Nghiên cứu một số đặc điểm dịch tễ học lâm sàng và diễn biến bệnh mô bào langerhans tại BV nhi TW từ năm 2009 2014

Phác đồ LCH II chia 2 nhóm điều trị là nhóm nguy cơ thấp và nhóm nguy cơ cao nhưng chưa đề cập đến những bệnh nhân tổn thương xương ở đa vị trí và bệnh nhân tổn thương xương các vị trí đ

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh mô bào Langerhans trước đây được biết đến với tên bệnh mô bào

X là một bệnh hiếm gặp và gồm nhiều nhóm rối loạn khác nhau Bệnh đặc trưng bởi sự tăng sinh bất thường của những tế bào đuôi gai (tế bào dendritic),

có đặc điểm mô bệnh học giống tế bào Langerhans Những tế bào này thâm nhiễm vào các cơ quan tổ chức trong cơ thể gây tổn thương các cơ quan tổ chức này [1] Ở một số quốc gia, tỉ lệ mắc bệnh khoảng 2-7 trẻ/1 triệu trường hợp nhưng ở Việt Nam, chưa có thống kê về tỷ lệ mắc bệnh [2], [3]

Bệnh mô bào Langerhans (LCH) thường gặp ở trẻ nhỏ với biểu hiện lâm sàng rất đa dạng và phong phú Bệnh có thể khu trú ở một cơ quan: xương, da, hạch hoặc ảnh hưởng đến các cơ quan trong cơ thể như gan, lách, tủy xương, phổi Diễn biến của bệnh rất đa dạng, có thể tự thoái lui nhưng cũng có thể tiến triển nhanh chóng và dẫn tới tử vong hoặc tái phát từng đợt Hội Mô Bào quốc tế đưa ra phác đồ điều trị LCH từ năm 1991 Sau 5 năm thử nghiệm ban đầu với đơn trị liệu trong phác đồ LCH I, người ta thấy rằng điều trị đa trị liệu tốt hơn và cho ra đời phác đồ LCH II Phác đồ LCH II chia 2 nhóm điều trị là nhóm nguy cơ thấp và nhóm nguy cơ cao nhưng chưa đề cập đến những bệnh nhân tổn thương xương ở đa vị trí và bệnh nhân tổn thương xương các vị trí đặc biệt như xương thái dương, xương bướm, xương gò má, cột sống Vì thế, phác đồ LCH III được đưa ra thử nghiệm lâm sàng tiếp theo Thử nghiệm lâm sàng này cho kết quả tốt và đã được áp dụng ở nhiều quốc gia [4], [5]

Hiện nay, ở nước ta nghiên cứu về bệnh mô bào Langerhans ở trẻ em còn rất ít Một nghiên cứu trong 4 năm tại bệnh viện ung bướu thành phố Hồ Chí Minh với 20 bệnh nhi (2011) cho thấy đa số trường hợp bệnh thuộc nhóm tổn thương nhiều cơ quan nhưng đáp ứng điều trị tốt với tỉ lệ là 80% [6] Tại

khoa Huyết Học lâm sàng, bệnh viện Nhi Trung Ương đã chẩn đoán, điều trị

và theo dõi bệnh nhân LCH từ năm 2004 Tuy nhiên, đến nay chưa có một nghiên cứu nào tổng kết đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm, cũng như đánh giá kết quả điều trị bệnh của những bệnh nhân này Như vậy, đặc điểm lâm sàng

và cận lâm sàng của bệnh Langerhans có gì khác biệt so với y văn? Đáp ứng điều trị của bệnh nhi với phác đồ LCH III có thực sự tốt hay không? Để trả lời

những câu hỏi đó, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Nghiên cứu một số đặc điểm dịch tễ học lâm sàng và diễn biến bệnh mô bào Langerhans tại bệnh viện Nhi trung ương từ năm 2009 đến năm 2014” Nghiên cứu được

đưa ra với hai mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm dịch tễ học lâm sàng của trẻ bị bệnh mô bào

Langerhans tại bệnh viện Nhi Trung Ương từ năm 2009 đến năm 2014

2 Nhận xét diễn biến và kết quả điều trị bệnh mô bào Langerhans theo

phác đồ LCH III

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Tế bào Langerhans

1.1.1 Nguồn gốc tế bào Langerhans

Năm 1868 Paul Langerhans phát hiện ra tế bào đuôi gai ở da và nó được đặt tên ông, đó là tế bào Langerhans Nguồn gốc của mô bào bình thường là tủy xương và sự biệt hóa của những tế bào này diễn ra theo trình tự sau đây [2]:

- Ban đầu từ tế bào gốc trong tủy xương sẽ trở thành tế bào gốc chuyển dạng Đây là nguồn gốc nguyên thủy của các dòng đại thực bào, bạch cầu hạt cũng như dòng hồng cầu và tiểu cầu

- Dưới tác động của các yếu tố kích thích đặc hiệu, tủy xương tăng sinh và biệt hóa, các tế bào gốc chuyển dạng sẽ biệt hóa tiếp theo thành các tế bào nguyên bạch cầu đơn nhân Sau đó, các tế bào sẽ phát triển thuần thục trở thành bạch cầu đơn nhân được tìm thấy ở máu ngoại vi

- Bạch cầu đơn nhân này phải trải qua giai đoạn biệt hóa cuối cùng để trở thành những tế bào theo dòng máu đến khu trú ở những cơ quan khác nhau trong cơ thể Những tế bào này được biết đến với nhiều tên khác nhau tùy theo mô-cơ quan mà nó cư trú; như tế bào Kupffer ở gan, đại thực bào phế nang ở phổi, đại thực bào phúc mạc ở bụng, tế bào Langerhans ở da

1.1.2 Vai trò của tế bào Langerhans

Hệ thống các tế bào mô bào gồm 2 nhóm :

- Nhóm các tế bào xử lý kháng nguyên (tế bào thực bào)

- Nhóm các tế bào trình diện kháng nguyên (tế bào đuôi gai)

Những tế bào đuôi gai thường không thực bào và có chức năng trình diện kháng nguyên cho cả tế bào lympho T và B, có 3 loại tế bào đuôi gai:

 Tế bào Drc (Dendritic reticulum cells): trình diện kháng nguyên cho

tế bào Lympho B, được phát hiện ở nang hạch lympho

 Tế bào Irc (Interdigitating reticulum cells) trình diện kháng nguyên cho tế bào lympho T, tế bào này được thấy khắp vùng cận vỏ của hạch lympho bình thường và phản ứng

 Tế bào Langerhans (Langerhans cells) trình diện kháng nguyên cho

tế bào lympho T, tế bào Langerhans được thấy ở da, tương đối hiếm trong các hạch lympho không hoạt động nhưng số lượng của chúng sẽ tăng trong điều kiện phản ứng nhất định

1.1.3 Đặc điểm về tế bào Langerhans bệnh lý

Từ những năm 1940, người ta đã chú ý rằng trong bệnh mô bào Langerhans có sự tăng sinh bất thường của dòng tế bào giống mô bào [7], dù nguồn gốc tế bào còn chưa rõ nhưng giả thuyết của Lichtenstein cho rằng nó

từ tế bào võng của mạch máu [8] Đến năm 1982, nguồn gốc thực sự của tế bào được hiểu rõ hơn nhờ phân tích siêu cấu trúc qua kính hiển vi điện tử phát hiện hạt Birbeck trong bệnh mô bào Langerhans [9] Sau đó, CD1a được tìm

ra là dấu hiệu đặc hiệu cho tế bào Langerhans và trở thành tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán bệnh LCH [10] Năm 2001 Geissman tìm ra dấu ấn bề mặt CD207

là lectin typ C gắn với mannose đặc hiệu trên tế bào Langerhans, góp phần trong chẩn đoán bệnh [11]

Tế bào Langerhans (LCs) là tế bào trình diện kháng nguyên nguồn gốc

từ tủy và thuộc dòng tế bào đuôi gai-tế bào Dendritic (DCs) DCs và LCs chỉ chuyển tiếp từ tế bào gốc tạo máu khi nó vào hệ thống tuần hoàn

Người ta thấy rằng, bình thường khi tế bào LCs ở dạng nghỉ, trên bề mặt LCs có biểu hiện protein hóa học viết tắt là CCR6; đồng thời tế bào sừng ở da tiết ra CCL20, chất này sẽ gắn với CCR6 làm bền vững tế bào Langerhans

Khi ở trạng thái hoạt động với sự có mặt của kháng nguyên, trên tế bào Langerhans biểu hiện CCR7 thay cho CCR6, khi đó CCR7 gắn với CCL19 và CCL21 có nguồn gốc do các tế bào hạch lympho tiết ra, nhờ đó, sau khi xử lý

và trình diện kháng nguyên, tế bào Langerhans sẽ di chuyển đến hạch lân cận

để trình diện kháng nguyên cho tế bào lympho T

Theo một nghiên cứu với 20 bệnh nhân LCH cho thấy rằng ở tế bào LCs trong bệnh Langerhans có cả CCR6 và CCR7 cùng biểu hiện trên bề mặt tại cùng thời điểm [12] Nghiên cứu khác của Annels 2003 với cỡ mẫu tương

tự cũng chỉ ra tế bào LCs bệnh có CCR6 nhưng không có CCR7 đồng thời biểu hiện [13] Điều này cũng đủ để chỉ ra điều bất thường là với một tế bào LCs hoạt động thường sẽ không có biểu hiện CCR6 trên bề mặt, điều này giúp các nhà khoa học đưa ra hướng nghiên cứu về thuốc tác động lên các protein hóa học này, có thể mở ra một hy vọng mới trong điều trị bệnh mô bào Langerhans

- Thêm vào đó, một số nghiên cứu khác cũng đưa các đặc điểm của tế bào LCs bệnh giống với LCs hoạt hóa như sau :

 LCs bệnh biểu hiện các dấu ấn của tế bào LCs hoạt hóa gồm CD2,

CD 11b, CD24, CD 44, CD 54, CD 58, CD 80, CD88 [14]

 LCs bệnh biểu hiện chuỗi gamma của thụ thể với GM-CSF (bình thường không có ở tế bào LCs lúc nghỉ), điều này cho thấy có thể GM-CSF trong máu bệnh nhân LCH là yếu tố góp phần kích hoạt tế bào Langerhans bệnh lý [15]

 LCs bệnh lý cũng biểu hiện chất nối các tế bào, bản chất là protein xuyên màng-integrin β1 và β2, bình thường không có trong LCs lúc nghỉ [10]

- LCs bệnh cũng giống LCs lúc nghỉ :

 Hạt Birbeck chỉ có ở tế bào Langerhans lúc nghỉ, không có ở tế bào LCs hoạt hóa [16]

 LCs bệnh cũng biểu hiện VLA-5 và L-selectin đặc trưng của LC lúc nghỉ [17]

- Bên cạnh đó, rất nhiều công trình nghiên cứu hiện nay nói đến sự xuất hiện của đột biến gen BRAF trong bệnh mô bào Langerhans [18], [19], [20] OncoMap đánh giá 983 đột biến trong 115 gen lấy từ 61 ca LCH điển hình thì phát hiện 57% trường hợp có đột biến BRAF V600E [18] Sự xuất hiện của đột biến này được coi là đặc hiệu khi người ta không tìm thấy trong tế bào LCs tăng sinh bình thường trong mô da và hạch; đồng thời đột biến này cũng

âm tính trong bệnh Rosai- Dorfman (bệnh mô bào xoang với hạch to và bệnh

u hạt thiếu niên) Vai trò của đột biến gen BRAF góp phần khẳng định LCH

là bệnh ung thư và điều này cũng mở ra các hướng nghiên cứu mới trong lĩnh vực điều trị bệnh mô bào Langerhans

1.2 Bệnh mô bào Langerhans

Bệnh LCH trước đây được biết đến với tên bệnh mô bào X là một bệnh hiếm gặp và gồm nhiều nhóm rối loạn khác nhau Điều này đã đưa ra khó khăn lớn trong chẩn đoán và điều trị Sự thật này đã tồn tại cho tới thế kỷ gần đây, khi mà có sự mô tả rõ ràng đầu tiên về bệnh mô bào ở trẻ em

Thuật ngữ bệnh mô bào X với chữ X được đề xuất bởi Lichtenstein năm 1953 để nhấn mạnh vấn đề chưa hiểu biết đầy đủ về những rối loạn này

Sự hiếm gặp của bệnh mô bào cũng gây cản trở lớn nghiên cứu về dịch tễ học của bệnh Bệnh mô bào X được đổi tên là bệnh mô bào Langerhans vào năm

1985 bởi hội Mô bào quốc tế

Bệnh LCH đặc trưng bởi sự tăng sinh bất thường của những tế bào đuôi gai, có đặc điểm mô bệnh học giống tế bào Langerhans Những tế bào này thâm nhiễm vào các cơ quan tổ chức trong cơ thể gây tổn thương cơ quan tổ chức này [1]

1.2.1 Vài nét về dịch tễ học

Hàng năm ước tính trung từ 2-7 /1 triệu dân ở Western Europe, con số này bằng với tỉ lệ mắc của u lympho Hodgkin và bằng 1/10 bệnh leukemia cấp [2]

- Chủng tộc: Gặp nhiều ở chủng tộc da trắng hơn những chủng tộc khác

- Giới tính: Nam ưu thế hơn nữ, theo tỷ lệ nam/nữ là 1:1 đến 2:1 [3]

- Tuổi: LCH ảnh hưởng đến những bệnh nhân từ trẻ sơ sinh đến người trưởng thành Yếu tố tuổi có liên quan đến sự đa dạng của bệnh

 Bệnh Letterer-Siwe xuất hiện ưu thế ở trẻ dưới 2 tuổi

 Hand-Schüller-Christian hay gặp ở trẻ từ 2-10 tuổi

 U hạt khu trú ưa axit xảy ra phần lớn ở trẻ từ 5-15 tuổi

 Tổn thương phổi trong bệnh mô bào thì thường gặp ở tuổi 30-40

1.2.2 Sinh lý bệnh của bệnh mô bào Langerhans

Sinh lý bệnh của bệnh mô bào Langerhans còn chưa được sáng tỏ Có nhiều tranh luận đặt ra câu hỏi rằng có phải bản chất bệnh là quá trình phản ứng bất thường hay là một dạng ung thư [2]

Những luận điểm ủng hộ bệnh mô bào Langerhans là một dạng phản ứng dựa trên sự thuyên giảm tự nhiên của bệnh, sự tạo ra các cytokine quá mức bởi tế bào đuôi gai và tế bào lympho T (người ta còn gọi đó là cơn bão cytokin) trong tổn thương của LCH, và tỷ lệ sống sót cao ở các bệnh nhân không có rối loạn các cơ quan Thêm vào đó, các xét nghiệm về sự bất thường tiềm tàng của nhiễm sắc thể trong phân tích bội thể, kiểu gen, sự sắp xếp đa dạng của nucleotid đơn và bảng lai tạo hệ gen không chỉ ra các bất thường thích hợp

Bên cạnh đó, có những bằng chứng ủng hộ bệnh mô bào Langerhans giống một dạng ung thư Đó là sự thâm nhiễm các tế bào bất thường của dòng đơn nhân vào các cơ quan, khả năng tiến triển bệnh dẫn đến tử vong, và bệnh

đáp ứng với các thuốc điều trị ung thư Bằng việc sử dụng thăm dò DNA liên kết nhiễm sắc thể X, sự kéo dài sự sống của dòng tế bào mono trong bệnh mô bào Langerhans giống như trong bệnh ung thư Có điều đáng chú ý là những xét nghiệm di truyền gần đây chứng minh gen kích hoạt, đột biến xoma BRAF có trong phần lớn các mẫu xét nghiệm ở các bệnh nhân LCH Sự quan sát này chứng minh khái niệm chung về LCH giống như một khối u tủy xương [2]

Nghiên cứu năm 2010 về biểu hiện gen của các tế bào quy định CD207 (một dấu ấn của tế bào Langerhans) trong tổn thương LCH so sánh với các tế bào mẫu biểu bì có CD207+ đã xác định có sự khác biệt của hơn 2000 gen giữa 2 nhóm tế bào này Những sự khác biệt này đã tìm thấy ở các gen có liên quan đến điều hòa chu kì tế bào, quá trình chết theo chương trình, truyền tin

và sự di cư của tế bào Điều thú vị là phân tích này không tìm thấy sự thích hợp cho giả thuyết là LCH là bệnh tích lũy các tế bào bất thường [21]

Sự thay đổi lớn trong biểu hiện gen giữa 2 quần thể tế bào này gợi ý rằng tế bào LCH có thể phát triển từ một quần thể tế bào khác biệt với tế bào Langerhans ở da [11] Cụ thể, có giả thuyết rằng các tế bào đuôi gai ở tủy vào máu bị lạc hướng đã được đưa đến các vị trí giải phẫu cụ thể và sự kích thích sau đó của chúng trong việc huy động tế bào T và khả năng kích ứng miễn dịch là đáp ứng đặc trưng trong tổn thương của LCH Đáng chú ý là giả thuyết này thích hợp với cả thuyết nguyên nhân ung thư hay phản ứng của bệnh mô bào Langerhans, bởi vì sự kích thích những tế bào lạc hướng này vẫn chưa rõ ràng

Một số bằng chứng cho rằng các rối loạn miễn dịch có vai trò trong sinh bệnh học của LCH, thông qua sự tạo thành hệ thống cho phép giám sát miễn dịch Đặc biệt, xét nghiệm hóa mô miễn dịch và miễn dịch huỳnh quang của mẫu bệnh phẩm sinh thiết LCH đã dẫn đến giả thuyết rằng sự chưa trưởng

thành của tế bào trong bệnh mô bào Langerhans đã kích thích sự mở rộng của quần thể đa dòng tế bào T điều hòa Những tế bào T điều hòa này có thể lần lượt ức chế hệ thống miễn dịch (điều này thể hiện trong việc ảnh hưởng quá trình giải phóng IL-10 và ngăn cản sự sửa chữa các tổn thương của bệnh mô bào Langerhans) [11]

Sự phát hiện nồng độ cao của tiền chất gây viêm cytokine IL-17A ở bệnh nhân bị LCH đưa ra giả thuyết IL-17A cũng liên quan đến sinh lý bệnh của bệnh Nghiên cứu xa hơn trong những hiện tượng này dẫn đến đề xuất rằng IL-17A gây ra hiện tượng các tế bào đuôi gai/tế bào Langerhans hợp nhất thành tế bào lớn đa nhân và lần lượt huy động các tế bào viêm khác gây phá hủy mô tại chỗ, tạo ra tổn thương đặc hiệu trong bệnh mô bào Langerhans Tuy nhiên, những phát hiện này không được mô phỏng độc lập, và vai trò của IL-17A trong sinh bệnh học vẫn còn nhiều tranh luận [22], [22]

1.2.3 Biểu hiện bệnh mô bào Langerhans

Biểu hiện lâm sàng của bệnh đa dạng, các triệu chứng đôi khi không đặc hiệu và mức độ khác nhau ở từng bệnh nhân [23], [1]

Toàn thân: Sốt, sụt cân là những biểu hiện hay gặp

Tổn thương xương

+ Tổn thương thường gặp

+ Các xương hay bị tổn thương: xương sọ, xương chậu, xương đùi, xương hàm, xương sườn, cột sống, xương cánh tay, xương cẳng chân, xương vai

+ Tổn thương xương bàn tay và bàn chân ít gặp hơn

+ Lâm sàng có thể biểu hiện đau xương và sưng mô mềm, có thể không

có triệu chứng

+ Tùy thuộc vị trí tổn thương có thể gây ra các biểu hiện thứ phát khác như:

 Viêm tai giữa và viêm tai xương chũm tái diễn do tổn thương xương thái dương, xương chũm, các xương tai

 Lồi mắt do tổn thương xương ổ mắt và tích lũy nhiều tổ chức mô hạt trong ổ mắt

 Hủy xương ổ răng do tổn thương xương hàm có thể gây mất răng ở trẻ nhỏ

 Rối loạn chức năng tuyến yên-dưới đồi do tổn thương xương vùng

hố yên- xương bướm thâm nhiễm vào tuyến nội tiết Tổn thương tuyến yên sau hay gặp nhất với biểu hiện lâm sàng là đái tháo nhạt với lượng nước tiểu trên 4lít/ngày hoặc trên 300ml/kg/24h Tổn thương tuyến yên trước gây ra chậm tăng trưởng, rối loạn dậy thì, suy giáp Tổn thương dưới đồi gây rối loạn hành vi, ăn uống, điều hòa thân nhiệt và giấc ngủ

 Gãy xương tự phát do tổn thương tiêu xương dài

 Gù cột sống do tổn thương đốt sống hay khối choán chỗ chèn ép

Tổn thương da, niêm mạc

+ Tổn thương dạng ban sẩn có vảy

+ Những tổn thương da khác bao gồm tổn thương tróc vảy, các sẩn phủ vảy cứng vàng nâu tập trung hoặc lan rộng, có thể giống viêm da tiết bã nhờn

+ Tổn thương loét tạo hạt

Hạch to: thường thấy ở hai bên cổ Đôi khi đơn độc không có các triệu

chứng khác của bệnh

Bất thường về máu

+ Thay đổi huyết học: Hemoglobin dưới 10 g/l, không liên quan thiếu máu thiếu sắt hoặc nhiễm trùng), giảm bạch cầu (bạch cầu đa nhân trung tính giảm dưới 1 500 TB/mm3), hoặc giảm tiểu cầu (dưới 100 000 TB/mm3)

+ Tăng số lượng mô bào trong tủy không được xem là bằng chứng rối loạn chức năng

Tổn thương gan

+ Gan tổn thương có thể tăng kích thước Rối loạn chức năng gan thường gặp bao gồm: hạ protein máu (protein toàn phần< 55g/l và/hoặc albumin< 25g/l), phù, cổ chướng, và/hoặc tăng bilirubin (hơn 1,5 mg/dl, không liên quan đến tan máu)

+ Sinh thiết gan thường có thâm nhiễm xơ và mô bào khoảng cửa

Tổn thương thần kinh

4 nhóm bệnh nhân có thể phân biệt:

 Bệnh nhân biểu hiện với bệnh rối loạn chức năng vùng dưới tuyến yên

đồi- Bệnh nhân biểu hiện với triệu chứng phụ thuộc vị trí tổn thương như đau đầu, co giật

 Hội chứng tiểu não do tổn thương vùng tiểu não, thường thứ phát sau tổn thương trục tuyến yên-dưới đồi với các biểu hiện như bất thường phản xạ, mất điều hòa động tác, mất nhận thức, rung vẫy, hoặc loạn ngôn với diễn biến đến tổn thương thần kinh trung ương nặng

 Bệnh nhân biểu hiện triệu chứng kết hợp của các nhóm trên

1.2.4 Chẩn đoán bệnh mô bào Langerhans

1.2.4.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán

Năm 1987 hội mô bào đã dề xuất 3 mức trong chẩn đoán bệnh mô bào Langerhans như sau [23], [1]

Mức 1: Dự đoán qua đặc điểm hình thái tế bào dưới kính hiển vi quang học Mức 2: Chẩn đoán đúng hướng

- Hình thái tế bào qua kính hiển vi quang học

- Nhuộm dương tính từ 2 phương pháp nhuộm sau đây trở lên

+ Hình thái tế bào qua kính hiển vi quang học với

+ Hạt Birbeck ở tế bào tổn thương qua kính hiển vi điện tử và/hoặc + Nhuộm kháng nguyên CD1a dương tính ở tế bào tổn thương

Trong điều kiện hiện có tại Bệnh Viện Nhi Trung Ương, khoa Huyết Học Lâm Sàng đã chẩn đoán được bệnh LCH ở mức 3

1.2.4.2 Xét nghiệm mô bệnh học

Đây là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán bệnh

Hình ảnh mô bệnh học của tế bào LCH là tế bào lớn đơn nhân hình trứng có đường kính 15-25 mm, một nhân hình hạt cà phê, và nguyên sinh chất đồng tính hơi ưa axit

Hạt nhỏ Birbeck là tiêu chuẩn vàng dưới kính hiển vi điện tử để phân biệt tế bào Langerhans [24] Nó gồm một vật thể trong bào tương hình ống bán khuyên dài 33nm rộng 190- 360nm, có hình ảnh 1 đường ngắn thẳng, mảnh, có nhiều đường chấm xuống đường giữa của khoảng không giữa các màng (hình ảnh giống khóa quần) Đoạn tiếp theo mở rộng, phình ra tạo hình ảnh giống chiếc vợt Những hạt nhỏ Birbeck có thể tìm thấy trong các tổn thương của bệnh nhưng hiếm khi được phát hiện trong những thương tổn của gan, dạ dày, ruột non, và lách

Hình ảnh hạt Birbeck hình vợt trong bào tương của tế bào LCH dưới kính

hiển vi điện tử.

1.2.4.3 Chẩn đoán phân biệt

Trong điều kiện chẩn đoán bệnh tại khoa Huyết Học lâm sàng, bệnh viện Nhi Trung Ương còn nhiều trường hợp phải dựa vào biểu hiện lâm sàng

và hình thái tế bào dưới kính hiển vi quang học qua xét nghiệm tủy đồ Vì vậy cần phải chẩn đoán phân biệt với một số bệnh sau:

a) Viêm xương do vi khuẩn

- Bệnh nhân thường có sốt, kèm theo bạch cầu trung tính tăng, CRP tăng

- Sưng nóng đỏ đau vùng xương bị viêm, có thể có lỗ rò mủ

- X-quang xương có hình ảnh vừa tiêu xương vừa tạo xương, đôi khi có hình ảnh mảnh xương chết

b) Sarcoma Ewing ở xương:

Thương tổn thường hình thành ở phần thân của xương lớn như xương chậu, xương đùi, xương cánh tay, có thể gặp ở xương sườn

- Lâm sàng không đặc hiệu:

+ Sưng và đau vùng tổn thương là triệu chứng lâm sàng chủ yếu

+ Có thể có biến dạng chi và gãy xương tự phát

- Chẩn đoán hình ảnh

+ Trên phim chụp X-quang xương: Hình ảnh phá hủy thân xương, mất màng xương, gặm nhấm màng xương, xâm lấn ra phần mềm bao quanh thân xương, có thể có phản ứng màng xương nhiều lớp kiểu vỏ hành

+ Trên phim chụp cộng hưởng từ hạt nhân (MRI) xương hoặc scaner xương thấy rõ hình ảnh khối u và sự xâm lấn của khối u vào ống tủy

CT-+ Chụp X-quang phổi và/hoặc CT-scaner phổi thấy tổn thương di căn phổi vì đa số sarcoma Ewing khi được phát hiện đã có di căn phổi

- Mô bệnh học: Hình ảnh vi thể của sarcoma Ewing điển hình với các tế bào nằm rải đều như một đám hạt, mất chất nền, tế bào kích thước nhỏ, nhân tròn đều, bào tương ít, hình ảnh nhân chia thưa thớt, thường không quá 2 nhân chia trong 1 vi trường

c) Sarcoma xương: Thường tổn thương đầu xương dài, nơi mô xương mới hình thành

- Lâm sàng không đặc hiệu

+ Đau xương thường đi kèm với khối u ở xương với tính chất cứng chắc, ranh giới không rõ ràng, khối u được da che phủ

+ Có thể có gãy xương tự phát

- Chụp X-quang xương

+ Thường gặp hình ảnh tạo xương xen lẫn với hủy xương

+ Hình ảnh tạo xương: Hình ảnh cản quang màu trắng ngà, khối đặc hoặc như đám mây, ranh giới không rõ

+ Hình ảnh hủy xương: đó là một vùng loãng xương nằm cạnh sụn tiếp hợp, không có bờ, ranh giới không rõ, phá hủy vỏ xương kèm theo xâm lấn phần mềm, làm phần mềm dầy lên, đặc lại, chứa những nốt vôi hóa

+ Phản ứng màng xương nhiều lớp như vỏ hành

- Xét nghiệm mô bệnh học giúp chẩn đoán xác định

d) Bệnh bạch cầu cấp

- Lâm sàng không đặc hiệu

+ Thâm nhiễm tủy xương lấn át các dòng khác: Thiếu máu nặng dần, đòi hỏi phải truyền máu, xuất huyết do giảm tiểu cầu, sốt nhiễm khuẩn, viêm loét niêm mạc miệng do giảm bạch cầu trung tính

+ Xâm lấn ngoài tủy: Thường gặp gan to, hạch to, di căn xương gây đau xương, khối u ở xương hay gặp u ở hố mắt gây lồi mắt Có thể xâm lấn thần kinh, tiêu hóa…

- Xét nghiệm chẩn đoán là huyết đồ và tủy đồ:

+ Huyết đồ: Hồng cầu, hemoglobin giảm, hồng cầu đẳng sắc, kích thước bình thường Tiểu cầu giảm Số lượng bạch cầu thường cao, tuy nhiên

có thể bình thường hoặc giảm Tỷ lệ, số lượng bạch cầu trung tính giảm Có nhiều tế bào bạch cầu non ra máu ngoại vi (thương hơn 5%)

+ Tủy đồ: Số lượng tế bào tủy tăng, một số ít trường hợp số lượng tế bào tủy bình thường Tế bào non tăng trên 25% tế bào tủy Có hiện tượng lấn

f) U lympho không Hodgkin

- Lâm sàng không đặc hiệu, thay đổi và phụ thuộc phân nhóm mô bệnh học, sự lan rộng của bệnh và vị trí nguyên phát

Có thể có đau xương, hạch to, sẩn trên da…

- Chẩn đoán xác định bằng sinh thiết

1.2.5 Phân loại bệnh mô bào Langerhans

1.2.5.1 Dựa vào đặc điểm lâm sàng

Ba thể bệnh [23], [1]:

a) Letterer-Siwe

- Chiếm 10% histiocytosis X

- Dạng tổn thương nhiều vị trí, cấp tính, tiến triển nhanh

- Tuổi bắt đầu: vài tuần sau đẻ đến 2 tuổi

- Bệnh học: có thể liên quan đến bạch cầu cấp

 Tổn thương xương trong 50% Tổn thương hủy xương lan rộng

- Tiên lượng tử vong 70%

- Bệnh học có thể biểu hiện các triệu chứng bệnh Ewing's sarcoma

- Cơ quan tổn thương:

 Tổn thương xương: phá hủy xương sọ với u mềm bên trên

 Tổn thương răng nếu có ảnh hưởng đến xương hàm dưới

 Gan lách to ít gặp, có thể có hạch to

 Tổn thương phổi: dạng kén và dạng nang với tràn khí tự phát

- Tiên lượng: thuyên giảm tự phát và đợt cấp tính

c) Bệnh u hạt bạch cầu ưa acid

- Chiếm 60-80% Histiocytosis X

- Tuổi khởi phát: 5-10 tuổi là thường gặp nhất Nam hay gặp hơn (3:2)

- Thường tổn thương xương Đa phần là tổn thương đơn độc (50-75%)

Cơ quan tổn thương: xương sọ (50%), thường gặp xương đỉnh

1.2.5.2 Phân loại bệnh theo phác đồ LCH III

a) Các cơ quan nguy cơ [25]

- Hệ tạo máu: có thể kèm hoặc không kèm tổn thương tủy xương

 Thiếu máu: Hb<10 g/dl

 Giảm bạch cầu: bạch cầu <4000 TB/ml

 Giảm tiểu cầu: Tiểu cầu <100 000 TB/ml

 Tổn thương tủy xương được xác định khi: xét nghiệm CD1a dương tính trong tiêu bản dịch tủy xương Tủy xương ít tế bào, có hình ảnh thực bào, loạn sản tủy, và/ hoặc xơ tủy có thể được xem như tổn thương thứ phát Thực bào máu biểu hiện trong trường hợp tiến triển nặng

- Tổn thương lách: lách to ≥2 cm dưới bờ sườn, đường giữa đòn

- Tổn thương gan: gan to ≥3 cm dưới bờ sườn và/ hoặc rối loạn chức năng gan (tăng SGOT, SGPT, tăng bilirubin, giảm protein, giảm albumin, tăng GGT, phosphatase kiềm, cổ chướng, phù) và/hoặc có chẩn đoán mô bệnh học

- Tổn thương phổi: thay đổi trên hình ảnh chụp cắt lớp vi tính và/hoặc chẩn đoán mô bệnh học

b) Tổn thương xương vị trí đặc biệt

Tổn thương xương các vị trí đặc biệt có nguy cơ tổn thương hệ thần kinh trung ương cao gấp 3 lần bình thường Bao gồm có:

- Tổn thương ở xương ổ mắt, xương thái dương, xương chũm, xương cánh bướm, xương gò má, xương sàng, xương hàm trên, tổn thương các xoang hoặc hố sọ trước và hố sọ giữa có xâm lấn mô mềm trong sọ (được chứng minh bằng hình ảnh cộng hưởng từ)

- Tổn thương vòm sọ không được xem là có nguy cơ tổn thương thần kinh trung ương

c) Phân loại nhóm bệnh nhân theo phác đồ LCH III

- Nhóm 1: Nhóm tổn thương đa cơ quan, có cơ quan nguy cơ

+ Gồm những bệnh nhân có tổn thương nhiều cơ quan trong cơ thể trong đó có một hay nhiều các cơ quan sau: hệ tạo máu, gan, lách hoặc phổi

+ Bệnh nhân chỉ có tổn thương phổi không thuộc nhóm này

- Nhóm 2: Nhóm tổn thương đa cơ quan, không có cơ quan nguy cơ + Gồm những bệnh nhân có tổn thương nhiều cơ quan nhưng không bị tổn thương các cơ quan: hệ tạo máu, gan, lách hoặc phổi

- Nhóm 3: Nhóm tổn thương xương một vị trí hoặc đa vị trí hoặc/và có tổn thương các vị trí đặc biệt

 Bệnh nhân tổn thương xương đa vị trí như tổn thương ở hai hay nhiều xương khác nhau

 Bệnh nhân tổn thương vị trí đặc biệt

1.3 Phác đồ LCH III

1.3.1 Sự ra đời phác đồ LCH III

Hội Mô Bào quốc tế đề xướng phác đồ LCH I từ 1/3/1991 Đây là thử nghiệm lâm sàng quốc tế đầu tiên về điều trị bệnh LCH có tổn thương đa cơ quan Phác đồ LCH I là phác đồ đơn hóa trị liệu, điều trị bằng Vinblastine hoặc Etoposide với thời gian điều trị 6 tháng, thử nghiệm lâm sàng phác đồ LCH I được kết thúc vào 15/8/1995 Kết quả nghiên cứu cho thấy không có

sự khác biệt về sử dụng Vinblastin và Etoposide Kết quả này cũng được so sánh với kết quả nghiên cứu DAL HX-83 và DAL HX-90, là 2 thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm kế tiếp nhau ở Đức, Úc, Thụy Điển, Netherlands dùng

đa hóa trị liệu gồm điều trị tấn công 6 tuần bằng uống liên tục Prednison phối hợp với Vinblastin và Etoposide, sau đó điều trị duy trì với Mecaptopurine, Vinblastin, Etoposide và Metrotrexate, tổng thời gian điều trị là 12 tháng Sự

so sánh này cho thấy điều trị đa hóa trị liệu tốt hơn và để làm sáng tỏ vấn đề

về giá trị của Etoposide trong việc phối hợp với Prednisolon và Vinblastin, phác đồ LCH II được đưa vào thử nghiệm [5]

Thời gian điều trị của phác đồ LCH II gống như phác đồ LCH I Trong phác đồ LCH II phân ra 2 nhóm là nhóm nguy cơ thấp và nhóm nguy cơ cao Trong nhóm nguy cơ cao lại chia là 2 nhánh, nhánh A điều trị tấn công bằng Prednisolon và Vinblastin, không sử dụng Etoposide, sau 6 tuần điều trị duy trì bằng Prednisolon, Vinblastin Nhánh B điều trị tấn công tương tự nhưng thêm Etoposide, sau đó duy trì bằng Prednisolone, Vinblastin và Etoposide Nhóm nguy cơ thấp điều trị tấn công giống điều trị tấn công nhánh A, sau đó duy trì bằng hai thuốc Prednisolon và Vinblastin

Kết quả nghiên cứu của phác đồ LCH II cho thấy Etoposide không có lợi ích đối với điều trị LCH Khi so sánh kết quả nghiên cứu của phác đồ LCH II với

kết quả nghiên cứu của phác đồ LCH I và DAL HX-83, DAL HX-90 thấy rằng

tỷ lệ tử vong của nhóm nguy cơ khoảng 20% ở cả 3 nghiên cứu chứng tỏ để điều trị những bệnh nhân này cần một hóa chất mới, đồng thời so sánh này cũng chỉ

ra rằng nếu kéo thời gian điều trị sẽ làm giảm tỷ lệ tái phát [26], [27]

Nghiên cứu tiếp theo của nghiên cứu DAL HX-83, 14 trong 21 bệnh nhân tổn thương đa cơ quan đáp ứng với điều trị ban đầu được điều trị theo nhánh C, sử dụng Methotrexate 500mg/m2 da, 3 lần/tuần trong thời gian điều trị duy trì có tới 86% bệnh nhân có kết thúc lui bệnh hoàn toàn [27]

Trong phác đồ LCH II chưa đề cập đến điều trị cho những bệnh nhân tổn thương xương ở đa vị trí, bệnh nhân tổn thương xương các vị trí đặc biệt như xương thái dương, xương bướm, xương gò má, cột sống…

Vì những vấn đề nêu trên mà hội Mô bào quốc tế đã đưa ra một thử nghiệm lâm sàng tiếp theo, đó là phác đồ LCH III

1.3.2 Phác đồ LCH III

Phác đồ LCH III được xây đựng với mục tiêu cũng giống LCH II Trong phác đồ có chia ba nhóm bệnh nhân (đã trình bày phần phân loại ở trên) dựa theo các cơ quan tổn thương Theo đó, phác đồ đưa ra phương pháp điều trị dựa vào sự lan rộng và độ nặng của bệnh Đồng thời phác đồ cũng đánh giá tỉ lệ thất bại điều trị giữa các nhóm, độc tính của thuốc trên bệnh nhân, sự tái phát trong quá trình điều trị và đánh giá tỉ lệ sống, tỉ lệ di chứng trong các nhóm bệnh nhân khác nhau.Thiết kế nghiên cứu là nghiên cứu tiến cứu đa trung tâm, tầm vóc quốc tế

Quyết định điều trị bệnh theo phác đồ LCH III dựa trên sự có mặt của tổn thương cơ quan nguy cơ hay không và tổn thương một cơ quan hay nhiều

cơ quan Thuốc điều trị trong phác đồ gồm có steroid và thuốc độc tế bào như Prednisolone, Vinblastin, 6-Mercaptoprine và Methotrexat (phụ lục)

Các dữ liệu đánh giá hiện tại trong các thử nghiệm được hội mô bào đề xuất rằng với tổn thương đa cơ quan thì tổng quá trình điều trị kéo dài 12 tháng làm giảm nguy cơ tái phát so với 6 tháng [28] Những bệnh nhân không tổn thương cơ quan nguy cơ cũng như những trường hợp tổn thương cơ quan nguy cơ nhưng đáp ứng với điều trị ban đầu thường có tỉ lệ sống cao Kết hợp giữa hai loại thuốc Prednisolin/Vinblastine đã được chứng minh là có hiệu quả điều trị với độc tính thấp; vì thế, phác đồ này trở thành điều trị cơ bản ban đầu cho mọi bệnh nhân sau khi xác định chẩn đoán [29], [30] Bệnh nhân với tổn thương cơ quan nguy cơ không đáp ứng trong 6 tuần đầu đặc biệt là có biểu hiện tiến triển trên lâm sàng có tiên lượng xấu về sau [4], [29] Với những bệnh nhân này, điều trị tích cực với nhiều hóa chất nên được đặt ra sớm

Với những trường hợp tái hoạt động bệnh được xác định, mặc dù có một vài phác đồ đã đưa vào sử dụng nhưng chưa tìm được điều trị hiệu quả nhất Bệnh nhân tổn thương xương tái phát sau khi dừng điều trị Viblastin/ Prednisolone vài tháng có thể có hiệu quả với điều trị kết hợp Viblastin/Prednisolone/Mercaptopurine [27] Với các bệnh nhân tái phát đa cơ quan hoặc tổn thương đa cơ quan, phác đồ điều trị tiếp theo còn hạn chế, tuy nhiên kết quả nhờ kết hợp Cladribine/Cytarabine và ghép tế bào gốc có thể đem lại nhiều hứa hẹn [31]

Nghiên cứu trên thế giới về lâm sàng và điều trị bệnh mô bào Langerhans được đề cập nhiều trong các tài liệu y học [23], [36] Các thử nghiệm lâm sàng LCH I, LCH II và LCH III được áp dụng ở rất nhiều nước trên thế giới như Anh, Mỹ, Ý, Pháp, Brazil…với số lượng bệnh nhân nhiều nhất lên tới hơn 1000 người [48] Ở Việt Nam, mới chỉ có một nghiên cứu tại thành phố Hồ Chí Minh trong 4 năm với 20 bệnh nhi [6] Mặc dù là nghiên cứu báo cáo năm 2011 nhưng phác đồ được sử dụng điều trị là LCH II Tính

từ năm 2009 đến nay, khoa huyết học lâm sàng bệnh viện Nhi trung ương đã

chẩn đoán và điều trị hơn 100 các trường hợp mắc bệnh, tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào tổng kết lại đặc điểm lâm sàng và đáp ứng điều trị bệnh Như vậy, những nghiên cứu về dịch tễ học lâm sàng cũng như tình hình điều trị bệnh mô bào Langerhans là một nhu cầu cấp thiết hiện nay nhằm nâng cao hiệu quả trong công tác quản lý và điều trị bệnh

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu

- Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu chung cho 2 mục tiêu:

+ Bệnh nhân dưới 18 tuổi

+ Được chẩn đoán bệnh mô bào Langerhans theo tiêu chuẩn chẩn đoán của hội mô bào (1987) với mức độ chẩn đoán từ mức độ 1 đến mức 3:

Mức 1: Dự đoán qua đặc điểm hình thái tế bào dưới kính hiển vi quang học

Mức 2: Chẩn đoán đúng hướng: Hình thái tế bào qua kính hiển vi quang học

và nhuộm dương tính từ 2 phương pháp nhuộm sau đây trở lên: Adenosine triphosphat/ Protein S100/ Alpha- D- Mannosidase/ Lectin từ lạc

Mức 3: Chẩn đoán xác định: Hình thái tế bào qua kính hiển vi quang học với

hạt Birbeck ở tế bào tổn thương qua kính hiển vi điện tử và/hoặc nhuộm kháng nguyên CD1a dương tính ở tế bào tổn thương

Với bệnh nhân được chẩn đoán ở mức độ 1, lâm sàng phải có những triệu chứng lâm sàng điển hình của bệnh: Letterer Siwe, Hand-Schüller-Christian

- Thời gian nghiên cứu:

+ Giai đoạn hồi cứu từ tháng 1/1/2009 đến 12/2013

+ Giai đoạn tiến cứu từ tháng 12/2013 đến 31/10/2014

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng nghiên cứu

- Tiêu chuẩn loại trừ chung cho 2 mục tiêu:

+ Bệnh nhân không đủ tiêu chuẩn chọn bệnh nhân trên

 Bệnh nhân hồi cứu không đủ dữ liệu đánh giá

- Với mục tiêu 2:

 Bệnh nhân điều trị không đúng theo phác đồ LCH III

 Bệnh nhân dừng/bỏ điều trị

 Bệnh nhân đã được điều trị trước đó với phác đồ khác

2.2 Phương pháp nghiên cứu

- Thiết kế nghiên cứu:

 Với mục tiêu 1: Nghiên cứu mô tả cắt ngang

 Với mục tiêu 2: Nghiên cứu can thiệp đối chứng trước- sau

2.3 Chọn mẫu: Chọn mẫu thuận tiện

2.4 Các chỉ tiêu và biến số nghiên cứu

 Kích thước gan và lách: dưới bờ sườn (cm)

 Chức năng đông máu: Prothrombin, APTT, fibrinogen

 X-quang sọ, ngực, tay, chân, xương chậu, cột sống

 CT-scaner/MRI sọ, phổi (nếu cần)

 Tỉ trọng nước tiểu, áp lực thẩm thấu nước tiểu

 Giải phẫu bệnh tổn thương có nhuộm hóa mô miễn dịch CD1a, CD68, nhuộm S100

2.4.1.2 Mục tiêu 2

 Điều trị đúng theo phác đồ LCH III: có hay không

 Thời điểm đánh giá: cuối tuần 6, cuối tuần thứ 12 và kết thúc điều trị

 Đáp ứng tại các thời điểm: tốt- trung bình- kém- tử vong

 Thời gian sống toàn bộ, thời gian sống không bệnh

 Tỷ lệ sống, tỷ lệ sống không bệnh

 Tái phát

 Di chứng: Đái tháo nhạt, bất thường xương, di chứng thần kinh

 Tổn thương cột sống không có tổn thương phần mềm kèm theo như xẹp đốt sống hoặc tổn thương cột sống kèm theo tổn thương phần mềm gần tủy sống

- Tổn thương gan: khi có một hoặc nhiều dấu hiệu sau:

 Gan to dưới bờ sườn trên 3 cm hoặc kết luận gan to trên siêu âm

 Protein toàn phần< 55g/l và/ hoặc Albumin < 25 g/l

 Bilirubin toàn phần tăng trên 3 lần bình thường (Theo khoa sinh hóa- Bệnh viện Nhi Trung ương, giới hạn trên của Bilirubin là 20 µmol/l)

 Tăng SGOT và SGPT trên 3 lần bình thường (Theo khoa sinh hóa- Bệnh viện Nhi Trung ương: giới hạn trên của SGOT là 50 U/l; của SGPT là 44 U/l)

 Cổ chướng, phù

 PTT giảm dưới một nửa giá trị bình thường

- Tổn thương lách [32], [33]: Kích thước dưới bờ sườn đường giữa đòn trên 2

cm hoặc xác định bằng siêu âm

- Tổn thương phổi: Thở nhanh theo tuổi, X-quang tổn thương dạng thâm nhiễm nốt hoặc hình ảnh CT-scaner hình ảnh điển hình (thâm nhiễm dạng nốt hoặc dạng kén, nang lan tỏa) loại trừ yếu tố nhiễm trùng

- Đái tháo nhạt khi trẻ có đái nhiều, tỉ trọng nước tiểu giảm

 Đái nhiều khi: Lượng nước tiểu trên 4l/ngày hoặc trên 300ml/kg/24h

 Tỉ trọng nước tiểu giảm khi dưới 1,005

 MRI sọ não đánh giá tuyến yên loại trừ các nguyên nhân khác

- Rối loạn hệ tạo máu khi [25]

+ Thiếu máu và giảm tiểu cầu:

Trường hợp nhẹ : 70g/l<Hb< 100 g/l (không do nguyên nhân khác như thiếu sắt) và/hoặc 20 000 TB/ml<Tiểu cầu < 100 000 TB/ml

Trường hợp nặng: Hb< 70 g/l (không do nguyên nhân khác như thiếu sắt) và/hoặc tiểu cầu < 20 000 TB/ml

+ Bạch cầu giảm dưới 4000 TB/ml và/hoặc giảm bạch cầu hạt với mức

- Hạch to: Hạch vùng cổ, nách trên 1cm là to, vùng bẹn trên 1,5 cm là to, các

hạch ở vùng khác khi sờ thấy là to Khẳng định bằng lâm sàng hoặc siêu âm

- Tổn thương tiêu hóa: Tiêu chảy kéo dài, phân có máu, táo bón, chậm lớn

- Tổn thương thần kinh: Bất thường khi thăm khám kết hợp với hình ảnh MRI

có tổn thương khối u hoặc hình ảnh thoái hóa thần kinh trên phim chụp với bất thường tín hiệu khu trú nhân xám và tiểu não hoặc teo não không giải thích được do corticoid

- Tổn thương da: Bất kì tổn thương ban nào được mô tả bằng mô học tế bào hoặc tổn thương ban đỏ, nốt sẩn, viêm bã nhờn…trên bệnh nhân đã được chẩn đoán xác định là LCH

2.4.2.2 Mục tiêu 2

- Nhóm bệnh nhân theo phác đồ LCH III

Nhóm 1: Nhóm tổn thương đa cơ quan, có cơ quan nguy cơ

+ Gồm những bệnh nhân có tổn thương nhiều cơ quan trong cơ thể trong đó có một hay nhiều các cơ quan sau: hệ tạo máu, gan, lách hoặc phổi

+ Bệnh nhân chỉ có tổn thương phổi không thuộc nhóm này

Nhóm 2: Nhóm tổn thương đa cơ quan, không có cơ quan nguy cơ

+ Gồm những bệnh nhân có tổn thương nhiều cơ quan nhưng không bị tổn thương các cơ quan: hệ tạo máu, gan, lách hoặc phổi

Nhóm 3: Nhóm tổn thương xương một vị trí hoặc đa vị trí hoặc/và có tổn

- Thời gian theo dõi: Với những trẻ còn sống thì thời gian theo dõi từ lúc trẻ bắt đầu điều trị đến ngày 31/10/2014 Với trường hợp tử vong, tái phát thời gian này tính từ khi bắt đầu điều trị đến khi trẻ tái phát, dừng phác đồ LCH III

- Tái phát: Bệnh hoạt động trong và sau khi điều trị Bệnh hoạt động được định nghĩa là sau một thời gian các triệu chứng hoàn toàn thoái triển (ít nhất 3 tháng) thì xuất hiện thêm các tổn thương mới (cơ quan tổn thương có thể là cơ quan đã tổn thương trước đó hoặc cơ quan mới)

- Khỏi bệnh là sau khi kết thúc phác đồ, các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh thoái triển hoàn toàn

- Di chứng của bệnh là sau khi kết thúc phác đồ vẫn còn các biểu hiện sau:

+ Đái tháo nhạt

+ Bất thường xương do tổn thương như gù vẹo cột sống, biến dạng xương nhưng trên chẩn đoán hình ảnh tổn thương xương cũ đã ổn định với cốt hóa, không biến đổi theo thời gian, không có tổn thương xương mới

+ Di chứng thần kinh: các triệu chứng lâm sàng thần kinh như liệt, thất ngôn, rối loạn động tác hoặc/và kèm theo biến đổi thoái hóa thần kinh trên MRI đã tồn tại từ trước đó, không có thêm tổn thương mới

- Tiêu chuẩn đáp ứng điều trị tại các thời điểm: sau 6 tuần tấn công đầu tiên, 6 tuần tấn công tiếp theo, thời điểm xác định trong giai đoạn duy trì (phụ lục)

Chỉ số Tiêu chuẩn Giải thích

2.5 Kĩ thuật và công cụ thu thập thông tin

Với các trường hợp hồi cứu: lấy số liệu từ phòng lưu trữ hồ sơ bệnh án bệnh nhân và sổ theo dõi điều trị của bệnh nhân Kết hợp phỏng vấn gia đình

và người chăm sóc trẻ xác minh triệu chứng và quá trình điều trị

Với những trường hợp tiến cứu: hỏi bệnh, khám lâm sàng trẻ tại thời điểm trước điều trị và sau điều trị 6 tuần đầu tấn công, sau 12 tuần tấn công (nếu có), tại các thời điểm xác định trong giai đoạn duy trì (phụ lục)

Sử dụng mẫu bệnh án nghiên cứu (phụ lục kèm theo)

2.6 Xử lý số liệu

Số liệu thu thập được xử lý theo chương trình SPSS 16.0

- Dùng thuật toán Kaplan-Meier để đánh giá: Tỷ lệ sống tích lũy (OS): với định nghĩa sự kiện là trường hợp tử vong; trẻ không có sự kiện này là trẻ sống khỏe mạnh, tái phát hoặc có di chứng Tỉ lệ sống không bệnh (DFS): với định nghĩa sự kiện là trường hợp tử vong, tái phát và di chứng Trẻ không có

sự kiện trên là trường hợp sống không bệnh

- Phương pháp Log-rank để so sánh đường cong sống sót và sống không bệnh giữa một số yếu tố (nhóm bệnh nhân và độ tuổi)

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

Bệnh án hồi cứu

192 bệnh nhân

Không đủ hồ sơ nội trú 43 trường hợp Không đủ hồ sơ ngoại trú 62 trường hợp Bệnh nhân tiến cứu

17 trường hợp

Tổng số nghiên cứu

104 trường hợp Mục tiêu 1

Điều trị không đúng phác đồ 13 trường hợp

Không liên lạc đánh giá được kết quả cuối 12 trường hợp

58 trường hợp hết phác đồ

Mục tiêu 2

16 trường hợp tiến

cứu đang điều trị

5 trường hợp bỏ phác đồ giữa chừng

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ

3.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu

3.1.1 Phân bố theo giới

Biểu đồ 3.1 Phân bố theo giới

Nhận xét: Tỉ lệ nam/nữ là 1,3:1 nhưng không có sự khác biệt về giới (p>0,05)

3.1.2 Phân bố theo dân tộc

Bảng 3.1 Phân bố theo dân tộc

3.1.3 Phân bố theo tuổi

Bảng 3.2 Phân bố theo tuổi

Nhận xét: Trẻ nhỏ hơn 2 tuổi chiếm 51% số trẻ trong nghiên cứu

3.1.4 Phân bố theo địa phương

Bảng 3.3 Phân bố theo địa phương

Địa phương Số bệnh nhân

(n=104) Địa phương Số bệnh nhân

(n=104)

Vĩnh phúc 3 (2,9%) Thái Nguyên 1 (1%)

Hải Phòng 2 (1,9%)

Nhận xét: Bệnh nhân bị LCH trong nghiên cứu gặp ở tất cả các tỉnh đồng

bằng Bắc Bộ, trong đó, nhiều nhất là ở Hà Nội với 24% số trẻ

Nhận xét: Bệnh nhân LCH vào viện với nhiều lý do, trong đó biểu hiện sưng

u vùng đầu nhiều nhất chiếm 27,9%, sau đó là triệu chứng sốt chiếm 21,1% Triệu chứng điển hình của bệnh là ban sẩn chỉ có 9 trường hợp chiếm 8,6%

3.1.6 Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi điều trị

Bảng 3.5 Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi điều trị

Thời gian

Nhóm bệnh nhân

≥ 3 năm 2 - <3 năm 1- <2 năm Dưới 1 năm

Nhóm tổn thương đa cơ

47 45,2 % Nhóm tổn thương đa cơ

quan, RO-

0

0 %

2 1,9 %

2 1,9 %

6 5,8 % Nhóm tổn thương xương

đa vị trí và vị trí đặc biệt

2 1,9 %

2 1,9 %

1

1 %

39 37,5 % Tổng n

Tỷ lệ (%)

2 1,9 %

5 4,8 %

5 4,8 %

92 88,5 %

Nhận xét: Thời gian trung bình từ lúc có triệu chứng bệnh đến khi được điều

trị là 5 tháng, sớm nhất là 9 ngày và muộn nhất là 5 năm Phần lớn bệnh nhân được điều trị bệnh trong vòng một năm từ khi có triệu chứng (88,5%) Trường hợp điều trị sau khi khởi phát bệnh trên 2 năm chỉ chiếm 6,7% trong đó đa phần là bệnh nhân thuộc nhóm 3 (4/7 trường hợp)

3.2 Các cơ quan tổn thương

Biểu đồ 3.2: Các cơ quan tổn thương

Nhận xét: Tổn thương xương hay gặp nhất (73,1%),sau đó là rối loạn hệ tạo máu

(44,2%) Tổn thương da, gan và lách chiếm khoảng 1/3 trường hợp Tổn thương phổi và triệu chứng thần kinh là ít gặp nhất (chiếm lần lượt 3,8 và 1,9%)

Xương Huyết học Da Lách Gan Hạch Lồi mắt Thần kinh Phổi

Có tổn thương Không tổn thương

3.2.1 Tổn thương xương

3.2.1.1 Chụp X-quang xương tại thời điểm nhập viện

Biểu đồ 3.3: Chụp X-quang xương tại thời điểm nhập viện

Nhận xét: Hơn một nửa số trẻ trong nghiên cứu (59,6%) không được đánh giá

tổn thương xương đầy đủ

3.2.1.2 Vị trí tổn thương xương trên X-quang

Trong số 35 trẻ được chụp đầy đủ phim X-quang đánh giá tổn thương, chúng tôi thấy đặc điểm tổn thương xương như sau:

Nhận xét: Trẻ có tổn thương xương một vị trí là 54,3% các trường hợp

Vị trí hay gặp nhất của tổn thương xương là xương sọ (53,8%), sau đó

là xương đùi (12,3%) Các xương khác ít gặp hơn chiếm tỉ lệ từ 1,5-7,7%

Từ 1 đến 2 tuổi (n =16)

Từ 2 đến 5 tuổi (n =37)

Nhận xét: Tổn thương da gặp nhiều nhất ở thân mình với 42,7%; tổn thương

da đầu đứng thứ 2 với 17,1%