Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học lâm sàng và kết quả điều trị hydroxyure phối hợp với erythropoietin trên bệnh nhân thalassemia thế trung gian tại bệnh viện nhi trung ương

ĐẶT VẤN ĐỀ Thalassemia là tên một hội chứng bệnh về Hemoglobin có tính chất di truyền do thiếu sự tổng hợp một hay nhiều chuỗi polypeptid trong globin của phân tử hemoglobin.. Những thay

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Thành phần Globin của các huyết sắc tố bình thường 5

Bảng 1.2: Mức Hb cần nâng theo Hematocrit của hồng cầu người cho 24

Bảng 2.1: Các chỉ số đánh giá mức độ nặng của bệnh nhân Thalassemia 31

Bảng 3.1: Mức độ thường gặp của Thalassemia và một số bệnh lý thường gặp khác tại khoa Nhi – bệnh viện đa khoa trung ương Thái Nguyên 37

Bảng 3.2: Phân loại mức độ nặng theo thể bệnh 40

Bảng 3.3: Phân bố bệnh nhân theo địa bàn cư trú 40

Bảng 3.4: Phân bố bệnh nhân theo dân tộc 41

Bảng 3.5: Tiền sử gia đình bệnh nhân 41

Bảng 3.6: Lí do vào viện 42

Bảng 3.7: Phân bố bệnh nhân theo lứa tuổi phát bệnh và bắt đầu điều trị 43

Bảng 3.8: Phân bố bệnh nhân theo lứa tuổi phát bệnh và bắt đầu điều trị thể β thal.43 Bảng 3.9: Phân bố bệnh nhân theo lứa tuổi phát bệnh và bắt đầu điều trị thể bệnh HbE/ β thal 44

Bảng 3.10: Nồng độ Hb trước truyền trung bình theo thể bệnh 44

Bảng 3.11: Phân bố nồng độ Hb trước truyền máu theo thể bệnh 45

Bảng 3.12: Khoảng cách trung bình giữa 2 lần truyền 46

Bảng 3.13: Số lần truyền máu/thời gian nghiên cứu 47

Bảng 3.14: Nồng độ Hb trước truyền và số lần truyền máu 48

Bảng 3.15: Phân bố nồng độ Hb sau truyền máu theo thể bệnh 49

Bảng 3.16: Trung bình KHC/kg/thời gian nghiên cứutheo thể bệnh 49

Bảng 3.17: Thời gian lưu trữ túi máu 50

Bảng 3.18: Mối liên quan giữa Ferritin và số lần truyền máu 51

Bảng 3.19: Phân loại điều trị thải sắt 52

Bảng 3.20: Mối liên quan giữa nồng độ Ferritin và thải sắt 52

Bảng 3.21: Biểu hiện biến dạng xương sọ của bệnh nhân nghiên cứu 54

Bảng 3.22: Mức độ lách to của bệnh nhân 54

Bảng 3.23: Phân độ lách to theo thể bệnh 55

Bảng 3.24: Biểu hiện gan to của bệnh nhân 55

Bảng 3.25: Đánh giá sự phát triển thể chất của bệnh nhân thalassemia 56

Bảng 3.26: Đặc điểm về tuổi xương 56

Bảng 3.27: Biểu hiện da xạm của bệnh nhân theo thể bệnh 57

Bảng 3.28: Biểu hiện lợi thâm của bệnh nhân theo thể bệnh 57

Bảng 3.29: Phân bố nồng độ ferritin 60

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 1.1: Cơ chế thiếu hụt các chuỗi polypeptit trong Thalassemia 15

Biểu đồ 3.1: Phân bố tuổi bệnh nhân trong nghiên cứu 38

Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh nhân theo giới 38

Biểu đồ 3.3: Phân bố bệnh nhân theo thể bệnh 39

α thal : alpha thalassemia

β thal: beta thalassemia

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Sơ lược về Hemoglobin 3

1.1.1 Cấu trúc Hemoglobin 3

1.1.2 Phân loại bệnh huyết sắc tố 5

1.2 Lịch sử nghiên cứu bệnh Thalassemia 6

1.3 Đặc điểm dịch tễ học Thalassemia 8

1.4 Phân loại thể bệnh thalassemia 10

1.4.1 α thalassemia 10

1.4.2 β thalassemia 11

1.4.3 δ, γ thalassemia 12

1.5 Tóm tắt về cơ chế bệnh sinh của Thalassemia 12

1.5.1 Cơ chế bệnh sinh của Thalassemia 12

1.5.2 Hiện tượng nhiễm sắt 16

1.5.3 Biến dạng xương trong Thalassemia 17

1.6 Biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm 18

1.7 Điều trị 20

1.7.1 Truyền máu 20

1.7.2 Thải sắt 23

1.7.3 Cắt lách 25

1.7.4 Ghép tế bào gốc 26

1.7.5 Điều chỉnh Hemoglobin bào thai bằng các thuốc độc tế bào 26

1.7.6 Ghép gen (gene therapy) 26

1.7.7 Phòng bệnh 26

1.8 Đặc điểm dân số và các nghiên cứu dịch tễ học Thalassemia tại Thái Nguyên 27

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.1 Đối tượng nghiên cứu 29

2.1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán Thalassemia 29

2.2 Phương pháp nghiên cứu 29

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 29

2.2.2 Nội dung nghiên cứu 30

2.3 Các tiêu chuẩn đánh giá và phân loại 31

2.4 Phương pháp tính toán số liệu 36

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 37

3.1 Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng 37

3.1.1 Mức độ thường gặp của bệnh Error! Bookmark not defined 3.1.2 Tuổi và giới 37

3.1.3 Các thể bệnh 38

3.1.4 Phân bố bệnh nhân theo địa bàn cư trú 39

3.1.5 Phân bố bệnh nhân theo dân tộc 40

3.1.6 Tiền sử gia đình 41

3.1.7 Lí do vào viện: 41

3.1.8 Chẩn đoán lúc vào viện 41

3.2 Thực trạng điều trị 42

3.2.1.Tuổi khởi phát bệnh và tuổi bắt đầu được truyền máu 42

3.2.3 Hb trung bình trước truyền trong thời gian nghiên cứu 43

3.2.4 Phân bố nồng độ Hb trước truyền máu theo thể bệnh 44

3.2.5 Khoảng cách trung bình giữa 2 lần truyền máu 44

3.2.6 Số lần truyền máu 45

3.2.7 Số lần truyền máu và nồng độ Hb trước truyền máu 46

3.2.8 Phân bố nồng độ Hb sau truyền máu theo thể bệnh 47

3.2.9 Trung bình KHC/kg/thời gian nghiên cứu theo thể bệnh 47

3.2.10.Thời gian lưu trữ túi máu trung bình 48

3.2.11 Mối liên quan giữa Ferritin và số lần truyền máu 49

3.2.12 Thải sắt 49

3.2.13 Mối liên quan giữa nồng độ Ferritin và thải sắt 50

3.2.15 Cắt lách 50

3.3 Kết quả điều trị 50

3.3.1 Biến dạng xương sọ và mặt 50

3.3.2 Lách to 51

3.3.3 Gan to 52

3.3.4 Biểu hiện chậm tăng trưởng 53

3.3.6 Đặc điểm về tuổi xương trên phim X.quang 53

3.3.7 Da xạm 54

3.3.8 Lợi thâm 54

3.3.9 Phân bố nồng độ ferritin: 54

Chương 4: BÀN LUẬN 56

4.1 Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng bệnh Thalassemia ở khoa Nhi bệnh viện đa khoa trung ương Thái Nguyên 56

4.1.1 Mức độ thường gặp của bệnh Error! Bookmark not defined 4.1.2.Tuổi 56

4.1.3 Giới 57

4.1.4 Dân tộc 57

4.1.5 Tiền sử gia đình 57

4.1.6 Các thể bệnh 58

4.1.7 Phân bố bệnh nhân theo địa bàn cư trú 58

4.1.8 Lí do vào viện và chẩn đoán lúc vào viện 59

4.2 Thực trạng điều trị bệnh 60

4.2.1 Tuổi khởi phát bệnh và tuổi được truyền máu lần đầu: 60

4.2.2 Nồng độ Hb trung bình trước truyền máu: 60

4.2.3 Số lần truyền máu và khoảng cách trung bình giữa 2 lần truyền 62

4.2.4 Nồng độ Hb trung bình sau truyền máu: 62

4.2.5 Lượng máu truyền trung bình trong thời gian nghiên cứu: 63

4.2.6.Thời gian lưu trữ túi máu trung bình 64

4.2.7.Thực trạng thải sắt của các bệnh nhân thalassemia: 65

4.3 Kết quả điều trị bệnh 66

4.3.1 Biểu hiện chậm tăng trưởng 66

4.3.2 Biểu hiện biến dạng xương mặt 67

4.3.3 Biểu hiện lách to 68

4.3.4 Biểu hiện gan to 69

4.3.5 Tình trạng nhiễm sắt 69

4.3.6 Tuổi xương trên phim chụp X-quang: 70

KẾT LUẬN 72

KHUYẾN NGHỊ 74 TÀI LIỆU THAM KHẢO

ĐẶT VẤN ĐỀ

Thalassemia là tên một hội chứng bệnh về Hemoglobin có tính chất di truyền do thiếu sự tổng hợp một hay nhiều chuỗi polypeptid trong globin của phân tử hemoglobin Bệnh liên quan chặt chẽ với nguồn gốc dân tộc, phân bố khắp toàn cầu song có tính địa dư rõ rệt: phân bố rất rộng rãi ở bờ Tây Châu Phi, Địa Trung Hải, Trung Đông, Đông Nam Á Số người mang gen bệnh rất lớn, là bệnh di truyền có tần suất cao nhất ở loài người Theo ước tính của WHO năm 2009, ước tính có khoảng 7% dân số thế giới, tương đương 474 triệu người mang gen bệnh Hb di truyền, trong đó chủ yếu là α-thal và β-thal

và thể kết hợp β-thal / HbE Tỷ lệ người mắc bệnh  Thalasemia chiếm 4% dân số thế giới [18] Cũng theo ước tính của tổ chức này, hàng năm có từ 300.000 đến 500.000 trẻ sinh ra bị thể nặng đồng hợp tử hay dị hợp tử kép

Ở Việt Nam, Thalassemia phân bố khắp các tỉnh và dân tộc trong cả nước, đặc biệt là các dân tộc ít người ở các tỉnh miền núi Tỷ lệ mang gen bệnh  Thalasemia 5 - 25%; Mông (25%); Catu (14%); Tày (11%); Pako (8.3%) [20]

 Thalasemia là nguyên nhân hàng đầu, chiếm tới 49% các trường hợp thiếu máu tan máu nặng ở trẻ em Việt Nam [12]

Bên cạnh Thalassemia lưu hành cao, các nước Đông Nam Á và Việt Nam còn có tỷ lệ lưu hành bệnh HbE cao Chính sự đồng thời lưu hành cao này đã tạo ra nhiều thể bệnh nặng ở khu vực Đông Nam Á nói chung và Việt Nam nói riêng Nghiên cứu gần đây của Nguyễn Văn Sơn và cộng sự (2004) HbH chiếm 4,3%, HbE/β Thalassemia 25,7% và β Thalassemia chiếm 60% [9], Theo Phạm Thị Thuận (2008) có 56,7% HbE/beta Thalassemia 29,6%

beta Thalassemia thể nặng và 14,7% bệnh HbH đến truyền máu ngoại trú thường xuyên tại viện Nhi trung ương từ tháng 11/2007 – 10 /2008 [17]

Bệnh viện Đa khoa trung ương Thái Nguyên là bệnh viện lớn ở khu vực miền núi phía Bắc, thu nhận bệnh nhân từ Thái Nguyên và các tỉnh miền núi phía Bắc; tỷ lệ bệnh nhân đến điều trị bệnh Thalassemia có xu hướng gia tăng Trước đây do chưa có máy điện di huyết sắc tố để chẩn đoán xác định thể bệnh nên bệnh nhân vào viện thường được chẩn đoán là thiếu máu huyết tán Bệnh nhân đến chủ yếu điều trị bằng truyền máu là chính, thải sắt chưa được chú trọng Hiện nay tại bệnh viện chúng tôi đã được trang bị máy điện di huyết sắc tố và một số xét nghiệm cần cho việc chẩn đoán và theo dõi điều trị bệnh nhân Thalassemia, tuy nhiên hiệu quả điều trị còn chưa cao, việc điều trị còn gặp nhiều khó khăn tốn kém Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài

“Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học lâm sàng và diễn biến bệnh Thalassemia tại khoa Nhi - Bệnh viện đa khoa Trung Ương Thái Nguyên”, nhằm mục

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Sơ lược về Hemoglobin :

Ở người những rối loạn bệnh lý ở phần Hem ít xảy ra hơn phần globin

* Phần Globin

Bản chất của Globin là protein Phần này đặc biệt cho từng loài Ở người phần Globin được cấu tạo bởi 4 chuỗi Polypeptid giống nhau từng đôi một và gắn chặt với nhau Mỗi chuỗi Polypeptid gắn với một Hem Vì vậy, mỗi phân

tử Hb có 2 đôi chuỗi Polypeptid và 4 Hem có khả năng vận chuyển được 4 phân tử oxy

Trong quá trình phát triển của con người, các loại chuỗi Polypeptid có sự chuyển đổi, thay thế ở từng giai đoạn của cuộc sống Các chuỗi theta () và epsilon () chỉ tồn tại ở những tuần đầu của thời kỳ bào thai, sau đó nhanh chóng thay thế bằng các chuỗi alpha (), beta (), gamma (), delta () Các chuỗi này tồn tại suốt cuộc đời ở các mức độ khác nhau Ở người trưởng thành chủ yếu là chuỗi , , một số ít  và rất ít chuỗi  Các loại chuỗi , ,  đều kết hợp từng cặp với chuỗi  nên các chuỗi đó gọi chung là chuỗi “không ” Các chuỗi Polypeptid đều có cấu trúc từ các axit amin, với một sắp xếp theo một thứ tự chặt chẽ Cấu trúc không gian của các chuỗi Polypeptid này có vai trò quan trọng trong chức năng vận chuyển khí của phân tử huyết sắc tố[41] Các chuỗi  có cấu tạo từ 141 axit amin, chuỗi , ,  có cấu tạo từ 146 axit amin Khi có sự thay thế nào đó của một axit amin trong chuỗi Polypeptid

sẽ làm thay đổi tính chất lý, hóa của phân tử huyết sắc tố tạo nên các huyết sắc

tố bất thường và biểu hiện lâm sàng là sự tan máu hoặc methemoglobin máu Mỗi phân tử huyết sắc tố có 2 cặp chuỗi Polypeptid ở phần Globin Các loại huyết sắc tố khác nhau có thành phần chuỗi Polypeptid khác nhau, biểu thị bằng bảng sau:

Bảng 1.1 Thành phần Globin của các huyết sắc tố bình thường

Loại Hb Thành phần

Globin Thời kỳ xuất hiện

HbA1 22 Bào thai 6 tuần, Hb ở người bình thường HbA2 22 Thai nhi gần đẻ, Hb ở người bình thường HbF 22 Bào thai 5 tuần, Hb chủ yếu ở thai nhi

Hb Gower 1 22 Phôi thai 2-3 tuần, Hb 2 tháng đầu của thai

Hb Gower 2 22 Xuất hiện và có cùng Hb Gower 1

Hb Portland 22 Phôi thai 2-3 tuần đầu

1.1.2 Phân loại bệnh huyết sắc tố [2]

Bệnh về huyết sắc tố là nhóm bệnh di truyền phổ biến nhất của loài người Những thay đổi bệnh lý phần lớn khu trú ở phần Globin của phần tử huyết sắc tố gây nên nhóm bệnh gọi là bệnh huyết sắc tố và được xếp thành hai nhóm:

* Nhóm Thalassemia: có sự thay đổi về số lượng các chuỗi Globin (nhóm bệnh huyết sắc tố về số lượng), cụ thể là sự thiếu hụt một loại chuỗi Globin nào đó trong hai loại  và  Nếu sự thiếu hụt xảy ra đối với chuỗi beta thì gọi nó là bệnh -thalassemia, sự thiếu hụt ở chuỗi Alpha thì gọi là bệnh -thalassemia Cũng có trường hợp cả hai chuỗi  và  bị thiếu hụt hơn bình thường gọi là / thalassemia

* Nhóm huyết sắc tố bất thường: có sự thay đổi cấu trúc của các chuỗi Polypeptid ở phần Globin (nhóm bệnh huyết sắc tố có sự thay đổi về chất lượng) Một axit amin bình thường nào đó bị thay thế bởi một axit amin khác,

gây nên sự biến đổi cấu trúc của chuỗi Polypeptid Sự thay đổi trên có thể gây

ra những thay đổi trong tính chất lý hóa của phần Globin và cả phân tử huyết sắc tố Các chuỗi Polypeptid có thay đổi về thứ tự axid amin trên hoàn toàn xa

lạ với các chuỗi Polypeptid ở người bình thường

Ví dụ: HbE thì trong mạch  của Globin, axit amin ở vị trí thứ 26 là Glutamic bị thay thế bởi Lysin [20]

Một số trường hợp, do mang gen bệnh Thalassemia với gen bệnh huyết sắc tố bất thường đã tạo nên các thể phối hợp (HbE với -thalassemia hoặc HbE với -thalassemia)

1.2 Lịch sử nghiên cứu bệnh Thalassemia

* Những nghiên cứu trên thế giới:

Beta Thalassemia được phát hiện tương đối sớm, ngay từ năm 1910 bởi Jame Henrick và năm 1925 bởi Lee và Cooley Những biểu hiện lâm sàng được coi như những chứng cứ phát hiện đầu tiên của bệnh, hai ông đã miêu tả

5 trẻ bị thiếu máu, kèm theo có lách to và gan to giống như bệnh mà Von Jaksch mô tả năm 1889 Năm 1927, Cooley phát hiện thêm 2 trường hợp khác, ngoài triệu chứng thiếu máu, lách to, gan to, còn thấy da bị nhiễm sắc

tố, xương sọ dầy lên, có biến đổi sức bền hồng cầu Đó là những trường hợp beta-thalassemia mô tả đầu tiên sau này được gọi là thiếu máu Cooley [28]

Sau đó đã có rất nhiều công trình nghiên cứu về bệnh được công bố, nhất là nghiên cứu của Rietti ở Italia (1925), Greppi (1927), Michcheli (1935),…Năm 1936 Whipple và Bradford đã đề nghị từ “thalassemia” để gọi bệnh mà Cooley mô tả hay còn gọi là “thiếu máu Cooley”[6]

Năm 1944 Valentine và Neel phân tích về di truyền gia đình đã đề nghị

từ “major” và “minor” cho hai thể “nặng” và “nhẹ” của thalassemia Vecchio

(1948) đã chứng minh có tăng hemoglobin F trong bệnh thalassemia Năm

1955 Stugerol và cộng tác viên đã mô tả thể thalassemia trung gian, giữa thể nặng và nhẹ trên lâm sàng Cho tới nay các tác giả đều thống nhất có 3 thể lâm sàng của beta-thalassemia, đó là thể nặng (major), thể nhẹ (minor), và thể trung gian (intermedia) [6]

Bệnh α Thalassemia được phát hiện muộn hơn beta-thalassemia, năm

1954 Minich và cộng sự mới có bước nghiên cứu đầu tiên về α Thalassemia

Đó là một bệnh thiếu máu ở người Thái Lan với một đặc điểm là có nhiều thể vùi trong hồng cầu Ngoài đặc điểm trên Minich còn phát hiện bệnh nhân này

có hồng cầu biến dạng kiểu thalassemia, nhiều hồng cầu hình bia và một số hồng cầu mảnh Năm 1955 Rigar cùng Gouttas đã tìm được HbH trong thành phần Hb của bệnh nhi trên Tuy nhiên lúc đó các tác giả còn gọi bệnh HbH như một bệnh Hb riêng biệt [6]

Qua nhiều công trình nghiên cứu về bệnh, Rigar và cộng sự (1955), Gouttas (1956), Ramot (1959), Huehns (1960)… đặc biệt Dance và cộng sự

đã phát hiện ra cơ chế tạo thành HbH gồm 4 chuỗi β 4 chuỗi β này do những chuỗi β thừa dư (trong khi các chuỗi α bị giảm) các chuỗi β thừa dư này kết hợp với nhau, tạo thành phần Globin của HbH

Sau khi nắm bắt được những đặc điểm lâm sàng của bệnh, đến những năm 1960 các tác giả bắt đầu tiến hành nghiên cứu cấu tạo gen di truyền và đã đưa ra hai mô hình cấu tạo gen di truyền của α Thalassemia, điều đó đã giải thích được các biểu hiện phong phú của các thể α Thalassemia nói chung và HbH là một thể bệnh của nó

* Những nghiên cứu trong nước:

Tại Việt Nam, bên cạnh những nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, huyết học về Thalassemia, đã có rất nhiều nghiên cứu về ứng dụng kỹ thuật di

truyền phân tử phát hiện đột biến gen Thalassemia, việc áp dụng kĩ thuật ARM - PCR trong chẩn đoán β Thalassemia trước và sau sinh đã được tiến hành phổ biến Khi ứng dụng kỹ thuật sinh học phân tử trong chẩn đoán trước

và sau sinh bệnh alpha Thalassemia tại bệnh viện Nhi Trung Ương, Lý Thị Thanh Hà và cộng sự (2010) cho thấy có 7 đột biến thường gặp trong β Thalassemia và đột biến SEA gặp với tần suất cao nhất 59% trong α Thalassemia [18]

1.3 Đặc điểm dịch tễ học Thalassemia

Thalassemia là một trong số các bệnh Hb di truyền phổ biến nhất trên thế giới, bệnh liên quan chặt chẽ với nguồn gốc dân tộc, phân bố khắp toàn cầu song có tính địa dư rõ rệt Số người mang gen bệnh rất lớn Theo ước tính của WHO năm 2009, ước tính có khoảng 7% dân số thế giới tương đương 474 triệu người mang gen bệnh Hb di truyền, trong đó bệnh nhân mắc α-thal và β-thal cao, chiếm 5,2% dân số [1],[3],[22],[25] Cũng theo ước tính của tổ chức này, hàng năm có từ 300.000 đến 500.000 trẻ sinh ra bị thể nặng đồng hợp tử hay dị hợp tử kép [22]

Tại Việt Nam, tỷ lệ người mang gen bệnh khoảng 5,3 triệu người, trong

đó, mang gen α-thal là 1,7 – 25%, trung bình là 2,1% β-thal và HbE /β-thal chiếm tỷ lệ cao hơn, khác nhau giữa các dân tộc: dân tộc kinh là 2 – 4%, dân tộc Mường là 25%, dân tộc Thái là 20%, dân tộc Tày là 12%, Sán dìu khoảng

10 – 12% [1][4] Thalassemia gặp nhiều ở người dân tộc ít người miền Bắc, người Mường 25%, người Thái 16,6%; người Nùng 7,1% Một nghiên cứu gần đây nhất của Dương Bá Trực và cộng sự (2009) khi khảo sát bệnh Thalassemia ở nhóm người dân tộc Mường huyện Kim Bôi tỉnh Hoà Bình cho thấy bệnh beta Thalassemia rất phổ biến ở dân tộc Mường, Kim Bôi - Hòa

Bình với tần suất là 10.67% Theo Bùi Văn Viên (2000), tần suất người mang gen bệnh  Thalassemia ở dân tộc Mường - Hoà Bình là 20,6% [8]

Song song với tỷ lệ lưu hành cao của beta thalassemia sự lưu hành HbE cũng cao ở Việt Nam, theo Nguyễn Công Khanh: bệnh HbE gặp nhiều ở dân tộc miền Trung và Nam: Êđê 41%, Khơme 36,8%; Stieng 55,9% , Dương Bá Trực và cộng sự (2009) thấy tỷ lệ lưu hành HbE ở nhóm người dân tộc Mường - Hoà Bình là 11,65% Bùi Văn Viên thấy tỷ lệ lưu hành HbE ở người Mường - Hòa Bình (2001) là 12,3% [8] Qua khảo sát 124 người dân tộc Gia Jai, Nguyễn Văn Dũng và cộng sự (2001) nhận thấy tỷ lệ lưu hành bệnh hemoglobin là 39% trong đó sự lưu hành HbE là 34% [15]

Vì sự lưu hành đồng thời cao của gen  thalassemia và HbE nên đã tạo

ra nhiều thể lâm sàng nặng Theo Lâm Thị Mỹ và cộng sự (2002) khi nghiên cứu 84 bệnh nhân Thalassemia tại bệnh viện Nhi đồng I nhóm nghiên cứu đã chỉ ra HbE /β Thalassemia chiếm 42,8%; β Thalassemia 34,5%; HbH 15,4% Nghiên cứu gần đây nhất của Nguyễn Văn Sơn và cộng sự (2005) HbH chiếm 4,3%; β Thalassemia/HbE: 25,7% và β Thalassemia chiếm 60% [6][9]

Sự phân bố  Thalasemia cũng phổ biến ở khu vực Đông Nam Á Tần suất gen bệnh này cao nhất ở vùng Đông Nam Á như Lào, Thái Lan, Miến Điện, dao động từ 10 -30 % dân số Do điều kiện khó khăn và kỹ thuật nên không có nghiên cứu về tỷ lệ lưu hành người mang gen  Thalassemia ở Việt Nam Tuy nhiên, theo Dương Bá Trực khi nghiên cứu máu cuống rốn ở trẻ sơ sinh có khoảng 2,3% trẻ mang gen bệnh sống ở Hà Nội gồm 2 thể bệnh alpha1 và alpha 2 và cũng theo tác giả có 13,75% bệnh nhi HbH trong tổng số bệnh Thalassemia đến khám bệnh, trong đó người Kinh chiếm 84,7% và bệnh nhi thuộc dân tộc ít người chiếm 15,3% Điều này cho thấy α Thalassemia lưu hành khá phổ biến ở nước ta với nhiều thể bệnh [6]

1.4 Phân loại thể bệnh thalassemia

Bình thường có sự cân bằng giữa tổng hợp chuỗi α và β Quá trình tổng hợp một loại chuỗi bị rối loạn sẽ gây thiếu loại chuỗi đó và thừa tương đối chuỗi còn lại làm xuất hiện tình trạng bệnh lý

Tuỳ theo sự thiếu hụt tổng hợp ở chuỗi α, β hay ở chuỗi δ và β mà gọi

là α thalassemia, β thalassemia hay δβ thalassemia Đến nay có nhiều thể bệnh được biết đến nhưng phổ biến nhất vẫn là 2 thể bệnh α thalassemia và β thalassemia, do giảm hoặc mất sự tổng hợp chuỗi globin α, β

1.4.1 α thalassemia

Bệnh do giảm hoặc mất hẳn sự tổng hợp chuỗi α

Các gen α nằm trên NST 16, nếu vùng gen đó tổn thương không tổng

hợp được chuỗi α gọi là α0 (α1 thal), nếu tổn thương nhưng vẫn tổng hợp được

chuỗi α số lượng ít được gọi là α+(α2thal)[7]

Các loại tổn thương [7][1]:

- Do mất đoạn NST

- Không phải do mất đoạn NST Có nhiều đột biến điểm, thay thế, thêm

hoặc mất một vài base nitơ sẽ làm giảm hoặc mất hẳn tổng hợp chuỗi α

Do đó có các kiểu tổ hợp sau:

- Đồng hợp tử α0 thal : α0/ α0 thal

- Đồng hợp tử α+ thal : α+/α+ thal

- Dị hợp tử α0 thal : α0/ α thal

- Dị hợp tử α+ thal : α+/α thal

- Dị hợp tử kép α0/α+ thal

1.4.2 β thalassemia

Bệnh do giảm hoặc mất hẳn sự tổng hợp chuỗi β

Gen mã hóa cho tổng hợp chuỗi β (gen β) nằm trên cánh ngắn NST 11 cùng các gen gamma (γ), delta (δ), epsilon (ε) Nếu NST tổn thương mất hoàn toàn khả tổn hợp chuỗi β gọi là β0 Nếu gen β tổn thương làm giảm tốc độ tổng hợp chuỗi β gọi là β+ [1][22][23][27]

Có nhiều khuyết tật ở gen β gây β thal Đến nay phát hiện được khoảng

200 đột biến của gen tổng hợp chuỗi β globin

- Các đột biến ở vùng khởi động thường gây β+ thal

- Đột biến ở một số bộ ba mã hóa làm thành mã chấm hết, tạo ra β0

thal

- Các đột biến ở đoạn đầu hay đoạn cuối sao chép tạo ra β+ thal

- Các đột biến ở vùng intron có thể tạo β+ thal hay β0 thal

Chuỗi β giảm hoặc không tổng hợp được sẽ làm cơ thể tăng cường tổng hợp chuỗi khác để bù:

- Tổng hợp chuỗi δ bù trừ tạo α2δ2 đó là HbA2

Không tổng hợp được chuỗi δ và γ, ít có ý nghĩa lâm sàng

1.5 Tóm tắt về cơ chế bệnh sinh của Thalassemia

1.5.1 Cơ chế bệnh sinh của Thalassemia[1][6][17][41]

Những nghiên cứu về di truyền phân tử đã chỉ ra rằng Thalassemia là một bệnh di truyền gen lặn trên nhiễm sắc thể thường Những thay đổi gen kiểm soát sự tổng hợp hemoglobin như đột biến điểm, đứt đoạn, trao đổi đoạn dẫn đến thay đổi số lượng hoặc chất lượng các chuỗi polypeptid của globin Những bất thường này dẫn đến sự thiếu hụt một loại chuỗi polypeptid của phần Globin, gây ra dư thừa tương đối loại chuỗi kia Nếu sự thiếu hụt xảy ra đối với chuỗi β thì gọi là bệnh beta Thalassemia Còn nếu sự thiếu hụt xảy ra ở chuỗi 

thì gọi là bệnh alpha Thalassemia Hiện tượng này xảy ra ở các mức độ khác nhau phụ thuộc vào từng thể bệnh, song hậu quả của nó là 2 quá trình sau:

- Giảm tổng hợp Hb do thiếu phần Globin

- Mất cân bằng giữa các chuỗi  và các chuỗi không 

* Giảm tổng hợp Hb

Sự tổng hợp globin bị giảm do thiếu một loại chuỗi polypeptid Biểu hiện của việc giảm tổng hợp Hb này là hồng cầu nhược sắc và tăng sinh các hồng cầu non trong tủy Ở các thể dị hợp tử biểu hiện này ở máu ngoại vi không thấy có sự khác biệt giữa alpha và beta thalassemia: hồng cầu nhỏ, nhược sắc, thiếu máu nhẹ Còn biểu hiện tăng sinh hồng cầu non trong tủy thường nhẹ không có ý nghĩa trên lâm sàng

*Mất cân bằng giữa hai loại chuỗi globin

Do sự thiếu hụt tổng hợp một loại chuỗi globin nào đó gây ra dư thừa tương đối chuỗi kia [36].Trong β thalassemia do thiếu hụt chuỗi β gây ra dư thừa chuỗi alpha Trong alpha Thalassemia do thiếu chuỗi alpha gây ra dư thừa các chuỗi gamma, beta, delta [20]

Do tính chất lý hóa của các chuỗi alpha và không alpha khác nhau nên những rối loạn do các chuỗi thừa dư gây ra cũng khác nhau Các chuỗi alpha thừa dư sẽ tạo thành những hạt tủa xuống màng hồng cầu, nguyên sinh chất của các hồng cầu trưởng thành và hồng cầu non trong tủy [6] Tác hại của các hạt tủa này đối với hồng cầu trưởng thành là làm cho hồng cầu vỡ sớm gây nên hiện tượng tan máu Còn ở trong tủy xương, các hạt tủa trên gắn lên nguyên sinh chất, màng của các hồng cầu non, làm cho các hồng non này bị chết trước khi trưởng thành Hiện tượng hồng cầu non bị chết sớm không đến

được giai đoạn trưởng thành như trên được gọi là sinh hồng cầu không hiệu quả trong tủy, gây nên các biến dạng xương, tăng hấp thu sắt gây ra nhiễm sắt cho cơ thể và là cơ chế chủ yếu gây ra những biến đổi lâm sàng và huyết học

ở những bệnh nhi β Thalassemia thể nặng [40]

Lách đóng một vai trò quan trọng trong việc loại trừ hồng cầu mang thể bám[17], vì vậy trong Thalassemia lách thường to Nhiễm sắt xảy ra khi lượng sắt cung cấp trong một thời gian kéo dài do truyền máu hoặc do tăng hấp thụ sắt qua đường tiêu hóa Cả hai yếu tố này đều xảy ra ở bệnh Thalassemia Khi thiếu máu nặng mô và tổ chức thiếu oxy, cơ thể trẻ sẽ chậm phát triển thể chất cùng với hậu quả của việc nhiễm sắt sẽ gây nhiều biến chứng đe dọa tính mạng bệnh nhi [4][6][23]

Biểu đồ 1.1.cơ chế thiếu hụt các chuỗi polypeptit trong Thalassemia[6]

Người bình thường β Thalassemia  thalassemia

 = β + dư thừa chuỗi  + dư thừa chuỗi β ϒ

Sơ đồ cơ chế bệnh sinh trong bệnh Thalassemia[6]

Rối loạn chuyển

hóa HEM

Thiếu hụt một loại chuỗi globin

Giảm tổng hợp lượng Hb

Dư thừa một loại chuỗi kia

Hạt tủa

Hồng cầu ngoại vi

1.5.2 Hiện tượng nhiễm sắt

Trong thalassemia, do đặc điểm hồng cầu không bền vững dễ gây tan máu và giải phóng sắt, mặt khác nó gây ức chế hepcidine làm tăng hấp thu sắt, tạo ra nghịch lý trong thalassemia là tăng hấp thu sắt trong khi bệnh nhân vẫn phải truyền máu nhiều lần, do vậy càng làm thừa sắt Đối với bệnh nhân không phải truyền máu thì hấp thu sắt cũng tăng lên nhiều lần, do vậy dù không được truyền máu nhưng bệnh nhân vẫn có biểu hiện nhiễm sắt Như vậy, nhiễm sắt trong thalassemia do 3 nguyên nhân chính:

- Cơ chế tăng hấp thu sắt do hepcidine bị ức chế

- Tan máu mạn tính làm giải phóng sắt

- Do truyền máu nhiều lần

Trong đó truyền máu là nguyên nhân chính gây nhiễm sắt ở bệnh nhân Thalassemia thể nặng và tăng hấp thu sắt qua đường tiêu hóa là nguyên nhân quan trọng hơn ở bệnh Thalassemia thể trung gian Người ta ước tính rằng sự hấp thu sắt sẽ vượt qua sự thải khi tế bào tiền thân hồng cầu tại tủy tăng sinh quá 5 lần [7][23][29][31]

* Cơ chế của ngộ độc sắt: Sắt là chất có hoạt lực mạnh rất dễ biến đổi trạng thái giữa sắt hóa trị III và sắt hóa trị II trong quá trình trao đổi điện tử tạo

ra các gốc tự do có hại Các gốc này làm tổn thương màng lipid của tế bào, các bào quan và DNA gây chết tế bào và xơ hóa Trong cơ thể, sắt được “giữ an toàn” bằng cách kết hợp với các phân tử như Transferin, nhưng khi dư sắt làm quá tải khả năng kết hợp của sắt trong tế bào và trong huyết tương Kết quả là sắt tự do làm tổn thương nhiều mô trong cơ thể và gây tử vong nếu không điều trị thải sắt[31]

Biểu hiện lâm sàng của hiện tượng nhiễm sắt ở bệnh nhân Thalassemia thường biểu hiện bởi dấu hiệu nhiễm sắc tố ở da và niêm mạc, da bệnh nhi

sạm và lợi thâm Nhiễm sắt ở tim làm tim to, rối loạn dẫn truyền cơ tim, suy tim Nhiễm sắt ở gan làm gan to, xơ gan, chức năng gan rối loạn Bệnh nhân thường chậm lớn do nhiễm sắt ở tuyến giáp, thượng thận, tuyến yên và sinh dục[6]

Về phương diện điều trị, trước những năm 60 của thế kỷ 20 thì phương pháp duy nhất để giảm bớt lượng sắt thừa trong cơ thể là trích máu tĩnh mạch Đến đầu những năm 70, Desferoxamine được áp dụng lâm sàng đã đặt một mốc quan trọng trong việc điều trị quá tải sắt [32][33] Từ đó đến nay đã nghiên cứu được nhiều loại thuốc mới có tính năng vượt trội hơn Desferoxamine, trong đó có Deferiprone (1984) và ICL 670 (deferasirox) (2004) [31] Chelat hóa là tên của phương pháp điều trị này với cơ chế chung các chất chelat trên là các phân tử có các vị trí gắn kim loại, cho phép tạo phức hợp chặt chẽ với sắt tự do Phức hợp này sau đó được bài tiết ra khỏi cơ thể

Trong nghiên cứu về sự tuân thủ điều trị thải sắt của bệnh nhân Thalassemia, Gabutti và các cộng sự đã chỉ ra rằng 95% số bệnh nhân tuân thủ điều trị còn sống đến 30 tuổi trong khi đó chỉ có 12% số bệnh nhân không tuân thủ điều trị sống được đến tuổi này [32]

1.5.3 Biến dạng xương trong Thalassemia

Các thay đổi về xương trong bệnh lý Thalassemia rất đặc trưng, biểu hiện quá trình cơ thể phản ứng với sự thiếu máu nặng nề, kéo dài [30] Các thay đổi về xương đặc trưng thường hay gặp trong Thalassemia thể nặng Biến đổi

về xương chủ yếu là do tăng sinh tủy tạo máu làm cho khoang tủy xương rộng,

bè xương thô, vỏ xương mỏng và loãng xương[23][30] Quá trình này thấy ở tất cả các xương có chứa tủy tạo máu (sọ, sống, chậu và các xương chi)[6]

Các thay đổi về xương trong bệnh Thalassemia tùy theo độ tuổi, tuy nhiên biểu hiện lâm sàng thường gặp nhất là sự biến đổi ở hệ thống xương hộp sọ và các xoang ở mặt làm biến đổi hình dáng mặt đặc trưng cho bệnh Thalassemia Trên hộp sọ, khoang tủy rộng, bè xương thô Ở mặt, quá trình khí hóa các xoang cạnh mũi bị ngừng trệ thay vào đó là sự tăng sinh mô tủy Trong Thalassemia, quá trình này không xảy ra đối với xoang sàng, vì thành xoang không có tủy tạo máu Sự biến đổi hình dáng mặt cũng là biểu hiện bệnh lý đặc trưng Ở Thalassemia do sự thay thế quá trình khí hoá xoang bằng tăng sinh tổ chức tủy, gây phì đại xương hàm trên, đẩy hốc mắt lên trên và sang bên, đẩy ra trước răng cửa trên làm lệch khớp cắn tạo khuôn mặt điển hình giống loài gậm nhấm (rodent facies) như Cooley đã chú ý trên lâm sàng

1.6 Biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm

1.6.1 Biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm Thalassemia thể nặng và trung gian[1][4]

Triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân thể nặng và trung gian là thiếu máu tan máu mạn tính: thiếu máu từ từ từng đợt tăng dần, vàng da nhẹ hoặc không

rõ, lách to nhiều, nước tiểu màu sẫm, biến dạng xương đặc biệt xương sọ,

chậm phát triển thể chất và nhiều biến chứng nặng nề khác [6]

* -thalassemia thể nặng

- Người bệnh thường là người mang gen kiểu đồng hợp tử

- Trên lâm sàng có đầy đủ các triệu chứng của một trường hợp thiếu máu tan máu mạn tính nặng

+ Thiếu máu ngày càng nặng

+ Vàng da nhẹ hay không rõ

+ Lách to

+ Biến dạng xương nếu tan máu lâu ngày, đặc biệt xương sọ

+ Chậm phát triển thể chất

+ Nhiễm sắt: Bệnh thường có gan to, suy gan, tim to, suy tim

- Các chỉ số hồng cầu cho thấy thiếu máu nặng, Hb < 6g/dl, hồng cầu nhỏ, nhược sắc và biến dạng nặng nề với nhiều hồng cầu to nhỏ không đều, nhiều hồng cầu hình nhẫn, hình bia, hình giọt nước, hồng cầu mảnh…

- Thay đổi thành phần Hb trên điện di là đặc trưng cho chẩn đoán thalassemia thể nặng:

-+ HbF tăng từ 10-99%

+ HbA1 giảm nặng hay không còn

+ HbA2 tăng

* -thalassemia thể trung gian

- Về di truyền phân tử thể này được thừa hưởng hai đột biến + nhẹ hay

có sự phối hợp với alpha-thalassemia

- Lâm sàng: bệnh nhân có thiếu máu mức độ vừa hoặc nhẹ mà vẫn không phải truyền máu Lách to và vàng da ở mức độ nhẹ, các biểu hiện biến dạng xương và chậm phát triển thể chất rất ít Biểu hiện nhiễm sắt muộn

- Thiếu máu mức độ vừa Biến đổi hồng cầu như thể nặng

- Thành phần Hb trên điện di thấy:

+ HbF tăng từ 20-100%

+ HbA1 chiếm từ 0-80%

+ HbA2 khoảng 7%

* Bệnh HbH:

- Lâm sàng có đầy đủ các triệu chứng của một thiếu máu tan máu mạn tính tương ứng với thalassemia thể trung gian

- Hồng cầu nhỏ nhược sắc và biến dạng

- Sức bền thẩm thấu hồng cầu tăng

- Tỷ lệ hồng cầu lưới tăng cao

- Thành phần Hb trên điện di Hb thay đổi đặc trưng cho chẩn đoán:

to nhỏ không đều, nhiều hồng cầu hình bia hình giọt nước, bắt màu không đều, và hồng cầu có hạt ưa kiềm Sức bền thẩm thấu hồng cầu tăng (hồng cầu không tan hoàn toàn ở dung dịch NaCl nồng độ 3.5 ‰)

- Ferritin máu tăng khi có nhiễm sắt Chỉ số bão hòa transferrin tăng hơn 80%

ở ruột Đồng thời ức chế hiện tượng sinh máu không hiệu quả, hạn chế sự tăng kích thước của lách

- Chế độ truyền máu

Chế độ truyền máu đã thay đổi rất nhiều trong bốn thập kỷ qua Theo khuyến cáo của TIF nồng độ Hemoglobin cần duy trì trước mỗi lần truyền máu nằm trong khoản 95-100g/l [23][28][36] Điều này cho phép kiểm soát đầy đủ tình trạng thiếu máu và làm giảm tình trạng tích tụ sắt trong cơ thể người bệnh Mặt khác với nồng độ này tủy tăng sinh hồng cầu vẫn gấp 2-3 lần bình thường, nhưng vẫn đảm bảo cho bệnh nhân hoạt động bình thường, trì hoãn sự tăng kích thước của lách, giảm độ nhớt của máu liên quan đến nguy

cơ tắc mạch Trước khi bắt đầu truyền máu định kỳ đều đặn, nên định loại kháng nguyên hồng cầu, chọn máu phù hợp, tránh các phản ứng do kháng thể xảy ra về sau

- Khối lượng và tần số truyền

Khối lượng máu cần truyền phải bảo đảm duy trì được lượng hemoglobin 95-105g/l, không được quá 155g/l Vì lượng hemoglobin giảm trung bình 10g/l/tuần (nhiều hơn ở bệnh nhân cường lách), với bệnh nhân không có bệnh lý

về tim mạch, 4-6 tuần phải truyền một lần [6] Với những bệnh nhân có suy tim, hay hemoglobin dưới 50g/l, phải truyền máu mau hơn, 1-2 tuần truyền máu một lần, số lượng không quá 5ml/kg mỗi lần, tốc độ không quá 2ml/kg/giờ Lượng máu cần truyền tùy thuộc vào trọng lượng cơ thể Thời gian truyền kéo dài trong 2 giờ, truyền không quá 15ml/kg Nếu truyền nhiều hơn, 20ml/kg, thời gian truyền nên chậm hơn, 3-4 giờ

- Chế phẩm máu truyền

+ Khối hồng cầu: vì bệnh nhân chỉ thiếu hồng cầu, hạn chế được quá tải tuần hoàn, giảm được một số phản ứng trong và sau quá trình truyền máu Giảm lượng sắt vào cơ thể, lưu ý chỉ lên dùng máu dữ trữ dưới 7 ngày

+ Truyền khối hồng cầu lọc bạch cầu: có tác dụng loại bỏ tối đa bạch cầu

do đó hạn chế các phản ứng khi truyền máu Dùng cho các trường hợp chuẩn bị ghép tủy

+ Truyền khối hồng cầu rửa: do loại bỏ tối đa plasma và các protein trong khối hồng cầu, được dùng cho các trường hợp có tan máu tự miễn kèm theo Lưu ý truyền ngay ≤ 24 giờ sau khi sau khi sản xuất

- Nguy cơ do truyền máu trong Thalassemia

Lây truyền các bệnh nhiễm trùng qua truyền máu, như viêm gan B, viêm gan C, HIV, sốt rét, cytomegalovirus và giang mai Mặc dầu công việc sàng lọc người cho máu làm đều, song không thể loại trừ hoàn toàn các nguy

cơ này Nên tiêm chủng phòng viêm gan B trước khi bắt đầu truyền máu định

kỳ và theo dõi thường xuyên men gan, transaminase huyết thanh Truyền máu cũng tạo ra nguy cơ nhiễm sắt và phản ứng tan máu do rối loạn miễn dịch

- Đánh giá hiệu quả truyền máu:

+ Truyền máu có hiệu quả khi mức Hb cho phép giảm ≤ 10g/l/tuần ở

bệnh nhân cắt lách và giảm ≤ 15g/l/tuần ở bệnh nhân không cắt lách

+ Theo dõi Hb sau mỗi lần truyền hoặc kiểm tra Hb 1-2 tuần/lần

+ Nếu có dấu hiệu giảm nhiều hơn thì tìm các nguyên nhân khác như kháng thể kháng hồng cầu, cường lách, chất lượng máu kém, tìm nơi chảy máu hoặc bệnh nhân sử dụng thuốc Ribavirin, nguyên nhân nhiễm trùng, kí sinh trùng sốt rét

Bảng 1.2 Mức Hb cần nâng theo Hematocrit của hồng cầu người cho

* Cơ chế chung: các chất chelat là các phân tử có các vị trí gắn kim loại, cho phép tạo phức hợp chặt chẽ với sắt tự do Phức hợp này sau đó được bài tiết ra khỏi cơ thể

Desferrioxamine (DFO) là thuốc đầu tiên sử dụng để thải sắt từ những năm 1970 cho những bệnh nhi Thalassemia thể nặng DFO là thuốc thải sắt có hiệu quả cao với cấu trúc gồm 6 vị trí có khả năng gắn sắt Thuốc có trọng lượng phân tử lớn nên không thể hấp thu qua đường ruột mà phải dùng đường tiêm truyền Vì thời gian bán thải của DFO trong máu rất nhanh 5 - 10 phút nên con đường tốt nhất để đưa và duy trì DFO vào cơ thể là tiêm dưới da hoặc bơm máy qua đường tĩnh mạch 8 - 12 giờ trong một ngày đảm bảo ít nhất 6 ngày trong tuần cho một đợt điều trị Liều được khuyến cáo với trẻ em 20 -

40 mg /kg cân nặng/24 giờ DFO thải sắt hiệu quả ở gan hơn

Deferiprone (1.2 dimethyl-3hydroypyrid-4-one L1) là thuốc thải sắt dược dùng đầu tiên năm 1995 tại Ấn Độ và được dùng phổ biến tại Châu Âu vào những năm 2000 Thuốc dùng đường uống được sử dụng cho những bệnh nhi có hiệu quả thấp với DFO Thuốc được hấp thu nhanh chóng, đạt nồng độ tối đa sau 45 đến 60 phút và được thải trừ hoàn toàn qua thận Điều trị bằng L1 với liều 75mg/kg /24 giờ chia làm 3 lần, mỗi lần cách nhau 8 giờ sẽ làm tăng hiệu quả điều trị của thuốc Theo Herhko, Deferipron thải sắt hiệu quả ở tim hơn dù nó chỉ có 2 vị trí gắn sắt Có thể kết hợp hai loại: DFO và Kelfer làm tăng hiệu quả thải sắt

ICL 670 (deferasirox) là thuốc thải sắt được sản xuất bởi Novartis Thuốc dùng qua đường uống với liều 20-40mg/kg/24 giờ sẽ giảm được lượng sắt ứ đọng trong gan tương đương với việc dùng DFO 40mg/kg/24 giờ

Ưu điểm của ICL 670 là chỉ uống một lần duy nhất trong ngày với liều trên, tuy nhiên đây là loại thuốc rất đắt tiền nên chưa được sử dụng rộng rãi ở Việt Nam

- Đánh giá hiệu quả dùng thuốc

+ Kiểm tra nồng độ ferritin 3-6 tháng/lần

+ Dựa vào nồng độ sắt gan: LIC (Liver iron content) LIC: 3-7mg sắt/gam

tổ chức gan khô là nhiễm sắt mức độ vừa; LIC >7mg sắt/ gam tổ chức gan khô là nhiễm sắt nặng [33].(Bình thường là 1,8mg/g trọng lượng gan khô [23])

+ Chụp cộng hưởng từ MIR-T2: kỹ thuật sử dụng hình ảnh đo cường

độ sóng điện từ là phương pháp không xâm lấn duy nhất đánh giá tình trạng nhiễm sắt của tim T2>20 ms không có ứ đọng sắt trong tim; T2 10-20 ms ứ đọng sắt trong tim mức độ nhẹ và vừa; T2<10ms ứ đọng sắt trong tim mức độ nặng [23]

+ Đo nồng độ các hormon ở các tuyến nội tiết, siêu âm gan, doppler tim.Trong điều kiện chung chỉ định thải sắt là bắt buộc với bệnh nhi đã trải qua 10 – 20 lần truyền máu hoặc khi nồng độ ferritin máu lớn hơn 1000μg/l hoặc lượng sắt trong gan > 2 mg/g gan khô

* Acid folic 5mg/ngày để điều trị các đợt tăng nguyên hồng cầu khổng

lồ trong cơn tan máu [1][26][27][28]

1.7.3 Cắt lách :

Chỉ định cắt lách [23][28]:

- Nhu cầu truyền máu hàng năm tăng > 1,5 lần (trên 300mg/kg/năm)

- Lách quá to gây đau hạ sườn trái chèn ép dạ dầy, có nguy cơ vỡ lách

- Cường lách gây giảm bạch cầu hạt hay giảm tiểu cầu

Ngoài ra bệnh nhi phải tuân thủ nghiêm ngặt theo tiêu chuẩn cắt lách chung

- Trẻ lớn hơn 5 tuổi

- Tiêm phòng và liệu pháp kháng sinh sau cắt lách

Nguy cơ sau cắt lách là dễ nhiễm khuẩn nặng do phế cầu, Hemophilus influenzae và kết tụ tiểu cầu gây tắc nghẽn mạch ở phổi Ðể đề phòng hai nguy cơ này có thể cho tiêm phòng vaccin phòng phế cầu, Hemophilus influenzae hai tuần trước khi cắt lách và dùng aspirin để giảm kết tụ tiểu cầu

1.7.4 Ghép tế bào gốc: rất đắt khó thực hiện [6][23]

Ghép tế bào gốc tạo máu ( hematopoietic stem cell transplantation) là phương pháp duy nhất hiện nay có thể chữa khỏi bệnh, thường đượcáp dụng ở các nước tiên tiến Hạn chế của phương pháp này là tìm được người cho (donor) phù hợp HLA và bệnh nhân cần được điều trị truyền máu và thải sắt tốt, chi phí rất cao, sau ghép có thể có biến chứng phức tạp, mà bệnh này tiếc

là lại hay rơi vào người nghèo

1.7.5 Điều chỉnh Hemoglobin bào thai bằng các thuốc độc tế bào [23]

Phương pháp này thường áp dụng cho beta thalassemia thể trung gian, cũng vùa mới được thực hiện ở Việt Nam Ðiều chỉnh tổng hợp HbF để giảm bớt mạch alpha dư thừa, làm bớt hiện tượng tan máu Thuốc dùng có thể là hydroxyurea, 5-azacytidine, cytosin arabinoside, busulfan erythropoietin

1.7.6 Ghép gen (gene therapy) [23]

Phương pháp này còn thực hiện trong phòng thí nghiệm chỉ mới bắt đầu thời gian gần đây Ghép gen là một biện pháp trong tương lai

1.7.7 Phòng bệnh

- Phát hiện người mang gen thể dị hợp tử những quần thể nguy cơ cao

- Tư vấn di truyền để cho những người mang gen dị hợp tử không kết hôn với nhau

- Chẩn đoán trước sinh nếu tư vấn di truyền trước hôn nếu tư vấn di truyền trước hôn nhân thất bại, đặc biệtcho các gia đình có tiền sử có con đầu

bị beta thalassemia thể nặng, giảm thiểu tỷ lệ sinh ra bệnh nhân mắc bệnh beta thalassemia thể nặng

1.8 Đặc điểm dân số và các nghiên cứu dịch tễ học Thalassemia tại Thái Nguyên

* Đặc điểm dân số:

Thái nguyên là một tỉnh thuộc Trung du và miền núi phía Bắc, đây là một trung tâm kinh tế - xã hội lớn của khu vực Đông Bắc Với diện tích 3.562,82km2 theo niên giám thống kê 2010, dân số tỉnh Thái Nguyên là 1.131.300 người; trong đó đa số dân cư là người dân tộc Kinh (73,1%) Dân

cư Thái Nguyên phân bố không đều, vùng cao và miền núi dân cư rất thưa thớt trong khi thành thị và đồng bằng lại dày đặc Tỉnh Thái Nguyên được chia thành 1 thành phố, 1 thị xã và 7 huyện (Đại Từ, Phổ Yên, Định Hóa, Phú Bình, Đồng Hỷ, Phú Lương, Võ Nhai) Cũng theo niên giám thống kê 2010, trên địa bàn tỉnh Thái Nguyên hiện có 46 dân tộc trên tổng số 54 dân tộc tại Việt Nam đang sinh sống trong đó có 8 dân tộc đông dân nhất: Kinh (73,1%), Tày (11%), Nùng(5,7%), Sán Dìu (3,9%), Sán Chay (2,9%), Dao (2,3%), H’Mông (0,6%), Hoa (0,18%)

* Các nghiên cứu dịch tễ học Thalassemia tại Thái Nguyên

Trong những năm gần đây đã có một số nghiên cứu dịch tễ học Thalassmia tại Thái Nguyên tuy nhiên các nghiên cứu đều chỉ tiến hành ở một

số huyện và một số dân tộc nhất định chứ chưa có nghiên cứu trên toàn bộ

dân số của tỉnh Các nghiên cứu đã cho thấy tỷ lệ mang gen bệnh β Thalassemia của trẻ em dân tộc Dao - Tày là 12,2% [2]; dân tộc Nùng - Mông 10,7% [5] và không có sự khác biệt giữa các dân tộc này, giới và tuổi phát hiện bệnh

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu gồm tất cả các bệnh nhân Thalassemia thể nặng

và thể trung gian điều trị tại khoa Nhi bệnh viện Đa khoa trung ương Thái Nguyên trong thời gian từ 01/01/2014 đến 30/06/2014

2.1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán Thalassemia

* Lâm sàng:

Có đầy đủ các triệu chứng thiếu máu tan máu mạn tính

 Xét nghiệm:

Tế bào máu ngoại vi các chỉ số hồng cầu thay đổi (thiếu máu hồng cầu

nhỏ, nhược sắc): Hb giảm, MCV giảm, MCH giảm, MCHC giảm

Thay đổi thành phần Hb đặc thù theo từng thể bệnh: điện di Hb có bất thường [1][4]:

- β-thal thể nặng: HbF tăng, HbA1 giảm hoặc bằng không, HbA2

thường tăng

- Bệnh HbE/β-thal: HbF tăng, HbE >10%, HbA1 giảm,

- Bệnh HbH: trên điện di hemoglobin có HbH, HbA1 thường giảm Hb

A2 có thể giảm hoặc bình thường

2.2 Phương pháp nghiên cứu:

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: mô tả cắt ngang và theo dõi dọc

Theo dõi các bệnh nhân thalassemia trong thời gian từ tháng

01/01/2014 đến 30/06/2014