Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học lâm sàng và nhận xét kết quả điều trị u nguyên bào gan ở trẻ em

Phẫu thuật cắt hết hoàn toàn u là điều kiện chính quyết định khỏi bệnh [9,10], hóa trị liệu có vai trò làm giảm kích thước khối u, làm cho khối u có thể cắt bỏ được, kiểm soát bệnh tồn d

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LÊ THỊ THÙY DUNG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG VÀ NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ

U NGUYÊN BÀO GAN Ở TRẺ EM

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI – 2014

số liệu, hình ảnh trong đề tài này là hoàn toàn trung thực khách quan và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Công trình này là do bản thân tôi thực hiện và hoàn thành Nếu có sai sót tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm

Tác giả

BS Lê Thị Thùy Dung

Để hoàn thành được đề tài này, tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ của các thầy cô giáo, đồng nghiệp, bạn bè và gia đình

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS Phùng Tuyết Lan - người đã trực tiếp hướng dẫn, truyền đạt những kiến thức, kinh nghiệm quý báu trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn này

Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, Phòng đào tạo Sau đại học, các thầy cô giáo Bộ môn Nhi, các cán bộ thư viện trường Đại học Y Hà Nội

đã trang bị kiến thức, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian học tập tại trường và thực hiện luận văn

Tôi xin trân trọng cảm ơn tập thể lãnh đạo và cán bộ Khoa Ung bướu – Bệnh viện Nhi Trung ương nơi tôi tiến hành nghiên cứu đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành việc thu thập số liệu phục vụ cho

Tôi xin trân trọng cám ơn Ban giám đốc, phòng Kế hoạch tổng hợp, khoa chẩn đoán hình ảnh, phòng lưu trữ hồ sơ Bệnh viện Nhi Trung ương tạo điều kiện thuân lợi và giúp tôi trong quá trình học tập và thực hiện luận văn

Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới bố mẹ, bạn bè thân thiết và đặc biệt là người chồng thân yêu của tôi đã luôn động viên, khích lệ tạo mọi điều kiện giúp tôi trong suốt quá trình học và trong cuộc sống

Hà Nội, tháng 12 năm 2014

Lê Thị Thùy Dung

tính chất gia đình PRETEXT Pretreatment tumor extension/ Đánh giá mở rộng khối u

trước điều trị

Liver Tumor Study Group/ Tổ chức ung thư gan trẻ em Bắc Âu

Theo dõi, Thống kê và Kết quả cuối (một chương trình của Viện Ung thư quốc gia - Mỹ)

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 3

1 DỊCH TỄ HỌC VÀ NGUYÊN NHÂN 3

1.1 Dịch tễ học 3

2 BỆNH HỌC U NGUYÊN BÀO GAN 7

2.1 Sinh lý bệnh 7

2.2 Mô bệnh học 8

3 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG 10

3.1 Đặc điểm lâm sàng 10

3.2 Cận lâm sàng 11

4 CHẨN ĐOÁN VÀ PHÂN LOẠI U NGUYÊN BÀO GAN 14

4.1 Sinh thiết chẩn đoán 14

4.2 Phân loại theo hệ thống PRETEXT 15

4.3 Phân loại nhóm nguy cơ 18

4.4 Phân loại theo giai đoạn 18

5 ĐIỀU TRỊ 19

5.1 Nguyên tắc điều trị 19

5.2 Phẫu thuật 19

5.3 Điều trị hóa chất 20

5.4 Xạ trị 23

5.5 Ghép gan 23

6 CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG 24

CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 26

1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 26

1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 26

2 PHƯƠNG PHÁP VÀ NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 27

2.1 Thiết kế nghiên cứu 27

2.2 Cỡ mẫu và cách chọn mẫu 27

2.3 Nghiên cứu dịch tễ, lâm sàng 27

2.4 Nghiên cứu cận lâm sàng 28

2.5 Nghiên cứu điều trị 31

3 CÔNG CỤ THU THẬP SỐ LIỆU 36

3.1 Thu thập thông tin 36

3.2 Công cụ: 36

3.3 Sai số và cách khống chế sai số 37

4 PHÂN TÍCH VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU 38

5 VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU 38

CHƯƠNG III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 39

1 ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC, LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG 39

1.1 Dịch tễ học 39

1.2 Đặc điểm lâm sàng 41

1.4 Phân loại 50

2 NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 52

2.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của 46 bệnh nhân điều trị 52

2.2 Tóm tắt quá trình điều trị Error! Bookmark not defined 2.3 Đáp ứng với hóa chất tấn công 53

2.4 Phẫu thuật muộn sau hóa chất tấn công 54

2.5 Phẫu thuật muộn sau hóa chất bổ sung 55

2.6 Tác dụng phụ trong điều trị 55

2.7 Kết quả điều trị chung tính đến 11/2014 56

2.8 Đường cong OS và EFS 57

2.9 Độc tính kéo dài của hóa chất 62

2.10 Tỷ lệ tử vong 63

CHƯƠNG IV: BÀN LUẬN 64

1 ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG 64

1.1 Dịch tễ học 64

1.2 Đặc điểm lâm sàng 66

1.3 Đặc điểm cận lâm sàng 69

1.4 Phân loại 75

2 NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 77

2.1 Đánh giá đáp ứng với hóa chất tấn công 78

công 79

2.3 Đánh giá về tỷ lệ phẫu thuật và mép cắt sau hóa chất bổ sung 80

2.4 Kết quả điều trị 81

2.5 Độc tính của hóa chất 85

2.6 Tái phát và tử vong 87

KẾT LUẬN 86

KIẾN NGHỊ 88

TÀI LIỆU THAM KHẢO 89 PHỤ LỤC

Bảng 1.1: Nồng độ AFP trong máu theo tuổi 13

Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo vùng địa dư 40

Bảng 3.2: Phân bố bệnh nhân theo dân tộc 41

Bảng 3.3: Sự phân bố của trẻ theo đặc điểm khi đẻ 41

Bảng 3.4:Triệu chứng lâm sàng của khối u 42

Bảng 3.5: Ttriệu chứng lâm sàng không đặc hiệu 43

Bảng 3.6: Đặc điểm chẩn đoán hình ảnh của u nguyên bào gan 43

Bảng 3.7: Đặc điểm thiếu máu của bệnh nhân 47

Bảng 3.8: Đặc điểm tiểu cầu của bệnh nhân 47

Bảng 3.9: Kết quả thăm dò chức năng và hủy hoại tế bào gan 48

Bảng 3.10: Phân nhóm theo chỉ số AFP 49

Bảng 3.11: Phân loại bệnh nhân theo nhóm PRETEXT 50

Bảng 3.12: Phân loại bệnh nhân theo các thể mô bệnh học 50

Bảng 3.13: Phân bố bệnh nhân theo nhóm nguy cơ 52

Bảng 3.14: Đặc điểm chung của 46 bệnh nhân điều trị theo SIOPEL III 52

Bảng 3.15: Đánh giá đáp ứng với hóa chất tấn công 53

Bảng 3.16: Kết quả phẫu thuật muộn sau hóa chất tấn công 54

Bảng 3.17: Kết quả phẫu thuật sau hóa chất bổ sung 55

Bảng 3.18: Tác dụng phụ trong điều trị 56

Bảng 3.19: Kết quả theo dõi chung của 46 bệnh nhân 56

Bảng 3.20: Tỷ lệ tái phát 61

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.2: Sơ đồ phân loại u nguyên bào gan theo Hệ thống PRETEXT 16

Hình 2.1: Sơ đồ nghiên cứu điều trị Error! Bookmark not defined Hình 3.1: Hình ảnh CT của bệnh nhân u nguyên bào gan 46

Hình 3.2: Hình ảnh mô bệnh học u nguyên bào gan 51

DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Đặc điểm phân bố bệnh nhân theo các nhóm tuổi 39

Biểu đồ 3.2: Đặc điểm phân bố bệnh nhân theo giới tính 40

Biểu đồ 3.3: Đường cong OS và EFS của 46 bệnh nhân 58

Biểu đồ 3.4: Đường cong OS và EFS 3 năm theo nhóm nguy cơ 59

Biểu đồ 3.5: Đường cong EFS 3 năm theo nhóm PRETEXT 60

Biểu đồ 3.6: Tỷ lệ EFS 3 năm theo nhóm mô bệnh học 61

Biểu đồ 3.7: Tỷ lệ EFS (3 năm) theo kết quả phẫu thuật 62

ĐẶT VẤN ĐỀ

U nguyên bào gan là loại u gan ác tính thường gặp nhất ở trẻ em, chiếm khoảng 1% tổng số các loại ung thư ở trẻ em [1,2] Nguyên nhân gây bệnh cho đến giờ vẫn chưa rõ, tuy nhiên các nghiên cứu cho thấy u nguyên bào gan thường kết hợp với hội chứng Beckwith – Wiedemann (BWS), bệnh polip tuyến có tính chất gia đình (FAP), ở trẻ đẻ non hoặc có cân nặng thấp khi sinh [3-6] Các hiểu biết về di truyền và sinh học phân tử ngày nay về u nguyên bào gan giúp chúng ta tìm hiểu cơ chế bệnh sinh cũng như phát triển các phương pháp điều trị mới, đặc biệt cho các bệnh nhân có tiên lượng xấu [7]

Kết quả điều trị u nguyên bào gan trong các nghiên cứu gần đây cho thấy sự cải thiện đáng kể, tỷ lệ sống tăng từ 20% đến 80%, là một trong số những lĩnh vực thành công nhất của ung thư nhi [8] Đó là kết quả của những tiến bộ trong hóa trị liệu từ khi bắt đầu điều trị bằng Cisplatin và sự cải tiến

kỹ thuật phẫu thuật cũng như điều trị hỗ trợ Phẫu thuật cắt hết hoàn toàn u là điều kiện chính quyết định khỏi bệnh [9,10], hóa trị liệu có vai trò làm giảm kích thước khối u, làm cho khối u có thể cắt bỏ được, kiểm soát bệnh tồn dư

vi thể sau phẫu thuật cũng như tiêu diệt các ổ di căn Trong những trường hợp khối u không thể cắt được, chỉ định ghép gan được cân nhắc Các nghiên cứu

về kết quả ghép gan cho các bệnh nhân có khối u không thể cắt được cho thấy

tỷ lệ sống vào khoảng 50% [11]

Mặc dù đã có nhiều nghiên cứu về u nguyên bào gan ở trẻ em trên thế giới nhưng tại Việt Nam còn rất ít các nghiên cứu có liên quan đến vấn đề này Trong một nghiên cứu tại khoa Ung bướu Bệnh viện Nhi Trung ương

2002 – 2006 ghi nhận 20 bệnh nhi u nguyên bào gan cho thấy tỷ lệ sống không bệnh đạt 75% trong thời gian theo dõi 15,65 tháng [12] Tuy nhiên cho

tới nay chưa có một nghiên cứu nào có tính chất toàn diện, đầy đủ về chẩn đoán lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị loại u này

Do vậy chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học

lâm sàng và nhận xét kết quả điều trị u nguyên bào gan ở trẻ em” với các

CHƯƠNG I TỔNG QUAN

1 DỊCH TỄ HỌC VÀ NGUYÊN NHÂN

1.1 Dịch tễ học

U nguyên bào gan là một bệnh hiếm gặp và gặp chủ yếu ở trẻ nhỏ Theo số liệu nghiên cứu thống kê của Chương trình ghi nhận ung thư của Tổ chức Theo dõi, Thống kê và Kết quả (SEER), tỷ lệ mắc bệnh là 0,5 – 1,5 ca/ 1 triệu trẻ, chiếm khoảng hơn 1,1% trong tổng số u ác tính ở trẻ em, chiếm 79% các trường hợp u gan ở trẻ dưới 15 tuổi và gần như 2/3 trường hợp u gan ác tính ở lứa tuổi nhỏ [1,13,14]

Ở trẻ dưới 5 tuổi, u nguyên bào gan chiếm đến 91% các trường hợp bị u gan

ác tính tiên phát, trong khi đó trẻ từ 15 – 19 tuổi thì 87% là ung thư tế bào biểu mô gan [16]

Tại Châu Âu, theo dữ liệu của nhóm VII thuộc Tổ chức phân loại Ung thư Nhi quốc tế (ICCC - International Classification of Childhood Cancer,

Group VII), trong giai đoạn 1978 – 1997 tại Châu Âu ghi nhận được 849 ca u gan ác tính ở trẻ dưới 15 tuổi, tỷ lệ mắc bệnh u nguyên bào gan được tính là 1,5/1 triệu [17]

Tại Đài Loan, trong giai đoạn từ 1976 – 1985 đã ghi nhận và điều trị 10

ca u nguyên bào gan ở trẻ em[18]

Tại Việt Nam, hiện chưa có các thống kê dịch tễ học hoàn chỉnh về u nguyên bào gan ở trẻ em Việt Nam Tính cho đến nay, các nghiên cứu về u nguyên bào gan chủ yếu tiến hành nhỏ, lẻ và là các nghiên cứu trong lĩnh vực lâm sàng Từ năm 1973 Chu Văn Tường, Nguyễn Gia Khánh bắt đầu nghiên cứu 26 trường hợp ung thư gan nguyên phát ở trẻ em [19] Theo tác giả Phạm Hồng Anh, tỷ lệ mắc u gan nguyên phát ở trẻ em Hà Nội từ năm 1991 – 1993

là 4,5/106 trẻ dưới 15 tuổi, chiếm 4,4% tổng số các bệnh ung thư trẻ em [20] Tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ năm 1995 – 2006 theo tổng kết của Nguyễn Quang Vinh có 33 trường hợp trẻ bị u nguyên bào gan [21] Theo Âu Dương

Mỹ Phụng, tại Bệnh viện Ung bướu Thành phố Hồ Chí Minh trong 5 năm từ

2002 – 2006 có 23 ca u nguyên bào gan được ghi nhận, chủ yếu ở trẻ dưới 3 tuổi [22]

1.1.2 Sắc tộc

Trẻ da trắng có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn trẻ da đen gấp 5 lần Nhưng trẻ

da đen thường có diễn biến và tiên lượng bệnh xấu hơn

1.1.3 Giới tính

SEER báo cáo tỷ lệ mắc u nguyên bào gan theo giới tính nam/nữ là 1,2/1, nhưng tuy nhiên, theo dữ liệu mới công bố của Mỹ và châu Âu, tỷ lệ nam/nữ cao hơn, từ 1,6 đến 3,3 Ở Đài Loan tuy phân bố bệnh theo tuổi tương đối giống với số liệu của SEER nhưng tỷ lệ nam: nữ bị bệnh là 2,9:1 [1]

Trong các nghiên cứu tại Việt Nam của Nguyễn Phạm Anh Hoa và Âu Dương

Mỹ Phụng, tỷ lệ nam: nữ lần lượt là 1,4:1 và 1,8:1 [22, 23]

1.1.4 Tuổi

U nguyên bào gan thường gặp ở trẻ nhỏ dưới 5 tuổi (95%), độ tuổi trung bình được chẩn đoán ở trẻ em là 18 tháng Tỷ lệ mắc cao nhất ở trẻ dưới

1 tuổi là 11,2/1 triệu trẻ và giảm dần theo tuổi, hầu hết ca bệnh gặp ở trẻ dưới

5 tuổi [1] Tuy nhiên vẫn có một số báo cáo gặp u nguyên bào gan ở người lớn [24]

1.2 Nguyên nhân gây bệnh và các yếu tố thuận lợi

Nguyên nhân gây bệnh các loại ung thư gan nói chung và u nguyên bào gan nói riêng còn chưa được biết rõ Tuy nhiên, người ta thường gặp u nguyên bào gan ở các bệnh lý có tính chất di truyền như đa polyp tuyến gia đình (triệu chứng điển hình là rối loạn sắc tố võng mạc, thường ở nhiều vị trí,

có thể ở cả hai bên, với hàng trăm hoặc nhiều hơn các polyp của đường tiêu hóa), hội chứng Beckwithd – Wiedemann (trẻ đẻ non nhưng có cân nặng to hơn bình thường, có chiều cao và trọng lượng tăng trưởng bất thường, lưỡi to gây khó nói và khó ăn, nếp gấp dái tai, có thể có dị tật thoát vị thành bụng, dấu hiệu phì đại nửa người, có thể có u thận - u Wilms) Tuy nhiên, nguyên nhân gây bệnh có thể là cả các yếu tố môi trường và yếu tố di truyền [14]

1.2.1 Yếu tố môi trường

Các yếu tố môi trường cũng được cho là có ảnh hưởng gây tăng khả năng mắc bệnh u nguyên bào gan Một số các nghiên cứu đã báo cáo về sự ảnh hưởng nhất định giữa trẻ bị u nguyên bào gan và các yếu tố nghề nghiệp của bố mẹ trẻ có liên quan tới yếu tố kim loại do khói hàn xì (tỷ suất chênh 8,0), các sản phẩm từ xăng dầu, sơn (tỷ suất chênh 3,7) Người ta cũng phát hiện được mối liên quan giữa việc sử dụng acetaminophen của người mẹ

trong thời kỳ mang thai cùng với việc tiếp xúc với các sản phẩm xăng dầu có thể có liên quan đến u nguyên bào gan ở trẻ [14]

1.2.2 Yếu tố di truyền

Tỷ lệ mắc u nguyên bào gan được báo cáo ở những bệnh nhân bị hội chứng Beckwith – Weidemann (BWS), hội chứng phì đại nửa người và đa polip tuyến có tính gia đình là cao hơn

Người ta đã xác định được nguy cơ tương đối bị u nguyên bào gan trong vòng 4 năm đầu đời ở bệnh nhân bị hội chứng BWS vào khoảng 2,280 Nguyên nhân là do những người mắc BWS có mang đột biến 11p15, làm tăng khả năng mắc các loại u thể phôi như u nguyên bào gan và u Wilms [14]

Trong bệnh đa polyp tuyến có tính chất gia đình do đột biến đầu dòng của gen APC (adenomatous polyposis coli), tăng cường tổng hợp β – catein Nguy cơ tương đối bị mắc u nguyên bào gan trong 4 năm đầu đời là 1,220 [1, 14]

Biến đổi di truyền tại khối u

Có nhiều bất thường của nhiễm sắc thể được tìm thấy trong các tế bào

u nguyên bào gan trong đó hay gặp nhất là 3 nhiễm sắc thể, đôi khi có kèm theo các bất thường cấu trúc nhiễm sắc thể Trong 1 khối u có thể có nhiều dòng tế bào u khác nhau với các bất thường nhiễm sắc thể khác nhau, thường gặp nhất là 3 nhiễm sắc thể số 20, sau đó là nhiễm sắc thể số 2 và số 8 Người

ta cho rằng, đó là những tế bào u ở giai đoạn sớm của quá trình phát triển u Những thể này thường có tiên lượng không tốt [1,14]

1.2.3 Cân nặng thấp khi đẻ

Một số nghiên cứu ở Nhật Bản cho thấy tỷ lệ u nguyên bào gan cao hơn

rõ rệt ở trẻ đẻ non có cân nặng thấp và rất thấp Nguy cơ tương đối mắc u

nguyên bào gan ở những trẻ đẻ non có cân nặng ít hơn 1000 gam là 15,64 so với trẻ có cân nặng khi đẻ 1000 đến 1499 gam là 2,53 và trẻ có cân nặng khi

đẻ từ 2000 đến 2499 gam là 1,21 [14,25,26] Theo kết quả nghiên cứu của Julia E Heck và cộng sự (2013) cũng cho thấy mối liên quan giữa trẻ có cân nặng thấp khi đẻ và mẹ bị tiền sản giật, trẻ sinh đôi với tần suất mắc u nguyên bào gan Tác giả này cho rằng u nguyên bào gan có thể là hậu quả của việc điều trị sinh non [27] Ngày nay, cùng với sự phát triển của chuyên ngành sản

và hồi sức sơ sinh, có thêm nhiều trẻ nhỏ có cân nặng thấp và rất thấp được cứu sống, đây cũng có thể là một nguyên nhân làm gia tăng tỷ lệ mắc bệnh u nguyên bào gan

2 BỆNH HỌC U NGUYÊN BÀO GAN

2.1 Sinh lý bệnh

U nguyên bào gan phát triển từ tiền thân của các tế bào gan trưởng thành Các tế bào ung thư có nhiều đặc điểm mô bệnh học đa dạng từ dạng tế bào nhỏ chưa biệt hóa giống như cytokeratin và vimentin (nhưng không có tính chất biệt hóa của tế bào biểu mô cũng như tế bào trung mô) cho đến dạng

tế bào biểu mô của phôi (có cấu trúc tương tự tế bào biểu mô phôi thai phát triển lúc 6 – 8 tuần tuổi thai) và dạng tế bào gan của thai đã biệt hóa gần giống như tế bào gan phát triển bình thường

Khối u có thể có cấu trúc phồng giống như giả nang Khối u có thể di căn đến phổi và cuống gan, ít gặp u xương Tổn thương hệ thần kinh trung ương ít gặp tại thời điểm chẩn đoán và khi tái phát Xác định thể bệnh ngay từ đầu và các thông tin sinh học phân tử về quá trình ung thư hóa và điều hòa sinh trưởng của u gan sẽ giúp cho hệ thống phân loại phù hợp với loại bệnh này [28]

Những con đường tín hiệu

Con đường tín hiệu Wnt/beta-catein

Con đường tín hiệu Wnt có vai trò quan trọng trong quá trình phát triển sinh học và tự làm mới của tế bào Các ligand Wnt gắn vào thụ thể vận chuyển màng Frizzled, gây ức chế quá trình phosphoryl hóa beta – catein, làm tích lũy beta - catein chưa được phosphoryl hóa trong nguyên sinh chất và chuyển vào nhân tế bào, gây ức chế nhiều gen có vai trò quan trọng trong các quá trình tế bào tự chết theo chương trình Hậu quả là sự tăng sinh không kiểm soát của các tế bào nguyên bào gan

APC là một gen quy định đồng yếu tố có vai trò trong phân hủy beta – catein, chính vì thế đột biến gen APC (trong bệnh lý đa polyp tuyến có tính chất gia đình) cũng có thể dẫn đến tích lũy beta – catein gây phát sinh u nguyên bào gan

Con đường yếu tố tăng trưởng tế bào gan (HGF)/con đường c-met

C-met là thụ thể bề mặt tế bào của enzyme tyrosinekinase Hoạt hóa con đường này cũng gây ức chế phân hủy beta – catein Con đường này xảy ra độc lập với con đường tín hiệu Wnt, nhưng hậu quả đều là sự tích lũy beta – catein trong tế bào

Ngoài ra, trong u nguyên bào gan, người ta còn xác định được vai trò

của những con đường tín hiệu khác như con đường tín hiệu Notch (thường liên quan nhiều đến thể thai hoàn toàn của u nguyên bào gan) và con đường

tín hiệu Hedgehog [29]

2.2 Mô bệnh học

Vào năm 1967, Ishak và Glunz đã đưa ra phân loại gồm hai thể: thể biểu

mô đơn thuần và thể hỗn hợp biểu mô và trung mô Sau đó vào năm 1994

Stocker đề xuất 6 phân nhóm mô bệnh học u nguyên bào gan, bao gồm: thể thai đơn thuần, thể biểu mô thai và phôi, thể bè lớn, thể tế bào nhỏ không biệt hóa, thể hỗn hợp biểu mô trung mô với đặc tính u quái và thể không có đặc tính u quái Ở trẻ em, rất cần thiết xác định mô bệnh học vì đây là một yếu tố xác định phác đồ điều trị cũng như tiên lượng [30]

2.2.1 Thể mô bệnh học biểu mô

2.2.1.1 Týp thai – Các tế bào u gần giống như quá trình phát triển của gan ở

thai, kích thước không đều và nhỏ hơn tế bào gan ở phần gan bình thường, có mức độ trung bình nhuộm axit bào tương, nhân tế bào hình tròn hoặc hình oval, có thể không đều và nhuộm kiềm Các tế bào nhỏ, giàu glycogen, có thể

có các thành phần đặc trưng khác, ví dụ như nhuộm mỡ, trong bào tương hoặc ngoài các kênh đường mật

2.2.1.2 Týp phôi – Các tế bào u ít biệt hóa hơn, nhỏ, xếp dọc và gắn kết lỏng

lẻo Chúng được sắp xếp thành dải hoặc thành tấm, khu trú thành cấu trúc dạng nhú hoặc dạng giả hoa hồng Không giống như thể thai, trong thể phôi không có lắng đọng hạt mỡ, sắc tố mật và glycogen

2.2.1.3 Týp bè lớn – Thể bè lớn có tiên lượng nặng hơn, do đôi khi khó phân

biệt được giữa HB và HCC Ở thể này có các bè dày gồm từ 10 – 20 hoặc hơn nữa các tế bào dạng thai và/hoặc phôi Các tế bào u có kích cỡ lớn hơn tế bào gan bình thường

2.2.1.4 Týp tế bào nhỏ không biệt hóa – Trước đây là thể u nguyên bào gan

bất sản Nó chứa các tấm gắn kết lỏng lẻo, các tế bào một dòng đặc trưng bởi lượng nguyên sinh chất nghèo nàn và bắt màu nhân cao [28,31]

2.2.2 Thể mô bệnh học hỗn hợp biểu mô và trung mô

2.2.2.1 Týp hỗn hợp không có tính chất u quái – HB đặc trưng bởi tổ hợp

giữa thành phần phôi và thai và thành phần trung mô chưa trưởng thành Các

mô giống mô xương là một đặc điểm của những loại u này

2.2.2.2 Týp hỗn hợp có tính chất u quái – Thành phần này tương tự như HB,

hơn nữa, ngoài thành phần biểu mô và trung mô chưa trưởng thành, còn có thể có tổ hợp một loạt các mô khác nhau như mô sụn, mô xương – cơ, biểu

mô ruột, da và các tế bào sản xuất melanin [28,31]

3 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG

3.1 Đặc điểm lâm sàng

U nguyên bào gan thường không có biểu hiện lâm sàng đặc hiệu Bệnh nhân thường được phát hiện một cách tình cờ do bố mẹ trẻ phát hiện được trẻ

có bụng chướng hoặc sờ thấy khối cứng ở bụng và đưa trẻ đến cơ sở y tế Gan

to, khối ổ bụng là triệu chứng quan trọng và hay gặp nhất ở hầu hết các bệnh nhân mắc u nguyên bào gan Khối u mật độ chắc, bề mặt có thể nhẵn hoặc không, sờ thấy khối cục lổn nhổn Ở những giai đoạn muộn khối u phát hiện

dễ dàng qua thăm khám, bệnh nhân thường có cảm giác đau tức, đau tăng lên khi ấn vào vùng gan Gan to gây chèn ép, tăng áp lực ổ bụng, trẻ có biểu hiện triệu chướng bụng, đau bụng ở các mức độ khác nhau Đôi khi, trẻ bị vàng da

do khối u lớn xâm lấn hoặc chèn ép đường mật [1,14]

Toàn trạng thường ít bị ảnh hưởng, tuy nhiên khi bệnh đã tiến triển thì trẻ có thể có biểu hiện quấy khóc, chán ăn, mệt mỏi, gầy sút rõ rệt, thậm chí

có thể thấy phù dinh dưỡng hoặc suy kiệt Các dấu hiệu ít gặp hơn là các rối loạn tiêu hóa như buồn nôn, nôn Trẻ bị u nguyên bào gan có thể bị thiếu máu, tuy nhiên mức độ thiếu máu thường nhẹ, đẳng sắc, hồng cầu bình thường, ngoài ra còn có thể có rối loạn đông máu ở mức độ nhẹ [14]

U nguyên bào gan thường di căn vào phổi Những trường hợp di căn vào

vị trí khác như não, xương là rất ít gặp Trên lâm sàng, ít khi có biểu hiện di căn, thường chỉ phát hiện được qua các xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh

3.2 Cận lâm sàng

3.2.1 Chẩn đoán hình ảnh

Các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh được sử dụng để chẩn đoán u nguyên bào gan cũng như theo dõi điều trị chủ yếu là siêu âm, chụp cắt lớp vi tính ổ bụng

3.2.1.1 Siêu âm

Là phương pháp thăm dò không can thiệp, đặc biệt hiệu quả đối với trẻ nhỏ Trên siêu âm, hình ảnh khối u đặc một hay nhiều ổ có thể chia bờ thùy múi có vách ngăn, có bờ rõ, tăng âm, có thể có hiện tượng vôi hóa Trong các khối u kích thước lớn có thể hiện tượng bắt âm không đồng nhất, có thể có các dải xơ giảm âm Thường gặp khối u ở thùy phải của gan, tuy nhiên cũng

có thể có khối u ở thùy trái hoặc cả 2 thùy Siêu âm có thể cho thấy được hình ảnh của vỡ khối u, chảy máu, hình ảnh xuất huyết trong bao gan và hình ảnh hoại tử ở trung tâm khối u [28]

Có thể cần phải kết hợp siêu âm Doppler để đánh giá tương quan khối u với các mạch máu lớn như tĩnh mạch chủ dưới, tĩnh mạch gan, tĩnh mạch cửa…đồng thời đánh giá mức độ tăng sinh mạch máu trong khối u Siêu âm bụng cũng cho phép đánh giá thêm tình trạng chung của ổ bụng, có dịch, chướng hơi, có hạch vùng rốn gan, huyết khối tĩnh mạch cũng như sự đè đẩy khối u vào mạch máu

3.2.1.2 Chụp cắt lớp vi tính ổ bụng

Phương pháp chụp cắt lớp ổ bụng sẽ cho nhiều thông tin nhất về u nguyên bào gan Trước tiêm thuốc, thể thai đơn thuần thường biểu hiện khối giảm âm đồng nhất, trong khi thể hỗn hợp thì khối u không đồng nhất Ngoài

ra, có thể gặp hiện tượng canxi hóa trong khối u Trên phim chụp, u nguyên bào gan thường có đặc điểm của khối viền không rõ nét và giảm tập trung so

với vùng gan bình thường ở xung quanh Sau tiêm thuốc có thể thấy mức độ ngấm thuốc mạnh Trên phim chụp, người ta sẽ đánh giá rõ nhất số lượng, kích thước và vị trí khối u cũng như mức độ xâm lấn đè đẩy của khối u vào các tĩnh mạch chủ, tĩnh mạch cửa và đặc điểm xâm lấn ra các tổ chức khác thuộc ổ bụng Từ đó có thể phân loại bệnh nhân theo hệ thống phân loại PRETEXT, xác định khả năng và phương thức phẫu thuật nhằm mục địch cắt

bỏ hoàn toàn khối u

3.2.1.3 Xquang

Phương pháp chụp Xquang ít có giá trị trong chẩn đoán khối u tại gan, nhưng Xquang phổi giúp xác định có di căn phổi hay không Vị trí di căn thường gặp nhất là phổi, nên tất cả bệnh nhân u nguyên bào gan được chụp Xquang phổi thường quy

3.2.2 Định lượng AFP

3.2.2.1 Alpha - fetoprotein

Một trong những biểu hiện đặc trưng của ung thư gan cũng như một số loại ung thư khác là các tế bào ung thư có thể tổng hợp hoặc bài tiết ra một số chất bất thường mà bình thường trong cơ thể không có hoặc chỉ có với nồng

độ rất thấp Các chất này có thể tìm thấy ở trong tổ chức u, trong huyết thanh, trong dịch cơ thể ở những bệnh nhân mắc bệnh với nồng độ cao trên ngưỡng bình thường gấp nhiều lần, nên có giá trị trong chẩn đoán thậm chí đánh giá điều trị và tiên lượng Đối với u nguyên bào gan, AFP được áp dụng rộng rãi

Nồng độ AFP trong máu

Nồng độ AFP đạt mức cao nhất lúc thai 14 tuần tuổi, sau đó thì giảm dần, tới thời điểm sau khi trẻ ra đời, nồng độ AFP vẫn còn cao và chỉ đạt mức

ổn định khi trẻ được 12 tháng tuổi

Bảng 1.1: Nồng độ AFP trong máu theo tuổi [14]

323 ± 278

88 ± 87

74 ± 56 46,5 ± 19 12,5 ± 9,8 9,7 ± 7,1 8,5 ± 5,5

AFP là một xét nghiệm rất quan trọng trong chẩn đoán u nguyên bào gan

vì độ đặc hiệu và độ nhạy rất cao, tỷ lệ âm tính giả thấp AFP tăng rõ rệt trong 90% những trường hợp bị u nguyên bào gan Tuy nhiên, người ta cũng đã báo cáo những trường hợp AFP tăng trong cả những trường hợp ung thư tế bào biểu mô gan và một số u khác

AFP được sử dụng trong chẩn đoán u nguyên bào gan

Bệnh nhân chẩn đoán u nguyên bào gan cần được làm xét nghiệm định lượng AFP để xếp loại nguy cơ Nồng độ AFP trong máu thấp (<100 ng/ml)

là một dấu hiệu để phân nhóm bệnh nhân vào nhóm nguy cơ cao có đặc điểm

sinh học không thuận lợi, đáp ứng kém với hóa chất và kết quả điều trị tồi [32]

AFP trong điều trị và theo dõi u nguyên bào gan

Nồng độ AFP tuy không có liên quan với kích thước, vị trí và mô bệnh học của khối u, nhưng có vai trò trong đánh giá đáp ứng điều trị và theo dõi u nguyên bào gan Những trường hợp điều trị hóa chất không làm cho AFP giảm xuống và AFP còn cao sau khi phẫu thuật cắt bỏ khối u thì bệnh nhân được đánh giá là không đáp ứng với điều trị và thường có tiên lượng xấu

3.2.2.2 Các xét nghiệm khác

Trong bệnh u nguyên bào gan, ít có những thay đổi về xét nghiệm huyết học Tuy nhiên ở hầu hết các bệnh nhân có hiện tượng tăng tiểu cầu do tăng sản xuất thrombopoietin, ngoài ra một số bệnh nhân có biểu hiện thiếu máu đẳng sắc hồng cầu bình thường, hay gặp nhất là trong những trường hợp vỡ u

Chức năng gan trong bệnh u nguyên bào gan có thể bị suy giảm biểu hiện bằng tỷ lệ prothrombin giảm và các enzyme là SGOT và SGPT tăng Ngoài ra còn cần định lượng bilirubin khi bệnh nhân có vàng da Một trong số những điều kiện để tiến hành truyền hóa chất là men gan phải không cao gấp

5 lần bình thường Giá trị bình thường của hai loại huyết thanh này là SGOT

< 35 UI/l, SGPT < 35 UI/l

4 CHẨN ĐOÁN VÀ PHÂN LOẠI U NGUYÊN BÀO GAN

4.1 Sinh thiết chẩn đoán

Theo phác đồ của SIOPEL III, những trường hợp u nguyên bào gan có lâm sàng và cận lâm sàng điển hình (độ tuổi từ 6 tháng cho đến 3 tuổi, CT có hình ảnh u nguyên bào gan, AFP tăng cao so với tuổi) có thể tiến hành điều trị ngay

mà không cần sinh thiết chẩn đoán Tuy nhiên, hiện tại người ta khuyến khích

sinh thiết để chẩn đoán và phân loại mô bệnh học ở tất cả các bệnh nhân cũng như lấy được bệnh phẩm để làm các xét nghiệm di truyền Sinh thiết là bắt buộc nếu:

- Trẻ < 6 tháng tuổi vì ở tuổi này có thể gặp nhiều loại u ở gan và giá trị

AFP tăng sinh lý do tuổi của trẻ

- Trẻ > 3 tuổi cần sinh thiết để phân biệt u nguyên bào gan và ung thư tế

bào biểu mô gan

- Các bệnh nhân có AFP máu trong giới hạn bình thường

Trước đây, sinh thiết được thực hiện qua kỹ thuật mổ mở “mở nhỏ ổ bụng”, lấy mẫu bệnh phẩm Nhưng hiện tại, sinh thiết qua kim nhỏ dưới hướng dẫn của siêu âm đang là lựa chọn tối ưu vì giảm thiểu được sang chấn, biến chứng và vẫn đảm bảo lấy được bệnh phẩm để chẩn đoán

4.2 Phân loại theo hệ thống PRETEXT

Trước đây, u nguyên bào gan được phân loại giai đoạn tương tự như các loại ung thư khác theo hệ thống cổ điển TNM Tuy nhiên phân loại này ít có ý nghĩa trong điều trị và tiên lượng Từ năm 1990, các chuyên gia của tổ chức SIOPEL đã đưa ra hệ thống phân loại giai đoạn mới, đó là hệ thống đánh giá khối u trước điều trị (PRETEXT – pretreatment extent of disease) dựa trên số phần gan bị tổn thương nhằm mục đích xác định khả năng phẫu thuật cắt bỏ khối u Hệ thống PRETEXT hiện đã được áp dụng rộng rãi ở nhiều trung tâm ung thư trên toàn thế giới

Hình 1.2: Sơ đồ phân loại u nguyên bào gan theo Hệ thống PRETEXT[14]

Về mặt giải phẫu cũng như về chức năng, phần gan trái và phải tương đối tách biệt nhau (gọi là nửa gan trái và nửa gan phải) Mỗi phần lại được chia thành 2 thùy Nửa gan trái gồm có thùy trái bên (gồm segmen 2 và 3) và thùy giữa trái (gồm segmen 4 và 1) Nửa gan phải gồm có thùy sau phải (segmen 6 và 7) và thùy giữa phải (gồm segmen 5 và 8 và 1)

Trong PRETEXT, gan được chia làm 4 phần, phần trước và sau (thuộc gan phải) và phần giữa và bên (thuộc gan trái) Phân loại u nguyên bào gan sẽ tùy thuộc vào mức độ xâm lấn của khối u đối với 4 phần này, cũng như có hay không xâm lấn tĩnh mạch gan, tĩnh mạch cửa, hạch lympho tại chỗ và di căn xa Hệ thống PRETEXT được sử dụng nhằm tiên lượng trước phương

pháp phẫu thuật, xác định về giải phẫu phần u gan cắt bỏ cũng như phần gan lành còn lại sau phẫu thuật

4.2.1 PRETEXT có 4 mức phân loại phụ thuộc vào số phần gan lành, không bị khối u xâm lấn :

PRETEXT I: 3 thùy gan lành cạnh nhau, 1 thùy bị xâm lấn

PRETEXT II: 2 thùy gan lành, 2 thùy bị xâm lấn

PRETEXT III: 2 thùy gan lành không liền nhau hoặc chỉ có 1 thùy lành, khi

có 1 thùy lành, thì 2 thùy bị xâm lấn

PRETEXT IV: Không có thùy nào gan lành, cả 4 thùy đều bị xâm lấn

4.2.2 Đánh giá xâm lấn ngoài gan

Đánh giá khối u xâm lấn ra ngoài gan như sau:

mạch chủ dưới và/hoặc cả 3 tĩnh mạch gan

rộng xâm lấn vào nhánh chính và/hoặc cả hai nhánh phải và trái của tĩnh mạch cửa

cần được chứng minh bằng kết quả sinh thiết (tuy nhiên: nếu bệnh nhân chỉ có các hạch lympho lớn trên các kết quả chẩn đoán hình ảnh thì vẫn không được xếp vào nhóm nguy cơ cao)

Đánh giá khối u trước phẫu thuật trước tiên là để tiên lượng phẫu thuật

và các phần cắt bỏ mở rộng khi cắt bỏ gan Các khối u có cuống sẽ được xem

là gắn với gan và thuộc về thùy mà từ đó nó mọc ra Trường hợp khối u bị vỡ

tại thời điểm chẩn đoán sẽ được xếp vào nhóm nguy cơ cao

4.3 Phân loại nhóm nguy cơ

Dựa vào đánh giá nhóm PRETEXT và nồng độ AFP trong máu, SIOPEL III phân loại bệnh nhân u nguyên bào gan thành 2 nhóm như sau:

U nguyên bào gan “nguy cơ thường”

Bệnh nhân PRETEXT I, II & III, khối u hoàn toàn nằm trong gan – không di căn tại chỗ hoặc di căn xa (không có V,P,E,M) – Không có dấu hiệu

vỡ khối u tại thời điểm chẩn đoán, AFP > 100ng/ml lúc chẩn đoán

U nguyên bào gan “nguy cơ cao”

Khối u có đặc điểm sau:

a) Ở cả 4 thùy gan – thuộc PRETEXT IV, và/hoặc

b) Có bằng chứng về bệnh ngoài gan (xâm lấn ngoài gan hoặc di căn xa, nghĩa là có bất cứ dấu hiệu nào của V,P,E,M) Có hiện tượng vỡ u tại thời điểm chẩn đoán AFP <100ng/ml lúc chẩn đoán

4.4 Phân loại theo giai đoạn

Phân loại này do Evans đề xuất và hiện đang được các tổ chức CCG/POG áp dụng Đây là phân loại dựa trên khả năng phẫu thuật ngay từ lúc chẩn đoán bệnh Giai đoạn I: khối u cắt được hoàn toàn; giai đoạn II: cắt được u, còn tồn dư vi thể; giai đoạn III: khối u còn tồn dư đại thể, có xâm lấn các hạch lympho tại chỗ, hoặc là không thể cắt bỏ được khối u; Giai đoạn IV:

có di căn xa [14]

Bệnh nhân được phân loại giai đoạn để lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp và bác sĩ điều trị có thể dựa vào phân loại để bước đầu tiên lượng được diễn biến và kết quả điều trị bệnh

5 ĐIỀU TRỊ

5.1 Nguyên tắc điều trị

Đối với u nguyên bào gan, điều kiện kiên quyết để có thể khỏi bệnh là phải cắt bỏ hoàn toàn khối u Trong trường hợp bắt buộc có thể cắt bỏ hoàn toàn gan và tiến hành ghép gan Hóa trị liệu có vai trò làm giảm kích thước khối u, làm cho khối u có thể cắt bỏ được, kiểm soát bệnh tồn dư vi thể sau phẫu thuật cũng như tiêu diệt các ổ di căn [33]

5.2 Phẫu thuật

5.2.1 Phẫu thuật cắt bỏ khối u

Mục đích phẫu thuật là để cắt bỏ khối u hoàn toàn trên cả mức độ đại thể

và vi thể (diện cắt không có tế bào u), đây là điều tối quan trọng đảm bảo cho việc chữa khỏi bệnh Chiến lược phẫu thuật dựa trên những hiểu biết về phân chia giải phẫu của các thùy gan theo Counaud, kỹ thuật kẹp mạch mà các nhà ngoại khoa thực hiện trong các phương pháp mổ gan khác nhau gồm có các thủ thuật mở rộng Có thể sử dụng siêu âm trong lúc mổ để khẳng định vị trí của các mạch máu lớn và các cấu trúc khác

Kể cả khi bị cắt bỏ tới 80% gan, ở trẻ nhỏ gan sẽ tái tạo trong vòng 3 tháng và thường hồi phục tốt nếu không phải thải độc quá nhiều Chức năng gan trở về bình thường và không có những biến chứng xa Có thể dễ dàng thực hiện cắt hết khối u bằng cách cắt bỏ một phần gan khi khối u chỉ hạn chế trong một hoặc hai phần gan (PRETEXT I, II) Khi khối u xâm lấn 3 phần gan (PRETEXT III), có thể điều trị hóa chất trước phẫu thuật giúp cho khối u từ

“không phẫu thuật được” trở thành “phẫu thuật được”

5.2.2 Phẫu thuật khi có di căn phổi

Cần phẫu thuật cắt bỏ tổn thương di căn ở phổi còn lại sau khi điều trị

hoá chất Hiện này chưa có kết luận rõ ràng về việc giới hạn số lượng khối di căn trong phổi là bao nhiêu thì nên hoặc không nên phẫu thuật Tuy nhiên, mục tiêu điều trị cần đạt đến là “làm sạch” phổi hoàn toàn (về mặt đại thể)

Kỹ thuật phẫu thuật là mở phổi ở một bên hoặc cả hai bên nếu có tổn thương tương ứng [14]

5.3 Điều trị hóa chất

Từ những năm 1970 người ta đã phát hiện được vai trò quan trọng của hóa chất trong điều trị u nguyên bào gan U nguyên bào gan là loại u nhạy cảm với hóa chất Những nghiên cứu đầu tiên sử dụng hóa chất trong điều trị

u nguyên bào gan không được như ý muốn, nhưng từ khi phát hiện ra hiệu quả của điều trị bằng doxorubicin và cisplatin, thì hóa chất là phương pháp điều trị phối hợp đem lại kết quả tốt Các thuốc hiện đang được sử dụng là

cyclophosphamide Ngoài ra, người ta còn nghiên cứu và sử dụng cả irinotecan là chất ức chế men topoisomerase I và cũng cho nhiều kết quả hứa hẹn Tuy nhiên, ở các trung tâm khác nhau trên thế giới, người ta lựa chọn loại thuốc và liều lượng thuốc cũng như cách truyền thuốc khác nhau

5.3.1 Một số phác đồ điều trị hóa chất và kết quả

Tổ chức POG/CCG áp dụng phân loại giai đoạn, đối với giai đoạn I chỉ phẫu thuật và không điều trị hóa chất, tất cả các giai đoạn khác cần điều trị hóa chất kèm theo Phác đồ CCG 823F: Mỗi 21 ngày điều trị một đợt hóa chất gồm có cisplatin 90 mg/m2 vào ngày 1, adriamycine 20mg/m2/ngày truyền

vào ngày 1, vincristine 1,5mg/ m2 vào ngày 3, 10 và 17, 5fluorouracil 600

đợt hóa chất được nhắc lại mỗi 21 ngày Cần điều trị ít nhất 2 đợt hóa chất sau

khi phẫu thuật hoặc sau khi ghép gan Kết quả cho thấy tỷ lệ sống toàn bộ 5 năm là 82,5% ±7,1% [33]

Các nước thuộc Bắc Âu đã và đang áp dụng phác đồ SIOPEL SIOPEL I gồm hóa trị liệu (cisplatin /doxorubicin) và phẫu thuật muộn áp dụng từ 1990 – 1994 tại 91 trung tâm nghiên cứu ung thư ở 30 nước khác nhau cho kết quả

tỷ lệ sống toàn bộ 5 năm là 75% và tỷ lệ sống không bệnh 5 năm là 66% Từ kết quả của SIOPEL I, người ta đã đưa ra được yếu tố nguy cơ và thực hiện nghiên cứu SIOPEL II (thí điểm) trong thời gian từ 10/1995 – 5/1998 chia bệnh nhân thành hai nhóm nguy cơ thường và nguy cơ cao Bệnh nhân nguy

cơ thường được điều trị 4 đợt CDDP, sau đó phẫu thuật cắt bỏ u và tiếp tục điều trị 2 đợt CDDP, nếu không phẫu thuật được bệnh nhân chuyển sang nhóm nguy cơ cao điều trị bằng CARBO và DOXO, tối đa chỉ có 6 đợt hóa chất Nhóm nguy cơ cao điều trị bằng CARBO và DOXO xen kẽ CDDP tối

đa 6 đợt hóa chất Kết quả OS 3 năm là 91% với nguy cơ thường và 53% với nguy cơ cao, Tỷ lệ EFS 3 năm với nguy cơ thường là 73%, SIOPEL III là một thử nghiệm lâm sàng dựa trên phân tầng nguy cơ, kết hợp hóa chất với phẫu thuật muộn và ghép gan khi có chỉ định Bệnh nhân nguy cơ thường được chia ngẫu nhiên hai nhánh điều trị bằng CDDP và CDDP + DOXO 6 đợt hóa chất (4 đợt trước mổ và 2 đợt sau mổ) Kết quả cho thấy nhánh điều trị bằng CDDP đơn độc cũng có hiệu quả tương tự như CDDP và DOXO Kết quả OS là 95% và EFS là 83% sau thời gian theo dõi trung bình là 45 tháng [8] Bệnh nhân nguy cơ cao được điều trị 10 đợt CARBO + DOXO xen kẽ với CDDP (7 đợt trước mổ và 3 đợt sau mổ), kết quả cho tỷ lệ OS 3 năm là 69%

và EFS là 65%

Tổ chức Ung thư gan của Đức đang áp dụng phác đồ điều trị theo nhóm nguy cơ Đối với nhóm nguy cơ thường được phẫu thuật cắt u triệt để ngay từ đầu sẽ điều trị 2 đợt hóa chất IPA (3g/m2 ifosfamide, 100mg/m2 cisplatin và

60mg/m2 adriamycine) Đối với nhóm u có khả năng sẽ cắt được thì sẽ được điều trị 3 đợt IPA trước phẫu thuật và nhắc lại 1 đợt IPA sau phẫu thuật Đối

điều trị tiếp bằng IPA, nếu có đáp ứng sẽ tiếp tục điều trị bằng hóa trị liệu liều cao (2000 mg/m2 carboplatin và 2000 mg/m2 etoposide) và phẫu thuật cắt bỏ khối u cũng như ổ di căn Kết quả điều trị chung đối với nguy cơ thường lên đến 90% đối với điều trị bằng cisplatin, doxorubicin và phẫu thuật triệt để Đối với nhóm nguy cơ cao, 50 – 60% có đáp ứng với CARBO/VP16; hóa trị liệu liều cao cũng cho phép đạt được lui bệnh ở phần lớn các trường hợp nguy

cơ cao có di căn [30]

5.3.2 Những biến chứng do hóa chất

Ngoài những tác dụng phụ bất lợi thông thường của các hóa chất như gây buồn nôn, nôn, rụng tóc , các hóa chất trong phác đồ điều trị u nguyên bào gan còn có thể gây ra các biến chứng khác như:

5.3.1.1 Độc tủy xương

Các loại hóa chất sử dụng trong điều trị u nguyên bào gan có thể gây độc tủy xương Điều kiện cần trước mỗi đợt hóa chất là số lượng BC hạt > 1000/mm3 và số tiểu cầu >100 000/mm3 Hoãn hóa chất và chờ cho đến khi

cơ thể bệnh nhân đủ điều kiện để điều trị thì tốt hơn là điều trị đúng thời gian nhưng phải giảm liều thuốc Nếu buộc phải hoãn hóa chất sau 1 hoặc vài tuần, giảm liều 25% chỉ ở đợt điều trị tiếp theo

5.3.1.2 Độc tai

Trong SIOPEL III, người ta khuyến cáo rằng bệnh nhi cần được theo dõi cẩn thận bởi chuyên gia thính lực trong suốt quá trình điều trị bằng

cisplatin do tác dụng phụ gây độc tai ở trẻ em Nếu độ độc tai ở mức ¾ có liên quan đến cisplatin thì thay thế bằng carboplatin

5.3.1.3 Độc thận

Các thuốc hóa chất sử dụng trong u nguyên bào gan có thể gây độc cầu thận và ống thận do mất Mg qua thận, nhất là Cisplatin Trường hợp tốc độ lọc cầu thận giảm nặng (<1,63ml/phút/1,73m2), ngừng truyền cisplatin và sử dụng carboplatin thay thế

Trẻ nhũ nhi có nguy cơ rối loạn điện giải do CDDP cao hơn và thường xuyên theo dõi điện giải là rất quan trọng ở lứa tuổi này Tuy nhiên, đối với trẻ nhũ nhi CDDP dường như không độc hơn so với trẻ lớn

5.4 Xạ trị

Xạ trị thường không có vai trò trong điều trị u nguyên bào gan Đôi khi

ở Châu Âu người ta có thể áp dụng xạ trị cho các trường hợp u không thể cắt

bỏ được, tuy nhiên không có phác đồ nào đề cập đến phương pháp điều trị này Nguyên nhân là do độ dung nạp của gan với xạ trị rất thấp, hơn nữa nguy

cơ biến chứng và tổn thương các cơ quan khác trong ổ bụng cao [14]

5.5 Ghép gan

Ghép gan thông thường được tiến hành sau khi bệnh nhân được điều trị hóa trị liệu và là một phương pháp điều trị hiệu quả trong những trường hợp khối u không thể phẫu thuật được Kết quả nghiên cứu của SIOPEL trên 143 bệnh nhân có u nguyên bào gan được ghép gan cho thấy tỷ lệ sống 10 năm là 82% đối với 106 bệnh nhân được phẫu thuật ghép gan theo “kế hoạch định trước” và 30% đối với 41 bệnh nhân được tiến hành ghép gan ngay sau phẫu thuật cắt u một phần [34,35]

5.6 Các phương pháp điều trị khác

Một số các nghiên cứu lẻ tẻ về phương pháp gây tắc mạch máu gan bằng hóa chất (Cisplatin, Doxorubicin) cũng được báo cáo có hiệu quả trong một vài trường hợp, làm cho khối u nhỏ lại và có thể phẫu thuật được Tuy nhiên phương pháp này không được áp dụng rộng rãi ở trẻ em và không có hiệu quả bằng hóa trị liệu toàn thân [14]

6 CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG

Vấn đề tiên lượng của bệnh nhân phụ thuộc chủ yếu vào khả năng cắt bỏ khối u hoàn toàn sau phẫu thuật

Các bệnh nhân có xâm lấn khối u ngoài gan, di căn xa, nhiều khối u ở gan, cũng như xâm lấn mạch máu có tiên lượng xấu Các bệnh nhân có nồng

độ AFP giảm xuống nhanh chóng thường có tiên lượng thuận lợi

Các thể mô bệnh học khác nhau cũng có vai trò trong tiên lượng và điều trị trực tiếp Những trường hợp mô bệnh học có mức độ biệt hóa cao, thể thai đơn thuần với tỷ lệ phân bào thấp thường có thể chỉ cần phẫu thuật trong khi các thể khác với mức độ biệt hóa thấp, ví dụ thể các tế bào tròn nhỏ ít biệt hóa thường có tiên lượng xấu

Những trường hợp có biến đổi NST như thiểu bội có tiên lượng xấu hơn

rõ rệt trong u nguyên bào gan.Các yếu tố di truyền khác có ý nghĩa tiên lượng không thuận lợi được tìm thấy trong u nguyên bào gan như thêm đoạn NST 8q hoặc 20, hoặc nhuộm hóa mô miễn dịch dương tính với beta-catenin Tuy nhiên hiện chưa có xét nghiệm di truyền và sinh học phân tử nào được áp dụng thường quy cho bệnh nhân bị u nguyên bào gan Các xét nghiệm sàng lọc sẽ cần được tiến hành sau khi cân nhắc thật kỹ càng về lâm sàng vì chúng

có thể sẽ có giá trị tiên lượng đối với loại u này Hóa chất trước phẫu thuật giúp cho nhiều bệnh nhân u nguyên bào gan được phẫu thuật hơn và nâng cao

tỷ lệ điều trị khỏi bệnh lên từ 25 – 30%, cải thiện tỷ lệ sống không bệnh đến

75 – 80%, thậm chí cao hơn nữa

CHƯƠNG II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

53 bệnh nhi mắc u nguyên bào gan ghi nhận tại Khoa Ung bướu Bệnh

viện Nhi Trung ương từ 1/1/2010 đến 31/12/2013 là đối tượng nghiên cứu dịch tễ học lâm sàng Trong số đó có 46 bệnh nhân được nghiên cứu về điều trị Thời gian nghiên cứu điều trị và theo dõi tính đến hết 31/12/2014

1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

Mục tiêu 1:

Bệnh nhân có tuổi <16 tuổi được chẩn đoán xác định u nguyên bào gan (dựa vào kết quả mô bệnh học) tại khoa Ung bướu – Bệnh viện Nhi Trung ương

Mục tiêu 2:

Những bệnh nhân được lựa chọn theo mục tiêu 1 và được điều trị đầy

đủ hóa chất và phẫu thuật tại Bệnh viện Nhi Trung ương, theo dõi định kỳ sau khi kết thúc điều trị

1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Mục tiêu 1:

 BN hồi cứu thiếu dữ liệu nghiên cứu

Mục tiêu 2:

 Các BN tiếp nhận điều trị u nguyên bào gan tại các cơ sở y tế khác

 BN mất theo dõi

2 PHƯƠNG PHÁP VÀ NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

2.1 Thiết kế nghiên cứu

Mục tiêu 1: Nghiên cứu mô tả cắt ngang

Mục tiêu 2: Mô tả loạt ca bệnh, theo dõi dọc, thực hiện hồi cứu và tiến

cứu

Thời gian từ 1/1/2010 đến hết 03/2013: hồi cứu số liệu

Thời gian từ 04/2014 đến 1/12/2014: theo dõi tiến cứu

2.2 Cỡ mẫu và cách chọn mẫu

Lấy tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn chọn lựa bệnh nhân

2.3 Nghiên cứu dịch tễ, lâm sàng

2.3.1 Phương pháp nghiên cứu

Tìm hiểu các thông tin cơ bản về bệnh nhân, mô tả đặc điểm lâm sàng gồm các triệu chứng khối u, triệu chứng toàn thân, triệu chứng rối loạn chức năng, triệu chứng di căn Khám lâm sàng do các bác sỹ chuyên khoa ung thư thực hiện trong quá trình điều trị nội trú và theo dõi ngoại trú

2.3.2 Nội dung nghiên cứu

2.3.2.1 Đặc điểm dịch tễ học

Mô tả các đặc điểm cơ bản của nhóm nghiên cứu, đồng thời tìm ra các

yếu tố dịch tễ, yếu tố gia đình, tiền sử thai sản có liên quan đến bệnh

 Tuổi

 Giới

 Cân nặng lúc đẻ, đặc điểm trẻ đẻ thiếu hay đủ tháng

2.4 Nghiên cứu cận lâm sàng

2.4.1 Phương pháp nghiên cứu

2.4.1.1 Chẩn đoán hình ảnh

Sử dụng các kỹ thuật siêu âm, cắt lớp vi tính, chụp cộng hưởng từ và X quang để phát hiện, đánh giá khối u và di căn xa Cụ thể:

Xác định kích thước khối u (kích thước một chiều bằng trung bình của

3 số đo, tính theo cm), số lượng khối u (1 hay nhiều khối), vị trí khối u (ở gan phải/trái), số phần gan bị xâm lấn (từ 1 đến 4 phần theo PRETEXT) bằng siêu

âm, chụp cắt lớp vi tính ổ bụng

Xác định sự lan tỏa tại chỗ của khối u tiên phát: Xác định nhóm PRETEXT, xác định vùng xâm lấn (V: khối u mở rộng xâm lấn vào tĩnh mạch chủ dưới và/hoặc cả 3 tĩnh mạch gan & P: khối u mở rộng xâm lấn vào nhánh

chính và/hoặc cả hai nhánh phải và trái của tĩnh mạch cửa &E: khối u mở rộng xâm lấn ra ngoài gan ngoài P và V) bằng chụp cắt lớp vi tính, siêu âm mạch Doppler

Xác định di căn xa: di căn phổi (chụp X quang hoặc CT ngực)

Bệnh nhân được thực hiện các xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh tại Khoa Chẩn đoán hình ảnh – Bệnh viện Nhi Trung ương, kết quả được đọc bởi các bác sỹ Chẩn đoán hình ảnh tại đây để đảm bảo tính chính xác và thống nhất Không sử dụng các kết quả tại các cơ sở y tế khác

Các xét nghiệm được thực hiện tại Khoa Sinh hóa Bệnh viện Nhi Trung ương

2.4.1.4 Mô bệnh học

Chẩn đoán mô bệnh học u nguyên bào gan dựa trên các tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại mô bệnh học u nguyên bào gan của SIOPEL (1981) Mẫu

bệnh phẩm sau khi sinh thiết kim, sinh thiết mở hoặc phẫu thuật cắt u sẽ được gửi về Khoa Giải phẫu bệnh, bệnh viện Nhi Trung ương, được các bác sỹ chuyên ngành giải phẫu bệnh đọc kết quả

Các bác sĩ dựa trên hình ảnh mô bệnh học kết hợp với hóa mô miễn dịch (sử dụng kháng thể đa dňng AFP, kháng thể đơn dòng AE1/AE3) để đưa

ra chẩn đoán xác định

2.4.2 Nội dung nghiên cứu

2.4.2.1 Đặc điểm u nguyên bào gan trên xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh

 Vị trí u: gan trái, gan phải, cả hai bên

2.4.2.2 Đặc điểm thiếu máu

Trẻ thiếu máu là khi Huyết sắc tố dưới 120 g/l (đối với trẻ nam) và

110 g/l (đối với trẻ nữ) Thiếu máu mức độ vừa khi huyết sắc tố nằm trong khoảng từ 60 – 90 g/l, nếu huyết sắc tố dưới 60 g/l là thiếu máu nặng []

2.4.2.3 Số lượng tiểu cầu

Số lượng tiểu cầu bình thường của trẻ ở máu ngoại vi là 150 –

450000 x106/l Tiểu cầu tăng khi chỉ số cao hơn 450000 x106/l []