc vào nhiều yếu tố như: tuổi bệnh nhân, nguyên nhân uống (tai nạn hay tự tử), liều lượng uống, nồng độ hóa chất uống, bệnh nhân

có nôn ngay sau khi uống không, có được xử trí ngay tại chỗ không, thời gian

từ lúc uống đến lúc được xử trí tại cơ sở y tế đầu tiên, thời gian uống đến lúc được xử trí tại các trung tâm y tế chuyên sâu, thể trạng người bệnh, tiền sử

2

mắc các bệnh tâm thần, biểu hiện lâm sàng, kết quả điện tâm đồ, kết quả xét nghiệm khác Các phương pháp chính điều trị ngộ độc cấp amitriptylin là: kiềm hóa máu bằng natri bicarbonat, các biện pháp ngăn ngừa hấp thu chất độc qua đường tiêu hóa, các biện pháp điều trị biến chứng tim mạch, thần kinh trung ương, các biện pháp tăng thải trừ amitriptylin [1]

Tỉ lệ ngộ độc cấp amitriptylin ngày càng gia tăng, tỉ lệ tử vong còn cao, tuy nhiên tại Việt Nam vẫn còn thiếu các nghiên cứu về triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và đánh giá hiệu quả điều trị Với ý thức đóng góp một phần nhỏ cho công tác kiểm soát ngộ độc cấp amitriptylin, cũng như góp phần cung cấp thông tin về triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và tiên lượng điều trị cho

bệnh nhân, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị bệnh nhân ngộ độc cấp amitriptylin tại trung tâm chống độc bệnh viện Bạch Mai năm 2011 – 2014” nhằm các mục tiêu:

1 Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ngộ độc cấp thuốc amitriptylin tại Trung tâm chống độc bệnh viện Bạch Mai 2011 – 2014

2 Đánh giá hiệu quả điều trị ngộ độc cấp thuốc amitriptylin tại Trung tâm chống độc bệnh viện Bạch Mai 2011 – 2014

3

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Đại cương về thuốc chống trầm cảm dạng vòng

Thuật ngữ “thuốc chống trầm cảm vòng” (cyclic antidepressant – CA)

đề cập đến nhóm thuốc có tác dụng dược lý được dùng trong điều trị trầm cảm, đau thần kinh, đau nửa đầu, đái dầm, và tăng động giảm tập trung Hầu hết các CA có ít nhất 3 vòng trong cấu trúc hóa học Các CA bao gồm những thuốc chống trầm cảm 3 vòng kinh điển (tricyclic antidepressant – TCA) như imipramin, desipramin, amitriptylin, nortriptylin, doxepin, trimipramin, protriptylin, và clomipramin, và một số các hợp chất dạng vòng khác như maprotilin và amoxapin

1.1.1 Lịch sử và dịch tễ học

Imipramin là loại thuốc TCA đầu tiên được sử dụng để điều trị trầm cảm cuối những năm 1950 Tuy nhiên, sự tổng hợp iminodibenzyl, cấu trúc nhân 3 vòng của imipramin và các đặc điểm hóa học đã được mô tả từ năm

1889 Ban đầu cấu trúc liên quan đến các phenothiazin, imipramin được phát triển để tạo ra thuốc an thần điều trị các bệnh nhân vật vã kích thích hoặc mắc bệnh tâm thần nhưng tình cờ lại thấy có tác dụng làm giảm trầm cảm Từ những năm 1960 đến 1980, TCA trở thành thuốc chủ yếu trong việc điều trị trầm cảm ở Hoa Kỳ Tuy nhiên, từ đầu những năm 1960, tác dụng độc trên tim mạch và thần kinh trung ương đã được ghi nhận và là những biến chứng chủ yếu của quá liều TCA [2] Những thuốc CA mới được phát triển vào những năm 1980 và 1990 với mục đích làm giảm các tác dụng không mong muốn của các thuốc TCA cũ, cải thiện chỉ số điều trị, giảm tỉ lệ mắc ngộ độc nặng Các CA khác bao gồm thuốc 4 vòng như naprotilin và thuốc nhân dibenzoxapin là amoxapin

4

Dịch tễ học ngộ độc CA đã thay đổi đáng kể 20 năm qua do sự ra đời thuốc chữa trầm cảm mới – nhóm ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc (SSRI) Mặc dù sử dụng các thuốc CA trong điều trị trầm cảm đã giảm trong 15 năm qua, thuốc CA vẫn tiếp tục sử dụng cho các chỉ định khác như điều trị đau mạn tính, rối loạn ám ảnh, đái dầm và tăng động giảm tập trung Ngộ độc các thuốc chống trầm cảm là nguyên nhân hàng đầu của tự tử bằng thuốc ở các nước phát triển vì là thuốc sẵn có đối ở những bệnh nhân trầm cảm, những người có nguy cơ cao dùng quá liều, tự độc Mặc dù sử dụng và tỉ lệ quá liều SSRI tăng lên, bệnh nhân quá liều TCA có tỉ lệ nhập viện cao hơn (78,7% so với 64,7%)

và tử vong cao hơn (0,75% so với 0,14%) quá liều SSRI [3]

Trẻ em dưới 6 tuổi luôn chiếm 1 tỉ lệ khoảng 12 – 13% trong các báo cáo về ngộ độc thuốc CA của các trung tâm chống độc trong 15 năm qua Mặc dù tăng sử dụng SSRI từ những năm đầu 1990, TCA vẫn trong tốp 5 thuốc hướng thần được sử dụng phổ biến nhất trong thực hành lâm sàng nhi khoa năm 1995 [4] Sử dụng TCA không giảm ở thiếu niên nhưng đã hạn chế hơn ở trẻ trước tuổi dậy thì [5] Do đó, ngộ độc CA có thể sẽ tiếp tục là một trong những nguyên nhân vô ý gây chết người nhiều nhất ở trẻ em bởi vì chỉ cần uống 1 hoặc 2 viên cho người lớn có thể tạo ra bệnh cảnh lâm sàng nặng

ở trẻ em

1.1.2 Dược lực học

Nhìn chung các TCA có thể được phân thành amin bậc 2 và amin bậc 3 dựa trên sự hiện diện của 1 nhóm methyl trong chuỗi nhánh propylamin Các amin bậc 3 amitriptylin và imipramin được chuyển hoá tương ứng thành các amin bậc 2 nortriptylin và desipramin, cũng là những thuốc chống trầm cảm Trong liều điều trị, các CA tạo ra các tác dụng dược lý tương tự trên hệ thần kinh tự động, thần kinh trung ương, và tim mạch Tuy nhiên các thuốc khác nhau về hiệu lực [6]

5

Trong liều điều trị, các CA ức chế tái hấp thu norepinephrin và/hoặc serotonin tiền synap, do đó làm tăng lượng chất dẫn truyền trung gian tại các receptor ở thần kinh trung ương Các amin bậc 3 đặc biệt là clomipramin, ức chế tái hấp thu serotonin mạnh hơn, trong khi các amin bậc 2 lại ức chế tái hấp thu norepinephrin mạnh hơn Mặc dù, các tác dụng dược lý này tạo cơ sở cho giả thuyết cơ chế 1 amin trong trầm cảm những năm 1960, các tác dụng chống trầm cảm của các thuốc này cho thấy phức tạp hơn nhiều

Các nghiên cứu sâu hơn sau đó đã dẫn tới giả thiết về “thay đổi sự nhạy cảm của các receptor do tác dụng của thuốc chống trầm cảm” Giả thiết cho rằng sử dụng CA trong thời gian dài làm thay đổi mức độ nhạy cảm của các thụ thể tạo ra tác dụng chống trầm cảm Sử dụng TCA lâu dài làm thay đổi số lượng và/hoặc chức năng của các receptor β – adrenergic và serotonin ở thần kinh trung ương Ngoài ra, TCA còn điều chỉnh biểu hiện gen mã hóa các receptor glucocorticoid và gây ra sự thay đổi ở cấp độ gen của các receptor khác [7] Tất cả những tác động này đóng vai trò trong việc chống trầm cảm của TCA

Các cơ chế dược học khác của CA cũng có vai trò gây tác dụng không mong muốn khi dùng liều điều trị và các biểu hiện lâm sàng khi quá liều Tất

cả các CA có tác dụng đối kháng cạnh tranh trên thụ thể muscarinic của acetylcholine, mặc dù ái lực có khác nhau Các CA cũng đối kháng với các receptor α1 – adrenergic ngoại vi Ảnh hưởng nổi bật nhất khi quá liều CA là

do gắn với các kênh natri tại tim – có tác dụng ổn định màng tế bào Các thuốc chống trầm cảm 3 vòng là chất ức chế mạnh của cả 2 receptor hậu synap ngoại vi và trung ương của histamin Cuối cùng, các nghiên cứu ở động vật cho thấy CA còn can thiệp vào việc vận chuyển clo bằng cách gắn vào vị trí picrotoxin trên phức hợp GABA – chlorid [8]

6

Amoxapin là một CA dibenzorapin được tạo thành từ thuốc an thần kinh loxapin Mặc dù có cấu trúc 3 vòng, nhưng thuốc này ít tương đồng với các thuốc 3 vòng khác Đó là 1 chất ức chế tái hấp thu norepinephrin mạnh, nhưng không ảnh hưởng đến tái hấp thu serotonin, dopamin và ức chế receptor dopamin Maprotilin là thuốc chống trầm cảm bốn vòng chủ yếu ức chế tái hấp thu norepinephrin Cả 2 thuốc này có tác dụng dụng độc khác một phần so với TCA kinh điển [6]

1.1.3 Dược động học và động học trong ngộ độc

Các CA hấp thu nhanh chóng và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa (GI), nồng độ đỉnh 2 – 8 giờ sau dùng 1 liều điều trị Chúng là những base yếu (pKa cao) Khi quá liều, giảm nhu động đường tiêu hóa do tác dụng kháng acetylcholin và ion hóa trong acid dạ dày làm chậm hấp thu CA Do chuyển hóa bước đầu tại gan nhiều nên sinh khả dụng đường uống của CA thấp và khác biệt, mặc dù chuyển hóa thuốc có thể trở nên bão hòa khi quá liều làm tăng sinh khả dụng

Các CA có khả năng tan trong lipid cao nên và có thể tích phân phối lớn và khác biệt (15 – 40 L/kg) CA nhanh chóng phân bố vào tim, não, gan, thận với tỉ lệ phân bố mô – huyết tương vượt quá 10 : 1 Vài giờ sau dùng quá liều, ít hơn 2% liều TCA uống vào còn trong huyết thanh và nồng độ TCA huyết thanh giảm theo hàm bình phương Các CA gắn mạnh vào các α1 – acid glucoprotein (AAG) trong huyết tương, mặc mức độ gắn khác biệt giữa các

CA khác nhau [9] Thay đổi nồng độ AAG hoặc pH có thể thay đổi sự gắn với AAG và làm thay đổi lượng thuốc tự do hay không gắn protein trong máu [10] Cụ thể, độ pH máu thấp (thường xảy ra ở bệnh nhân ngộ độc nặng) có thể làm tăng lượng thuốc tự do, làm tăng lượng thuốc sẵn có để gây tác dụng độc Đây là cơ sở cho phương pháp điều trị kiềm hóa máu

7

Các TCA trải qua khử methyl, hydroxyl hóa nhân thơm, và các chất chuyển hóa hydroxy liên hợp với glucuronid Các amin bậc 3 imipramin và amitriptylin được khử methyl tương ứng trở thành desipramin và nortryptilin Các chất chuyển hóa hydroxy của cả amin bậc 3 và bậc 2 đều có hoạt tính dược lý và có thể tham gia gây độc Các chất chuyển hóa glucuronid không có hoạt tính

Sự khác biệt có nguồn gốc gien về hoạt tính các enzym CYP2D6 - enzym quyết định sự hydroxyl hóa của imipramin và desipramin, tạo ra sự khác biệt giữa các cá thể về chuyển hóa thuốc và nồng độ thuốc huyết thanh khi đạt trạng thái ổn định [11] “Chuyển hóa kém” có thể làm hồi phục xảy ra chậm hơn trong trường hợp quá liều hoặc thấy tác dụng độc tính ở liều điều trị [12] Chuyển hóa của CA cũng có thể bị ảnh hưởng nếu ngộ độc đồng thời ethanol và các thuốc khác làm tăng hoặc ức chế isoenzym CYP2D6 [13] Các yếu tố khác của bệnh nhân như tuổi, chủng tộc cũng ảnh hưởng đến chuyển hóa CA

Thời gian bán thải ở liều điều trị của các CA thay đổi từ 7 – 58 giờ (protriptylin: 54 – 92 giờ), và thậm chí dài hơn ở người cao tuổi Thời gian bán thải cũng có thể bị kéo dài trong trường hợp quá liều do sự bão hòa chuyển hóa thuốc Một phần nhỏ (15 – 30%) CA được thải trừ qua đường mật

và bài tiết dịch vị Các chất chuyển hóa sau đó được tái hấp thu vào tuần hoàn, tạo ra chu trình gan – ruột và dạ dày – ruột và làm giảm thải trừ qua phân Cuối cùng, ít hơn 5% của CA được bài tiết qua thận

1.1.4 Sinh lý bệnh

Các thuốc CA làm chậm sự phục hồi từ trạng thái bất hoạt của kênh natri nhanh, làm chậm pha 0 trong điện thế hoạt động trong phần xa của hệ thống His – Purkinje và tế bào tâm thất [14] Rối loạn khử cực trong hệ thống dẫn truyền tâm thất làm chậm sự lan truyền của quá trình khử cực tâm thất,

8

mà biểu hiện trên điện tâm đồ là sự kéo dài khoảng QRS Nhánh phải có thời gian trơ tương đối dài hơn và sẽ bị ảnh hưởng nặng hơn từ các chất gây chậm dẫn truyền trong thất Sự chậm khử cực này dẫn đến kết quả trục QRS chuyển phải ở mặt phảng chắn 40 ms (T40 – ms) và block nhánh phải trên điện tâm

đồ của những bệnh nhân tiếp xúc hoặc quá liều CA [15]

Bởi vì các thuốc CA là các base yếu, chúng tăng ion hóa khi pH môi trường giảm và giảm ion hóa khi pH tăng Sự thay đổi pH môi trường do đó

có thể làm thay đổi sự gắn của thuốc với kênh Na Bởi vì có tới 90% TCA gắn với kênh natri là ở trạng thái ion, kiềm hóa máu làm cho TCA chuyển dịch khỏi kênh natri ưa nước và đi vào màng lipid

Nhịp nhanh xoang là do tác dụng kháng muscarinic, giãn mạch (nhịp nhanh phản xạ) và các tác dụng giao cảm của CA Nhịp nhanh với QRS rộng thường là biểu hiện của nhịp nhanh xoang có dẫn truyền lệch hướng hơn là nhịp nhanh thất Tuy nhiên, do kéo dài thời gian dẫn truyền, dẫn đến dẫn truyền trong thất không đồng đều và có thể gây ra loạn nhịp thất do vòng vào lại [14]

Nghiên cứu điện tâm đồ trên động vật (chó) chứng minh rằng QRS kéo dài phụ thuộc vào tần số, tác dụng đặc trưng của các thuốc chống loạn nhịp nhóm 1 Trong các nghiên cứu này, khi nhịp tim không thể tăng do hủy nút xoang không thể xuất hiện QRS dài Hơn nữa, thuốc làm chậm nhịp sẽ ngăn ngừa hoặc làm hẹp QRS trong nhịp nhanh QRS giãn rộng do có đủ thời gian để kênh natri hồi phục từ trạng thái không hoạt động Tuy nhiên, do nhịp chậm ảnh hưởng cung lượng tim, nên không khuyến cáo điều trị giảm nhịp tim

Kiểu điện tim giống hội chứng Brugada trên điện tâm đồ, đặc biệt týp 1 hoặc týp “sóng vòm”, hiếm khi do quá liều CA Hội chứng Brugada bắt nguồn từ thay đổi cấu trúc dẫn đến thay đổi chức năng kênh natri cơ tim

CA do thường có nhịp tim nhanh

Tụt huyết áp trực tiếp do ức chế cơ tim do thay đổi chức năng kênh natri – làm thay đổi trình tự khử cực – co bóp của tế bào cơ tim và làm suy co bóp cơ tim Giãn mạch ngoại vi do ức chế α – adrenergic có thể gây ra tụt HA

tư thế Hơn nữa, cơ chế điều hòa giảm các thụ thể adrenergic có thể làm giảm đáp ứng sinh lý với các catecholamin [19]

Kích động, mê sảng và giảm cảm giác chủ yếu gây ra do tác dụng kháng cholinergic và kháng histamin trung ương Tác dụng trên huyết động chỉ thấy ở những bệnh nhân ngộ độc nặng Cơ chế chính xác của co giật do

CA vẫn chưa được biết chi tiết [20] Co giật do CA có thể kết hợp do tăng nồng độ các amin đơn (đặc biệt norepinephrin), kháng muscarinic, thay đổi kênh natri tế bào thần kinh và ức chế GABA [20]

Tổn thương phổi cấp có thể xảy ra trong bệnh cảnh quá liều CA Trong một nghiên cứu, tiếp xúc với amitriptylin gây ra co mạch và co thắt phế quản liên quan đến liều ở phổi chuột thí nghiệm [21] Có nhiều chất gây tổn thương phổi cấp, như yếu tố hoạt hóa tiểu cầu và hoạt hóa protein kinase, là các chất trung gian quan trọng trong suy chức năng phổi do amitriptylin trong mô hình thử nghiệm này Các thử nghiệm trên động vật khác đã chứng minh rằng ngộ độc cấp tính amitriptylin gây tăng áp lực động mạch phổi, phù phổi phụ thuộc liều và tình trạng co thắt mạch có thể giảm với thuốc chẹn kênh canxi hoặc chất cho NO [22]

10

1.2 Các biểu hiện lâm sàng của ngộ độc

Các đặc tính của ngộ độc giống nhau ở tất cả các TCA thế hệ đầu, nhưng có sự khác biệt nhẹ ở một số CA khác [6] Tiến triển ngộ độc trên lâm sàng là không thể tiên lượng được và có thể rất nhanh Bệnh nhân thường đến cấp cứu với biểu hiện lâm sàng mức tối thiểu nhưng có thể tiến triển các biến chứng tim mạch và thần kinh trung ương nguy kịch chỉ trong vòng vài giờ

Các CA có cửa sổ điều trị hẹp, có nghĩa là chỉ tăng một chút nồng độ huyết thanh trên mức điều trị có thể dẫn đến ngộ độc Uống 1 liều từ 10 – 20 mg/kg của hầu hết các CA có thể gây ra các biểu hiện tim mạch và thần kinh trung ương nguy kịch (liều điều trị 2 – 3 mg/kg/ngày) Như vậy, ở người lớn, nếu uống hơn 1 gam CA thường gây ra tình trạng nguy kịch Chỉ cần 2 viên imipramin 50 mg cũng có thể gây ngộ độc đáng kể cho một đứa trẻ 10 kg (10 mg/kg) Trong một nghiên cứu loạt ca bệnh ở trẻ em vô tình uống TCA, tất cả các bệnh nhân uống nhiều hơn 5 mg/kg đã có biểu hiện ngộ độc trên lâm sàng [23]

Hầu hết các báo cáo về ngộ độc CA là ở trên các bệnh nhân uống cấp tính, đặc biệt trên những bệnh nhân đã uống thuốc điều trị thời gian dài Biểu hiện lâm sàng của 2 nhóm bệnh nhân này là không khác nhau, và hầu hết các nghiên cứu không phân biệt 2 nhóm này

1.2.1 Độc tính cấp hệ tim mạch

Độc tính cấp trên tim mạch là nguyên nhân chủ yếu của các biến chứng

và tử vong do ngộ độc CA Tụt huyết áp không đáp ứng với điều trị do ức chế

cơ tim là nguyên nhân phổ biến nhất gây tử vong do quá liều CA [24] Giảm oxy máu, toan, kiệt thể tích, co giật hoặc uống đồng thời các thuốc khác gây

ức chế cơ tim hoặc giãn mạch có thể khởi phát tụt huyết áp

Rối loạn nhịp thường gặp nhất trong quá liều CA là nhịp nhanh xoang (120 – 160 nhịp/phút ở người lớn) và biểu hiện này có ở hầu hết các

11

bệnh nhân ngộ độc đáng kể amitriptylin Điện tâm đồ thường biểu hiện chậm dẫn truyền trong thất, mà biểu hiện là trục QRS chuyển phải ở mặt ở mặt phẳng chắn T40 ms, và kéo dài thời gian QRS Những đặc điểm này có thể dùng để nhận biết và phân tầng nguy cơ ở bệnh nhân ngộ độc amitriptylin Khoảng PR, QRS và QTc kéo dài có thẻ xảy ra ở cả liều điều trị và khi ngộ độc TCA [25]

Nhịp nhanh với phức bộ QRS rộng là đặc điểm loạn nhịp nguy kịch ở những bệnh nhân ngộ độc nặng Nhịp nhanh thất có thể khó phân biệt với nhịp nhanh xoang có dẫn truyền lệch hướng – là loạn nhịp thường gặp hơn Trong các ca lâm sàng trước đây, sóng P có thể không rõ vì kéo dài dẫn truyền nhĩ thất, QRS dãn rộng, hoặc cả hai Nhịp nhanh thất thường xảy ra ở những bệnh nhân có QRS kéo dài và/hoặc tụt huyết áp [26] Giảm oxy máu, nhiễm toan, tăng thân nhiệt, co giật, và dùng thuốc kích thích β – adrenergic cũng có thể tăng nguy cơ nhịp nhanh thất [26] Loạn nhịp ít khi gây tử vong, như nhịp nhanh thất và rung thất chỉ xảy ra trong khoảng 4% của tất cả các trường hợp [27] Cả kiểu điện tim giống hội chứng Brugada týp 1 và xoắn đỉnh đều ít gặp ở ngộ độc cấp

1.2.2 Độc tính trên hệ thống thần kinh trung ương

Rối loạn ý thức và co giật là những biểu hiện chính của ngộ độc thần kinh trung ương Sảng, kích động và/hoặc rối loạn hành vi với ảo giác có thể biểu hiện và hầu hết là do tác dụng kháng receptor muscarin và histaminergic Thường sau đó bệnh nhân sẽ xuất hiện ngủ gà và nhanh chóng tiến triển đến hôn mê Thời gian hôn mê có thể thay đổi và không nhất thiết liên quan hoặc xảy ra đồng thời với những bất thường trên điện tâm đồ

Co giật thường toàn thân và ngắn, thường xảy ra trong vòng 1 – 2 giờ sau uống [28] Tỉ lệ co giật tương đương với tỉ lệ nhịp nhanh thất và xảy ra ở khoảng 4% bệnh nhân quá liều và 13% trường hợp tử vong [29] Trạng thái

12

động kinh hay co giật liên tục ít gặp Đột ngột rối loạn huyết động, cụ thể là tụt huyết áp và loạn nhịp thất có thể xuất hiện trong vài phút sau co giật [28] [26] Trụy mạch nhanh chóng có thể là kết quả của nhiễm toan do co giật khởi phát độc tính trên tim mạch Nguy cơ co giật do quá liều CA có thể tăng lên ở những bệnh nhân đã điều trị CA lâu dài hoặc những người có yếu tố nguy cơ như tiền sử co giật, chấn thương sọ não, hoặc có hội chứng cai [30] Đa động

và các triệu chứng ngoại tháp cũng có thể xảy ra ở ngộ độc CA

Việc ngừng dùng thuốc CA có thể gây ra hội chứng cai ở một số bệnh nhân Hội chứng này được đặc trưng bởi rối loạn đường tiêu hóa, bệnh tâm thể, rối loạn ngủ, rối loạn vận động và hoảng loạn [31]

1.2.3 Các biểu hiện lâm sàng khác

Tác dụng kháng cholinnergic có thể xảy ra sớm hoặc muộn trong ngộ độc amitriptylin Đồng tử có thể giãn và phản xạ ánh sáng kém Các tác dụng kháng cholinergic khác bao gồm khô miệng, da đỏ khô, bí tiểu và tắc ruột Mặc dù thường gặp nhưng những biểu hiện này thường không có hậu quả lâm sàng

Các biến chứng về hô hấp được báo cáo bao gồm tổn thương phổi cấp, viêm phổi do sặc, và suy đa tạng Tổn thương phổi cấp có thể do sặc, tụt huyết áp, nhiễm trùng phổi, tăng gánh thể tích cùng với những ảnh hưởng độc tiên phát của CA [32] Thiếu máu cục bộ ruột, tắc ruột và viêm tụy đã được báo cáo ở những bệnh nhân quá liều CA

Tử vong do độc tính trực tiếp của CA xảy ra trong vòng vài giờ sau ngộ độc và là do tụt huyết áp không đáp ứng với điều trị Những trường hợp tử vong muộn (trên 1 đến 2 ngày sau ngộ độc) thường do các yếu tố khác như viêm phổi do sặc, ARDS do tụt huyết áp trơ với điều trị và/hoặc do nhiễm trùng [24]

1.3 Cận lâm sàng

Cận lâm sàng ngộ độc CA chủ yếu dựa vào điện tâm đồ (ĐTĐ) và các xét nghiệm định tính khác Định lượng nồng độ CA không giúp nhiều cho xử trí cấp cứu ngộ độc CA cấp, nhưng cung cấp thêm thông tin giúp chẩn đoán

1.3.1 Điện tâm đồ

ĐTĐ giúp cung cấp thông tin quan trọng cho chẩn đoán và có thể tiên lượng mức độ ngộ độc trên lâm sàng ở bệnh nhân quá liều CA Những thay đổi trên ĐTĐ của ngộ độc CA là đặc trưng, cho phép chẩn đoán sớm và điều trị có chủ đích khi bệnh sử và khám lâm sàng không đáng tin cậy

Vector QRS trên mặt phẳng chắn T40 – ms từ 1200 đến 2700 có liên quan đến độc tính của CA và trong một nghiên cứu cho thấy là một dấu hiệu chỉ điểm sự hiện diện của thuốc với độ nhạy cao [15] [34] [35] Vector QRS

1200 – 2700 giúp phân biệt 11 bệnh nhân ngộ độc CA với 14 bệnh nhân CA

âm tính [35] Phân tích sâu hơn, nghiên cứu này cho thấy các giá trị dự báo dương tính và âm tính của thông số ĐTĐ này cho ngộ độc CA tương ứng là 66% và 100%, trong quần thể 299 bệnh nhân quá liều Một nghiên cứu hồi cứu báo cáo bệnh nhân nhiễm độc CA nguy cơ gấp 8,6 lần bệnh nhân không nhiễm độc có trục T40 – ms lớn hơn 1200 [15] Đối với bệnh nhân ngộ độc

CA, đây là chỉ số tiên lượng nhạy với rối loạn ý thức, nhưng không có ý nghĩa nhiều trong tiên lượng xuất hiện co giật hoặc loạn nhịp tim Tuy nhiên trục

14

T40 – ms không dễ đo được trong trường hợp không có phần mềm máy tính phân tích, làm hạn chế ý nghĩa thực tiễn Một trục chuyển phải bất thường có thể thấy được bằng cách quan sát một sóng âm lớn (sóng S) ở chuyển đạo I và aVL và sóng dương lớn (sóng R) ở aVR

Thời gian dài nhất ở chuyển đạo chi của phức bộ QRS là thông số dễ

đo và là chỉ số nhậy cảm cho thấy có ngộ độc Một nghiên cứu cho thấy có 33% bệnh nhân QRS lớn hơn hoặc bằng 100 ms xuất hiện co giật và 14% có nhịp nhanh thất [36] Không co giật hoặc loạn nhịp xảy ra ở các bệnh nhân có thời gian QRS ít hơn 100 ms Tỉ lệ loạn nhịp thất ở các bệnh nhân có thời gian phức hợp QRS lớn hơn hoặc bằng 160 ms là 50% Không có loạn nhịp thất ở các bệnh nhân có QRS ít hơn 160 ms Một nghiên cứu sau đó xác nhận QRS lớn hơn 100 ms có liên quan tới ngộ độc nặng, bao gồm hôn mê, cần đặt NKQ, tụt huyết áp, co giật và loạn nhịp, cho thấy chỉ số ĐTĐ này là yếu tố tiên lượng tốt [34] [37]

Đánh giá aVR trên điện tâm đồ thường quy cũng có thể tiên lượng ngộ độc Một nghiên cứu tiến cứu trên 79 bệnh nhân ngộ độc CA quá liều cấp tính chứng minh biên độ của sóng R cuối và tỉ lệ R/ S ở aVR ( RaVR, R/SaVR) cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân có co giật và loạn nhịp thất [37] Biên độ

RaVR bằng 3 mm và tỉ lệ R/SaVR bằng 0,7 có giá trị tiên lượng co giật và loạn nhịp tương đương với QRS 100ms

ĐTĐ kiểu Brugada týp 1 tương tự như block nhánh phải (rSR’), với ST thấp dần xuống dạng “sóng vòm” ở các chuyển đạo trước tim phải (V1 – V3)[16] Hình ảnh này không có độ nhạy và độ đặc hiệu cao với ngộ độc CA, cũng có thể thấy ở ngộ độc cocain và phenothiazin cũng như trên bệnh nhân đang điều trị thuốc chống loạn nhịp nhóm IA Trong một nghiên cứu với hơn

400 bệnh nhân quá liều CA, những dấu hiệu nặng (ví dụ: co giật, QRS giãn rộng và tụt huyết áp) được thấy ở những bệnh nhân có ĐTĐ kiểu hội chứng

Mặc dù nồng độ CA lớn hơn 1000 ng/ml thường liên quan với các biểu hiện ngộ độc nặng trên lâm sàng như hôn mê, co giật và loạn nhịp, nhưng biểu hiện nguy kịch có thể gặp ở bệnh nhân có nồng độ dưới 1000 ng/ml [36] [39] Ngộ độc nặng ở nồng độ thấp hơn có thể là kết quả của một số yếu tố, bao gồm thời gian lấy bệnh phẩm và hạn chế do định lượng nồng độ trong máu, không phải trong mô bị ảnh hưởng Việc định lượng nồng độ không có ở nhiều bệnh viện, tuy nhiên định tính bằng sử dụng xét nghiệm miễn dịch enzym thì thường có thể có ở một số bệnh viện Tuy nhiên, kết quả dương tính giả có thể xảy ra với nhiều loại thuốc như carbamazepin, cyclobezaprin, thioridazin, diphenhydramin, quetiapin và cyproheptadin Do đó, chẩn đoán

16

xác định ngộ độc CA không được chỉ dựa vào kết quả dương tính với CA trên xét nghiệm định tính trong trường hợp không có bằng chứng sử dụng hoặc dấu hiệu lâm sàng rõ rệt

Định lượng nồng độ có thể hữu ích trong việc xác định nguyên nhân tử vong ở bệnh nhân nghi ngờ quá liều Theo các nghiên cứu thì nồng độ CA gây chết người khoảng từ 1100 – 21,800 ng/ml Nồng độ CA có thể tăng trên

5 lần do tái phân bố sau khi chết [40] Việc đo nồng độ CA hoặc tỉ lệ thuốc/chất chuyển hóa tại gan có thể có ích cho chẩn đoán sau tử vong

1.4 Điều trị

Các bệnh nhân ngộ độc hoặc nghi ngờ ngộ độc CA cần được đánh giá

và điều trị ngay Bệnh nhân cần được theo dõi liên tục điện tim và đặt đường truyền tĩnh mạch Bệnh nhân có ức chế thần kinh trung ương và/hoặc huyết động không ổn định cần đặt nội khí quản sớm vì triệu chứng lâm sàng có thể nặng lên nhanh chóng Cần làm ĐTĐ 12 chuyển đạo cho tất cả các bệnh nhân Xét nghiệm bao gồm glucose và điện giải đồ máu cho tất cả các bệnh nhân rối loạn ý thức, khí máu để đánh giá mức độ toan chuyển hóa và định hướng cho việc điều trị kiềm hóa Các biện pháp can thiệp tích cực để duy trì huyết áp và tưới máu ngoại vi phải được thực hiện sớm để tránh những tổn thương không hồi phục Ở cả người lớn và trẻ em đều có thể phục hồi sau cấp cứu ngừng tuần hoàn ngay cả khi thời gian vô tâm thu trên 90 phút [41] [42]

1.4.1 Các biện pháp ngăn ngừa và thải trừ chất độc qua đường

17

loại thuốc có độc tính cao cần phải được cân nhắc so với tai biến có thể của thủ thuật [43] Do tác dụng kháng cholinergic của một số CA có thể làm giảm tốc độ rỗng dạ dày, rửa dạ dày tới 12 giờ sau uống vẫn có thể thấy thuốc Do nguy cơ giảm ý nhanh và co giật, nên rửa dạ dày chỉ được thực hiện sau khi

đã đặt nội khí quản để bảo vệ đường thở Việc rửa dạ dày cho trẻ ngộ độc CA

do tai nạn có thể có nhiều nguy cơ và có thể không khả thi do 1 số yếu tố như kích thước ống không vừa, và thủ thuật ít lợi ích so với lượng thuốc thường

đã uống Nên sử dụng than hoạt trong hầu hết các trường hợp Không phân biệt tuổi, một liều than hoạt nhắc lại vài giờ sau là hợp lý ở bệnh nhân ngộ độc CA nặng, vì lượng thuốc chưa được hấp thu có thể vẫn còn nằm trong đường tiêu hóa, hoặc có thể giải phóng lại CA than hoạt đã hấp thu Quan trọng là cần phải theo dõi dấu hiệu tắc ruột để ngăn ngừa các biến chứng bụng khi dùng thêm than hoạt

1.4.2 Điều trị trên hệ tim mạch

1.4.2.1 Điều trị nhịp nhanh với QRS rộng, chậm dẫn truyền và

tụt huyết áp

Phương pháp chủ yếu để điều trị nhịp nhanh có QRS rộng, cải thiện chậm dẫn truyền và tình trạng tụt huyết áp là kết hợp kiềm hóa máu và dùng natri ưu trương Tăng nồng độ natri ngoại bào, hay dùng natri ưu trương, có thể hồi phục tác dụng chẹn kênh natri do gradient nồng độ Những nghiên cứu

in vitro trên các động vật khác nhau chứng minh rằng natri bicarbonat ưu trương có hiệu quả làm giảm QRS giãn rộng, làm tăng huyết áp, làm giảm hoặc hồi phục loạn nhịp gây ra bởi CA [44] [45] Phương pháp natri bicarbonat ưu trương có hiệu quả hơn hẳn các phương pháp tăng thông khí, dùng natri ưu trương, hoặc dung dịch đệm không natri Một bài báo tổng hợp trên cả người và động vật được công bố cho đến năm 2001 tiết lộ rằng điều trị kiềm hóa có lợi nhất ngăn ngừa loạn nhịp và sốc [46]

18

Liều dùng và cách dùng tối ưu, các chỉ định bắt đầu và kết thúc điều trị natri bicarbonat ưu trương chưa được chứng minh bởi các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng Thay vào đó thông tin được ngoại suy từ các nghiên cứu động vật, kinh nghiệm lâm sàng, và sự hiểu biết về các cơ chế sinh bệnh học của ngộ độc CA Ban đầu nên bolus hoặc truyền nhanh trong vòng vài phút natri bicarbonat ưu trương (1 – 2 mEq/kg) [47] Có thể tiêm nhắc lại sau mỗi

3 – 5 phút cho đến khi QRS thu hẹp và cải thiện được tình trạng tụt huyết áp

PH máu cần được theo dõi cẩn thận sau vài lần tiêm bicarbonat, và đích không để pH lớn hơn 7,5 đến 7,55 Do CA tái phân bố lại từ các mô vào máu trong vòng vài giờ, có thể bắt đầu truyền natri bicarbonat liên tục để duy trì

pH trong phạm vi này Sự khác biệt về kết quả giữa việc tiêm nhắc lại so với truyền bicarbonat liên tục chưa được nghiên cứu Mặc dù việc pha natri bicarbonat vào dung dịch glucose 5% và truyền chậm làm hạn chế tác dụng tăng gradient natri trên tế bào, nhưng tác dụng duy trì độ pH vẫn được đảm bảo, và được sử dụng khi bệnh nhân đã ổn định Không có bằng chứng về việc điều trị kiềm hóa dự phòng trong trường hợp không có độc tính tim mạch

Trong một số nghiên cứu trên động vật, dung dịch Na ưu trương 3% hồi phục tác dụng ngộ độc trên tim [48], và nhiều báo cáo và kinh nghiệm lâm sàng cũng cho thấy hiệu quả trên người [46] Tuy nhiên, liều an toàn và hiệu quả của muối ưu trương cho điều trị ngộ độc CA chưa bao giờ được đánh giá trên người và liều lượng được đề xuất từ các nghiên cứu động vật lên đến 15 mEq/kg vượt quá liều các bác sĩ cho là an toàn trên lâm sàng (1 – 2 mEq/kg) Natri ưu trương có thể gây toan chuyển hóa tăng Cl máu, một tác dụng có hại

mà việc sử dụng natri bicarbonat ưu trương không có Tuy nhiên việc sử dụng muối ưu trương có thể được xem xét trong các trường hợp không thể dùng phương pháp kiềm hóa với natri bicarbonat

19

Tăng thông khí ở bệnh nhân đặt nội khí quản là một phương pháp nhanh chóng và dễ dàng hơn kiềm hóa huyết thanh nhưng không có hiệu quả như natri bicarbonat trong việc cải thiện tình trạng ngộ độc tim [47] Thở tăng thông khí và truyền natri bicarbonat đồng thời có thể dẫn tới nhiễm kiềm nặng

và chỉ được phép thực hiện hết sức thận trọng dưới sự theo dõi chặt chẽ pH [49] Tăng thông khí mà không phối hợp với bicarbonat có thể được chỉ định

ở những bệnh nhân tổn thương phổi cấp hoặc suy tim xung huyết chống chỉ định với dùng lượng lớn natri

Phương pháp kiềm hóa và dùng lượng lớn natri với natri bicarbonat ưu trương và/hoặc muối ưu trương cùng với kiểm soát thông khí (nếu có chỉ định lâm sàng) nên được dùng cho tất cả các bệnh nhân quá liều CA có biểu hiện độc tim mạch và rối loạn ý thức Chỉ định điều trị bao gồm chậm dẫn truyền (QRS trên 100 ms) và tụt huyết áp Nên bắt đầu điều trị ngay cho đến khi loại trừ được ngộ độc CA vì tình trạng bệnh nhân có thể xấu đi một cách đột ngột

và nhanh chóng Không rõ việc QRS không hẹp lại có thể loại trừ ngộ độc CA được không

Chưa được khẳng định được hiệu quả của phương pháp kiềm hóa và bổ sung natri trong việc cải thiện ĐTĐ kiểu hội chứng Brugada Ít bằng chứng và hiện có chưa rõ ràng [17] [50] Có thể điều trị natri bicarbonat cho bệnh nhân nhiễm độc TCA có ĐTĐ kiểu Brugada, đặc biệt là khi có thêm dấu hiệu khác của nhiễm độc TCA

Nên tiếp tục điều trị kiềm hóa trong ít nhất 12 – 24 giờ sau khi ĐTĐ đã bình thường vì có thể có sự phân bố lại CA từ mô Tuy nhiên thời gian các rối loạn dẫn truyền trở lại bình thường rất thay đổi mặc dù truyền liên tục natri bicarbonat, từ vài giờ đến vài ngày [38] Có thể khuyến cáo dừng phương pháp kiềm hóa khi ý thức của bệnh nhân cải thiện, và các bất thường trên ĐTĐ cải thiện nhưng không nhất thiết phải trở về bình thường

co giật [55] Vì vậy nó không còn được khuyến khích sử dụng

Tuyệt đối chống chỉ định sử dụng các thuốc chống loạn nhịp lớp IA (quinidine, procainamide, disopyramide, và moricizine) và lớp IC (flecainide, propafenone) vì chúng có tác dụng dược lý tương tự CA và do đó có thể làm

ức chế kênh natri thêm nặng nề và làm độc cho tim thêm trầm trọng Các thuốc chống loạn nhịp loại III (amiodarone, bretylium, và sotatol) gây kéo dài khoản QT và, mặc dù không được nghiên cứu, nhưng cũng có thể là một chống chỉ định sử dụng

Vì magie sulfat có khả năng chống loạn nhịp, nên nó có thể mang lại kết quả trong việc điều trị loạn nhịp thất Nghiên cứu ảnh hưởng của magie đối với loạn nhịp do CA gây ra trên động vật lại cho kết quả trái ngược [56] Tuy nhiên việc sử dụng thành công magie sulfat trong điều trị rung thất kháng trị sau khi dùng quá liều TCA đã được báo cáo [41] [42] [57] Khi tình trạng

21

loạn nhịp không cải thiện sau khi dùng phương pháo kiềm hóa và bổ sung natri thì một thử nghiệm với lidocain hoặc magie sulfat có thể được cân nhắc

Đối với bệnh nhân ngộ độc tim do sử dụng CA, việc làm chậm nhịp tim

có thể kéo dài thời kỳ tâm trương để giải phóng CA từ các kênh natri và kết quả là cải thiện dẫn truyền trong thất [44] [58] Điều này có thể phá hủy cơ chế tái nhập của loạn nhịp và là lý do chính cho việc sử dụng physostigmine

và propranolol trước đây Chúng làm giảm nhịp xoang, và điều đó có thể có hiệu quả trong việc loại bỏ loạn nhịp thất bằng cách loại bỏ tỉ lệ phụ thuộc vào dẫn truyền chậm Propranolol chấm dứt nhịp nhanh thất ở động vật nhưng đồng thời cũng gây ra hạ huyết áp đáng kể và tử vong [45] Trong một loạt các trường hợp, bệnh nhân tiến triển hạ huyết áp nặng hoặc có thể ngừng tim ngay sau khi nhận một chất kháng β – adrenergic [59] Các nghiên cứu trên động vật cho thấy việc ngăn ngừa hoặc loại bỏ nhịp tim nhanh bằng phá hủy nút xoang, hoặc bằng cách sử dụng tác nhân chậm nhịp làm cản trở tính tự động nút xoang mà không ảnh hưởng tới quá trình tái cực cơ tim hoặc co bóp,

có thể ngăn chặn thành công loạn nhịp thất do CA gây ra [58] Những tác động co bóp tiêu cực do kết hợp giữa thuốc kháng β – adrenergic và CA, cùng với các tác động đáng kể trên tim mạch và hệ thần kinh trung ương với việc

sử dụng physostigmine đã được báo cáo, và không hỗ trợ cho việc sử dụng thường xuyên chúng trong việc điều trị loạn nhịp do CA gây ra

1.4.2.3 Điều trị tụt huyết áp

Điều trị chuẩn ban đầu trong tụt huyết áp là bù dịch bằng dung dịch muối đẳng trương hoặc natri bicarbonat Tụt huyết áp không đáp ứng với truyền dịch cần sử dụng thuốc vận mạch và có thể hỗ trợ tuần hoàn ngoài cơ thể

Không có thử nghiệm có đối chứng trên người để hướng dẫn việc sử dụng vận mạch Các tính chất dược lý của CA làm việc lựa chọn một thuốc điều trị cụ thể là khó khăn Cụ thể, CA ngăn tái hấp thu chất dẫn truyền thần

22

kinh về mặt lý thuyết có thể dẫn đến kiệt catecholamin trong tế bào Điều này làm giảm tác dụng của dopamin – thuốc tác dụng phụ thuộc giải phóng các norepinephrin nội sinh [60] Do đó, thuốc vận mạch tác động trực tiếp như norepinephrin hiệu quả hơn so với catecholamin tác động gián tiếp như dopamin

Trên thực tế, ít dữ liệu lâm sàng cho thấy tác dụng của norepinephrin hiệu quả hơn dopamin [61] Trong một nghiên cứu hồi cứu trên 26 bệnh nhân tụt huyết áp được điều trị không chuẩn, tỉ lệ đáp ứng với norepinephrin (5 –

53 μg/phút) tốt hơn đáng kể so với tỉ lệ đáp ứng với dopamin (5 – 10 μg/kg/phút) [62] Những bệnh nhân đã không đáp ứng với liều co mạch của dopamin (10 – 50 μg/kg/phút) lại đáp ứng với norepinephrin (5 – 74 μg/phút)

Dữ liệu nghiên cứu trên các động vật khác nhau lại cho các kết quả trái ngược

và việc áp dụng kết quả trên trên người rất hạn chế [63] Cả norepinephrin và epinephrin đều làm tăng tỉ lệ sóng sót ở chuột nhiễm độc CA Ngoài ra, epinephrin tốt hơn so với norepinephrin sử dụng với natri bicarbonat hoặc không Và phác đồ điều trị hiệu quả nhất là epinephrin cộng với natri bicarbonat, và cả 2 điều trị không gây loạn nhịp Các tác giả đề xuất rằng sử dụng epinephrin hiệu quả hơn vì làm tăng tưới máu cơ tim tốt hơn norepinephrin và cải thiện sự phục hồi của kênh natri bị CA phong tỏa (bằng tăng phân cực của điện thế màng) thông qua kích thích tăng vận chuyển kali nội bào

Dựa trên các dữ liệu có sẵn, hiệu quả dược lý, xem xét lý thuyết, và kinh nghiệm lâm sàng, norepinephrin (0,1 – 0,2 μg/kg/phút) được khuyến cáo

sử dụng trong trường hợp tụt huyết áp không đáp ứng với bù dịch và điều trị natri bicarbonat ưu trương Đặt catheter tĩnh mạch trung tâm và/hoặc catheter động mạch phổi là cần thiết cho việc lựa chọn bổ sung thuốc vận mạch hoặc thuốc tăng co bóp cơ tim, đặc biệt khi quá liều thuốc ức chế cơ tim khác

23

Nếu các biện pháp này không hiệu quả, cần xem xét tuần hoàn ngoài cơ thể ECMO, tuần hoàn ngoài cơ thể và tim phổi nhân tạo đã thành công trong trường hợp hạ huyết áp trơ và khi các biện pháp can thiệp điều trị tối đa thất bại [64] Đó là các phương pháp có thể đảm bảo cung cấp tưới máu cho các

cơ quan quan trọng là não và tim và còn duy trì chức năng chuyển hóa trong khi chờ CA được chuyển hóa và thải trừ bằng cách duy trì lưu lượng máu qua gan, thận

1.4.3 Các phương pháp điều trị mới

Truyền nhũ dịch lipid tĩnh mạch trong ngộ độc một số loại thuốc tan trong lipid bao gồm clomipramin được báo cáo là có hiệu quả trong việc cải thiện độc tính trên tim mạch Thuốc giải độc mới này hiện vẫn chỉ dành cho các bệnh nhân nguy kịch, mặc dù đã có nhiều dữ liệu cho thấy có thể mở rộng chỉ định điều trị [65]

1.4.3.1 Điều trị độc trên hệ thần kinh trung ương

Cơn co giật do nguyên nhân CA thường ngắn và có thể kết thúc trước khi bắt đầu điều trị Co giật tái diễn, cơn co giật kéo dài (> 2 phút) và tình trạng động kinh cần điều trị kịp thời để ngăn chặn sự xấu đi của tình trạng nhiễm toan, tình trạng thiếu oxy, tăng thân nhiệt và tiêu cơ vân Benzodiazepine có vai trò như điều trị đầu tay cho cơn động kinh Nếu liệu pháp này không thành công, loại thuốc an thần hoặc propofol nên được dụng Propofol kiểm soát cơn co giật kháng trị từ độc tính của amoxapine [66] Nếu không đáp ứng với thuốc an thần hoặc propofol thì cần xem xét gây mê toàn thân và làm tê liệt thần kinh cơ đồng thời theo dõi ĐTĐ liên tục Phenytoin không được khuyến cáo sử dụng cho cơn động kinh, vì nó không những không chấm dứt cơn co giật mà còn làm tăng cường độc tính tim mạch [54] [55]

24

Việc sử dụng Flumazenil cho bệnh nhân đã biết hoặc nghi ngờ uống

CA là một chống chỉ định Một số báo cáo cho thấy bệnh nhân quá liều CA đã

có cơn co giật sau khi dùng flumazenil [67] Trước kia physostigmine đã được sử dụng để cải thiện tình trạng ngộ độc thần kinh trung ương cấp tính của CA Tuy nhiên, physostigmine không được khuyến khích vì nó có thể làm tăng độc tính tim mạch, gây chậm nhịp, suy tâm thu và có thể gây động kinh với bệnh nhân ngộ độc CA cấp tính [68]

Đặc tính dược động học của CA (khối lượng phân phối lớn, liên kết với protein huyết tương mạnh) cần được cân nhắc giữa việc tăng đào thải nhẹ và các biến chứng có thể xảy ra của đa liều than hoạt tính (MDCA) như nhồi máu ruột, thủng ruột khi sử dụng MDCA thường xuyên [71] Một liều bổ

25

sung than hoạt tính có thể được đưa ra làm giảm hấp thu đường ruột ở những bệnh nhân có bằng chứng đáng kể về việc độc hệ thần kinh trung ương và tim mạch khi vẫn còn nhu động ruột

Biện pháp tăng cường bài tiết CA qua đường tiết niệu có ít tác dụng nhất trong việc đào thải CA Chạy thận nhân tạo là không hiệu quả trong việc loại bỏ CA vì chúng có khối lượng phân phối lớn, khả năng hòa tan chất béo cao và liên kết mạnh với protein Truyền huyết tương khắc phục một số hạn chế của chạy thận nhân tạo, nhưng có thể không hiệu quả vì khối lượng phân phối của CA lớn [72] Mặc dù trong một số ca lâm sàng đã báo cáo sự cải thiện độc tim mạch khi truyền huyết tương, nhưng các phát hiện này có thể là trùng hợp ngẫu nhiên [41] [73]

1.4.4 Theo dõi tim

Thời gian theo dõi tim trên bất kỳ bệnh nhân bước đầu có những dấu hiệu ngộ độc nặng trên lâm sàng, phụ thuộc vào nhiều yếu tố Chắc chắn, thời gian độc tố của CA tác dụng lên tim và trên hệ thần kinh là kéo dài, vì vậy việc sử dụng tiêu chí “bình thường hóa các bất thường trên ĐTĐ” để kết thúc điều trị và xuất viện là có vấn đề Một số nghiên cứu nêu ra tiêu chí giải quyết các thay đổi và bình thường hóa QRS kéo dài và trục T40 – ms [32] Dựa trên các tài liệu có sẵn thì tiêu chí đó là hợp lý để đề nghị kết thúc điều trị và xuất viện sau khi trạng thái tinh thần ổn định, huyết áp về bình thường và ĐTĐ được cải thiện Đối với các bệnh nhân ngộ độc nặng nên được theo dõi trong

24 giờ sau khi dùng tất cả các biện pháp điều trị bao gồm: kiềm hóa, chống loạn nhịp, và thuốc co mạch

26

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân vào nghiên cứu:

Tất cả các bệnh nhân ngộ độc cấp amitriptylin điều trị tại Trung tâm chống độc bệnh viện Bạch Mai trong 4 năm 2010 – 2014

Chẩn đoán ngộ độc cấp amitriptylin dựa vào tiêu chuẩn:

 Bệnh nhân uống quá liều amitriptylin và có biểu hiện lâm sàng ngộ độc cấp amitriptylin

 Phát hiện amitriptylin hoặc chất chuyển hóa của nó trong mẫu dịch

dạ dày hoặc nước tiểu của bệnh nhân

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân:

 Bệnh nhân tiền sử bệnh suy tim, loạn nhịp tim

 Những bệnh nhân ngộ độc đồng thời các chất độc khác

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả hồi cứu

2.2.2 Tiến hành nghiên cứu

 Nghiên cứu hồi cứu theo mẫu bệnh án nghiên cứu

 Thu thập các số liệu: lượng amitriptylin uống, nguyên nhân uống (tai nạn hay tự sát), thời gian từ khi uống đến khi bệnh nhân được đưa đến viện; triệu chứng lâm sàng hệ tim mạch; hệ thần kinh trung ương và các triệu chứng lâm sàng khác; cận lâm sàng: khí máu lúc vào viện, điện tâm đồ, các xét nghiệm điện giải đồ, glucose máu, phương pháp điều trị được áp dụng (thời gian bắt đầu điều trị): đặt nội khí quản, rửa dạ dày, than hoạt, kiềm hóa máu

và sử dụng natri ưu trương, tăng thông khí, làm chậm nhịp tim, truyền dịch đẳng

27

trương, dùng thuốc vận mạch, tuần hoàn ngoài cơ thể, dùng Benzodiazepin chống co giật, tăng thải trừ bằng lọc máu ngắt quãng, lọc máu hập phụ và kết quả điều trị

Các chỉ số nghiên cứu chính:

 Triệu chứng lâm sàng:

+ Hệ tim mạch:

 Tụt huyết áp có/không đáp ứng điều trị

 Các rối loạn nhịp tim: nhịp nhanh xoang, nhịp nhanh trên thất dẫn truyền lệch hướng, nhịp nhanh thất, rung thất

+ Hệ hô hấp:

 Giảm oxy máu

 Viêm phổi do sặc

 Phù phổi

+ Hệ thần kinh trung ương:

 Rối loạn ý thức (điểm Glasgow)

 Co giật (toàn thân /cục bộ, số cơn)

 Co giật liên tục (trạng thái động kinh)

+ Các biểu hiện lâm sàng khác:

 Tăng thân nhiệt

 Toan chuyển hóa

co giật, và dùng thuốc kích thích β – adrenergic

+ Tiền sử: đã điều trị CA lâu dài, tiền sử co giật, chấn thương sọ não, nghiện rượu

 Biên độ của sóng R cuối và tỉ lệ R/ S ở aVR ( RaVR, R/SaVR)

 ĐTĐ kiểu Brugada typ 1

 Vector QRS trên mặt phẳng chắn T40 – ms

 Xét nghiệm:

 Khí máu lúc vào viện

 Sinh hóa: điện giải đồ, glucose máu, ure, creatinin, CK, AST, ALT

 CTM

 X quang phổi

 Điều trị được áp dụng (thời gian bắt đầu điều trị, thời gian điều trị):

 Than hoạt, sorbitol

 Than hoạt đa liều

 Kiềm hóa máu

 Sử dụng natri ưu trương

 Tăng thông khí

 Thuốc điều trị loạn nhịp tim

 Dùng thuốc chống co giật (benzodiazepin, phenobarbital, propofol )

 Lọc máu ngắt quãng, lọc máu hấp phụ

 Tiêu chuẩn nhịp nhanh xoang: nhịp xoang > 100 l/ph

Nhịp xoang: nhịp đều, sóng P chuyển đạo DII bình thường, P trước QRS, PR, QRS và QT bình thường

 Bảng phân độ mức độ nặng nhẹ bệnh nhân ngộ độc khi vào viện (PSS) chia làm 5 độ:

 Giãn đồng tử khi kích thước đồng tử > 4 mm

 Có biểu hiện kháng cholinergic ngoại biên khi có 1 trong các triệu chứng sau: Nhịp tim nhanh, khô miệng, da đỏ khô, bụng chướng, bí tiểu cầu bàng quang

 Nếu nồng độ Kali máu < 3,5 mmol/l là hạ Kali máu, Kali máu > 4,5 mmol/l là tăng Kali máu [74]

 Tiêu chuẩn chẩn đoán rối loạn thăng bằng kiềm – toan [74]:

 pH < 7,35 là toan máu:

 PaCO2 > 44 mmHg là toan hô hấp

 HCO3 < 22 mmHg là toan chuyển hóa

 pH > 7,45 là kiềm máu:

 PaCO2 < 36 mmHg là kiềm hô hấp

 HCO3 > 26 mmHg là kiềm chuyển hóa

 Tiêu cơ vân cấp: (Theo tác giả Gabow năm 1982)

CK > 1000 UI/l

CK – MB < 5%

 Tăng BC: nếu BC > 10 G/l và nếu BCĐNTT > 75% là có tăng BCĐNTT

 Điện tâm đồ dạng Brugada typ 1:

 ST chênh vòm > 2 mm ở ít nhất 1 trong 3 chuyển đạo V1 – V3

 Theo sau là 1 sóng T âm

 Khoảng PR kéo dài khi PR > 200 ms