Nghiên cứu tổng hợp tạp chất B của Terazosin dùng trong kiểm nghiệm (Khóa luận tốt nghiệp)

Nghiên cứu tổng hợp tạp chất B của Terazosin dùng trong kiểm nghiệm (Khóa luận tốt nghiệp)Nghiên cứu tổng hợp tạp chất B của Terazosin dùng trong kiểm nghiệm (Khóa luận tốt nghiệp)Nghiên cứu tổng hợp tạp chất B của Terazosin dùng trong kiểm nghiệm (Khóa luận tốt nghiệp)Nghiên cứu tổng hợp tạp chất B của Terazosin dùng trong kiểm nghiệm (Khóa luận tốt nghiệp)Nghiên cứu tổng hợp tạp chất B của Terazosin dùng trong kiểm nghiệm (Khóa luận tốt nghiệp)Nghiên cứu tổng hợp tạp chất B của Terazosin dùng trong kiểm nghiệm (Khóa luận tốt nghiệp)Nghiên cứu tổng hợp tạp chất B của Terazosin dùng trong kiểm nghiệm (Khóa luận tốt nghiệp)Nghiên cứu tổng hợp tạp chất B của Terazosin dùng trong kiểm nghiệm (Khóa luận tốt nghiệp)Nghiên cứu tổng hợp tạp chất B của Terazosin dùng trong kiểm nghiệm (Khóa luận tốt nghiệp)Nghiên cứu tổng hợp tạp chất B của Terazosin dùng trong kiểm nghiệm (Khóa luận tốt nghiệp)

M C L C

DANH M C CÁC KÝ HI U, CH VI T T T

DANH M C CÁC B NG

1.1 Terazosin 2

1.1.1 M t s thông tin chung v terazosin 2

1.1.2 Ch nh c a terazosin 2

1.1.3 M t s thành ph m ch a terazosin trên th ng 2

1.2 T p ch t B c a terazosintheo USP 37 4

1.2.1 M t s thông tin chung v t p ch t B c a terazosin 4

nh v gi i h n t p ch t B c a terazosin trong nguyên li u và thành ph m ch a terazosin 4

nh t p ch t B trongnguyên li u terazosin theo USP 37 4

1.3 T ng quan v m t s d ng trong nghiên c tài 5

c ký l p m ng 5

c ký l ng hi 7

h ng ngo i 11

i ph 12

c ng t h t nhân 12

nóng ch y 13

t tr ng 14

các h p ch t h 14

1.4.1 Chi t 14

1.4.2 S c ký c t 15

1.4.3 K t tinh 15

ng h p d n ch t phenol 16

16

16

16

17

1 .17

1.6 Tình hình nghiên c u Vi t Nam và trên th gi i 17

1.6.1 Tình hình nghiên c u Vi t Nam 17

1.6.2 Tình hình nghiên c u trên th gi i 18

U, THI T B , N PHÁP NGHIÊN C U 21 2.1 Nguyên li u 21

2.2 Thi t b 21

2.3 Nôi dung nghiên c u 22

2.4 u 22

ng h p t p ch t B 22

s n ph m thô 22

2.4.3 Kh nh c u trúc ch t t ng h c 23

nh gi i h n t p ch t 23

ng IBT 23

nh gi i h n t p ch t B trong nguyên li u ch a terazosin 23

C NGHI M, K T QU VÀ BÀN LU N 24

3.1 T ng h p t p ch t B c a terazosin 24

3.1.1 Nguyên t c : 24

3.1.2 Quy trình t ng h p chung: 24

l a ch u ki n ph n ng thích h p 25

3.1.4 Kh n diazo hóa 25

3.1.5 Kh n th y phân 29

3.1.6 Quy trình t ng h p t p ch t B c a terazosin 32

3.2 Ki tinh khi t c a s n ph m thô 32

nóng ch y 32

3.2.2 Ki tinh khi t c a s n ph m thô b ng TLC 33

3.3 Tinh ch IBT thô 34

3.3.1 Chu n b c t s c ký 34

u lên c t 34

3.3.3 Ti n hành r a gi i 34

3.4 Ki tinh khi t c a s n ph m tinh ch 35

nóng ch y 35

3.5 Kh nh c u trúc c a s n ph m tinh ch 37

IR 37

3.5.2 Ph kh i MS 38

3.5.3 Ph NMR 38

3.5.4 K t qu phân tích nhi t tr ng 39

nh gi i h n t p ch ng s n ph m .40

nh t p ch t liên quan b ng TLC 40

nh t p ch t liên quan b ng HPLC 40

ng IBT 433.7 S d ng s n ph ki m tra gi i h n t p B trong nguyên li u terazosintheo USP 37 45

u ki n s c ký 453.7.2 Chu n b dung d ch 45

4.1 T ng h p 494.2 Phân l p s n ph m thô 494.3 Kh o sát các h s t p ch t c a s n ph m thô và h s c

ký tinh ch b c ký c t .494.4 Tinh ch 50

tinh khi t c aIBT b nh nhi nóng ch y 504.6 Kh nh c u trúc c a IBT tinh ch 504.7 V nh gi i h n t p ch t liê ng c a IBT b

pháp HPLC 514.8 V s d ng s n ph m tinh ch c ki m tra gi i h n t p ch t B trong

nguyên li u terazosin 52

5.1 K T LU N 535.2 KI N NGH 53

TÀI LI U THAM KH O

DANH M C CÁC KÝ HI U, CH VI T T T

CRS (Chemical reference standard) : Ch t chu i chi u

DMSO-d 6 : Dimethylsulfoxid deuteri hóaHPLC (High-performance liquid

NMR (Nulear magnetic resonance) : C ng t h t nhân

PA (Pure analysis) : Tinh khi t phân tích

RSD (Relative standard deviation) l ch chu iTLC (Thin layer chromatography) : S c ký l p m ng

USP (United States Pharmacopoeia) n M

DANH M C CÁC B NG

B ng 1.1 M t s thành ph m ch a terazosin trên th tr ng 3

B ng 1.2 Dãy ch t phenol th c t ng h pt d n ch t halogenid c a vòng th m 19

B ng 3.2 Hi u su tc a các ph n ng t ng h i t l mol acid sulfuric .25

B ng3.3 Hi u su tc a các ph n ng t ng h i t l mol NaNO2 27

B ng 3.4 Hi u su t c a các ph n ng t ng h i th i gian diazo hóa 28

B ng 3.5 Hi u su t c a các ph n ng t ng h i nhi th y phân 30

B ng 3.6 Hi u su t c a ph n ng t ng h p kh o sát th i gian th y phân 31

B ng 3.7 Hi u su tc a quá trình t ng h p 32

B ng 3.8 Nhi nóng ch y c a s n ph m thô 33

B ng 3.9 Hi u su t tinh ch IBT thô và toàn b quá trình t ng h p và tinh ch IBT .35

B ng 3.10 Nhi nóng ch y c a s n ph 36

B ng 3.11 K t qu ph IR c a s n ph m 37

B ng 3.12 K t qu phân tích ph 1H-NMR c a s n ph m 38

B ng 3.13 K t qu phân tích ph 13C-NMR c a s n ph m 39

B ng 3.14 K t qu phân tích nhi t tr ng l ng c a s n ph m 40

B ng 3.15 K t qu p c a h th ng s c ký 41

B ng 3.16 Giá tr th i gian l u c a các pic s c ký 41

B ng 3.17 Giá tr phân gi i gi a hai pic li n k 42

B ng 3.18 Di n tích pic c a các t p ch t trong IBT 42

B ng 3.19 Gi i h n các t p ch t trong IBT 43

B ng 3.20 K t qu nh hàm l ng IBT tinh ch 44

B ng 3.21. p c a h th ng s c ký 46

B ng 3.22 Giá tr th i gian l u c a các pic s c ký 47

DANH M C CÁC HÌNH V TH

Hình 1.1 Công th c c u t o c a terazosin 2

Hình 1.2 M t vài bi t d c ch a terazosin 3

Hình 1.3 Công th c c u t o c a IBT 4

Hình 3.1. n 1 ph n ng t ng h p IBTd ki n 24

Hình 3.2. n 2 ph n ng t ng h p IBTd ki n 24

Hình 3.4 S c a ph n ng kh o sát t l mol acid sulfuric 26

Hình 3.5 S c a ph n ng kh o sát t l mol natri nitrit 27

Hình 3.6 S c a ph n ng kh o sát th i gian diazo hóa 29

Hình 3.7 S c a ph n ng kh o sát nhi th y phân 30

Hình 3.8 S c a ph n ng kh o sát th i gian th y phân 31

Hình 3.9 S n ph m thô 33

Hình 3.10 S kh n tinh ch IBT qua c t 35

Hình 3.11 S s n ph m tinh khi t 37

Hình 3.12 Gi nhi t c a s n ph m tinh ch 39

Hình 3.13 S m u tr nh hàm l ng IBT 43

Hình 3.14 S dung d i chi nh hàm l ng IBT 44

Hình 3.15 S dung d ch th nh hàm l ng IBT 44

Hình 3.16 S m u tr ng khi ki m tra gi i h n t p B trong nguyên li u terazosin 46

Hình 3.17 S dung d i chi ukhi ki m tra gi i h n t p B trong nguyên li u terazosin 47

Hình 3.18 S m u nguyên li u terazosinkhi ki m tra gi i h n t p B trong nguyên li u terazosin 47

T V

i lành tính tuy n ti n li t là m t b ng g p Bi n pháp ph u thu t tuy n ti n li t t vai trò quan tr ng nh ng b nh nhân có tri u ch ng Tuy nhiên t l ph u thu m k t khi thu c ch n kênh -adrenergic và thu c c ch -reductase tr nên ph bi n u tr i lành tính tuy n ti n li t [35], [40] M t s nghiên c u d ch t h c s

d ng thu c ch -adrenergic u tr i lành tính tuy n ti n li t và

ch ng minh r ng thu c ch -adrenergic có kh m nhi u chi phí liên

c u t ng h p t p ch t B c a terazosin dùng trong ki m nghi m thu i các m c tiêu sau:

1 Xây d ng t ng h p và tinh ch t p ch t B c a terazosin quy mô phòng thí nghi m

2 nh hàm m, gi i h n t p ch t liên quan, u ng c a

s n ph m và s d ng s n ph nh gi i h n t p ch t B trong nguyên

li u terazosin

- S d gi m tri u ch i lành tính tuy n ti n li t [30], [32], [36], [38], [39], [41].

Các thành ph m ch a terazosin trên th ng v hãng s n xu t, d ng bào ch ng ho t ch t (b ng 1.1 và hình 1.1)

- Dung d ch th : Hòa tan chính xác kho ng 125,0 mg ch ph m trong 25,0 ml h n

- Yêu c u gi i h n t p ch t B: Không quá 0,1% [43]

c c nh trên các phi n kính ho c phi n kim lo ng là m t h dung

c tr n v i nhau theo t l nh trong t ng chuyên lu n Trong quá trình di chuy n qua l p h p ph , các c u t trong h n h p

m u th c di chuy n trên l p m ng ngv i nh ng t khác nhau K t qu c là m t s trên l p m n c a s tách có th là

h p ph , phân b i ion, sàng l c phân t hay s ph i h ng th i

c a nhi tùy thu c vào tính ch t c a ch

dRlà kho ng cách t m xu n tâm v t phân tích(cm).

1.3.1.4 M t s ví d v nh t p ch t nh danh b ng TLC

Ví d 1 nh t p ch t liên quan trong viên nén ibuprofen [3]

- : silicagel GF254

- : n-hexan:ethyl acetat:acid acetic khan (15:5:1)

- : Chi t m ng b ng kho ng 0,250 g ibuprofen v i cloroform, chi t 3 l n, m i l n 10,0 ml cloroform ch chi t còn kho ng 1

ml, thêm cloroform cho v 5,0 ml

- : Pha loãng 1,0

cloroform

-dung kali permanganat 1% trong acid sulfuric loãng

- Dung d ch i chi u (a): Pha loãng 1,0 ml dung d ch th t i 100,0 ml v c

- Dung d i chi u (b): Pha loãng 5,0 ml dung d i chi u (a) t i 10,0 ml v i c

- Phát hi n v t b ng soi UV 254 nm

- t qu : B t k v t nào trên s c a dung d ch th , ngoài v t

t trên s c a dung d i chi u (a) (1,0%) và không nhi t v t s c ký trong s c a dung d i chi u (b) (0,5%)

1.3.2.1 Nguyên t c

S c ký l ng hi c ký tách các ch t ra kh i h n h p

ng là ch t l ng và a trong c t là ch t r i

d ng ti u phân ho c m t ch t l ng h p ph trên m t ch t mang r n, hay m t ch t

c liên k t hóa h c v i các nhóm h Quá trình s c ký l ng d a trên

h p ph , phân b i ion ho c phân lo i theo kích c

- Th R: Là th i gian tính t khi ch c tiêm vào h th ng

u cao H

L là chi u cao c t s c ký

W là chi u r

W1/2là chi u r ½ chi u cao pic

- H s b i AF cho bi t m i c a pic trên s

W1/20: Là chi u r 1/20 chi u cao pic

a: Là kho ng cách t ng vuông góc h t ng cong

c t i v trí 1/20 chi u cao c a pic

ng thì yêu c u 0,9 c a AF càng g n 1 thì pic i

- phân gi i tách 2 ch t khác nhau trên m u ki n s c

phân gi i c a 2 pic k c tính theo công th c :

RS= 1,5 : Hai pic tách kh i nhau rõ ràng, ch xen ph nhau 0,3%.

RS= 1,0 n nhau còn xen ph nhau 0,4%

1.3.2.3 ng d ng

- nh tính: D a vào th a m u th và m u chu n, ho c

ch ng ph c a pic th và pic chu nh tính ch t th

- ng: D a trên nguyên t c n c a m t ch t t l v i chi u cao ho c

- nh gi i h n t p ch t: D a trên nguyên t ng ph a m t

ch t trong h n h p nhi u thành ph c tính b ng t l ph n tích pic

c a nó so v i t ng di n tích c a t t c các pic thành ph n trên s

th c gi i h n c a t ng t p ch t trong m u th ho c gi i h n t ng t p ch t trong m u th [3], [4], [6], [9], [18]

1.3.2.4 M t s ví d v nh t p ch nh danh b ng HPLC

Ví d 1: nh t p ch t liên quan trong viên nén tenoxicam [3]

- ng: 0,12 g natri dodecyl sulfat trong 700,0 ml methanol, tr n v i 100,00 ml dung d ch KH2PO4 u ch n pH 2,8 b ng H3PO4

- Dung d ng b t viên ch a kho ng 0,1 g tenoxicam trong 100,0 ml acetonitril 50 %, hút 5,0 ml dung d ch trên pha loãng thành 200 ml v ng

- Dung d ch (2): Pha loãng 1 ml dung d ch (1) thành 200,0 ml v ng

c a pic chính trong s c a dung d ch (2) (2%)

Ví d 2: nh t p ch t liên quan trong nguyên li u niclosamid monohydrat [42]

- ng: acetonitril:KH2PO4 2 g/l:Na2HPO4 1 g/l:tetrabutylamoni hydrosulfat 2 g/l (1:1:1:1)

- Dung d ch th : Hòa tan chính xác kho ng 50,0 mg ch ph m trong methanol, pha loãng t i 50,0 ml v i methanol

- Dung d i chi u: Pha loãng 1,0 ml dung d ch th thành 100,0 ml b ng acetonitril Pha loãng 1,0 ml dung d ch trên thành 20,0 ml v i acetonitril

+ Trong s c c a dung d ch th , t ng di n tích c a các pic, ngoài pic ng v i niclosamid và pic c a dung môi, không l n l n di n tích pic chính trên s c dung d i chi u.

+ Gi i h n t p ch nh danh: 0,1 l n di n tích pic chính trên s thu

- ng: acid formic 0,1% trong acetonitril:acid formic 0,1% trong methanol,

S d c tính h p th ánh sáng trong vùng h ng ngo c sóng kho ng

760-1000 nm) c a các ch t hóa h c M i ch t khác nhau có kh p th ánh sáng trong vùng h ng ngo

ng chân không cao (10-3-10-6mmHg) t h

b ion hóa và b phá v thành các m nh c t o thành trong bu ng ion

c gia t c và tách riêng nh b phân tích kh i ng t n detector.Tín hi ng v i các ion s c th hi n b ng m t s v ch ( ng khác nhau t p h p l i thành m t kh i ph ho c ph kh i ng

trí c a tín hi u c ng t proton trong ph NMR ph thu c vào m n tvùng lân c n qu

- M i ch t khác nhau có nhi nóng ch y khác nhau

- N u m ch y ch chênh l ch nhau 0,5°C thì có th xem s n ph m t

- N m ch y còn th m ch y lý thuy t ch ng t s n ph m thu

t ph i tinh ch l i

c a hai pha khi l c không b c khi l c [7].

N u l c dung d ch A có ch a ch t tan S v i dung môi B (dung môi chi t) thì khi quá trình phân b t tr ng thái cân b ng

di n b ng cong th hi n s ph thu c gi hòa tan và nhi

- có th ti n hàn c quá trình k i ta ph i t o ra tr ng thái quá bão hòa c a dung d ch Tr ng thái quá bão hòa c a dung d ng không b n, ch t hòa tan th a s tách ra kh i dung d k ch s d chuy n

v tr ng thái bão hòa

i v i nh ng dung d , khi nhi

gi m xu ng, dung d ch chuy n t tr ng thái bão hòa sang tr ng thái quá bão hòa,

dung d ch s i và pha r n s ch s l i chuy n v tr ng thái bão k t tinh lo i dung d i ta ti n hành làm l nh dung d ch

i v i nh ng dung d chuy n dung

d ch này v tr ng thái quá bão hòa thì c n ph i gi m m t kho ng nhi l n Do

k t tinh lo i dung d ch này thì c t ph n dung môi

- ph n i nhi ph n ng ng trên 200°C T ph n

ng c a aryl halogenid gi m d n theo th t : iodid, bromid, cloridvà florid [37]

1.5.2.

Arylamin th ng acid ho c trung tính v i xúc tác ZnCl2, HCl,

BF3, H2SO4ho c H3PO4 nhi r t o ra phenol và amoniac [37]

1.5.3.

Acid aryl sulphonic ng ki m có th bi i thành phenol theo

- T ng h p và tinh ch 4- làm t p chu n s d ng trong ki m tra ch t

ng nguyên li u và các d ng bào ch c a paracetamol [11]

- u nghiên c u t ng h p và thi t l p t p chu n captopril disulfide [17]

- T ng h p và tinh ch các t p ch t c a g ng tiêu chu n ki m nghi m thu c [13]

- u ch và thi t l p ch t chu n 2-amino-1-(4-nitrophenyl) propan-1,3-diol dùng trong ki m nghi m các ch ph m chloramphenicol [21]

- T ng h p t p ch t chu n D c a amlodipin t amlodipinbesylat [23].

- T ng h p 2-methyl-4-nitroimidazol, t p ch t A c a metronidazol làm ch i chi u [12]

- Thi t l p ch t chu n (2-clorophenyl) diphenyl methanol [10]

t l ng terazosin hydroclorid t ng h p t i Vicác ch tiêu ch ng c a terazosin theo USP 37, tuy nhiên v

v gi i h n t p ch t B trong terazosin p chu n [16]

i c nghiên c u v t ng h p t p ch t B c a terazosin dùng trong ki m nghi m hi c th c hi n t i Vi t Nam

và NaI 0 °C H n h c khu y 100°C trong 14 gi [27]

Chú thích :

Rh(I) + : cation rhodium (I)

In(OTf) 3 :indium (III) triflorometansunonat

-CO 2 Et: ethoxycarbonyl

Ví d 2 : T ng h p dãy ch t phenol t d n ch t halogenid c

Mu i ti p t c hòa vào h n h p dung môi g m c và 35 ml cyclopentyl methyl ether, khu y tr n [43]

- Tuy nhiên, c u nào công b quá trình t ng h p và tinh ch t p ch t B

c a terazosin

- Trên th gi i vi c thi t l p t p chu n B c a terazosin c m t s c

ph m phát tri n :

+ T p chu n B c a terazosin c a hãng Clearsynth v tinh khi t >98%

+ T p chu n B c a terazosin c a hãng Laurel Pharma v tinh khi t >96%.+ T p chu n B c a terazosin c a hãng USP (g n 30 tri ng m t l )

- quy trình t ng h p, tinh ch và tài

li u v t p chu n B c a terazosin

NGUYÊN LI U, THI T B , N I DUNG VÀ

- Cân k thu t Ohaus PA512 (Trung Qu chính xác 0,01 g)

- n t Ohaus PA214 (Trung Qu chính xác 0,01 g)

- n t chính xác 0,01 mg)

- Máy siêu âm RK 106 Bandenlin

- ngo i UV- VIS Vilber Lourmart (Pháp)

- Máy c t quay chân không Burchi R201 (Th

- Máy khu y t gia nhi t MS H-20A (Hàn Qu c)

- Máy s c ký l ng kh i ph phân gi i cao LTQ ORBITRAP XLTM (M )

- h ng ngo i Shimazdu FTIR Affnity- IS (Nh t B n)

- nh nhi nóng ch y SMP 3 Stuart (Anh)

- Máy phân tích nhi t tr ng Labysys TG 1600, SETARAM (Pháp)

- Máy HPLC Agilent 1200 detector UV-VIS v i b ph n tiêm m u t ng (M )

- T s y chân không WOV-70 (Hàn Qu c)

- C t dùng cho s c ký: chi u dài 40 ng kính 2,5 cm

- C t s c ký cho HPLC: C t C8 (25 cm x 4,6 mm; 5µm)

- B n m ng silicagel GF254Merck c)

- Các d ng c th y tinh c n thi t

2.3 Nôi dung nghiên c u

- Xây d t ng h p t p B c a terazosin quy mô phòng thí nghi m

- tinh khi t c a s n ph m thô

- Xây d tinh ch t p B c a terazosin quy mô phòng thí nghi m

- tinh khi t c a s n ph m tinh ch

- Kh ng nh c u trúc c a s n ph m t ng h p

- nh gi i h n t p ch t và nh ng s n ph m

- S d ng s n ph m làm ch i chi nh gi i h n t p ch t B trong nguyên li u terazosin

- D a trên nguyên t c t ng h p t p ch t B t terazosin b ng ph n ng diazo hóa t o

mu y phân mu i diazoni ng acid y u

- Chi t b c s n ph m thô

- Tinh ch s n ph m thô b ng s c ký c t s d ng silicagel 60 dùng cho s c ký c t v i

kí c 0,063-0,2mm và h dung môi khai tri n là acetonitril:cloroform:n-hexan các t l khác nhau

- Ki tinh khi t c a s n ph m tinh ch b ng :

+ Tri n khai s c ký l p m ng v i b n m ng silicagel GF254 ho t hóa 110 °C trong

1 gi , v i h s c ký: cloroform:ethyl acetat:methanol (6:3:1), phát hi n v t b ng soi

- h c ng t h t nhân c ghi trên máy Bruker Ascend 500MHz c), t i h c Khoa h c T nhiên, dung môi

DMSO-d6

- TLC v i b n m ng silicagel GF254 ho t hóa 110oC trong 1 gi v i

ba h ng g m h 1 là cloroform:ethyl acetat:methanol(6:3:1), h 2 là acetonitril:cloroform:n-hexan:methanol (5:4:1:1) và h 3 là dicloromethan:aceton (2:3) Phát hi n v t b ng soi UV 254 nm và 312 nm

- d ng máy HPLC Agilent 1200 detector UV-VIS v i b

ph n tiêm m u t ng (M ) và u ki n s c ký: C t C8 (25 cm x 4,6 mm;5µm),

ng là h n h m citrat pH3,2:acetonitril t l (1685:315), t dòng 1,0 ml/phút, detector UV 254 nm, nhi phân tích 30°C, th tích tiêm m u:20µl

S d ng máy HPLC Agilent 1200 detector UV-VIS v i b

ph n tiêm m u t ng (M ) v u ki n s c ký c 2.4.4

- n diazo hóa: Hòa tan hoàn toàn 0,5 g terazosin (0,0013 mol) trong 25ml

c c t Thêm 2g KBr, siêu âm h n h p tan hoàn toàn Thêm natri nitrit, siêu âm

h n h p tan hoàn toàn Thêm ti p l ng acid H2SO4 2 M, tr u Khu y tnhi 0-5ºC trong th i gian ph n ng [5], [14]

- n th y phân: u ch nh h n h p ph n ng t i pH 6 b ng NaOH 5 M Khu y

t h nhi kh o sát trong th i gian th y phân C t quay h n h p ph n ng thu c n 1 Hòa tan c n 1 trong 250 ml ethyl acetat,l c C t quay d ch l c thu c n 2

S y c n 2 trong t s y chân không 60ºC trong 24 gi c s n ph m thô

3.1.3 l a ch u ki n ph n ng thích h p

l a ch u ki n ph n ng thích h p chúng tôi ti n hành kh iá trên hai tiêu chí :

- Ti n hành kh o sát t l mol H2SO4theo quy trình chung (m c 3.1.3) b ng cách c

nh các u ki n còn l i g m 1,8 g NaNO2(0,0026 mol), th i gian diazo hóa là 4

gi , nhi th y phân là 60 ± 5°C và th i gian th y phân là 2 gi K t qu hi u

S mol terazosin (mol) 0,0013 0,0013 0,0013

S mol natri nitrit (mol) 0,0026 0,0026 0,0026

Kh ng s n ph m th c t (g) 0,3338 0,3716 0,4504

Hi u su t (%) 66,1 73,6 89,2

Nh n xét: Hi u su t t ng h p c a ph n ng v i t l mol ph n ng c a terazosin:

[H]+: NaNO2là 10:120:20 cao nh t

- Tri n khai s c ký l p m ng các dung d ch c a s n ph m thô t 3 bình ph n ng trên v u ki n s c 3.1.3 K t qu th hi n hình 3.3.

Hình 3.3 S c a ph n ng kh o sát t l mol acid sulfuric

Nh n xét: Khi s d ng t l mol ph n ng c a terazosin:[H]+:NaNO2là 10:120:20,

s n ph m thô có hai t p ch nh danh (Rfb ng 0,85; 0,60) và không có t p

3.1.4.2 Kh o sát t l mol natri nitrit

- Ti n hành kh o sát t l mol NaNO2theo quy trình chung (m c 3.1.3) b ng cách

c nh i u ki n còn l i g m 45 ml H2SO42 M (0,0156 mol), th i gian diazo hóa là 4 gi , nhi th y phân là 60 ± 5°C và th i gian th y phân là 2 gi K t

qu hi u su t t ng h p th hi n b ng 3.2

S mol terazosin (mol) 0,0013 0,0013 0,0013

S mol NaNO2(mol) 0,0013 0,0026 0,0039

Kh ng s n ph m th c t (g) 0,2802 0,4484 0,4514

Hi u su t (%) 55,5 88,8 89,4

Nh n xét: V i t l mol ph n ng c a terazosin:[H]+:NaNO2là 10:120:10 thì hi u

su t t ng h p là th p nh t, trong khi v i t l mol ph n ng là 10:120:20 và 10:120:30 cho hi u su u su t t ng h p v i hai t l mol 10:120:20 và 10:120:30 không khác bi t nhau quá nhi u

- Tri n khai s c ký l p m ng các dung d ch c a s n ph m thô t 3 bình ph n ng

v u ki n s c 3.1.3 K t qu th hi n hình 3.4

Hình 3.4 S c a ph n ng kh o sát t l mol natri nitrit

Nh n xét: Khi s d ng t l mol ph n ng c a terazosin:[H]+:NaNO2là 10:120:20

và 10:120:30, s n ph m thô có hai t p ch t nh danh (Rfb ng 0,85; 0,60) và không có t p ch t terazosin t , còn v i t l mol ph n ng là 10:120:10 thì ngoài hai t p ch nh danh (Rf b ng 0,85; 0,60) còn có t p ch t terazosin

t n d (Rfb ng 0,38)

K t lu n: vào k t qu u su t t ng h p và m t p ch t trong

s n ph m thô, chúng tôi l a ch n t l mol ph n ng c a terazosin:[H]+:NaNO2là10:120:20 vì hi u su t t ng h p cao, không khác bi t so v i hi u su t t ng h p t

l 10:120:30 và s n ph c có ít t p ch t nh t

3.1.4.3 Kháo sát th i gian diazo hóa

- Ti n hành kh o sát th i gian diazo hóa v i t l mol ph n ng terazosin:[H]+:NaNO2là 10:120:20 theo quy trình chung (m c 3.1.3) b ng cách c

nh i u ki n còn l i g m 1,8 g NaNO2 (0,0026 mol), 45 ml H2SO4 2 M (0,0156 mol), nhi th y phân là 60 ± 5°C và th i gian th y phân là 2 gi K t

S mol terazosin (mol) 0,0013 0,0013 0,0013 0,0013 0,0013

S mol natri nitrit (mol) 0,0026 0,0026 0,0026 0,0026 0,0026

Kh ng s n ph m th c t (g) 0,2025 0,2727 0,3812 0,4449 0,4494

Hi u su t (%) 40,1 54,0 75,5 88,1 89,0

Nh n xét: Hi u su t t ng h p v i th i gian diazo hóa 4 gi và 5 gi không khác

bi t nhi u và i hi u su t t ng h p v i th i gian diazo hóa 1 gi , 2 gi

và 3 gi

- Tri n khai s c ký l p m ng các dung d ch c a s n ph m thô t 3 bình ph n ng trên v u ki n s c 3.1.3 K t qu th hi n hình 3.5

Hình 3.5 S c a ph n ng kh o sát th i gian diazo hóa

Nh n xét: V i th i gian diazo hóa là 4 gi và 5 gi , s n ph m thô có hai t p ch t

nh danh (Rf b ng 0,85; 0,60) và không có t p ch t terazosin t , v i

th i gian diazo hóa 1 gi , 2 gi và 3 gi thì s n ph m thô ngoài hai t p ch t không