Nghiên cứu đặc điểm nhiễm trùng ở bệnh nhân lơxêmi cấp người lớn tại viện huyết học truyền máu TW từ tháng 1 6 2014

Các triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân LXM cấp thường không đặc hiệu và thường liên quan một cách chặt chẽ với quá trình giảm sinh của các dòng tế bào tạo máu bình thường do sự tăng sinh

ĐẶT VẤN ĐỀ

Lơxêmi cấp (LXM cấp) là một nhóm bệnh ác tính của hệ tạo máu Đặc trưng chủ yếu là sự tăng sinh, tích luỹ các tế bào non – ác tính của hệ tạo máu (tế bào blast) trong tuỷ xương và máu ngoại vi Tế bào ác tính lấn át, ức chế quá trình sinh sản và biệt hoá của tế bào bình thường tại tuỷ xương LXM cấp là nhóm bệnh thường gặp nhất trong các bệnh máu ác tính [1],[2] Ở Việt Nam, LXM cấp chiếm 21% các bệnh máu tại Bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 1979 –

1984 và chiếm 39,2% giai đoạn 1997 – 1999 [1] Tại viện Huyết học - Truyền máu Trung ương giai đoạn 2010 – 2012, LXM cấp là nhóm bệnh ác tính có tỷ lệ

số lượt bệnh nhân vào điều trị cao nhất chiếm 41,5% trong các bệnh máu ác tính, là nhóm bệnh có số ngày điều trị trung bình cao nhất (20,7 ngày) [3]

Lơxêmi cấp được điều trị bằng đa hoá trị liệu, có hoặc không phối hợp với ghép tế bào gốc tạo máu Việc điều trị LXM cấp có thể đạt được thời gian lui bệnh kéo dài, mang lại hy vọng sống cho nhiều bệnh nhân không may bị bệnh này Các thuốc chống ung thư tiêu diệt khối tế bào blast đồng thời cũng gây tổn thương nặng nề cho các cơ quan của cơ thể, nhất là tuỷ xương Vì vậy, trong quá trình điều trị đặc hiệu chống ung thư cần nâng đỡ tốt khả năng tạo máu để tránh những tình trạng nhiễm trùng, xuất huyết cho bệnh nhân

Bệnh nhân LXM cấp dễ bị nhiễm trùng do bị rối loạn hệ miễn dịch của cơ thể Giảm bạch cầu hạt trung tính (BCHTT) trong LXM cấp là một trong những tổn thương chính trong hệ thống miễn dịch Nhiều nghiên cứu

đã chứng minh rằng, có khoảng 80% bệnh nhân có số lượng bạch cầu hạt trung tính < 500 tế bào/mm3 sẽ có một giai đoạn sốt, khi số lượng bạch cầu hạt trung tính < 100 tế bào/mm3 sẽ có nhiễm trùng huyết hoặc tăng nguy cơ nhiễm trùng [4],[5].Ngày nay, mặc dù có rất nhiều tiến bộ về hiểu biết bệnh sinh, các phương tiện về chẩn đoán, các phương tiện về hồi sức, kháng sinh thế hệ mới

nhưng nhiễm trùng vẫn là nguyên nhân tử vong chính ở bệnh nhân LXM cấp [6],[7],[8],[9] Vì vậy, việc dự phòng, phát hiện sớm và khống chế nhiễm trùng đóng vai trò cực kỳ quan trọng trong chăm sóc hỗ trợ nhóm bệnh nhân này

Môi trường điều trị ở mỗi bệnh viện khác nhau, mô hình vi khuẩn ở mỗi giai đoạn cũng có sự khác nhau Việc dự đoán đúng nguyên nhân nhiễm trùng giúp các bác sỹ điều trị đưa ra quyết định sớm liệu pháp điều trị kháng sinh cho bệnh nhân Để hỗ trợ việc phát hiện và kiểm soát tình trạng nhiễm trùng góp phần nâng cao hiệu quả điều trị ở nhóm bệnh nhân này, chúng tôi tiến

hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu đặc điểm nhiễm trùng ở bệnh nhân lơxêmi cấp người lớn tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương từ tháng 1 đến tháng 6 năm 2014” với mục tiêu sau:

1 Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của nhiễm trùng ở bệnh nhân lơxêmi cấp người lớn

2 Xác định một số yếu tố liên quan đến nhiễm trùng ở bệnh nhân lơxêmi cấp người lớn

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Đại cương về bệnh lơxêmicấp

1.1.1 Định nghĩa

Lơxêmi cấp là một nhóm bệnh ác tính của hệ tạo máu với đặc trưng chủ yếu

là sự tăng sinh, tích luỹ các tế bào non – ác tính của hệ tạo máu (tế bào blast) trong tuỷ xương và máu ngoại vi Tế bào ác tính lấn át và ức chế quá trình sinh sản và biệt hoá của tế bào tạo máu bình thường tại tuỷ xương LXM cấp được chia làm 2 nhóm chính: LXM cấp dòng tuỷ (Acute Myelogenous Leukemia - AML) và LXM cấp dòng lympho (Acute Lymphoblastic Leukemia: ALL) [10]

b Bệnh di truyền:

Tỷ lệ mắc bệnh LXM cấp trong nhóm các bệnh di truyền như Down, Klinefelter, Fanconi cao hơn so với nhóm không có các bệnh di truyền Hoffbrand thấy những bệnh nhân bị hội chứng Down có nguy cơ mắc LXM cao hơn người bình thường từ 20-40 lần [12] Ở Việt Nam khi nghiên cứu

nhiễm sắc thể ở bệnh nhân LXM cấp, các tác giả thường gặp bệnh nhân có bất thường nhiễm sắc thể bẩm sinh dạng hoà hợp tâm, dạng không có biểu hiện lâm sàng Người bệnh có bất thường NST nhưng là bất thường cân bằng, không mất và thêm vật liệu di truyền [11],[13]

1.1.2.2 Yếu tố môi trường

- Tia xạ:

Tỷ lệ mắc bệnh LXM cấp trong nhóm những nạn nhân sống sót sau vụ

nổ bom hạt nhân tại Hirosima và Nagazaki cao gấp 20 lần so với những nhóm chứng Qua một số công trình nghiên cứu, các tác giả cũng nhận thấy rằng việc sử dụng tia xạ để điều trị trong một số bệnh lành tính như viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp, u tuyến giáp cũng có thể làm tăng nguy cơ xuất hiện bệnh LXM cấp [2],[11]

- Các chất hoá học:

Việc sử dụng thường xuyên các chất hoá học như benzen, thorotrast, thuốc trừ sâu, thuốc điều trị ung thư làm cho nguy cơ xuất hiện LXM cấp tăng cao Hiện nay LXM cấp liên quan đến điều trị hoá chất chiếm 10-15% tổng số LXM cấp Bệnh LXM cấp thứ phát liên quan đến điều trị hoá chất thường đi sau một tình trạng rối loạn sinh tuỷ và có những biểu hiện lâm sàng cũng như tiên lượng khác với LXM cấp nguyên phát [11]

1.1.2.3 Virus

Các virus gây ung thư trong đó có bệnh máu ác tính đã được chứng minh qua thực nghiệm ở súc vật Nhiều nghiên cứu diễn biến lâm sàng ở những người nhiễm virus cho thấy tỷ lệ mắc ung thư ở những người mắc một

số virus viêm gan cao hơn những người khác Người ta thấy virus HTLV1 (human T lymphotropic virus typ 1) có thể gây LXM cấp, u lympho tế bào T ở người lớn, nhiễm HIV cũng gây tăng nguy cơ bị u lympho nhất là tế bào B Ngoài ra một số yếu tố môi trường khác cũng được nói đến như là nguyên

nhân gây bệnh LXM cấp, đó là nhiễm trùng, ký sinh trùng, tình trạng chăm sóc nuôi dưỡng Hoffbrand cho rằng vi khuẩn có thể tác động phát sinh bệnh trên

cơ thể đã tiềm ẩn bị bệnh Ở đây nhiễm trùng coi như một điều kiện [11],[12]

1.1.3 Cơ chế bệnh sinh

Cơ chế bệnh sinh của LXM cấp được coi là do có sự hoạt hóa của các kiểu gen kiểm soát sự sinh sản và biệt hóa tế bào thông qua đột biến gen và nhiễm sắc thể Hậu quả là tăng sinh tế bào blast, bất thường chức năng chết theo chương trình và suy tủy thứ phát [2],[11],[13]

1.1.4 Triệu chứng lâm sàng

Bệnh nhân có biểu hiện các triệu chứng cơ năng như: mệt mỏi, hoa mắt, chóng mặt, chán ăn, đau các xương dài, xương ức, xương sườn, đau sưng các khớp, nhất là các khớp lớn

Các triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân LXM cấp thường không đặc hiệu và thường liên quan một cách chặt chẽ với quá trình giảm sinh của các dòng tế bào tạo máu bình thường do sự tăng sinh của tế bào của tế bào LXM

và sự thâm nhiễm của tế bào LXM vào các cơ quan Thường thì cả 3 dòng tế bào máu đều bị giảm sinh thể hiện bằng các hội chứng lâm sàng: thiếu máu (dòng hồng cầu), xuất huyết (dòng tiểu cầu) và nhiễm trùng (dòng bạch cầu)

Sự thâm nhiễm của các tế bào LXM vào các cơ quan gây nên các triệu chứng: phì đại lợi, gan to, lách to, hạch to, u trung thất, những tổn thương da, những dấu hiệu thần kinh khu trú như liệt mặt, sụp mi mắt; những dấu hiệu của tăng áp lực nội sọ như đau đầu, nôn, tê đầu chi Các triệu chứng của thâm nhiễm thường hay gặp trong LXM cấp dòng mono và trong các thể khác của LXM cấp dòng tuỷ với số lượng bạch cầu cao LXM cấp thể M3 thường có hội chứng xuất huyết nặng hơn các thể khác LXM cấp dòng lympho hay có thâm nhiễm thần kinh Sốt kéo dài kèm hay không kèm hội chứng nhiễm trùng gặp ở đa số bệnh nhân Bệnh nhân LXM cấp thường thể

hiện tình trạng nhiễm trùng miệng, thực quản, hậu môn và xung quanh hậu môn, đường hô hấp trên, phổi… [1],[14],[15]

1.1.5 Xét nghiệm và chẩn đoán xác định

1.1.5.1 Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi

Đa số bệnh nhân thể hiện một tình trạng giảm 3 dòng của tế bào máu ngoại vi và xuất hiện bạch cầu non trong công thức bạch cầu Các chỉ số hồng cầu của máu ngoại vi thường cho thấy tình trạng thiếu máu bình sắc hồng cầu bình thường không hồi phục Số lượng bạch cầu có thể dưới 1G/l cho đến trên 200G/l và trên 90% bệnh nhân có bạch cầu non trong công thức bạch cầu Số lượng bạch cầu < 25G/l gặp trong 30% các trường [1]

1.1.5.2.Xét nghiệm tủy xương

- Tuỷ đồ là xét nghiệm quyết định chẩn đoán với tế bào blast chiếm

≥ 20% các tế bào có nhân trong tủy [16]

- Tủy đồ của bệnh nhân LXM cấp thường cho thấy một tình trạng giàu

tế bào Tuy nhiên trong những trường hợp LXM cấp thứ phát, tuỷ thường nghèo tế bào hoặc có mật độ bình thường.Các dòng hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu bị lấn át bởi tế bào blast

- Nhuộm hóa học tế bào cho phép chẩn đoán thể bệnh LXM cấp theo bảng xếp loại FAB Các phương pháp hóa học tế bào hiện đang được sử dụng bao gồm: nhuộm periodic acid – Schiff (PAS), sudan đen hoặc myeloperoxidase (MPO) và esterase (đặc hiệu và không đặc hiệu), cụ thể như sau:

+ Nhuộm PAS được sử dụng để phân biệt giữa LXM cấp dòng lympho

và không phải lympho PAS dương tính mạnh (hạt, cục) trong LXM cấp dòng lympho nhưng âm tính hoặc dương tính nhẹ lan tỏa trong LXM cấp dòng tủy

+ Đối với myeloperoxydase: các tế bào non của dòng hạt có phản ứng dương tính; trong khi đó dòng hồng cầu, bạch cầu mono, mẫu tiểu cầu và

lympho cho phản ứng âm tính Nhuộm sudan đen cũng cho kết quả tương tự nhưng sudan đen thường dương tính mạnh hơn so với myeloperoxydase, do vậy phương pháp này có thể giúp chẩn đoán một số trường hợp mà myeloperoxydase dương tính yếu

+ Nhuộm esterase không đặc hiệu được sử dụng trong chẩn đoán LXM cấp dòng mono vì các tế bào thuộc dòng này cho phản ứng dương tính mạnh

và ức chế bởi NaF, trong khi các tế bào dòng bạch cầu hạt tuy cũng cho phản ứng dương tính nhưng không bị ức chế bởi NaF [17]

- Sinh thiết tủy xương và nhuộm reticulin được chỉ định trong trường hợp chọc hút tủy không chẩn đoán xác định được do tủy nghèo tế bào

1.1.5.3.Xét nghiệm miễn dịch phát hiện dấu ấn màng tế bào của tế bào non – ác tính

Đây là kỹ thuật sử dụng kháng thể đơn dòng để phát hiện những dấu ấn miễn dịch trên bề mặt tế bào hoặc trong bào tương Dấu ấn miễn dịch thay đổi tùy theo lứa tuổi và dòng tế bào Các tế bào LXM thuộc dòng tủy sẽ phản ứng dương tính với kháng nguyên CD13, CD14, CD15, CD33…, LXM cấp thuộc dòng lympho sẽ dương tính với các kháng nguyên CD10, CD19, CD22….Một

tỷ lệ bệnh nhân LXM cấp có thể có dấu ấn dòng tủy và dòng lympho trên cùng một loại tế bào ác tính, hoặc có cùng lúc 2 quần thể tế bào ác tính mang dấu ấn dòng tủy hoặc dòng lympho (LXM cấp lai tủy –lympho) [18],[19],[20]

1.1.5.4 Xét nghiệm nhiễm sắc thể và gen

Trong LXM cấp gặp khá nhiều rối loạn NST và gen, trong đó có những bất thường NST và gen đặc trưng có ý nghĩa trong chẩn đoán thể bệnh, lựa chọn điều trị và tiên lượng bệnh nhân Chẳng hạn như NST Philadelphia và/ hoặc gen bcr-abl trong LXM cấp dòng lympho, chuyển đoạn t(15;17) và hoặc gen PML/RARα trong LXM cấp thể tiền tủy bào… [21],[22]

1.1.6 Xếp loại LXM cấp

1.1.6.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán LXM cấp

Theo FAB năm 1986 có bổ sung, bệnh nhân được chẩn đoán LXM cấp khi số lượng tế bào blast trong tủy xương ≥ 30% số lượng tế bào có nhân trong tủy [1],[2] Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã đưa ra tiêu chuẩn mới, theo

đó chẩn đoán xác định LXM cấp khi tỷ lệ blast trong tủy xương ≥ 20% số lượng

tế bào có nhân trong tủy, kết hợp với các bất thường về di truyền là có thể chẩn đoán LXM cấp Trong nghiên cứu này, việc chẩn đoán LXM cấp áp dụng khi số lượng tế bào blast ≥ 20% số lượng tế bào có nhân trong tủy [16],[23]

1.1.6.2 Xếp loại LXM cấp dòng tủy theo FAB 1986 có bổ sung

Thể Đặc điểm hình thái,

hoá học tế bào Dấu ấn miễn dịch

M0

Tế bào non chưa biệt hóa  90% các tế

bào có nhân không thuộc dòng hồng cầu,

không có thể Auer, < 3% MPO+

CD34+

M1

Tế bào non chưa biệt hóa  90% các tế

bào có nhân không thuộc dòng hồng

cầu, hiếm thể Auer,  3% MPO+

HLA-DR, CD13, CD33, CD15, CD11±

M2

Tế bào non chưa biệt hóa < 90% các tế

bào có nhân không thuộc dòng hồng

cầu, nhiều thể Auer

HLA-DR, CD13, CD33, CD15, CD11±

M3 Lơ xê mi cấp tiền tủy bào

M4 Lơ xê mi cấp dòng tủy-mono

Dưới nhóm: M4eo

HLA-DR, CD34±, CD33, CD15±, CD14, CD64, CD11

M5 Lơ xê mi cấp dòng mono HLA-DR, CD34±, CD33,

CD15±, CD14, CD64, CD11

M6

 50% là các tiền thân hồng cầu

Blast dòng tủy  30% các tế bào có nhân

không thuộc dòng hồng cầu

Glycophorin A

M7  30% là các tế bào tiền thân dòng mẫu

tiểu cầu

HLA-DR, CD61, CD42, CD34±, CD33±

1.1.6.3 Xếp loại LXM cấp dòng lympho

a Xếp loại LXM cấp dòng lympho (ALL) theo FAB 1986

Thể bệnh

theo FAB Đặc điểm hình thái tế bào

ALL thể L1 Các tế bào có kích thước nhỏ, đồng đều

ALL thể L2 Các tế bào có kích thước lớn; to nhỏ không đồng đều

ALL thể L3 Các tế bào có kích thước lớn, nhiều hốc trong nguyên sinh chất

b Xếp loại LXM cấp dòng lympho (ALL) theo đặc trưng dấu ấn miễn dịch

Thể bệnh Đặc điểm dấu ấn miễn dịch

phổ biến (Common B ALL

antigen - CALLA)

CD10 (+), surface (trên màng) Ig (-)

ALL tế bào B trưởng

thành (Burkitt) TdT (-), surface (trên màng) Ig (+)

ALL tế bào tiền T (pre-T) cCD3 (+), CD7 (+), CD1a (+), CD2

(+), CD4 (-), CD8 (-), CD34 (+/-) ALL tế bào T trưởng thành

(Mature T)

surface CD3 (+), CD1a (-) hoặc CD4 hoặc CD8 (+/-)

1.1.7 Điều trị lơxêmi cấp

1.1.7.1 Mục tiêu của trị liệu

- Kiểm soát diễn biến của LXM cấp bằng các thuốc hoá học, thường kết hợp với nhau thành một tổ hợp (đa hoá học trị liệu) bằng các phác đồ khác nhau tuỳ theo dòng bị tổn thương, có thể phối hợp với miễn dịch liệu pháp với mục đích tạo nên và duy trì sự lui bệnh

- Làm giảm triệu chứng và biến chứng, nhất là thiếu máu, nhiễm trùng, xuất huyết và tổn thương não, thâm nhiễm hệ thần kinh trung ương

- Phương thức của điều trị bao gồm: điều trị tấn công, điều trị củng cố, duy trì với hoá học liệu pháp Các phương pháp điều trị khác cũng được sử dụng như: kích thích miễn dịch, ghép tế bào gốc tạo máu, điều trị nhắm đích

- Kết quả điều trị được đánh giá lui bệnh hoàn toàn hay đáp ứng một phần, tái phát hoặc biến chứng tuỳ theo biểu hiện lâm sàng để qui định các phương thức điều trị thích hợp

- Điều trị hỗ trợ chống thiếu máu, chống xuất huyết, chống nhiễm trùng, phòng ngừa hội chứng tiêu khối u…: như truyền máu, kháng sinh, vitamine, thuốc chống acid uric [15],[24]

1.1.7.2 Điều trị tấn công

a Các thể AML, không phải AML-M3

- Phác đồ tấn công tiêu chuẩn là phác đồ “3+7”, bao gồm: Daunorubicin 45-60mg/m2 da trong 3 ngày và Ara- C 100-200mg/m2 da trong 7 ngày Tỷ lệ lui bệnh của phác đồ này ở người lớn đạt trung bình 65-75% Có thể tăng liều Ara-C trong phác đồ “3+7” từ 100, 200 đến 500mg hoặc thay đổi thời gian dùng từ 7 đến 10 ngày tuỳ tình hình cụ thể nhưng không cải thiện đáng kể tỷ

lệ lui bệnh

- Phác đồ này được cải tiến bằng một loại thuốc không kháng chéo là etoposid (phác đồ ADE) cho phép đạt lui bệnh cao hơn phác đồ “3+7” cổ điển

Liều cụ thể: Daunorubicin 50mg/m2da truyền tĩnh mạch, ngày 1,3,5; Cytarabin 100-200mg/m2da truyền tĩnh mạch ngày 1-10; Etoposid 100mg/m2da truyền tĩnh mạch, ngày 1-5 [24],[25]

b Điều trị AML – M3

- Thuốc all-trans retinoic acid (ATRA) được sử dụng rộng rãi trong điều trị tấn công AML-M3 vì ATRA có tác dụng lập lại quá trình biệt hoá bình thường của tiền tuỷ bào LXM Hiện nay phác đồ điều trị tấn công tiêu chuẩn cho AML-M3 là phối hợp của ATRA (45mg/m2da x 60 ngày) và anthracyclin cho tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn trên 85%

- Ở Việt Nam, các tác giả đã nghiên cứu điều trị LXM cấp thể tiền tuỷ bào bằng hoá trị liệu phối hợp với ATRA và arsenic triosid điều trị tái phát, kết quả cho thấy 51% bệnh nhân lui bệnh hoàn toàn, ổn định lâu dài (sống trên 5 năm) với chất lượng sống tốt [24],[26]

để tổng hợp protein

Phác đồ điều trị tấn công (phác đồ DVP) bao gồm: Doxorubicin: 45mg/m2da đường tĩnh mạch (truyền trong 30 phút) ngày 1-3; Prednisolon 60mg/m2da đường uống ngày 1-35; Vincristin 2mg đường tĩnh mạch ngày

1, 8, 15, 22 [24]

1.1.7.3 Điều trị sau lui bệnh hoàn toàn

Qui trình điều trị tiến hành đều đặn hàng tháng bằng các thuốc hoá chất nhẹ, kéo dài 2-3 năm sau lui bệnh hoàn toàn được gọi là điều trị duy trì.Mục đích của quá trình này là duy trì trạng thái lui bệnh hoàn toàn Thời gian của quá trình này bao lâu hiện nay vẫn chưa được xác định rõ

Điều trị củng cố hoặc tái tấn công là phương pháp sử dụng phác đồ đã

sử dụng trong điều trị tấn công hoặc phác đồ khác mà cũng có độ mạnh tương

tự để củng cố lui bệnh hoàn toàn, giảm đến mức tối đa nguy cơ tái phát, kéo dài thời gian lui bệnh hoàn toàn Các thuốc thường được sử dụng là: 6-mercaptopurine, thioguanine, etoposide, methotrexat

1.1.8 Tiên lượng

Các yếu tố tiên lượng thường được đề cập đến là: tuổi của bệnh nhân,

số lượng bạch cầu máu ngoại vi lúc chẩn đoán, các rối loạn nhiễm sắc thể, khả năng đạt được lui bệnh hoàn toàn ngay sau đợt điều trị đầu tiên, thời gian lui bệnh hoàn toàn, thể bệnh LXM cấp Tuổi thường được coi là yếu tố tiên lượng quan trọng: tuổi càng cao tiên lượng càng xấu Số lượng bạch cầu cao > 30G/l cũng được coi là yếu tố tiên lượng xấu Bệnh nhân không có đột biến nhiễm sắc thể có tiên lượng tốt hơn bệnh nhân có biến đột biến nhiễm sắc thể.Tuy nhiên các yếu tố tiên lượng chỉ mang tính chất tương đối, chúng phụ thuộc rất nhiều vào phác đồ mà chúng ta sử dụng [1],[22]

1.2 Nhiễm trùng ở bệnh nhân LXM cấp

1.2.1 Tác nhân nhiễm trùng

1.2.1.1 Vi khuẩn Gram (-)

So với các vi sinh vật khác, nhiễm trùng Gram (-) là nguyên nhân gây

tử vong nhiều ở những bệnh nhân mắc bệnh máu, đặc biệt ở những bệnh nhân có

giảm BCHTT Trong đó loại vi khuẩn thường gặp là Pseudomonas aeruginosa,

Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae [27],[28],[29],[30]

Những bệnh nhân LXM cấp có giảm BCHTT nặng và kéo dài hoặc điều trị kháng sinh phổ rộng có thể bị thay đổi vi khuẩn chí ở các khoang tự nhiên trong cơ thể Đây là nguyên nhân dẫn đến sự gia tăng tương ứng của các vi

khuẩn Gram (-) như: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter và

Pseudomonas aeruginosa Những thay đổi này được quan sát thấy ở cả

những bệnh nhân mắc bệnh máu không phải là LXM cũng như những bệnh

nhân mắc LXM Tuy nhiên, các bệnh nhân bị nhiễm trùng doPseudomonas

aeruginosa thường biểu hiện triệu chứng rầm rộ hơn và chắc chắn gây nhiễm

trùng huyết sau khi xâm nhập vào cơ thể, đặc biệt là trong giai đoạn BCHTT

Nhiễm trùng do Coagulase negative Staphylococci hoặc Staphylococcus

aureus thường gặp ở những bệnh nhân đã đặt catheter tĩnh mạch hoặc hàng rào

da bị tổn thương do nhiều nguyên nhân Staphylococcus aureus có xu hướng

gây ra nhiễm trùng nặng hơn và có thể nhanh chóng chuyển thành shock nhiễm trùng hoặc tạo những ổ nhiễm trùng mủ sâu Hầu hết những nhiễm

trùng do Coagulase negative Staphylococci thường tương đối nhẹ hơn so với

Staphylococcus aureus, hiếm khi thấy shock nhiễm trùng Entorococcus bình

thường nằm trên đường tiêu hóa, phần lớn nằm trong khoang miệng và là tác nhân thường gặp của nhiễm trùng trong ổ bụng và nhiễm trùng đường tiết niệu (hay gặp thứ hai sau trực khuẩn Gram (-) đường ruột) Nhiễm khuẩn do

Entorococcus gặp với tỷ lệ ngày càng tăng lên sau khi dùng hóa chất gây ra

tổn thương niêm mạc miệng (ví dụ liều cao Ara– C)

1.2.1.3 Nấm

Nguyên nhân khác thường gặp sau các loại vi khuẩn gây bệnh đó là nấm Yếu tố làm tăng nguy cơ nhiễm nấm ở bệnh nhân LXM cấp là do giảm BCHTT < 500 tế bào/mm3 kéo dài trên 10 ngày và ở những bệnh nhân có sử dụng kháng sinh phổ rộng trước đó, sau hóa trị liệu, sau điều trị với corticoid kéo dài (trên 4 tuần) [33]… Tỷ lệ nhiễm nấm xâm lấn xảy ra ở khoảng 8-10% bệnh nhân bị bệnh máu, tỷ lệ tử vong lên tới trên 50% mặc dù đã được điều trị tích cực [34]

Nhiễm nấm có thể lây truyền qua đường hô hấp do hít phải bào tử nấm

(Aspergillus, Cryptococcosis, Histoplasmosis), qua da bị tổn thương do tiêm truyền hoặc viêm da trước đó (Dermatophytosis), hoặc qua niêm mạc đường tiêu hóa (Candida albicans) Ở bệnh nhân LXM cấp, hệ thống miễn dịch của

cơ thể bị tổn thương do đó bất kỳ loại nấm nào trong môi trường đều có thể

gây bệnh Tuy nhiên hay gặp nhất là Candida và Aspergillus [35]

Nhiễm trùng nấm có thể nhẹ và hời hợt trên da, nhưng cũng có thể gây ảnh hưởng nặng nề toàn thân và nhanh chóng dẫn đến một tình trạng tử vong Các biểu hiện lâm sàng của nhiễm nấm xâm lấn không phải lúc nào cũng

cụ thể, và cũng giống như nhiễm trùng khác, khi có yếu tố nguy cơ cao là cần thiết phải làm các xét nghiệm chẩn đoán sớm (nuôi cấy bệnh phẩm, xét nghiệm mô bệnh học, chụp cắt lớp vi tính có độ phân giải cao…) và theo dõi lâm sàng chặt chẽ để có thể sử dụng thuốc kháng nấm hiệu quả cho

bệnh nhân [33]

1.2.2 Một số yếu tố làm tăng nguy cơ nhiễm trùngở bệnh nhân LXM cấp

1.2.2.1 Giảm bạch cầu hạt trung tính

a Định nghĩa:

- Bệnh nhân được coi là giảm BCHTT khi số lượng tuyệt đối BCHTT dưới 2 G/l [36]

- Mức độ giảm BCHTT được xếp thành 4 độ như sau:

b Nguyên nhân giảm bạch cầu hạt trung tính

- Tuỷ xương bị lấn át bởi các tế bào non ác tính nên không thể sản xuất được các tế bào máu bình thường, trong đó có giảm BCHTT nên làm giảm khả năng chống đỡ của cơ thể đối với tác nhân gây bệnh

- Sử dụng hóa trị liệu trong điều trị LXM cấp có tác dụng tiêu diệt tế bào non ác tính đồng thời các hóa chất cũng tác động vào các tế bào lành, do

đó thường gây nên tình trạng giảm hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu

c Ý nghĩa của việc giảm BCHTT

- Nhiễm trùng ở bệnh nhân LXM cấp có liên quan mật thiết đến tình trạng giảm BCHTT, bởi giảm khả năng miễn dịch chính của cơ thể chống lại tác nhân gây bệnh Do đó bệnh nhân dễ bị nhiễm khuẩn bởi nhiều loại vi khuẩn, quá trình nhiễm khuẩn xảy ra nhanh chóng và thường không có những triệu chứng và hội chứng điển hình Một số nghiên cứu trước đây đã chứng minh rằng, sốt xuất hiện ở bệnh nhân giảm BCHTT nếu không được điều trị kịp thời sẽ nhanh chóng dẫn đến tình trạng tử vong, đặc biệt là nhiễm vi khuẩn Gram (-) [37],[38]

Đã có nhiều nghiên cứu chứng minh rằng biến chứng nhiễm trùng là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong trong giai đoạn suy tủy sau hóa trị liệu Điều này liên quan mật thiết đến giảm số lượng BCHTT Ở bệnh nhân LXM cấp, khi số lượng BCHTT < 500 tế bào/mm3 là yếu tố nguy cơ quan trọng

nhất đối với nhiễm trùng Nhiều nghiên cứu chứng minh rằng, khoảng 80% bệnh nhân có BCHTT < 500 tế bào/mm3 sẽ có một giai đoạn sốt, 20% những bệnh nhân có BCHTT< 100 tế bào/mm3 sẽ có nhiễm trùng huyết hoặc tăng nguy cơ nhiễm trùng [4],[5],[27],[39]

Tỷ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của tình trạng nhiễm trùng có liên quan mật thiết đến tốc độ và thời gian giảm BCHTT.Thời gian giảm BCHTT càng dài và tốc độgiảm càng nhanh sẽ có nguy cơ xuất hiện nhiễm trùng càng nhiều Nguy cơ cao nhất nếu BCHTT < 100 tế bào/mm3 trong hơn một tuần [4],[27],[39]

1.2.2.2 Tổn thương hàng rào da và niêm mạc

- Da và niêm mạc là hàng rào bảo vệ đầu tiên rất quan trọng giúp cơ thể chống lại các tác nhân nhiễm trùng cả bên trong và bên ngoài cơ thể Khi da

và niêm mạc bị tổn thương tạo thành cửa ngõ để vi khuẩn xâm nhập vào bên trong cơ thể

- Nguyên nhân dẫn đến tổn thương hàng rào da và niêm mạc trong LXM cấp gồm: do sự xâm nhập của tế bào ác tính, do hậu quả sau hóa trị liệu, tiêm chọc tĩnh mạch nhiều lần hoặc những nhiễm trùng khu trú gây tổn thương da

và niêm mạc

- Những vị trí tổn thương trên da và niêm mạc sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho vi khuẩn cư trú, sinh sôi và xâm nhập vào cơ thể Vị trí tổn thương có thể gợi ý cho việc định hướng vi khuẩn gây bệnh từ đó cho kháng sinh kinh nghiệm trong khi chờ kết quả xác định chính xác vi khuẩn gây bệnh Theo tác giả Ramphal (2004), vi khuẩn gây bệnh qua catheter tĩnh mạch thường do vi

khuẩn Gram (+), hay gặp là Streptococcus viridans Tuy nhiên, những bệnh

nhân có giảm BCHTT hoặc đã được dùng kháng sinh phổ rộng trước đó thì nhiễm trùng tại vị trí ống thông tĩnh mạch có thể do nhiều loại vi khuẩn, có thể gặp vi khuẩn Gram (-) hoặc nấm [31] Bình thường đường tiêu hóa cũng

tồn tại các loại vi khuẩn ái khí và kỵ khí Tổn thương niêm mạc đường tiêu hóa có thể dẫn đến nhiễm trùng do các tác nhân gây bệnh khác nhau và đôi khi còn nhiễm trùng do nhiều loại vi khuẩn một lúc Phát hiện vị trí trên niêm mạc đường tiêu hóa có thể giúp dự đoán được loại vi khuẩn gây bệnh từ hiểu biết về vi khuẩn chí tại vùng tổn thương đó và định hướng phương pháp điều trị

thích hợp trước khi có kết quả vi khuẩn học Ví dụ nấm Candida albicanvà

Aspergillus phát triển mạnh trong môi trường acid, chúng có thể xâm lấn gây

nhiễm trùng toàn thể tạo ổ viêm khu trú ở vùng dạ dày thực quản, đặc biệt là

ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch Trong những năm gần đây những vi khuẩn đường ruột đang trở lên chiếm ưu thế, trong khi một số vi khuẩn đường ruột

gây nhiễm khuẩn đường tiêu hóa trước đây như Salmonella, Shigella thì hiện

nay đã tỏ ra ít quan trọng hơn [40]

1.2.2.3 Một số nguyên nhân khác

Ở bệnh nhân LXM cấp thể trạng bị giảm sút làm giảm khả năng chống

đỡ với các tác nhân gây bệnh do sự tác động của tế bào ung thư lên toàn bộ

cơ thể, thời gian điều trị bệnh kéo dài và phải dùng các thuốc có độc tính cao Hơn nữa, môi trường bệnh viện có rất nhiều loại vi khuẩn có thể tới cư trú hoặc gây ra tình trạng nhiễm trùng nhất là khi bệnh nhân có giảm BCHTT Nguồn vi khuẩn có thể lây từ người bệnh sang người bệnh, qua người nhà, qua nhân viên y tế hay những đồ dùng bị nhiễm khuẩn

1.2.3 Triệu chứng lâm sàng của nhiễm trùng ở bệnh nhân LXM cấp

Bệnh nhân LXM cấp dễ bị nhiễm trùng, sốt là một triệu chứng của nhiễm trùng Sự giải phóng các yếu tố tiền viêm cytokin như interleukin, yếu

tố hoại tử khối u từ đại thực bào, tế bào lympho, biểu mô, tế bào võng nội mô

là tình trạng của nhiễm trùng hoặc viêm Yếu tố tiền viêm cytokin và chất gây sốt nội sinh từ bạch cầu trung tính là tác nhân quan trọng gây sốt [41],[42]

Sốt ở bệnh nhân giảm BCHTT được coi là một cấp cứu y tế, cần được đánh giá, theo dõi và ngay lập tức sử dụng kháng sinh theo kinh nghiệm phổ rộng Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng, những bệnh nhân bị giảm BCHTT

có sốt nếu không được điều trị kịp thời thì sẽ nhanh chóng dẫn đến tình trạng tử vong với các biểu hiện sốc nhiễm trùng hoặc viêm phổi nặng…[43],[44]

Sự suy giảm miễn dịch ở bệnh nhân LXM cấp, đặc biệt là ở giai đoạn suy tủy sâu sau hóa trị liệu, hay ở những bệnh nhân tuổi cao, điều trị corticoid kéo dài có thể có nhiễm trùng mà không có dấu hiệu sốt Vì vậy, việc chẩn đoán nhiễm trùng khó khăn Hậu quả các triệu chứng lâm sàng của nhiễm trùng như rales phế nang, có bạch cầu trong dịch cơ thể và sự hình thành ổ ap xe có thể không có Bằng kỹ thuật đo cửa sổ da, nhiều nghiên cứu đã cho thấy chức năng

di chuyển và thực bào của BCHTT ở những bệnh nhân giảm BCHTT bị tổn thương nặng nề [45] Do đó bệnh nhân có thể bị viêm phổi mà không có biểu hiện trên lâm sàng hay đám mờ trên phim XQ, viêm thận bể thận mà không có bạch cầu niệu, hoặc viêm màng não không có bạch cầu trong dịch não tủy

Bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính thường kèm theo tình trạng giảm BCHTT không có khả năng tạo ra một đáp ứng viêm đầy đủ, vẫn có biểu hiện sốt trong thời gian nhiễm trùng Sốt thường là triệu chứng báo trước nhiễm trùng mặc dù một số bệnh nhân giảm BCHTT có nhiễm trùng nặng mà không biểu hiện sốt [46] Sốt không tìm thấy nguyên nhân nhiễm trùng có thể

do các nguyên nhân sau [47]:

- Nhiễm virus: Herpes simplex, Cytomegalovirus;

- Nhiễm trùng do vi khuẩn kháng lại loại kháng sinh đang sử dụng;

- Có nhiễm trùng thứ phát;

- Nhiễm trùng do vi khuẩn không bị tiêu diệt hết do nồng độ kháng sinh trong máu và trong mô không đủ

1.2.4 Điều trị nhiễm trùng ở bệnh nhân LXM cấp

1.2.4.1 Kháng sinh

- Nguyên tắc: tất cả những bệnh nhân giảm BCHTT có kèm theo sốt hoặc không cần được điều trị ngay lập tức với kháng sinh phổ rộng, liều cao Điều này được thực hiện nhằm tránh tử vong do chậm trễ điều trị ở những bệnh nhân có nhiễm trùng nặng

- Cơ sở xử trí nhiễm trùng là cho kháng sinh theo kinh nghiệm ở những bệnh nhân sốt và giảm bạch cầu hạt trung tính Điều này rất cần thiết bởi vì những xét nghiệm chẩn đoán hiện nay chưa đủ nhanh, nhạy cảm hoặc chuyên biệt để nhận dạng hoặc loại trừ nguyên nhân vi sinh gây sốt từ những nguyên nhân không do nhiễm trùng khác

- Lựa chọn kháng sinh ban đầu dựa vào:

+ Bệnh sử của bệnh nhân, tiền sử dị ứng thuốc;

+ Các triệu chứng, dấu hiệu nghi ngờ tổn thương cơ quan nào đó; + Chủng vi khuẩn gây nhiễm trùng phổ biến;

+ Kháng sinh đã được dùng trước đó;

+ Những hiểu biết về tác nhân gây nhiễm trùng bệnh viện;

+ Rối loạn chức năng cơ quan hiện diện trước đó;

+ Đánh giá yếu tố nguy cơ nhiễm trùng của bệnh nhân

- Lý tưởng nhất là dùng kháng sinh diệt khuẩn, phổ rộng, đường tĩnh mạch Đối với bệnh nhân nặng cần phối hợp đa kháng sinh

- Giảm liều kháng sinh ở những bệnh nhân suy thận (tính theo mức lọc cầu thận)

- Sự lựa chọn cẩn thận những kháng sinh khởi đầu có thể giúp tăng hiệu quả điều trị và giảm tối thiểu phản ứng phụ của thuốc

- Một số phác đồ kháng sinh được lựa chọn:

+ Phác đồ thứ nhất: đơn trị liệu bằng Carbapenem hoặc Cephalosporin

Liều dùng: Tienam 1g, Prepenem 1g tiêm tĩnh mạch 2-4g/ngày

Ceftazidim 1g, Ceftriaxon 1g tiêm tĩnh mạch 2-4g/ngày

+ Phác đồ thứ 3: là phác đồ phối hợp phác đồ thứ nhất hoặc phác đồ

thứ 2 với nhóm vancomycin

- Thời gian điều trị kháng sinh:

+ Thời gian điều trị kháng sinh dựa trên các yếu tố sau: sự phục hồi BCHTT, đáp ứng nhanh đối với kháng sinh, vị trí đặc biệt nhiễm trùng, vi sinh vật gây bệnh và tình trạng bệnh lý của bệnh nhân Điều trị kháng sinh nên tiếp tục khi hết các triệu chứng lâm sàng, vi sinh và XQ của nhiễm trùng,

có thể kéo dài 7-10 ngày, thậm chí 14 ngày

+Việc đánh giá hiệu quả điều trị kháng sinh ban đầu thông thường được thực hiện ít nhất 3 đến 4 ngày sau điều trị kháng sinh Tuy nhiên thời gian giảm sốt ở bệnh nhân LXM cấp có giảm BCHTT được điều trị kháng sinh thích hợp là 2-7 ngày (trung bình 5 ngày)

+ Trường hợp sốt nhưng không rõ nguồn gốc ổ nhiễm trùng: thời gian dùng kháng sinh phụ thuộc vào tình trạng giảm sốt và giảm bạch cầu Đối với những bệnh nhân có sự phục hồi BCHTT > 500 tế bào/mm3, thời gian sử dụng kháng sinh 4-7 ngày là đủ Bệnh nhân hãy còn giảm BCHTT hầu hết các chuyên gia khuyên nên điều trị 10 đến 14 ngày Trong tất cả các trường hợp giảm BCHTT và sốt không xác định nguyên nhân thì nên theo dõi cẩn thận sau khi ngừng điều trị kháng sinh

+ Trong trường hợp bệnh nhân hết sốt sau khi dùng kháng sinh theo kinh nghiệm và có nguy cơ thấp nhiễm trùng có thể chuyển sang điều trị kháng sinh đường uống với Ciprofloxacin hoặc Amoxicillin/Clavulante Thời gian sử dụng kháng sinh tùy thuộc vào mỗi trường hợp và nên dựa trên đáp ứng lâm sàng và sự hồi phục của BCHTT

+ Trường hợp bệnh nhân sốt kéo dài hơn 4 ngày điều trị kháng sinh khởi đầu:

Cân nhắc thay đổi kháng sinh hoặc bổ sung kháng sinh kháng vi khuẩn cần thiết

Bệnh nhân có giảm BCHTT, không rõ ổ nhiễm trùng, đã dùng kháng sinh phổ rộng mà sốt kéo dài trên 3 ngày cần phối hợp với thuốc chống nấm theo kinh nghiệm như Fluconazol (Difflucan 150mg uống 1-2 viên/ngày, hoặc Mycosyte 200mg truyền tĩnh mạch 1 lần/ngày)

- Thay các ống thông, tháo bỏ đường truyền nếu nghi ngờ nhiễm trùng

- Dùng kháng sinh theo kết quả kháng sinh đồ [4],[36]

1.2.4.2 Sử dụng thuốc kích thích tăng sinh bạch cầu

Ở những bệnh nhân điều trị hóa chất có nhiễm trùng nặng dai dẳng, không đáp ứng với kháng sinh, tủy xương bị ức chế mức độ nặng với số lượng BCHTT < 0,5G/lnên được chỉ định sử dụng các thuốc kích thích tăng sinh bạch cầu hạt (G-CSF, GM-CSF) Các cytokine này kích thích tăng sinh

và biệt hóa các tế bào tiền thân dòng bạch cầu trong tủy xương, tăng giải phóng bạch cầu hạt từ tủy xương vào máu ngoại vi, nhờ đó rút ngắn được thời gian giảm BCHTT, giảm nguy cơ nhiễm trùng, giảm thời gian sử dụng kháng sinh [48]

Liều dùng: Filgrastim 300 microgam tiêm dưới da 1-2 ống/ngày hoặc Pegfilgrastrim 6mg tiêm dưới da 1 ống/ngày

Sử dụng hàng ngày cho tới khi số lượng BCHTT > 0,5 G/l

1.3 Những nghiên cứu về nhiễm trùng ở bệnh nhân LXM cấp tại Việt Nam

Ở Việt Nam, từ năm 1970 các tác giả đã có những nghiên cứu đầu tiên

về LXM cấp Từ năm 1974 đến năm 1990 đa phần là những nghiên cứu xếp loại về đặc điểm lâm sàng, hình thái tế bào và hóa học tế bào

Tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, từ năm 1998 đến nay,nhiều tác giả đã nghiên cứu về dấu ấn miễn dịch trong quá trình biệt hóa

tế bào máu, từ đó góp phần nâng cao chất lượng xếp loại và tiên lượng bệnh nhân LXM cấp Năm 2003, Phạm Quang Vinh đã công bố những kết quả cụ thể về biến đổi NST trên 200 bệnh nhân LXM cấp [21] Tất cả các công trình này góp phần xếp loại chính xác thể bệnh dẫn đến điều trị đúng hướng.Về vấn đề điều trị, từ sau năm 1995 các thầy thuốc đã bắt đầu xây dựng và áp dụng phác đồ hóa trị liệu mạnh cho bệnh nhân LXM cấp Đến nay đã có nhiều công trình công bố về hiệu quả điều trị hóa chất cho nhóm bệnh nhân này và là tiền đề để bệnh nhân được ghép tế bào gốc mang lại thời gian sống không bệnh kéo dài cho bệnh nhân Song trong quá trình điều trị bệnh nhân LXM cấp, các tác giả thấy rằng tình trạng nhiễm trùng, các rối loạn đông cầm máu là những nguyên nhân tử vong chính ở bệnh nhân LXM cấp đặc biệt sau hóa trị liệu [25],[26],[49]

Để góp phần nâng cao hiệu quả điều trị cho bệnh nhân LXM cấp, tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương, tình trạng nhiễm trùng đã được quan tâm nghiên cứu Trần Việt Hà (2001), Trương Thị Như Ý (2004) và

Nguyễn Hà Thanh (2008) đã nghiên cứu về tình trạng nhiễm trùng do giảm BCHTT ở bệnh nhân LXM cấp sau hóa trị liệu tấn công Kết quả cho thấy tỷ

lệ nhiễm trùng gặp khá cao, lần lượt là: 76,1%; 85% và 85% Trong đó có những nhiễm trùng nặng đe dọa mạng sống của bệnh nhân như nhiễm trùng huyết, shock nhiễm trùng, viêm phổi… Vị trí nhiễm trùng hay gặp nhất là nhiễm trùng miệng họng, nhiễm trùng hô hấp Vi khuẩn hay gặp nhất là vi khuẩn Gram (-) [28],[29],[30]

Tại Bệnh viện Truyền máu – Huyết học Thành phố Hồ Chí Minh cũng

đã có nhiều công trình nghiên cứu về phác đồ điều trị LXM cấp Trong đó tình trạng nhiễm trùng cũng được các thầy thuốc đặc biệt quan tâm Năm

2004, Nguyễn Tấn Bỉnh đã có những nghiên cứu tổng hợp để góp phần điều trị nhiễm trùng ở bệnh nhân giảm bạch cầu hạt trung tính [4]

Để góp phần điều trị có hiệu quả cho nhóm bệnh nhân LXM cấp người lớn trong giai đoạn hiện nay, chúng tôi đi sâu nghiên cứu về đặc điểm nhiễm trùng ở nhóm bệnh nhân này

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

2.1.1 Địa điểm nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện tại khoa Điều trị hóa chất (H7),Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương

2.1.2 Thời gian nghiên cứu

Từ tháng 01/2014 đến tháng 6/2014

2.2 Đối tượng nghiên cứu

2.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Gồm 241 bệnh nhân mới được chẩn đoán LXM cấp:

+ Chẩn đoán xác đinh theo tiêu chuẩn của WHO 2001: tỷ lệ tế bào blast trong tủy ≥ 20% tổng số tế bào có nhân trong tủy [23]

+ Xếp loại LXM cấp theo tiêu chuẩn của FAB 1986 có bổ sung [2]

- Tuổi từ 16 trở lên;

2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu;

- Những bệnh nhân nhập viện đã từng chẩn đoán và điều trị LXM cấp tại viện

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả cắt ngang

2.3.2 Cách chọn mẫu

- Theo phương pháp chọn mẫu thuận tiện

- Cách chọn mẫu: trong thời gian nghiên cứu những bệnh nhân nào đủ tiêu chuẩn thì đưa vào nhóm nghiên cứu

2.3.3 Kỹ thuật và công cụ thu thập số liệu

Bệnh nhân nghiên cứu được khám lâm sàng, tiến hành các xét nghiệm, ghi nhận các chỉ số nghiên cứu theo mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất

2.3.4 Các bước tiến hành

- Bệnh nhân được chẩn đoán xác định bệnh, xếp loại thể LXM cấp

- Bệnh nhân được theo dõi và khám lâm sàng hàng ngày

- Bệnh nhân có sốt và tìm thấy vị trí nhiễm trùng, tuỳ thuộc vào vị trí nhiễm trùng tiến hành các xét nghiệm:

+ Cấy máu khi bệnh nhân sốt ≥ 38,50C kéo dài trên 1 giờ

+ Cấy nước tiểu khi bệnh nhân có biểu hiện đái buốt, đái rắt, đái đục hoặc xét nghiệm tế bào nước tiểu thấy có bạch cầu

+ Chụp XQ tim phổi khi bệnh nhân có ho, đau ngực hoặc khó thở + Cấy đờm nếu bệnh nhân có ho khạc đờm

+ Cấy dịch ở vết loét khi bệnh nhân có biểu hiện viêm loét vùng họng miệng + Cấy mủ ở vị trí ápxe nếu ổ ápxe hoá mủ hoặc cấy mủ vết loét cạnh hậu môn

+ Cấy phân nếu bệnh nhân biểu hiện rối loạn tiêu hoá

- Khi bệnh nhân có sốt nhưng không tìm thấy vị trí nhiễm trùng trong

24 giờ đầu, làm đồng thời các xét nghiệm:

+ Cấy máu;

+ Chụp XQ tim phổi;

+ Cấy nước tiểu

- Tiếp tục theo dõi nhiệt độ và biểu hiện nhiễm trùng Nếu trong những ngày sau bệnh nhân có biểu hiện nhiễm trùng ở một cơ quan hay bộ phận nào

đó thì tuỳ thuộc vào vị trí nhiễm trùng mà làm các xét nghiệm như trên

- Khi bệnh nhân không sốt vẫn được theo dõi trong quá trình điều trị nội trú

- Tất cả các xét nghiệm được làm lần 1, kết quả (-), trên lâm sàng bệnh nhân còn sốt và còn triệu chứng nhiễm trùng ở các vị trí, lặp lại các xét nghiệm:

+ Cấy máu lần 2: những bệnh nhân vẫn sốt kéo dài được chỉ định cấy máu hàng tuần;

+ XQ tim phổi được lặp lại hàng tuần

+ Cấy nước tiểu kiểm tra ở những bệnh nhân cấy lần đầu cho kết quả (+), trên lâm sàng đã hết sốt Lặp lại cấy nước tiểu hàng tuần

+ Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi được làm 3 lần/tuần

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

Gồm 241 bệnh nhân lơxêmi cấp

- Cấy nước tiểu

- Tiếp tục theo dõi nhiệt độ và biểu hiện nhiễm trùng

- Tế bào máu ngoại vi

- Cấy máu

- Chụp XQ tim phổi

- Cấy đờm

- Cấy nước tiểu

- Cấy vết loét miệng

Không NT (64BN)

Không thấy vị trí NT

Mục tiêu 1: Đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm của nhiễm trùng ở BN LXM cấp Mục tiêu 2: Tìm hiểu một số yếu tố liên quan đến nhiễm trùng ở BN LXM cấp

3 lần (vào 3 buổi sáng liên tiếp)

- Nước tiểu: lấy nước tiểu vào buổi sáng Cả đêm bệnh nhân nhịn tiểu hoặc nhịn tiểu trước đó 2 giờ Rửa sạch bộ phận sinh dục ngoài bằng xà phòng, dùng gạc sạch thấm khô Lấy nước tiểu đoạn giữa vào ống vô khuẩn Bệnh phẩm được gửi tới phòng xét nghiệm trong 2 giờ đầu

- Cấy máu tĩnh mạch: lấy máu vào lúc sốt, lấy bằng bơm tiêm vô trùng cho vào chai cấy máu theo tỷ lệ 1/10 ngay tại giường bệnh Lấy ở 2 vị trí khác nhau

- Mủ:

+ Với vị trí áp xe chưa vỡ: sát trùng vùng da định chọc, dùng kim tiêm

vô khuẩn hút và cho mủ vào lọ vô trùng

+ Với áp xe đã vỡ: dùng tăm bông vô khuẩn chấm vào mủ, nếu xác định được vùng tổn thương và vùng lành nên lấy ở ranh giới giữa vùng tổn thương và vùng lành là tốt nhất Lấy xong cho que tăm bông bảo quản trong ống vô khuẩn

- Phân: lấy phân đã đi ngoài ra dụng cụ sạch, dùng một chiếc bô sạch (không có chất sát trùng), khô, cho BN đi ngoài vào rồi dùng tăm bông lấy phân ở những vùng có biểu hiện bệnh lý (máu tươi, nhày, hạt lổn nhổn ) Dùng tăm bông vô trùng lấy một lượng nhỏ phân dính vào, sau đó cho vào ống nghiệm vô trùng nút kỹ và gửi tới phòng xét nghiệm trong vòng 1 giờ

2.3.6 Dụng cụ làm xét nghiệm

- Máy đếm tế bào tự động Sysmex, kính hiển vi quang học Nikon, dùng xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu thuộc khoa Tế bào - Tổ chức học, Viện Huyết học - Truyền máu Trung Ương

- Máy cấy máu Bactec 9050, khi kết quả cấy máu (+) được phân lập và định danh vi khuẩn trên máy Vitek Qui trình nuôi cấy và định danh vi khuẩn được thực hiện tại labo vi sinh của Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương

- XQ tim phổi: được thực hiện tại khoa Chẩn đoán hình ảnh, Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương

- Lọ vô trùng để đựng bệnh phẩm: lọ đựng mủ, đựng nước tiểu, lọ đựng phân, lọ có tăm bông vô trùng dùng để lấy bệnh phẩm

2.4 Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm trùng

2.4.1 Định nghĩa về nhiễm trùng [50],[51]

a Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (SIRS)

Đáp ứng viêm toàn thân đối với các tổn thương lâm sàng nặng được biểu hiện ≥ 2 trong các điều kiện sau:

- Thân nhiệt > 380C hoặc < 360C

c Nhiễm trùng nặng/SIRS

Nhiễm trùng đi kèm với suy phủ tạng, giảm tưới máu hoặc hạ huyết áp

2.4.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm trùng các vị trí (theoTrung tâm kiểm soát và phòng ngừa bệnh tật Hoa Kỳ - Centrer for Disease Control and Prevention (CDC))[52]

2.4.3.1 Nhiễm trùng miệng họng

Bệnh nhân đáp ứng ít nhất một trong các tiêu chuẩn sau:

a TC1: Cấy dịch từ vùng viêm dương tính

b TC2: BN có áp xe hoặc có bằng chứng nhiễm trùng vùng miệng khi nhìn

trực tiếp hoặc khi phẫu thuật hoặc làm mô bệnh học

c TC3: BN có ít nhất 1 trong các dấu hiệu sau: áp xe, loét, tăng các nốt,

mảng trắng do viêm ở niêm mạc, và có ít nhất 1 trong các dấu hiệu sau:

- Có vi khuẩn trên nhuộm Gram;

- Có tế bào đa nhân khổng lồ khi soi trên kính hiển vi của dịch tiết;

- Bác sỹ chẩn đoán nhiễm trùng và điều trị thuốc chống nấm miệng

2.4.3.2 Nhiễm trùng đường hô hấp dưới

a Biểu hiện viêm phổi, áp xe phổi: bệnh nhân phải có ít nhất 1 trong các tiêu chuẩn sau:

- TC1: Nghe phổi có rales hoặc gõ đục khi khám phổi.Và có ít nhất 1

trong các dấu hiệu sau:

+ Xuất hiện ho đờm mủ mới hoặc thay đổi tính chất của đờm

+ Phân lập được tác nhân gây bệnh từ đờm, dịch khí quản, phế quản

gốc hoặc sinh thiết

- TC2: Trên X quang phổi tìm thấy thâm nhiễm mới hoặc thâm nhiễm

tiến triển, hình ảnh đông đặc, hình ảnh hang, hoặc tràn dịch màng phổi, viêm

mủ màng phổi Và ít nhất xuất hiện 1 trong các dấu hiệu sau:

+ Xuất hiện đờm mủ mới hoặc thay đổi tính chất của đờm, sốt, ho khò

khè, có rales phổi

+ Phân lập được tác nhân gây bệnh từ đờm, dịch khí quản, phế quản

gốc hoặc sinh thiết

b Các nhiễm trùng đường hô hấp dưới khác (viêm phế quản, viêm khí quản…), bệnh nhân phải đáp ứng những tiêu chí sau:

- Bệnh nhân không có biểu hiện lâm sàng và XQ của viêm phổi

- Và có ít nhất 2 trong các dấu hiệu sau: sốt, ho, khò khè, có đờm hoặc đờm tăng lên, phổi có rales

- Cấy đờm hoặc dịch khí quản, phế quản dương tính

2.4.3.3 Nhiễm trùng đường tiêu hóa

Bệnh nhân phải đáp ứng ít nhất 1 tiêu chuẩn sau:

- TC1: BN tiêu chảy cấp tính (phân lỏng trên 12 giờ) có hoặc không có

nôn, hoặc sốt và không có nguyên nhân nhiễm trùng khác

- TC2: BN có ít nhất 2 trong các dấu hiệu sau: buồn nôn, nôn, đau

bụng Và có ít nhất 1 trong các dấu hiệu sau:

+ Có tác nhân gây bệnh đường ruột trong phân hoặc tăm bông thăm

2.4.3.4 Nhiễm trùng đường niệu

Bệnh nhân phải có ít nhất 1 trong các tiêu chuẩn sau:

- TC1: BN có ít nhất một trong các dấu hiệu sau mà không có các

nguyên nhân khác: sốt, sốt cao liên tục, đái khó hoặc đau trên xương mu Và

BN có cấy nước tiểu dương tính >105VK/cm3 hoặc nước tiểu không có nhiều hơn 2 loại vi khuẩn

- TC2: BN có ít nhất 2 trong các dấu hiệu sau mà không có các

nguyên nhân khác: sốt, sốt cao liên tục, đái khó hoặc đau trên xương mu Và

ít nhất 1 trong các dấu hiệu sau:

+ Tổng phân tích nước tiểu có bạch cầu và/hoặc nitrate

2.4.3.5 Nhiễm trùng da, viêm mô tế bào hoặc áp xe mô mềm

Bệnh nhân phải đáp ứng 1 trong các tiêu chuẩn sau:

- TC1: BN có mụn mủ, bọng nước trên da, có ổ áp xe hoặc bằng chứng

nhiễm trùng khi làm mô bệnh học hoặc khi thực hiện phẫu thuật

- TC2: BN có ít nhất 2 trong các triệu chứng sau: đau, có sưng, nóng,

đỏ trên da Và có ít nhất trong các dấu hiệu sau:

+ Cấy dương tính từ chất tiết vùng tổn thương, nếu cấy là vi khuẩn ký sinh

thường trên da thì chúng phải thuần nhất (Coagulase negative Staphylococci)

+ Tìm thấy tế bào đa nhân khổng lồ khi soi dịch tiết

2.4.3.6 Nhiễm trùng huyết

Chẩn đoán phải đáp ứng các tiêu chí sau:

- Lâm sàng BN có ít nhất 1 trong các triệu chứng sau: sốt cao, rét run,

hạ huyết áp (HA tâm thu ≤ 90 mmHg hoặc thiểu niệu (≤ 1ml/kg/giờ)

- Bệnh nhân phải có ít nhất 1 lần cấy máu thấy loại vi khuẩn mà bác sỹ lâm sàng cho là nguyên nhân gây bệnh

2.4.3.7 Sốt không tìm thấy nguyên nhân

Bệnh nhân có biểu hiện sốt (theo tiêu chuẩn trên) nhưng lâm sàng và xét nghiệm không tìm ra vị trí nhiễm trùng hoặc căn nguyên

2.4.4 Xác định thời điểm hết nhiễm trùng:

- Bệnh nhân hết sốt;

- Không còn biểu hiện lâm sàng ở vị trí nhiễm trùng;

- XQ tim phổi trở về bình thường;

- Cấy lại nước tiểu không thấy vi khuẩn;

- Cấy máu âm tính

2.5 Thu thập và xử lý số liệu bằng

- Nhập và xử lý số liệu bằng phần mềm thống kê y học SPSS 16.0

- Sử dụng các test thống kê y học: khi bình phương, anova, T-Test

- Phân tích đơn biến, phân tích đa biến

2.6 Quản lý tài liệu tham khảo: bằng phần mềm EndNote – X3

2.7 Đạo đức trong nghiên cứu

- Chúng tôi thực hiện đề tài này chỉ nhằm mục đích nghiên cứu đặc điểm nhiễm trùng ở bệnh nhân LXM cấp, từ đó góp phần hạn chế hậu quả của nhiễm trùng, giảm thời gian điều trị bệnh, giảm tỉ lệ tử vong, ngoài ra không có mục đích nào khác

- Không gây ảnh hưởng có hại với bệnh nhân

- Thông tin được bảo mật

- Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu

Trong nghiên cứu, thể bệnh AML chiếm tỷ lệ cao nhất 74,7%

Biểu đồ 3.2: Tỷ lệ từng thể bệnh của đối tượng nghiên cứu

Nhận xét:

- Trong thể AML: M4 gặp nhiều nhất, chiếm 25,7%, đến M2 chiếm 20%

- Trong thể ALL: L2 gặp nhiều nhất chiếm 17,4%, không gặp thể L3

- Thể lai tủy – lympho chiếm 4,1%

0,8 5,4

19,9

10

25,7

10 2,1 0,8 3,7

17,4

4,1 0

3.1.5.1 Tỷ lệ bệnh nhân điều trị hóa chất theo thể bệnh

Bảng 3.4: Tỷ lệ bệnh nhân điều trị hóa chất theo thể bệnh

3.1.5.2 Tỷ lệ bệnh nhân điều trị hóa chất theo nhóm tuổi

Biểu đồ 3.3: Tỷ lệ bệnh nhân điều trị hóa chất theo nhóm tuổi

Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân ĐTHCTC ở nhóm tuổi thanh niên và trung niên là

tương đương nhau, ở nhóm ≥ 60 tuổi chỉ có 10% chấp nhận ĐTHCTC

3.1.6 Tỷ lệ bệnh nhân lơxêmi cấp có nhiễm trùng

3.1.6.1 Tỷ lệ nhiễm trùng khi vào viện

Bảng 3.5: Tỷ lệ bệnh nhân nhiễm trùng khi vào viện

%

Nhận xét:

Trong 241 bệnh nhân có 80 bệnh nhân (chiếm 33,2%) có nhiễm trùng lúc vào viện

3.1.6.2 Tỷ lệ bệnh nhân nhiễm trùng trong quá trình điều trị

Bảng 3.6: Tỷ lệ bệnh nhânnhiễm trùng trong quá trình điều trị

Nhận xét: Trong 161 bệnh nhân chưa có nhiễm trùng khi vào viện, trong quá

trình điều trị có 97 bệnh nhân (chiếm 40,2%) xuất hiện nhiễm trùng

3.2 Đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của nhiễm trùng ởbệnh nhân lơxêmi cấp

3.2.1.2 Tỷ lệ vị trí nhiễm trùng được tìm thấy

Bảng 3.8: Tỷ lệ vị trí nhiễm trùng được tìm thấy

17,5 12,4 7,3 7,3

Bảng 3.9: Số lượng vị trí nhiễm trùng thường gặp

Nhận xét: Số lượng từng vị trí nhiễm trùng gặp trong 177 bệnh nhân nhiễm

trùng gồm: 105 bệnh nhân có nhiễm trùng miệng họng, 81 bệnh nhân có nhiễm trùng hô hấp, 31 bệnh nhân nhiễm trùng tiêu hóa, 22 bệnh nhân nhiễm trùng tiết niệu, 13 bệnh nhân viêm mô tế bào,13 bệnh nhân nhiễm trùng huyết, 53 bệnh nhân có nhiễm trùng phối hợp

3.2.1.4 Đặc điểm lâm sàng ở từng vị trí nhiễm trùng

a Đặc điểm nhiễm trùng miệng họng (n=105)

Bảng 3.10: Vị trí nhiễm trùng phối hợp với nhiễm trùng miệng họng

Phối hợp với nhiễm trùng đường hô hấp dưới 49

Nhận xét: Trong 105 bệnh nhân có biểu hiện nhiễm trùng miệng họng, có 49

bệnh nhân có phối hợp với nhiễm trùng đường hô hấp dưới, có 18 BN phối hợp với nhiễm trùng đường tiêu hóa, 8 bệnh nhân có biểu hiện nhiễm trùng huyết