Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ interleukin 8 trong dịch cổ tử cung ở thai phụ dọa đẻ non tại BV phụ sản hà nội

Việc phát hiện sớm sự thay đổi nồng độ các chất này trong dịch cổ tử cung có thể dự báo sớm được dọa đẻ non ở phụ nữ có thai.. Vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm

ĐẶT VẤN ĐỀ

Dọa đẻ non và đẻ non luôn là vấn đề lớn của y học nói chung cũng như sản khoa nói riêng Dọa đẻ non được xem như là giai đoạn khởi phát của một cuộc chuyển dạ đẻ non Theo tiến triển sẽ dẫn tới cuộc chuyển dạ đẻ non thực

sự và hậu quả là sự ra đời của sơ sinh non tháng Sơ sinh non tháng có nguy

cơ bị bệnh và tử vong cao hơn nhiều so với sơ sinh đủ tháng Ở Việt Nam hiện nay, tỷ lệ đẻ non vào khoảng từ 6,5% - 16% [1], [2 ], [3], tỷ lệ tử vong sơ sinh non tháng chiếm từ 75,3% - 87,5% tử vong sơ sinh [4]

Hiện nay, với sự tiến bộ của y học chúng ta đã có thể nuôi sống những trẻ có trọng lượng và tuổi thai khá nhỏ song để thực hiện được điều đó đã tốn rất nhiều công sức, nhân lực, tài chính, đồng thời tỷ lệ mắc bệnh của những trẻ đó khi lớn lên còn khá cao Do vậy hạn chế tỷ lệ dọa đẻ non và đẻ non luôn là mục đích của y học nhằm cho ra đời những trẻ có thể chất khỏe mạnh, thông minh

Trên thế giới và tại Việt Nam đã có rất nhiều các công trình khoa học nghiên cứu về nguyên nhân, các yếu tố nguy cơ, các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và các phương pháp điều trị để hạn chế tỷ lệ đẻ non [1], [3], [5], [6], [7], [8] Chính vì vậy trong những năm gần đây tỷ lệ đẻ non và tỷ lệ bệnh tật và tỷ lệ tử vong sơ sinh theo tuổi thai đã giảm nhiều [1], [3], [6], [9], [10]

Vấn đề quan trọng để hạn chế tỷ lệ đẻ non đó là làm sao có thể dự phòng, phát hiện sớm và điều trị kịp thời cho các sản phụ có nguy cơ đẻ non cao, cũng như tiên lượng chính xác cho tình trạng dọa đẻ non và đẻ non nhằm đưa ra biện pháp điều trị phù hợp và có hiệu quả Với sự phát triển của miễn

dịch học, trong những năm gần đây các nhà khoa học trên thế giới đã tìm hiểu được sâu sắc hơn cơ chế của đẻ non và tìm ra được các chất hóa học tham gia vào cơ chế của đẻ non như Interleukin-8 [11], [12], [13] Việc phát hiện sớm

sự thay đổi nồng độ các chất này trong dịch cổ tử cung có thể dự báo sớm được dọa đẻ non ở phụ nữ có thai Nhờ đó các bác sỹ có thể can thiệp sớm và kịp thời cho những thai phụ này để tránh bị đẻ non

Ở Việt Nam hiện nay có rất ít công trình nghiên cứu về Interleukin-8 trong dịch cổ tử cung và vai trò của nó đối với dự phòng, chẩn đoán, điều trị

dọa đẻ non Vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ Interleukin-8 trong dịch cổ tử cung ở thai phụ dọa đẻ non tại bệnh viện Phụ Sản Hà Nội” nhằm 2 mục tiêu sau:

1 Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số yếu tố liên quan ở các thai phụ dọa đẻ non tại bệnh viện Phụ Sản Hà Nội

2 Định lượng nồng độ Interleukin-8 trong dịch cổ tử cung của các thai phụ dọa đẻ non tại bệnh viện Phụ Sản Hà Nội

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Định nghĩa về dọa đẻ non

Từ trước đến nay có nhiều tác giả đưa ra các định nghĩa khác nhau về

đẻ non Định nghĩa này thay đổi theo thời gian và phụ thuộc vào khả năng nuôi dưỡng trẻ đẻ non sau sinh

Theo định nghĩa của tổ chức y tế thế giới (WHO) năm 1961: đẻ non là trẻ đẻ ra có trọng lượng dưới 2500g và tuổi thai dưới 37 tuần Từ 2004, định nghĩa của WHO về đẻ non là khi trẻ đẻ ra có tuổi thai từ 22 đến trước 37 tuần

Ở Việt Nam, theo tài liệu chuẩn quốc gia về các dịch vụ chăm sóc sức khỏe sinh sản do Bộ Y tế ban hành năm 2009: đẻ non là cuộc đẻ diễn ra từ tuần 22 đến hết 37 tuần [14]

Còn dọa đẻ non là tình trạng đe dọa chuyển dạ đẻ xảy ra trên các thai phụ có tuổi thai từ 22 tuần đến hết 37 tuần [14]

1.2 Cơ chế bệnh sinh của dọa đẻ non

Cơ chế bệnh sinh của dọa đẻ non và đẻ non đến nay vẫn còn nhiều tranh cãi và chưa có giả thuyết nào được coi là tối ưu Trong số đó có một số giả thuyết được chấp nhận rộng rãi là:

- Cơ chế viêm và vai trò của các chất hóa học trung gian: cơ chế

viêm và các chất trung gian hóa học là một trong những cơ chế quan trọng gây ra chuyển dạ Quá trình chín muồi cổ tử cung (CTC) trong giai đoạn đầu chuyển dạ được nhìn nhận như một quá trình viêm và đặc trưng bởi sự tập trung của bạch cầu trong mô liên kết ở CTC [15] Sự xâm nhập của các tế bào viêm như bạch cầu đa nhân, đại thực bào,… vào mô liên kết ở CTC bắt đầu trước khi cuộc chuyển dạ xảy ra Các tế bào bạch cầu tham gia làm chín muồi

CTC bằng cách giải phóng ra các enzym phân hủy protein như proteinase và elastase [16] Các tế bào bạch cầu cũng đồng thời tiết ra các cytokine và chemokine để tiếp tục hóa ứng động các tế bào bạch cầu trong máu đến tập trung ở CTC và hoạt hóa các tế bào bạch cầu này Các tế bào viêm cũng đồng thời xâm nhập vào các vị trí khác trong tử cung khi bắt đầu chuyển dạ như bánh rau, màng rụng, nội sản mạc trong quá trình chuyển dạ và có thể đóng vai trò trong hiện tượng vỡ ối sớm

- Kích hoạt sớm trục nội tiết hạ đồi -tuyến yên -tuyến thượng thận của mẹ và thai nhi: nghiên cứu của Copper và cộng sự tại Mỹ trên 2593 thai

phụ nhận thấy rằng những căng thẳng về thể chất hoặc tâm lý của người mẹ

có liên quan đến đẻ non và trẻ có cân nặng thấp [17], [18] Nghiên cứu nhận thấy tỷ lệ đẻ non ở phụ nữ có thai bị trầm cảm tăng gấp đôi so với nhóm phụ

nữ không bị trầm cảm, hơn nữa tỷ lệ đẻ non còn tăng lên theo mức độ trầm cảm của những phụ nữ này [19] Cơ chế gây ra đẻ non khi kích hoạt trục nội tiết là do: tăng tổng hợp và giải phóng corticotropin-releasing hormon (CRH) [20] và tăng giải phóng adrenocorticotropic hormon (ACTH) của thai nhi (ACTH sẽ kích thích sản xuất estrogen của bánh rau, gián tiếp làm tăng co cơ

tử cung) [21]

CRH đóng vai trò quan trọng trong chuyển dạ đẻ đủ tháng và non tháng Bình thường CRH do tuyến dưới đồi tiết ra nhưng trong suốt thời kỳ thai nghén, CRH chủ yếu do các tế bào màng rụng, tế bào màng ối và rau thai tiết ra [21] CRH sẽ kích thích tuyến yên tiết ra ACTH, ACTH sẽ kích thích tuyến thượng thận tiết cortisol Ở thai nghén bình thường ở người mẹ, cortisol

có tác dụng như feedback âm tính, ức chế tuyến dưới đồi tiết ra CRH và tuyến yên tiết ACTH Tuy nhiên khi CRH được tiết ra ở màng rụng và màng rau, CRH sẽ kích thích liên tục trục nội tiết hạ đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận

mà không bị ức chế bởi cortisol [22] Mặt khác, CRH cũng kích thích tổng

hợp prostaglandin (PG) ở màng rụng, màng ối và nước ối Ngược lại PG cũng

có tác dụng feedback dương tính kích thích tổng hợp CRH Những feedback dương tính này sẽ tạo thành một vòng xoắn kích thích lẫn nhau để dẫn đến hậu quả cuối cùng là chuyển dạ [22], [23]

Ở thai nghén bình thường, sự chín muồi của trục nội tiết hạ đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận và sự phát triển của tuyến thượng thận ở giữa thai kỳ

sẽ làm tăng nồng độ cortisol trong thai nhi và tăng tổng hợp CRH từ rau thai Khi thai nghén đủ tháng, nồng độ CRH và PG tăng đủ cao để gây chuyển dạ đúng thai kỳ PG có tác dụng gây ra cơn co tử cung và làm tăng enzym protease ở đường sinh dục (matrix metalloproteinases - MMPs) để làm chín muồi cổ tử cung, gây ra chuyển dạ [24] Nếu vì một lý do gì đó, trục nội tiết này chín muồi sớm hơn bình thường sẽ gây ra đẻ non Một nghiên cứu định lượng nồng độ CRH huyết thanh ở 860 phụ nữ mang thai từ 17 đến 30 tuần cho thấy nồng độ CRH tăng cao gấp đôi ở thai phụ sau này sẽ chuyển dạ đẻ non so với những thai phụ chuyển dạ đẻ đủ tháng [25]

Vai trò của estrogen: ACTH được tiết ra từ tuyến yên của thai nhi có tác dụng kích thích tuyến thượng thận tổng hợp dehydroepiandrosterone sulfat (DHEA) Sau đó gan của thai nhi sẽ chuyển DHEA thành 16 hydroxy-DHEA CRH do bánh rau tiết ra cũng có khả năng kích thích trực tiếp tuyến thượng thận tiết ra những hormon này [26] Các androgen này sau đó sẽ được bánh rau chuyển hóa thành estrone (E1), estradiol (E2), estriol (E3) Những estrogen sau khi được bánh rau tổng hợp sẽ gắn với receptor estrogen alpha,

và phát huy tác dụng của nó là làm hoạt hóa cơ tử cung khi có sự xuất hiện của oxytocin, prostaglandin hoặc các enzym kích thích co cơ (myosin chain kinase, calmodulin) Nghiên cứu về nồng độ E3 ở phụ nữ có thai từ 24-34 tuần cho thấy nồng độ E3 ở những thai phụ đẻ non cao hơn là ở những thai phụ đẻ đủ tháng và nồng độ E3 tăng cao rõ rệt trong vòng 3-4 tuần trước khi chuyển dạ Điều này gợi ý vai trò của E3 trong cơ chế chuyển dạ đẻ [27]

- Viêm đường sinh dục: các dữ liệu về lâm sàng và cận lâm sàng chỉ ra

có mối liên quan rõ rệt giữa nhiễm khuẩn đường sinh dục và chuyển dạ đẻ non

Khi có sự xâm nhập vi khuẩn vào đường sinh dục, các receptor ở màng các tế bào màng rụng, màng ối, cổ tử cung và bánh rau sẽ gắn với các vi khuẩn này và tiết ra các cytokine nội sinh Đáp ứng với hóa động học của các chất cytokine, các bạch cầu đa nhân trung tính, các đại thực bào sẽ hoạt hóa và tập trung ở vùng có nhiễm khuẩn cùng với rất nhiều các chất trung gian hóa học như interleukin 1,6,8; yếu tố hoại tử u (Tumor Necrosis Factor - TNF), MMPs, Trong các chất trung gian hóa học này có hai chất quan trọng nhất là IL-1 và TNF Hai chất này kích thích tổng hợp prostaglandin bằng cách kích thích tiết ra COX-2 vào màng rụng và nước ối trong khi ức chế emzym chuyển hóa prostaglandin (15-hydroxy-prostaglandin dehydrogenase) trong màng đệm [11], [12] Prostaglandin có hai tác dụng chính có thể gây chuyển dạ đẻ non là trực tiếp gây ra cơn co tử cung và làm chín muồi cổ tử cung (CTC), làm CTC mềm ra

và dễ bị xóa mở trong chuyển dạ Ngoài ra, IL-1 và TNF còn có tác dụng kích thích giải phóng MMPs ở cổ tử cung, có tác dụng phân hủy liên kết ngoại bào ở

cổ tử cung và màng ối, làm CTC mềm ra và dễ bị xóa mở khi có tác động của cơn co tử cung [28] TNF đóng vai trò quan trọng trong việc kích thích quá trình chết theo chương trình của các tế bào (apotosis) Vì thế, khi tăng nồng độ TNF ở màng ối và CTC sẽ làm chết các tế bào biểu mô màng ối dẫn đến vỡ ối sớm [29]

Hơn nữa, nhiễm khuẩn ối thường xuất hiện cùng với tăng các chất miễn dịch trong màng rụng như IL-8 và CSF-2 (CSF – Colony Stimulating Factor) Những chất cytokine này sẽ thu hút bạch cầu đa nhân đến và giải phóng ra một lượng lớn IL-1 beta, TNF, MMPs, CSF-2 và IL-8 vào màng rụng Cơ chế này sẽ dẫn đến tổn thương và hoại tử các tế bào biểu mô màng ối gây ra vỡ ối sớm Nhiễm khuẩn ối cũng làm tăng sản suất IL-6 trong màng ối, màng rụng

đồng thời kích thích tổng hợp prostaglandin và tăng chế tiết G-CSF để thu hút bạch cầu đa nhân

Như vậy, khi có sự xâm nhập của vi khuẩn, quá trình viêm sẽ tiến triển

ở người mẹ hoặc thai nhi và hậu quả cuối cùng là tăng giải phóng các chất trung gian hóa học gây viêm có tác dụng kích thích chuyển dạ Ngược lại, nếu

có sự xâm nhập của vi khuẩn nhưng không có đáp ứng của mẹ và thai nhi thì

sẽ không có các chất gây viêm và không dẫn đến chuyển dạ [30]

- Chảy máu ở màng rụng: ra máu âm đạo từ màng rụng trong thời

kỳ mang thai sẽ làm tăng nguy cơ đẻ non và vỡ ối sớm Khi có chảy máu trong màng rụng sẽ làm tăng nồng độ các chất trung gian hóa học và các chất đông máu tại màng rụng Trong các chất trung gian hóa học này thì thrombin có vai trò quan trọng nhất Trong cơ chế đông máu, thrombin sẽ gắn với receptor hoạt hóa proteinase ở màng rụng để tăng hoạt động của các proteinase như MMPs [31], [32] Ngoài ra, thrombin còn là chất cảm ứng các tế bào màng rụng tiết ra IL-8 IL-8 sẽ thu hút bạch cầu đa nhân trung tính đến, gây phá vỡ liên kết ngoại bào ở màng ối và có thể gây vỡ ối sớm cho dù không có nhiễm khuẩn [13]

Một nghiên cứu thăm dò 23 thai phụ từ 24-33 tuần nhập viện điều trị vì dọa đẻ non cho thấy nồng độ thrombin hoạt hóa tăng cao một cách rõ rệt ở những thai phụ chuyển dạ đẻ trong vòng 3 tuần tiếp theo khi so sánh với những thai phụ đẻ đủ tháng hoặc những thai phụ không chuyển dạ trong 3 tuần tiếp theo [33]

- Tử cung bị căng quá mức: đa thai, đa ối hoặc các nguyên nhân khác

làm cho tử cung bị căng quá mức đều là những yếu tố nguy cơ gây đẻ non Khi cơ tử cung bị căng quá mức sẽ làm xuất hiện những kênh kết nối mới trên màng tế bào cơ tử cung, tăng cao bất thường các receptor oxytocin trên bề mặt tế bào, tăng sản xuất prostaglandin E2, F2 trong cơ tử cung, tăng enzym

kích thích gây co cơ Tất cả các tác dụng này đều làm thúc đẩy cơn co tử cung

và xóa mở cổ tử cung [33]

Sự căng giãn của khoang ối cũng góp phần hoạt hóa cơ tử cung Khi màng ối bị căng sẽ kích thích tiết ra cytokine, prostaglandin và collagenase từ chính màng ối [34], [35]

1.3 Các yếu tố liên quan đến dọa đẻ non

Thông thường, các yếu tố liên quan đến một vấn đề sẽ được xét theo 2 khía cạnh, một là nhóm các yếu tố nguy cơ, nhóm còn lại là các yếu tố có tính chất bảo vệ Tuy nhiên đối với dọa đẻ non, các yếu tố trái ngược với yếu tố nguy cơ sẽ là yếu tố bảo vệ vì theo cơ chế sinh học, khi không có yếu tố đe dọa đến dọa đẻ non, quá trình thai nghén và chuyển dạ sẽ diến tiến theo quá trình sinh lý bình thường Theo thống kê chung, có khoảng 50% số trường hợp dọa đẻ non không rõ nguyên nhân và yếu tố nguy cơ gây ra Dọa đẻ non được khởi phát bởi nhiều cơ chế, bao gồm nhiễm trùng hoặc viêm, thiếu máu cục bộ tuần hoàn tử cung-rau hoặc xuất huyết, tử cung căng phồng quá mức, căng thẳng, và các quá trình miễn dịch trung gian khác Không thể thiết lập một cơ chế chính xác cho hầu hết các trường hợp, bởi vậy có nhiều yếu tố nguy cơ liên quan đến dọa đẻ non, nhưng không có quan hệ nhân quả rõ ràng

1.3.1 Tiền sử sản khoa đẻ non

Tiền sử đẻ non là yếu tố nguy cơ lớn nhất để tiên lượng cho đẻ non ở những lần mang thai tiếp theo Nguy cơ này đặc biệt tăng cao khi lần mang thai gần nhất đẻ non hoặc thai phụ có nhiều lần đẻ non trước đó [36], [37]

Đặc biệt tỷ lệ đẻ non ở lần mang thai này tăng cao tỷ lệ thuận với số lần

đẻ non trước đó Với thai phụ có tiền sử một lần đẻ non, tỷ lệ đẻ non của lần mang thai tiếp theo là 14-22% Tỷ lệ đẻ non lần tiếp theo của những thai phụ

có tiền sử hai lần đẻ non là 28-42% Tỷ lệ đẻ non tăng lên rõ rệt khi thai phụ

có ba lần đẻ non trước đó (67%) [38], [39]

1.3.2 Đa thai

Ước tính chỉ có 2-3% các trường hợp mang thai là đa thai nhưng trong

số trẻ đẻ non thì tỷ lệ trẻ sinh từ các bà mẹ mang đa thai chiếm 17% số trẻ đẻ non trước 37 tuần và 23% số trẻ đẻ non trước 32 tuần [40] Hiện nay, kỹ thuật

hỗ trợ sinh sản ngày càng phát triển và mở rộng về chỉ định làm cho số lượng thai phụ chửa đa thai ngày càng nhiều, nguy cơ của dọa đẻ non và số trẻ đẻ non do đa thai càng ngày càng tăng lên Cơ chế gây dọa đẻ non trong đa thai

có thể do cơ tử cung bị căng quá mức hoặc cũng có thể do đa thai sản xuất ra nhiều estrogen, progesteron và steroid hơn so với một thai [41] Chính nồng

độ cao của những chất hóa học này cũng góp phần vào cơ chế gây dọa đẻ non

1.3.3 Ra máu âm đạo

Chảy máu ở màng rụng với triệu chứng lâm sàng là ra máu âm đạo từ

lỗ trong CTC trong ba tháng đầu hoặc ba tháng giữa của thai nghén là yếu tố nguy cơ cho dọa đẻ non và vỡ ối sớm Thai phụ ra máu âm đạo kéo dài có nguy cơ dọa đẻ non và đẻ non cao hơn những thai phụ ra máu âm đạo trong thời gian ngắn [42]

Trong ba tháng cuối thai kỳ, ra máu âm đạo có thể do rau bám thấp, rau tiền đạo hoặc rau bong non Những nguyên nhân này cũng là yếu tố nguy cơ của dọa đẻ non

1.3.4 Nhiễm khuẩn

Đã có rất nhiều nghiên cứu tìm ra mối liên quan mật thiết giữa nhiễm khuẩn và đẻ non Những nghiên cứu về giải phẫu bệnh và nuôi cấy vi sinh của bánh rau cho thấy tỷ lệ nhiễm khuẩn màng rau và bánh rau ở 20-75% các ca

đẻ non và tỷ lệ nuôi cấy bánh rau dương tính là 30-60% [43], [44]

Cơ chế gây ra dọa đẻ non của nhiễm khuẩn có thể do quá trình nhiễm khuẩn trực tiếp sản xuất ra prostaglandin hoặc sản xuất ra phospholipase A2 Phospholipase A2 sẽ làm giải phóng acid arachidonic từ màng phospholipid của màng tế bào và hậu quả là tăng sản xuất prostaglandin Prostaglandin vừa

có tác dụng gây cơn co tử cung, vừa có tác dụng làm mềm CTC [45] Ngoài

ra, các vi khuẩn gây viêm từ âm đạo còn gây đáp ứng viêm từ cơ thể người

mẹ làm thu hút bạch cầu đến âm đạo và CTC, làm tăng nồng độ các cytokine, interleukin tại đây

- Nhiễm khuẩn tiết niệu: Một nghiên cứu can thiệp của tổ chức y tế thế giới đã khẳng định điều trị kháng sinh cho những thai phụ bị nhiễm khuẩn tiết niệu dù không có triệu chứng lâm sàng đã làm giảm được tỷ lệ đẻ non và thai nhẹ cân [46]

- Viêm quanh chân răng: nhiều nghiên cứu cho thấy mối liên quan giữa viêm quanh chân răng và dọa đẻ non Những tác nhân hay gặp gây viêm quanh chân răng là Bacteroides forsythus, Porphyromonas gingivalis, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Treponema denticola, and Fusobacterium nucleatum Những loại vi khuẩn này cũng được tìm thấy ở dịch ối của những thai phụ đẻ non có viêm quanh chân răng Cơ chế gây dọa đẻ non của viêm quanh chân răng là vi khuẩn đến gây nhiễm khuẩn ối qua đường máu hoặc do viêm quanh chân răng gây phản ứng viêm toàn thân rồi mới gây dọa đẻ non [47]

- Viêm đường sinh dục dưới cũng là một yếu tố nguy cơ của dọa đẻ non Theo tác giả Phạm Bá Nha, tỷ lệ xét nghiệm dương tính với các tác nhân gây viêm nhiễm đường sinh dục dưới ở nhóm đẻ non là 93,9%, ở nhóm không

đẻ non là 65,8% [48] Một số loại vi sinh vật gây viêm âm đạo cũng có thể gây dọa đẻ non như Group B streptococci [49], Chlamydia trachomatis [50], Neisseria gonorrhea [51], Trichomonas vaginalis [52]

1.3.5 Các yếu tố xã hội

- Công việc và hoạt động thể chất: phụ nữ mang thai hoạt động thể chất nhiều hoặc có những công việc nặng nhọc có thể có nguy cơ bị dọa đẻ non cao hơn bình thường Cơ chế gây dọa đẻ non có thể do khi hoạt động thể chất nặng sẽ giảm dòng máu đến tử cung và làm tăng nồng độ các hormon không tốt cho thai nghén (corticotropin-releasing hormone, catecholamines) Một nghiên cứu cho thấy những phụ nữ mang thai có công việc phải đi lại và hoạt

động trên 5 giờ một ngày có nguy cơ đẻ non cao hơn so với những thai phụ hoạt động dưới 2 giờ một ngày (OR= 1,4-8; CI=95%) [53]

- Hút thuốc lá là yếu tố nguy cơ cao của dọa đẻ non Nguy cơ dọa đẻ non tăng lên cùng với số lượng thuốc lá hút trong thời kỳ mang thai Nguy cơ của thai non tháng ở phụ nữ hút thuốc lá tăng lên do phụ nữ mang thai có nguy cơ cao hơn bị các biến chứng như rau tiền đạo, rau bong non, ối vỡ sớm, [54]

1.3.6 Các yếu tố về cổ tử cung và tử cung

- Cổ tử cung ngắn: nhiều nghiên cứu đã nhận thấy mối liên quan giữa độ dài CTC với dọa đẻ non và đẻ non Tỷ lệ đẻ non tăng lên khi độ dài CTC ngắn và ngược lại [55]

Tại Việt Nam, nghiên cứu của Nguyễn Mạnh Trí cho thấy tỷ lệ đẻ non của các thai phụ có độ dài CTC ngắn hơn hoặc bằng 32 mm cao gấp 14,4 lần các thai phụ có độ dài CTC trên 32 mm [56]

- Tiền sử phẫu thuật ở CTC: những phụ nữ có tiền sử khoét chóp hoặc cắt cụt CTC để điều trị những tổn thương trong biểu mô ở CTC sau này có nguy cơ bị dọa đẻ non cao hơn bình thường Có thể khi khoét chóp hoặc cắt cụt cổ tử cung đã làm mất đi một lượng lớn mô liên kết ở CTC nên làm yếu đi sức chịu đựng của CTC khi mang thai Mặt khác, các tuyến CTC có tác dụng sản xuất ra nút nhầy CTC cũng bị mất đi nên không thể sản sinh ra chất nhầy

có tác dụng như một hàng rào ngăn chặn các tác nhân viêm nhiễm ở âm đạo phát triển lên tử cung và buồng ối

-Tử cung dị dạng: tỷ lệ dọa đẻ non ở những thai phụ có TC dị dạng phụ thuộc thể loại và mức độ bất thường Những thai phụ có TC một sừng

có tỷ lệ đẻ non khoảng 17% [57] Tỷ lệ đẻ non ở những thai phụ có TC đôi khoảng 29% [58]

1.4 Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng của dọa đẻ non, tiêu chuẩn chẩn đoán dọa đẻ non

1.4.1 Triệu chứng lâm sàng

1.4.1.1 Toàn thân

Dọa đẻ non hay đi kèm với một số bệnh lý khác như rau tiền đạo, tiền sản giật Vì vậy thăm khám toàn thân có thể phát hiện được một số dấu hiệu như tăng huyết áp, phù, thiếu máu,…

1.4.1.2 Cơ năng

Biểu hiện cơ năng của dọa đẻ non đôi khi không rõ ràng, nhưng chủ yếu bệnh nhân dọa đẻ non vào viện với các triệu chứng như đau bụng cơn, ra máu hoặc nhày hồng âm đạo

Theo Phạm Thị Thanh Hiền và Nguyễn Việt Tiến, nghiên cứu trong 2 năm

1994 – 1995 tại BVPSTƯ thấy: số bệnh nhân có 2 triệu chứng cơ năng (đau bụng kèm theo ra máu hay đau bụng kèm ra dịch âm đạo) chiếm 14%, số bệnh nhân chỉ có 1 triệu chứng cơ năng (như đau bụng, ra máu, hoặc ra dịch

âm đạo) chiếm khoảng 86% [5]

Trong một nghiên cứu gần đây của Iams và cộng sự có 40% - 60% trường hợp dọa đẻ non có triệu chứng đau bụng, đau lưng, đau vùng tiểu khung hoặc đau tức bụng Chỉ có 13% thấy có máu hoặc dịch màu hồng chảy

ra đường âm đạo, trong số này có 10% trường hợp xuất hiện triệu chứng từ lúc thai 34 tuần tuổi[8]

1.4.1.3 Thực thể

- Tử cung tương xứng với tuổi thai

- Xuất hiện các cơn co tử cung

Cơn co tử cung là động lực quan trọng của cuộc chuyển dạ đẻ dù non tháng hay đủ tháng Trong thời kỳ thai nghén, việc xuất hiện các cơn co tử cung đôi khi vẫn xảy ra nhưng có đặc điểm khác với cơn co tử cung của

chuyển dạ đẻ non Các cơn co sinh lý (cơn co Hicks) có đặc điểm là thưa, nhẹ, không gây đau [59] Còn các cơn co trong dọa đẻ non và đẻ non thì có đặc điểm là xuất hiện thường xuyên với tính chu kỳ, thời gian mỗi cơn co kéo dài dần, gây đau và có tính ba giảm [59] Theo Bergella thì chỉ có 31% bệnh nhân có cơn co tử cung [60].

- Sự biến đổi cổ tử cung: bắt đầu có hiện tượng xóa mở cổ tử cung Khi chưa có chuyển dạ, cổ tử cung là một ống hình trụ, đầu trên là lỗ trong cổ tử cung, dầu dưới là lỗ ngoài cổ tử cung Khi chuyển dạ xảy ra, cổ tử cung bắt đầu có hiện tượng xóa, mở Tuy nhiên sự xóa, mở cổ tử cung xảy ra khác nhau ở người con so và con rạ [59] Vì vậy để đánh giá chính xác tình trạng cổ tử cung, bệnh nhân cần được theo dõi bởi chỉ một bác sỹ và khám nhiều lần nhằm phát hiện sự thay đổi ở cổ tử cung Theo tác giả Phạm Thanh Hiền và Nguyễn Viết Tiến, tỷ lệ bệnh nhân có hiện tượng xóa hoặc mở cổ tử cung là 26% [5]

Hai triệu chứng quan trọng của dọa đẻ non là sự xuất hiện cơn co tử cung và sự xóa mở cổ tử cung không phải luôn đi kèm với nhau, vì vậy khi thăm khám bệnh nhân dọa đẻ non cần tỉ mỉ, kiên trì tránh bỏ sót Theo Andersen, thăm khám bằng tay dự báo được 71% trường hợp đẻ non [61]

1.4.2 Triệu chứng cận lâm sàng

1.4.2.1 Monitoring sản khoa

Monitoring sản khoa giúp phát hiện sự xuất hiện cơn co tử cung về tần

số, biên độ và thời gian, cũng như sự dao động của tim thai

1.4.2.2 Siêu âm

Siêu âm bằng đầu dò âm đạo hoặc qua tầng sinh môn giúp đo chính xác chiều dài cổ tử cung và quan sát được hình thái cổ tử cung, góp phần tiên lượng tình trạng dọa đẻ non Siêu âm còn góp phần đánh giá tình trạng thai và phần phụ của thai, phát hiện những bất thường về hình thái của thai nghén

1.4.2.3 Các xét nghiệm hỗ trợ

Các xét nghiệm mang tính thăm dò toàn thân như công thức máu, chức năng gan, thận, tổng phân tích nước tiểu , góp phần phát hiện tình trạng viêm hay một bệnh lý nội khoa cấp hoặc mạn tính nào đó, gợi ý chúng ta nghĩ đến nguyên nhân dẫn tới tình trạng dọa đẻ non và từ đó có biện pháp điều trị cụ thể phù hợp

Ngoài ra còn có thể định tính hoặc định lượng một số chất khác như Fibronectin, hCG cổ tử cung, Interleukin, cũng góp phần tiên lượng và điều trị dọa đẻ non

1.4.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán

1.4.3.1 Chẩn đoán dọa đẻ non

Theo hướng dẫn chuẩn quốc gia về các dịch vụ chăm sóc sức khỏe sinh

sản 2009 [14], dọa đẻ non được chẩn đoán dựa vào các dấu hiệu sau:

- Tuổi thai từ 22 tuần đến hết 37 tuần

- TC phù hợp với tuổi thai

- Có CCTC gây đau bụng

- CTC còn dài đóng kín

- Có thể có ra máu hay chất nhầy hồng

- Siêu âm đo chiều dài cổ tử cung

1.4.3.2 Chẩn đoán đẻ non

Việc chẩn đoán phân biệt giữa dọa đẻ non và đẻ non là thực sự cần thiết, theo hướng dẫn chuẩn quốc gia về các dịch vụ chăm sóc sức khỏe sinh sản 2009 [14], chẩn đoán đẻ non dựa vào các dấu hiệu sau:

- Tuổi thai từ 22 đến hết 37 tuần

- TC phù hợp với tuổi thai

- CCTC đều đặn, gây đau

- CTC có hiện tượng xóa mở

- Có dịch nhày hồng

1.5 Tiên lượng dọa đẻ non

Tiên lượng dọa đẻ non là một vấn đề quan trọng Sau khi chẩn đoán chính xác bệnh nhân bị dọa đẻ non thì tiên lượng bệnh sẽ giúp thầy thuốc chọn lựa được phương pháp điều trị phù hợp cả về mặt cải thiện tình trạng bệnh và lợi ích kinh tế cho bệnh nhân, đồng thời tránh được những tác dụng không mong muốn của thuốc điều trị trước mắt cũng như lâu dài Việc tiên lượng dọa đẻ non không hề dễ dàng, cần căn cứ vào nhiều yếu tố, xét tại nhiều thời điểm, phối hợp giữa thăm khám lâm sàng và các xét nghiệm hỗ trợ

Các yếu tố giúp tiên lượng dọa đẻ non:

1.5.1 Khám và quản lý thai nghén định kỳ

Khám thai giúp phát hiện các bệnh lý mẹ, thai, phần phụ cũng như đánh giá các yếu tố nguy cơ, từ đó đưa ra các biện pháp dự phòng thích hợp Theo Tô Thị Thanh Hương, những bà mẹ mà quá trình mang thai không khám thai lần nào có tỷ lệ dọa đẻ non là 14%, còn với những bà mẹ mà trong quá trình mang thai có số lần khám thai trên 4 lần thì tỷ lệ đẻ non là 4% [62]

Dưới 5 điểm : dọa đẻ non nhẹ

Trên 5 điểm : dọa đẻ non nặng

Bishop ≤ 6 điểm là nguy cơ thấp

Bishop > 6 điểm là nguy cơ cao

Bishop > 9 điểm thì chắc chắn chuyển dạ

1.5.4 Đánh giá cổ tử cung

Đánh giá cổ tử cung bằng siêu âm được nhận định chủ yếu qua hai chỉ

số là độ dài cổ tử cung và độ mở lỗ trong cổ tử cung Theo Nguyễn Mạnh Trí, khi độ dài cổ tử cung dưới 35 mm ở tuần lễ 28 đến 30 thì có khoảng 20% số thai phụ sẽ đẻ non [56] Theo Ayer, khi độ dài cổ tử cung dưới 40 mm hoặc ngắn đi 50% so với trước đó là những đối tượng có nguy cơ cao dọa đẻ non

Theo Trương Quốc Việt, khi kết hợp hai yếu tố là chỉ số Bishop và độ dài CTC thì tiên lượng dọa đẻ non sẽ rất có giá trị, cụ thể khi chỉ số Bishop ≥

6 điểm và độ dài CTC ≤ 26 mm thì giá trị tiên đoán đẻ non có độ nhạy là 63,8% và độ đặc hiệu là 100% [64]

1.5.5 Xét nghiệm fibronectin

Fibronectin là một glycoprotein được tạo ra bởi tế bào nuôi và một số

mô của thai nhi Vào thời điểm cuộc chuyển dạ sắp xảy ra người ta tìm thấy

có sự hiện diện của fibronectin trong cổ tử cung và âm đạo, do vậy người ta

có thể định tính hoặc định lượng để tiên lượng cho bệnh nhân dọa đẻ non Goldenberg và cộng sự nghiên cứu trên 1870 phụ nữ có thai, thử test fibronectin hai tuần một lần từ tuần thứ 24 đến tuần thứ 30 Với những người

có tất cả các lần thử test đều âm tính thì tỷ lệ đẻ non trước 35 tuần là 1,5% Còn có một lần test dương tính thì tỷ lệ đẻ non trước 35 tuần là 8,3%, những người có nhiều hơn một lần test dương tính thì tỷ lệ là 16,3% [10]

1.5.6 Định lượng hCG cổ tử cung

hCG là hormon do tế bào gai rau tiết ra, nồng độ hCG ở cổ tử cung cao khi tuổi thai trước 20 tuần Nhưng sau 20 tuần thì nồng độ hCG ở cổ tử cung giữ ở mức ổn định trong khoảng từ 5,6 đến 7,1 mIU/ml, đồng thời có liên quan chặt chẽ với nồng độ hCG trong huyết thanh mẹ và dịch ối [65] Khi nồng độ hCG ở cổ tử cung tăng cao, người ta có thể dự đoán cuộc chuyển dạ sắp xảy ra với giải thích là do hậu quả của phản ứng viêm tại chỗ làm cho hCG thoát ra từ các dịch của người mẹ xuống cổ tử cung Theo Gurbuz và cộng sự, nếu nồng độ hCG trong dịch cổ tử cung cao hơn hoặc bằng 32 mIU/ml thì chẩn đoán chuyển dạ sẽ diễn ra trong vòng 100 giờ có độ nhạy là 98%, độ đặc hiệu là 55%, giá trị của phản ứng dương tính là 70%, giá trị của phản ứng âm tính là 96% Những người có nồng độ hCG lơn hơn hoặc bằng

32 mIU/ml có nguy cơ đẻ non trong vòng 7 ngày cao gấp 17,37 lần so với người có nồng độ hCG dưới 32 mIU/ml [66]

1.5.7 Định lượng Interleukin-8 và một số chất khác

Trong dịch cổ tử cung, ngoài hCG, người ta có thể định lượng một số chất khác cũng có khả năng tiên lượng cho dọa đẻ non như CRP, Interleukin-

6, prolactin,…

Hiện nay tại nhiều nơi trên thế giới, định lượng Interleukin–8 trong dịch cổ tử cung, dịch ối đã được tiến hành song song với các biện pháp khác

để góp phần tiên lượng cho dọa đẻ non

1.6 Vai trò của Interleukin-8 trong dọa đẻ non

tố phát triển và cytokine hoạt động như những yếu tố giúp tế bào sống sót bằng cách ngăn ngừa hiện tượng chết tế bào theo lập trình

Cytokine phát huy tác động thông qua các thụ thể đặc hiệu và có thể có các hình thức tác động như sau:

 Cận tiết (paracrine): tác động lên các tế bào đích trong không gian

lân cận

 Tự tiết (autocrine): cytokine do một tế bào nào đó tiết ra lại có tác

động trực tiếp lên chính nó thông qua các thụ thể trên bề mặt tế bào

 Nội tiết (endocrine): tác động đến các tế bào hay tổ chức ở xa hơn

trong cơ thể nhờ cytokine lưu hành trong máu

 Xúc tiết (juxtacrine): chỉ tác động lên các tế bào tiếp xúc với nó

Có thể nói rằng cytokine là một ngôn ngữ chung của các tế bào trong

cơ thể nhằm trao đổi thông tin giữa chúng với nhau

Chemokine là tập hợp tất cảc các cytokine có trọng lượng phân tử thấp

và có chung đặc tính hóa ứng động Chemokine là những cytokine được sản xuất trong những giai đoạn sớm nhất của nhiễm trùng Các phân tử này được phát hiện cách đây không lâu Chúng phát huy tác dụng hóa ứng động đến các

tế bào có khả năng đáp ứng gần đó Interleukine-8 là chemokine đầu tiên được nghiên cứu rõ ràng và nó là đại diện tiêu biểu của họ này Tất cả các chemokine đều có trình tự sắp xếp amino acid giống nhau và các thụ thể của chúng có đến 7 domain xuyên màng Các tín hiệu của chemokine sau khi gắn với thụ thể sẽ được truyền thông qua protein G

Chemokine có nguồn gốc từ nhiều loại tế bào khác nhau của hệ miễn dịch tiên thiên cũng như từ tế bào lympho của hệ miễn dịch tập nhiễm

Chemokine là yếu tố hóa ứng động của bạch cầu: chúng huy động các monocyte, bạch cầu trung tính và các tế bào miễn dịch khác lưu hành trong máu đến ổ viêm [67]

1.6.1.2 Interleukin-8

Interleukin-8 (IL-8) là một chemokine được sản xuất ra bởi các đại thực

bào và một số tế bào khác như tế bào biểu mô, tế bào nội mô, monocyte,… Các tế bào này lưu trữ IL-8 tại các túi lưu trữ trong tế bào và giải phóng ra khi cần thiết Khi được tiết vào ngoại bào và máu, IL-8 có tác dụng hóa ứng động bạch cầu đa nhân và các tế bào lympho T đến khu vực có nồng độ IL-8 cao

Về cấu trúc, IL-8 có cấu trúc dimer, có 4 phân tử cystein và có 2 cầu nối disulfua [67]

Mô hình cấu trúc phân tử Interleukin-8 như sau:

Hình 1.1 Mô hình cấu trúc phân tử Interleukin-8 1.6.2 Vai trò của Interleukin-8 trong dọa đẻ non

Cytokine đóng vai trò then chốt trong điều hòa đáp ứng miễn dịch đối với nhiễm khuẩn cũng như tự miễn, chức năng sinh lý của bánh rau, yếu tố tăng sinh mạch Nhiều nghiên cứu cho thấy cytokine đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của thai nhi, nó được biết đến như các tế bào của hệ thống

tự miễn có thể nhận dạng các kháng nguyên bánh rau và thai nhi Vai trò của các cytokine viêm trong dịch ối, các mô trong cơ chế bệnh sinh của dọa đẻ non đã được chứng minh bởi nhiều nghiên cứu ở invivo và invitro Nhiều cytokine trong dịch ối tăng cao như IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-8, MIP-1α, IL-4

và có liên quan đến yếu tố nhiễm khuẩn gây đẻ non [68], [69], [70], [71]

Qua các cơ chế sinh học đã tìm hiểu về vai trò của Interleukin-8 trong dọa đẻ non, ta có thể nhận thấy 2 vai trò nổi bật như sau:

- Interleukin-8 tham gia vào khởi phát chuyển dạ bằng cách làm chín muồi cổ tử cung [11], [12], [15], [16], [28], [29]

- Interleukin-8 cùng với một số chất hóa học trung gian khác như thrombin, CSF-2, TNF, … phá vỡ mô liên kết của màng ối, gây vỡ ối [13], [31], [32]

1.6.3 Dịch tiết ở cổ tử cung và Interleukin-8 trong dịch cổ tử cung

Khi người phụ nữ không có thai, cổ tử cung không đóng kín hoàn toàn

mà được bít bởi một lớp chất nhày do các tuyến trong ống cổ tử cung tiết ra Các tuyến này chịu sự chi phối của các hormone sinh dục như estrogen và progesterone mà tăng hoặc giảm chế tiết chất nhày cổ tử cung theo chu kỳ kinh nguyệt hàng tháng [72] Thời kỳ thai nghén, các tuyến trong ống cổ tử cung chế tiết rất ít hoặc ngừng chế tiết Chất nhày cổ tử cung đục và đặc quánh lại tạo thành một nút bịt kín ống cổ tử cung, gọi là nút nhày cổ tử cung Nút nhày cổ tử cung ngăn cách buồng tử cung với âm đạo, ngăn cách không cho thụ tinh lần thứ hai và không cho vi khuẩn xâm nhập ngược lên trên tử cung Khi bắt đầu chuyển dạ, cổ tử cung biến đổi về mặt hình thái

và chức năng, nút nhày cổ tử cung bị đẩy ra ngoài [59] Theo cơ chế gây chuyển dạ, các chất hóa học trung gian như Interleukin-8 sẽ được tìm thấy trong dịch cổ tử cung

1.7 Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước

1.7.1 Các nghiên cứu về dọa đẻ non

Một số nghiên cứu về dọa đẻ non trong nước đó là:

- Nghiên cứu của hai tác giả Phạm Thị Thanh Hiền và Nguyễn Viết Tiến năm 1996 cho thấy về triệu chứng lâm sàng của dọa đẻ non thì tỷ lệ bệnh nhân dọa đẻ non có biểu hiện đau bụng chiếm 45%, ra máu chiếm 69%, ra dịch âm đạo chiếm 12%, còn bệnh nhân có đủ các dấu hiệu trên là 14% [5]

- Nghiên cứu của tác giả Nguyễn Mạnh Trí năm 2004 về chiều dài cổ

tử cung đối với dọa đẻ non cho thấy tỷ lệ đẻ non của các thai phụ có độ dài CTC ngắn hơn hoặc bằng 32 mm cao gấp 14,4 lần các thai phụ có độ dài CTC trên 32 mm [56]

- Nghiên cứu của Nguyễn Tiến Lâm năm 2008 tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương cho thấy tỷ lệ bệnh nhân dọa đẻ non mà cổ tử cung đóng kín chiếm 64,9%, còn lại 35,1% bệnh nhân dọa đẻ non có sự xóa mở cổ tử cung [73]

Một số nghiên cứu ở ngoài nước là:

- Nghiên cứu của Cooper và cộng sự năm 1996 về tiên lượng dọa đẻ non cho các bệnh nhân có liên quan đến căng thẳng trong thai nghén ở tuổi thai trước 35 tuần [18]

- Nghiên cứu của McManemy J và cộng sự năm 2007 về nguy cơ đẻ non cho các bệnh nhân có tiền sử đẻ non [39]

1.7.2 Các nghiên cứu về vai trò của Interleukin-8 với dọa đẻ non

Ở Việt nam, cho đến trước năm 2014, chưa có nghiên cứu nào về vai trò của IL-8 với dọa đẻ non

Tuy nhiên trên thế giới đã có một số nghiên cứu về vai trò của IL-8 với dọa đẻ non:

- Năm 1997, nghiên cứu của tác giả Rizzo G và cộng sự về nồng độ

IL-8 ở dịch CTC cho thấy nồng độ IL-8 cao hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm thai phụ đẻ non (p<0,0001) và đặc biệt tăng cao ở nhóm nuôi cấy dịch ối hoặc màng ối có nhiễm khuẩn (p<0,0016) Độ nhạy và độ đặc hiệu của IL-8 trong tiên lượng đẻ non ở nhóm nuôi cấy dịch ối có vi khuẩn là 81,2% và 66,6%

Độ nhạy và độ đặc hiệu của IL-8 trong tiên lượng đẻ non ở nhóm nuôi cấy dịch ối không có vi khuẩn là 78,5% và 61,5% [69]

- Nghiên cứu của Sakai và cộng sự được tiến hành trên 16000 bệnh nhân trong vòng 6 năm từ 1998 đến 2003 cho thấy giá trị tới hạn (cut-off) của IL-8 trong dịch cổ tử cung trong thai kỳ bình thường là 360 ng/mL [71]

- Năm 2005, Gonzalez Bosquet và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu xác định nồng độ IL8 ở dịch âm đạo của 200 thai phụ 24 - 34 tuần có dấu hiệu đẻ non so với nhóm chứng gồm 50 sản phụ cùng thời điểm mang thai với nhóm nghiên cứu Ở nhóm nghiên cứu, trong 200 thai phụ có 70 thai phụ sau đó chuyển dạ đẻ non và 130 thai phụ đẻ đủ tháng Kết quả nghiên cứu cho thấy, nồng độ IL-8 ở nhóm nghiên cứu cao hơn nhóm chứng có ý nghĩa thống kê với p<0,021 Hơn nữa, trong nhóm nghiên cứu, nồng độ IL-8 trung bình ở sản phụ đẻ non cũng cao hơn so với sản phụ đẻ đủ tháng với p<0,01 [70]

- Nghiên cứu của Mika và cộng sự năm 2010 cho thấy nồng độ của

IL-8, IL-17, TNF trong dịch ối tăng cao ở những thai phụ đẻ non [68]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành trên các bệnh nhân dọa đẻ non (nhóm bệnh)

và các sản phụ chuyển dạ đẻ đủ tháng (nhóm chứng) tại Bệnh viện Phụ sản

Hà Nội

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

- Có siêu âm 3 tháng đầu để xác định tuổi thai dựa vào chiều dài đầu- mông, hoặc nhớ chính xác ngày đầu tiên kỳ kinh cuối cùng với điều kiện kinh nguyệt đều và chu kỳ kinh 28 ngày

- Có một thai, thai sống, thai không nghi ngờ bệnh lý

- Tuổi thai của nhóm bệnh : từ 27 tuần 1 ngày đến hết 37 tuần ; tuổi thai của nhóm chứng là từ 37 tuần 1 ngày đến hết tuần 41

- Đồng ý tham gia nghiên cứu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân

- Đang mắc các bệnh lý nội khoa cấp và mạn tính

- Đang dùng các thuốc giảm cơn co tử cung

- Có sẹo mổ tử cung, tử cung dị dạng, u xơ tử cung, u buồng trứng,…

- Đã được khâu vòng CTC, rau tiền đạo, rau bong non, đa ối, thiểu ối

- Chủ động đình chỉ thai nghén

- Thai nhi có các dị tật bẩm sinh

- Các trường hợp rỉ ối, vỡ ối

- Không đồng ý tham gia nghiên cứu

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

2.2.1 Địa điểm nghiên cứu

- Nghiên cứu được tiến hành tại Bệnh viện Phụ sản Hà Nội

- Các xét nghiệm nghiên cứu được thực hiện tại Trung tâm nghiên cứu

Y dược học quân sự - Học viện Quân Y

2.2.2 Thời gian nghiên cứu

- Nghiên cứu được tiến hành trong năm 2014

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu tiến cứu, mô tả cắt ngang, có đối chứng so sánh

2.3.2 Cỡ mẫu

Vì đây là lần đầu tiên nồng độ IL-8 trong dịch cổ tử cung được định lượng tại Việt Nam, số lượng hóa chất và công cụ phục vụ nghiên cứu hạn chế nên chúng tôi tiến hành chọn mẫu theo phương pháp mẫu thuận tiện, không áp dụng công thức tính cỡ mẫu Các đối tượng nghiên cứu phù hợp với tiêu chuẩn trong thời gian tiến hành nghiên cứu đều được chọn, bảo đảm cỡ mẫu tối thiểu n ≥ 30 bệnh nhân cho mỗi nhóm nghiên cứu Cụ thể trong nghiên cứu này, chúng tôi thu thập được 31 mẫu cho mỗi nhóm nghiên cứu

2.3.3 Nội dung nghiên cứu

2.3.3.1 Các bước tiến hành nghiên cứu

- Bước 1 : Chọn các bệnh nhân có dấu hiệu dọa đẻ non, có tuổi thai từ

27 tuần 1 ngày đến hết tuần 37 cho nhóm bệnh và tuổi thai từ 37 tuần 1 ngày đến hết tuần 41, phù hợp với tiêu chuẩn nghiên cứu tại khoa khám bệnh viện Phụ Sản Hà Nội (BVPSHN), các sản phụ sẽ được giải thích về nghiên cứu, nếu đồng ý tham gia nghiên cứu sẽ tiến hành bước tiếp theo

- Bước 2: Các sản phụ được hỏi bệnh theo một mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất

- Bước 3: Sản phụ được khám lâm sàng, siêu âm, các xét nghiệm cơ bản và xét nghiệm dịch CTC bằng que tăm bông để định lượng nồng độ IL-8

- Bước 4: Các mẫu bệnh phẩm sẽ được bảo quản lạnh ở nhiệt độ +40C và được chuyển về xử lý tại Trung tâm nghiên cứu Y dược học quân sự - Học viện Quân y Các mẫu bệnh phẩm này sẽ được cho vào 1ml dung dịch NaCl 9%0, được lắc đều trong vòng 30 phút sau đó được ly tâm 885 vòng/giây trong 10 phút rồi lưu trữ ở -800C cho đến khi phân tích mẫu IL-8 sẽ được định lượng bằng phương pháp ELISA (Enzym Linked ImmunoSorbent Assay), đơn vị là ng/ml

- Bước 5 : Sau khi có kết quả sẽ tiến hành tổng hợp và xử lý số liệu, mô

tả và phân tích theo mục tiêu nghiên cứu

Sơ đồ nghiên cứu

Hỏi bệnh và thăm khám lâm sàng, cận lâm sàng

Nhóm dọa đẻ non Tuổi thai từ 28 tuần đến 37 tuần

Nhóm đẻ đủ tháng Tuổi thai từ 38 đến 41 tuần

Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, nồng độ IL-8 của thai phụ dọa đẻ non

Lấy dịch cổ tử cung xét nghiệm IL-8

2.3.3.2 Quy trình lấy mẫu và quy trình định lượng nồng độ IL-8 trong dịch cổ

tử cung: trình bày ở phần phụ lục II

2.3.3.3 Phương tiện nghiên cứu

- Bộ câu hỏi phỏng vấn

- Máy siêu âm thai

- Bộ lấy mẫu xét nghiệm IL-8 dịch cổ tử cung: tăm bông vô khuẩn, dung dịch đệm đựng trong ống nghiệm

- Máy xét nghiệm miễn dịch học để đo nồng độ Interleukin-8 trong dịch CTC: máy DTX 880 của hãng Beckman Coulter – Mỹ

- Máy tính lưu trữ và xử lý số liệu

2.3.3.4 Biến số và chỉ số nghiên cứu

- Tuổi thai: được tính theo đơn vị là tuần tuổi Dựa vào ngày đầu tiên của kỳ kinh cuối cùng đối với các trường hợp nhớ chính xác ngày đầu tiên kỳ kinh cuối cùng và có chu kỳ kinh nguyệt đều, vòng kinh 28 ngày Các trường hợp không thỏa mãn điều kiện trên sẽ dựa vào chiều dài đầu-mông theo siêu

âm ba tháng đầu

- Tần số cơn co tử cung: được định nghĩa là số cơn co tử cung xuất hiện trong 10 phút Tần số cơn co tử cung được ghi nhận bằng cách đếm số cơn co trong 10 phút qua bản ghi trên monitoring sản khoa hoặc đếm trực tiếp số cơn

co tử cung được phát hiện thông qua thăm khám và theo dõi bệnh nhân

- Sự biến đổi ở cổ tử cung: cổ tử cung được xem là có sự biến đổi khi

có hiện tượng xóa-mở ngay ở lần khám đầu tiên đối với người con so hoặc có

sự thay đổi về hình thái qua các lần khám khác nhau được thực hiện bởi cùng một bác sỹ chuyên khoa sản

- Số lượng bạch cầu máu và thành phần bạch cầu trung tính trong xét nghiệm công thức máu: là số lượng bạch cầu trong máu ngoại vi đếm được bằng máy đếm bạch cầu và tỷ lệ phần trăm thành phần bạch cầu đa nhân trung

tính trong tổng số các tế bào bạch cầu máu đếm được Số lượng bạch cầu máu được tính theo đơn vị Giga/lit (G/l), giá trị ở người bình thường là từ 4,0 đến 10,0 G/l Tỷ lệ bạch cầu đa nhân trung tính có đơn vị là phần trăm (%), giá trị bình thường là dưới 75%

- Bạch cầu niệu và hồng cầu niệu: là sự xuất hiện của các tế bào bạch cầu hoặc hồng cầu trong xét nghiệm tổng phân tích nước tiểu Trong nghiên cứu này chúng tôi chỉ sử dụng kết quả định tính, nghĩa là có hay không sự xuất hiện của bạch cầu hoặc hồng cầu trong nước tiểu

- Chiều dài cổ tử cung: là khoảng cách đo được từ lỗ trong đến lỗ ngoài cổ tử cung qua siêu âm đường bụng hoặc tầng sinh môn Trong nghiên cứu này, để đồng nhất kết quả giữa 2 nhóm nghiên cứu chúng tôi chỉ sử dụng siêu âm đường bụng để đo chiều dài cổ tử cung Đơn vị được tính là milimet (mm)

- Nồng độ Interleukin-8 trong dịch cổ tử cung: đơn vị được tính trong nghiên cứu này là nanogam/mililit (ng/ml) Kết quả thu được sau khi xử lý và phân tích mẫu theo phương pháp ELISA

- Các thông tin cơ bản cho nghiên cứu như tuổi mẹ, tiền sử nội-ngoại khoa, tiền sử phụ-sản khoa, cân nặng, chiều cao,…

2.3.3.5 Tiêu chuẩn liên quan đến nghiên cứu

* Tuổi thai nhóm nghiên cứu:

Theo định nghĩa dọa đẻ non và đẻ non, tuổi thai của nhóm dọa đẻ non

sẽ nằm trong khoảng từ 22 tuần đến 37 tuần [14] Tuy nhiên đây là nghiên cứu bước đầu định lượng nồng độ Interleukin-8 trong dịch cổ tử cung cho nhóm dọa đẻ non tại Việt Nam nên chúng tôi chỉ lựa chọn các thai phụ có tuổi thai từ 28 tuần đến 37 tuần

Việc lựa chọn nhóm chứng là các sản phụ chuyển dạ đẻ đủ tháng cũng xuất phát từ mục đích chúng tôi muốn đánh giá nồng độ Interleukin-8 trong

dịch cổ tử cung ở các sản phụ chuyển dạ đẻ đủ tháng Hơn nữa chúng tôi chưa đánh giá hết được các nguy cơ của việc lấy dịch cổ tử cung ở các thai phụ không bị dọa đẻ non với tuổi thai tương đương nhóm dọa đẻ non nên chúng tôi không chọn nhóm đối tượng có tuổi thai tương đương nhóm dọa đẻ non làm nhóm chứng

* Chẩn đoán dọa đẻ non:

Theo hướng dẫn chuẩn quốc gia về các dịch vụ chăm sóc sức khỏe sinh sản của Bộ Y tế ban hành năm 2009 [14], chẩn đoán dọa đẻ non dựa vào:

- Tuổi thai từ 22 tuần đến hết 37 tuần

- TC phù hợp với tuổi thai

- Có CCTC gây đau bụng

- CTC còn dài đóng kín

- Có thể có ra máu hay chất nhầy hồng

- Siêu âm đo chiều dài cổ tử cung

* Chẩn đoán chuyển dạ đẻ đủ tháng:

Theo hướng dẫn chuẩn quốc gia về các dịch vụ chăm sóc sức khỏe sinh sản của Bộ Y tế ban hành năm 2009 [14], chẩn đoán chuyển dạ đẻ đủ tháng dựa vào các dấu hiệu sau:

- Tuổi thai từ 38 tuần đến hết 41 tuần

- Đau bụng từng cơn do co bóp tử cung tăng dần, nếu tần số đạt 3 cơn trong 10 phút, mỗi cơn kéo dài trên 20 giây thì chuyển dạ là chắc chắn

- Sản phụ thấy ra dịch nhầy có máu (nhựa chuối) ở âm đạo

- Cổ tử cung xóa hết hoặc gần hết và nếu đã mở từ 2 cm trở lên thì chắc chắn

- Thành lập đầu ối

* Chiều dài cổ tử cung qua siêu âm:

Theo nghiên cứu của tác giả Nguyễn Mạnh Trí năm 2004 [56], với bệnh nhân có chiều dài cổ tử cung nhỏ hơn hoặc bằng 32 mm thì tỷ lệ đẻ non

sẽ cao gấp 14,4 lần so với bệnh nhân có chiều dài cổ tử cung lớn hơn 32 mm

Vì vậy chúng tôi sử dụng giá trị 32 mm làm căn cứ để chia nhóm trong nghiên cứu theo đặc điểm chiều dài cổ tử cung

* Phân loại đẻ non theo tuổi thai:

- Đẻ non rất sớm: trước 28 tuần

- Đẻ non sớm: từ 28 tuần đến 31 tuần 6 ngày

- Đẻ non trung bình: từ 32 tuần đến 33 tuần 6 ngày

- Đẻ non muộn: từ 34 tuần đến 37 tuần

2.4 Sai số trong nghiên cứu

Trong nghiên cứu này, ngoài các biến số mang tính hằng định như tuổi

mẹ, tuổi thai, tiền sử phụ khoa,… còn các biến số có tính biến đổi theo thời gian như tần số cơn co tử cung, số lượng bạch cầu máu, nồng độ IL-8 trong dịch cổ tử cung,… Đặc biệt là nồng độ IL-8 trong dịch cổ tử cung là yếu tố dễ biến đổi theo thời gian do IL-8 là một chất hóa học trung gian, một chất có tác dụng hóa ứng động các tế bào nên chỉ một biến đổi nhỏ trong cơ thể cũng có thể gây ra sự thay đổi nồng độ chất này Vì vậy để đảm bảo tính chính xác cho kết quả của nghiên cứu, cần thực hiện việc lấy mẫu và thu thập thông tin các chỉ số theo đúng tiêu chuẩn của nghiên cứu đã đề ra

2.4.1 Các sai số mắc phải trong nghiên cứu

- Sai số trong quá trình phỏng vấn đối tượng nghiên cứu

- Sai số trong quá trình lấy mẫu xét nghiệm

- Sai số do quá trình phân tích và xử lý kết quả

- Sai số chuẩn của quy trình định lượng nồng độ IL-8 trong dịch cổ tử cung Theo tài liệu được phía Nhật Bản cung cấp, sai số chuẩn cho cả quy trình định lượng nồng độ IL-8 trong dịch cổ tử cung là 2 ng/ml

2.4.2 Cách khắc phục sai số

- Phỏng vấn theo đúng bộ câu hỏi mẫu

- Lấy mẫu xét nghiệm theo quy trình thống nhất

- Xử lý và phân tích kết quả theo một quy trình chung

- Tất cả các khâu từ phỏng vấn đối tượng nghiên cứu, thăm khám đến lấy mẫu xét nghiệm được thực hiện bởi duy nhất người tiến hành nghiên cứu

- Đo chiều dài cổ tử cung trên siêu âm được thực hiện bởi người làm thành thạo về siêu âm

- Xử lý và phân tích kết quả định lượng nồng độ IL-8 trong dịch cổ tử cung được thực hiện bởi chuyên gia đã được Nhật Bản đào tạo và chuyển giao công nghệ

- Test "χ2 " dùng kiểm định sự khác biệt giữa 2 tỷ lệ

- Test “t” dùng kiểm định sự khác biệt giữa 2 giá trị trung bình

- Hệ số tương quan “r” để đánh giá hệ số tương quan với các biến liên tục

- Khoảng tin cậy 95% được áp dụng cho toàn bộ các test Nhận định sự khác biệt khi giá trị p < 0,05

2.6 Đạo đức nghiên cứu

- Nội dung nghiên cứu đã được thông qua tại Hội đồng khoa học của Trường Đại hoc Y Hà Nội

- Các thai phụ dọa đẻ non và sản phụ chuyển dạ đủ tháng được thông báo, giải thích và tự nguyện tham gia nghiên cứu Việc phỏng vấn và làm xét nghiệm không ảnh hưởng đến sức khỏe cũng như tình trạng bệnh

- Đối tượng nghiên cứu có thể từ bỏ nghiên cứu ở bất kì thời điểm nào

- Tất cả các thông tin cá nhân và bệnh tật được giữ bí mật

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc điểm chung nhóm nhiên cứu

Nhóm chứng (n=31)

Lao động chân tay (công

3.1.4 Đặc điểm về địa dư

Bảng 3.4 Đặc điểm về địa dư nhóm nghiên cứu

3.1.5 Đặc điểm về tuổi thai nhóm nghiên cứu

Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ các nhóm tuổi thai trong nhóm dọa đẻ non

3.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, các yếu tố liên quan đến dọa đẻ non

3.2.1 Đặc điểm lâm sàng nhóm nghiên cứu

3.2.1.1 Đặc điểm về triệu chứng cơ năng

Bảng 3.5 Triệu chứng cơ năng của nhóm nghiên cứu

27 tuần 1 ngày – tròn 31 tuần

31 tuần 1 ngày – tròn 34 tuần

34 tuần 1 ngày – tròn 37 tuần

Biểu đồ 3.2 So sánh triệu chứng cơ năng của 2 nhóm nghiên cứu

3.2.1.2 Đặc điểm về tần số cơn co tử cung

Bảng 3.6 Tần số cơn co tử cung của hai nhóm nghiên cứu

Đau bụng Ra máu âm đạo Đau bụng và ra

máu âm đạo

Nhận xét:

- Trong nhóm dọa đẻ non, chỉ có 2 trường hợp được ghi nhận là không

có cơn co tử cung qua thăm khám bằng tay và monitoring sản khoa Tỷ lệ xuất hiện cơn co tử cung trong nhóm dọa đẻ non là 93,5% và ở nhóm chứng

- Độ mở cổ tử cung của hai nhóm có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,009 (theo kiểm định Phi-Cramer’s V)

3.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng nhóm nghiên cứu

3.2.2.1 Đặc điểm về công thức bạch cầu máu

 Đặc điểm về số lượng bạch cầu máu

Bảng 3.8 Số lượng bạch cầu trong xét nghiệm công thức máu của hai

 Đặc điểm về bạch cầu trung tính

Bảng 3.9 Tỷ lệ bạch cầu trung tính của hai nhóm nghiên cứu

3.2.2.2 Đặc điểm về bạch cầu niệu

Bảng 3.10 Sự xuất hiện của bạch cầu trong nước tiểu của nhóm nghiên cứu

- Không có sự khác biệt trong kết quả xét nghiệm bạch cầu nước tiểu của 2 nhóm với p > 0,05

3.2.2.3 Đặc điểm về hồng cầu niệu

Bảng 3.11 Kết quả xét nghiệm hồng cầu niệu của nhóm nghiên cứu

3.2.2.4 Đặc điểm về chiều dài cổ tử cung trên siêu âm

Bảng 3.12 Đặc điểm chiều dài CTC trên siêu âm của nhóm nghiên cứu

3.2.3 Đặc điểm một số yếu tố liên quan đến dọa đẻ non

3.2.3.1 Đặc điểm tiền sử hút thuốc và uống rượu, viêm quanh răng

Bảng 3.13 Đặc điểm hút thuốc, uống rượu, viêm quanh răng của nhóm