Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng một số thể bệnh U Lympho ác tính không Hodgkin theo phân loại của tổ chức y tế thế giới năm 2008 tại Bệnh viện Bạch Mai” nhằm hai mục tiêu:1.Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng một số thể bệnh U Lympho ác tính không Hodgkin theo tổ chức y tế thế giới năm 2008 tại khoa Huyết học Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai.2.Xác định một số đặc điểm tiên lượng một số thể bệnh u Lympho ác tính không Hodgkin.
Trang 1ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1 Đại cương sinh lý bệnh U Lympho ác tính không Hodgkin 3
1.1.1 Cơ sở mô học sinh lý tạo máu dòng Lympho 3
1.1.2 Bệnh sinh, bệnh nguyên ULATKH 5
1.2 Các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và phân loại của bệnh ULATKH 6
1.2.1 Triệu chứng lâm sàng 6
1.2.2 Triệu chứng cận lâm sàng 7
1.2.3 Phân loại ULATKH theo WHO 2001 13
1.2.4 Phân loại ULATKH theo WHO 2008 15
1.2.5 Chẩn đoán ULATKH 17
1.3 Đặc điểm một số thể bệnh theo WHO năm 2008 18
1.3.1 Đặc điểm một số thể U Lympho tế bào B 18
1.3.2 Đặc điểm một số thể U Lympho tế bào T 23
1.4 Tình hình nghiên cứu ULATKH trong nước và ngoài nước 27
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGIÊN CỨU 29
2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 29
2.1.2.Tiêu chuẩn loại trừ 29
2.1.3 Tiêu chuẩn chuẩn đoán ULATKH theo phân loại của WHO năm 2008 29
2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 29
2.3 Phương pháp nghiên cứu 29
2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 29
2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 30
Trang 22.3.5 Quy trình nghiên cứu 37
2.3.6 Sai số và biện pháp khắc phục sai số 37
2.3.7 Phương pháp xử lý số liệu 38
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 39
3.1 Đặc điểm chung bệnh nhân nghiên cứu 39
3.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 42
3.2.1 Đặc điểm lâm sàng 42
3.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng 50
Chương 4: BÀN LUẬN 66
4.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ulatkh 66
4.1.1 Đặc điểm lâm sàng 66
4.2 Đặc điểm một số yếu tố tiên lượng trong một số thể bệnh ulatkh gặp trong nghiên cứu 78
4.2.1 LDH Error! Bookmark not defined KẾT LUẬN 85
KIẾN NGHỊ 86 TÀI LIỆU THAM KHẢO
Trang 3Bảng 1.1 Phân loại ULATKH theo WF (1982) 9
Bảng 1.2 Một số dấu ấn miễn dịch (CD) của tế bào lympho B 10
Bảng 1.3 Sự hình thành một số dấu ấn của tế bào Lympho B trong quá trình phát triển 10
Bảng 1.4 Một số dấu ấn miễn dịch (CD) của tế bào Lympho T 11
Bảng 1.5 Một số thay đổi trong di truyền tế bào và sinh học phân tử của một số thể ULATKH [26] 12
Bảng 1.6 Phân loại ULATKH theo WHO 2001 14
Bảng 1.7 Phân loại ULATKH theo WHO 2008 16
Bảng 1.8 Hệ thống xếp loại giai đoạn theo Ann Arbor, 1971 17
Bảng 1.9 Các giai đoạn của FL 19
Bảng 2.1 Biến số và chỉ số nghiên cứu 30
Bảng 2.2 Toàn trạng ECOG theo Clin Oncol 1982 36
Bảng 3.1 : Các triệu chứng hay gặp theo vị trí ngoài hạch 47
Bảng 3.2: Đặc điểm toàn thân 47
Bảng 3.3: Phân bố bệnh nhân theo đặc điểm tổn thương 48
Bảng 3.4: Đối chiếu các yếu tố liên quan đến giai đoạn bệnh Error! Bookmark not defined. Bảng 3.5: Đặc điểm phân bố các thể bệnh theo WHO năm 2008 42
Bảng 3.6: Đặc điểm lâm sàng bệnh theo nguồn gốc tế bào 48
Bảng 3.7: Đối chiếu độ ác tính theo phân loại WF với nguồn gốc tế bào 49
Bảng 3.8: Đặc điểm xét nghiệm tổng phân tích máu ngoại vi lúc vào viện 50
Bảng 3.9 : Đánh giá các giá trị sinh hóa máu ngày đầu nhập viện 51
Bảng 3.10: Đặc điểm xét nghiệm LDH Error! Bookmark not defined.
Trang 4Bảng 3.13 Mối liên quan giữa LDH với các tr C lâm sàng và xn 59
Bảng 3.14: Mối liên quan giữa các CD có ý nghĩa tiên lượng với các tr C lâm sàng và xn 62
Bảng 3.15: Mối liên quan giữa các CD có ý nghĩa tiên lượng với các tr C lâm sàng và xn Error! Bookmark not defined. Bảng 3.16: Mối liên quan giữa tc CD có ý nghĩa tiên lượng với các tr C lâm sàng và xn 63
Bảng 3.17 : Mối liên quan giữa các CD có ý nghĩa tiên lượng với các tr C lâm sàng và xn 64
Bảng 3.18: Đặc điểm lâm sàng của các dưới nhóm DLBCL 65
Bảng 3.19: Phân nhóm nguy cơ cao theo WHO 2001 58
Bảng 4.1 Đối chiếu đặc điểm lâm sàng với nguồn gốc tế bào u 75
Bảng 4.2 Tỷ lệ ULATKH theo nhóm tiến triển 76
Trang 5Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân theo tuổi 39 Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh theo địa dư 40 Biểu đồ 3.3: Phân bố bệnh theo nghề nghiệp 41 Biểu đồ 3.4: Khoảng thời gian từ khi có triệu chứng đầu tiên tới khi
nhập viện 42 Biểu đồ 3.5: Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân nghiên cứuError! Bookmark
Biểu đồ 3.10 : Bảng điểm tiên lượng quốc tế đối với ULKH thể nang Error!
Bookmark not defined
Trang 6ĐẶT VẤN ĐỀ
U Lympho ác tính không Hodgkin (ULATKH) là một nhóm bệnh lýtăng sinh ác tính tổ chức lympho, không phải bệnh Hodgkin Bệnh có thể xảy
ra ở nhiều cơ quan trong cơ thể, có thể biểu hiện tại hạch hoặc cơ quan ngoài
hệ thống bạch huyết (Ống tiêu hóa, da, não, mũi, mắt, phổi, vú, tinh hoàn…[1], [2] Theo thống kê năm 2013 trong nghiên cứu của tổ chức Đánh giá gánhnặng bệnh tật toàn cầu (The Global Burden Disease-GBD), ULATKH là mộttrong mười ung thư phổ biến nhất trên thế giới
Ở Mỹ, theo thống kê năm 2008, có khoảng 66.000 ca mắc mới/năm [3],[4] tỷ lệ mắc bệnh ULATKH từ 11,1/100.000 dân năm 1975 đã tăng lên19.5/100.000 dân năm 2005 [4]
Ở Việt Nam, theo Giáo sư Phạm Thụy Liên, ước tính có khoảng70.000-100.000 ca mắc mới/năm Tại Bệnh viện K Hà Nội trong 10 năm từ1999-2008, có 1672 trường hợp ULATKH trong tổng 25.331 bệnh nhân ungthư đến khám và điều trị, chiếm tỷ lệ 7,6% các ung thư, xếp hàng thứ 7 ở HàNội, giai đoạn 2001-2002 tỷ lệ mắc bệnh ở nam là 6,2/100.000 dân và ở nữ là2,8/100.000 dân Ở Hồ Chí Minh năm 2003, tỷ lệ bệnh ở nam là 4,6/100.000dân và ở nữ là 3,2/100.000 dân [5], [6]
Bệnh có biểu hiện lâm sàng đa dạng, phức tạp, tiên lượng điều trị tuỳthuộc thể bệnh Bởi vậy việc phân loại thể bệnh rất có ý nghĩa trong tiênlượng và điều trị bệnh ULATKH Hơn nửa thế kỷ qua đã có nhiều phân loạibệnh ULATKH [7] Cho đến những năm gần đây, ở Việt Nam cũng nhưnhiều nước trên thế giới vẫn sử dụng một cách phổ biến hệ thống phân loạiWorking Formulation có từ năm 1982 của Viện ung thư quốc gia Mỹ đưa ra
do sự thuận tiện và dễ sử dụng mà hệ thống phân loại này đem lại [3], [8], [9]
Trang 7sót một số thể bệnh cũng như nhiều thể bị đưa vào nhóm tiên lượng điều trịchưa phù hợp Với sự phát triển mạnh mẽ cả chiều rộng và chiều sâu trongnhiều ngành khoa học, tổ chức y tế thế giới đã đưa ra hệ thống phân loạiULATKH năm 2001, được bổ sung tiếp năm 2008 trên nền hệ thống phân loạiREAL phân loại ULATKH theo dòng tế bào bệnh lý dòng tế bào lympho B,T/NK, vị trí mắc bệnh, các yếu tố liên quan, các biến đổi di truyền Trongphân loại theo tổ chức y tế thế giới năm 2008 mỗi thể ULATKH được đặctrưng bởi những đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm có liên quan chặt chẽ nhưcác dấu ấn biệt hóa ở bề mặt tế bào đặc trưng trong từng giai đoạn phát triển,
có giá trị rõ rệt trong việc đưa ra được tiên lượng điều trị phù hợp cho các thểbệnh [10], [11], [12] Vậy nên, việc chẩn đoán ULATKH theo hệ thống phânloại của tổ chức y tế thế giới năm 2008 là cần thiết và phù hợp trong giai đoạnhiện nay
Cho đến nay, Khoa Huyết học Truyền máu của Bệnh viện Bạch Mai
đã triển khai chẩn đoán và điều trị theo hệ thống phân loại của tổ chức y tế thếgiới (WHO) Vì vậy, với mong muốn tìm hiểu rõ về tỷ lệ các thể bệnh, đặcđiểm lâm sàng và cận lâm sàng, xác định một số đặc điểm tiên lượng củaULATKH gặp tại bệnh viện Bạch Mai giúp cho việc định hướng chẩn đoán
và điều trị, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng một số thể bệnh U Lympho ác tính không Hodgkin theo phân loại của tổ chức y tế thế giới năm 2008 tại Bệnh viện Bạch Mai” nhằm hai
mục tiêu:
1 Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng một số thể bệnh U Lympho ác tính không Hodgkin theo tổ chức y tế thế giới năm 2008 tại khoa Huyết học Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai.
2 Xác định một số đặc điểm tiên lượng một số thể bệnh u Lympho ác tính không Hodgkin.
Trang 8Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU1.1 Đại cương sinh lý bệnh U Lympho ác tính không Hodgkin
1.1.1 Cơ sở mô học sinh lý tạo máu dòng Lympho
a Tủy xương
Tủy xương là cơ quan tạo máu lớn nhất của cơ thể người Trong môitrường tủy xương có các cytokine cùng với vi môi trường tủy xương, các tếbào mầm tất cả các dòng tế bào máu được nuôi dưỡng, sinh sản, phát triển vàbiệt hóa thành các dòng tế bào máu
Tuy nhiên, đối với dòng tế bào Lympho, các tế bào mầm biệt hóa trongtủy xương chỉ đến giai đoạn tạo thành các nguyên bào lympho; sự biệt hóa vàtrưởng thành xảy ra ở các cơ quan lympho ngoại vi như lách, hạch, tuyến ức,gan, [13]
b Hạch Lympho
Các hạch Lympho nằm khắp cơ thể, có kích thước từ vài mm đếnkhoảng 1 cm, xếp thành nhóm hạch hoặc chuỗi hạch Các nhóm hạch trên cơthể ở vùng cổ, nách, trung thất, ổ bụng, hai bẹn
Cấu trúc hạch Lympho gồm các vùng như sau [14]
Trang 9d Tuyến ức
Tuyến ức là nơi biệt hóa, trưởng thành của các tế bào lympho T, làm cho
tế bào này có khả năng nhận biết kháng nguyên và đáp ứng miễn dịch [10]
e Nguồn gốc, phát triển và trưởng thành của tế bào Lympho
▪ Sự thay đổi về hình thái
Sự tạo máu phụ thuộc vào giai đoạn phát triển khác nhau của cơ thể.Nhìn chung tất cả các tế bào của máu đều bắt nguồn từ tủy xương, chúngphân chia và biệt hóa tại đây Riêng B và T lympho thì quá trình biệt hóa vàphát triển thành tế bào hoàn chỉnh lại diễn ra ở vị trí ngoài tủy
Quá trình phân chia và biệt hóa dòng lympho tại tủy xương [10]
Tế bào nguồn tạo máu toàn năng (CD34+) TB nguồn tạo máu đanăng TB nguồn tạo máu đa năng định hướng dòng lympho TB nguồnđầu dòng Lympho TB đầu dòng lympho B; TB đầu dòng lympho T; TBđầu dòng Lympho NK
Chúng được biệt hóa trưởng thành ở các cơ quan khác nhau
Ở tủy, lách hoặc hạch lympho: Nguyên bào lympho TB tiền B B chín
Ở tuyến ức:
Nguyên bào lympho TB tiền T T chín
Nguyên bào lympho TB tiền NK NK chín
Ở các cơ quan lymo ngoại vi (hạch và lách), B và T lympho có vị tríkhác nhau:
Lymoho B: Tập trung ở trung tâm mầm của hạch, vùng tủy đỏ của lách Lympho T: Tập trung ở vùng cận vỏ của hạch, tủy trắng của lách
Tại tuyến ức:
Các lympho T chưa chín sẽ được trưởng thành trở thành tế bào chín Sau
đó di tản vào tủy của lách Tiếp tục được hoàn thiện cấu trúc và chức năng rồi đivào các cơ quan theo hệ tuần hoàn, hạch hoặc tiêu hủy ở vùng lách
Trang 10▪ Sự hình thành các dấu ấn bề mặt đặc hiệu
Kháng nguyên biệt hóa (Cluster of differentiation antigen, viết tắt làCD) là nhóm kháng nguyên đặc hiệu đơn dòng tế bào máu trong đó có các tếbào bạch cầu lympho
Quá trình hình thành các dấu ấn bề mặt gắn liền với quá trình phát triểncủa các tế bào máu Hiện nay, sử dụng các dấu ấn bề mặt góp phần quan trọngtrong chẩn đoán bệnh lý thuộc dòng lympho B, T hay NK [14], [15]
Các lympho B có các dấu ấn bề mặt đặc hiệu trong quá trình biệt hóa,trưởng thành: TdT, CD79a, CD10, CD19, CD20, CD22, CD24, CD38,…
Các lympho T có các dấu ấn bề mặt đặc hiệu trong quá trình biệt hóa,trưởng thành tương ứng từ Tiền ức bào ức bào vùng dưới vỏ ức bàovùng vỏ ức bào vùng tủy, máu là các CD7, CD1, CD2, CD5, CD3, CD4,CD8, CD7, CD45
Các lympho NK có các dấu ấn bề mặt đặc hiệu trong quá trình biệt hóa,trưởng thành: CD56, CD2, CD8(+/-), CD4- [15]
1.1.2 Bệnh sinh, bệnh nguyên ULATKH
Cho đến nay, bệnh sinh ULATKH chủ yếu có các giả thiết sau [14], [16]
- Vai trò của virus: Epstein Barr virus (EBV): Gây u lympho Burkitt, có
vai trò trong bệnh sinh U Lympho Có nhiều kết quả chứng minh nó khôngtrực tiếp gây ung thư mà thông qua trạng thái suy giảm miễn dịch của từng cáthể, trên cơ sở này mà U lympho xuất hiện
- Vai trò của vi khuẩn
Helicobacter pylori: Làm tăng nguy cơ mắc ULATKH tế bào B ở ốngtiêu hóa, đặc biệt ở dạ dày (U Lympho thể Malt) Theo nguyên cứu đa trungtâm của Anh và Italia cho thấy tỷ lệ mắc U Lympho nguyên phát tại dạ dày ởvùng Đông Bắc Italia cao gấp 13 lần ở Anh liên quan tần suất nhiễmHelicobacter pylori (87% so với 50%) [14], [17]
Trang 11Tình trạng ức chế miễn dịch thường gặp ở bệnh nhân HIV/AIDS, bệnhnhân ghép cơ quan, bệnh nhân điều trị hóa chất và tia xạ kéo dài Nhữngngười thuộc nhóm này có tỷ lệ mắc U Lympho ác tính không Hodgkin caohơn nhóm không có suy giảm miễn dịch [18] Nhiều thông báo cho thấy cótới 4-10% bệnh nhân AIDS kèm theo Lymphoma 4%-7% bệnh nhân ghép cơquan có EBV[14]
- Yếu tố nghề nghiệp và di truyền
Yếu tố nghề nghiệp thường gặp người tiếp xúc lâu dài với benzen,nitrous oxyd Yếu gia đình là vai trò của HLA [18], [19]
- Hóa chất, tia xạ, môi trường:
Hóa chất và tia xạ có thể gây đột biến sinh ung thư Sau vụ ném bomnguyên tử tại Hiroshima tại Nhật Bản hay sau vụ nổ nhà máy điện hạt nhânChernobyl, tỷ lệ mắc bệnh U Lympho và Lơ xê mi cấp tăng cao [10], [20]
1.2 Các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và phân loại của bệnh ULATKH
- Có hội chứng ‘B’: có thể gặp sốt (loại trừ nguyên nhân nhiễm trùng), ra
mồ hôi trộm ban đêm, gầy sút trên 10% trọng lượng cơ thể trong 6 tháng Tỷ lệ
có hội chứng B chiếm khoảng dưới 25% và xếp vào nhóm có tiên lượng xấu
Trang 12- Ngứa: thường là biểu hiện nặng, chiếm khoảng 25% [14] Tuy nhiêntriệu chứng này không quan trọng cho tiên lượng bệnh như triệu chứng tronghội chứng B [22].
- Các triệu chứng khác: Có thể gặp thiếu máu, xuất huyết, giảm bạchcầu đoạn khi có xâm lấn tủy xương, cường lách, thực bào máu xẩy ra
- Giai đoạn bệnh tiến triển sẽ có thể gặp một số triệu chứng như: Liệtmặt, liệt chi, mắt mờ, tê bì do tổn thương xâm lấn hệ thần kinh trung ương,tắc ruột do tổn thương hệ thần kinh ruột hay khối u to chèn ép lòng tiêu hóa,xuất huyết tiêu hóa do u ống tiêu hóa, hội chứng trung thất nếu hạch to hâykhối u Lympho to ở vùng lồng ngực chèn ép trung thất…Các xâm lấn làmbệnh có tiên lượng xấu hơn
- Có các u lympho ngoài hạch tiên phát hoặc trong quá trình diễn biếnbệnh gặp 40% các trường hợp [16], [23] có thể gặp tổn thương ở bất kỳ cơquan nào như não, mắt, mũi, miệng, Amidal, vòm, da, xương, phổi, màngphổi, ống tiêu hóa, gan, đại tràng, ruột, vú, tinh hoàn,…
U Lympho ống tiêu hóa (dạ dày, đại tràng, ) hay gặp, chiếm 10%-15%ULATKH ở người lớn, đặc biệt ở dạ dày [24], [25], [26]
ULATKH ở vòng WAldayer chiếm 10%-15%, hầu hết thuộc týp tế bào
B lớn lan tỏa [24]
ULATKH ở hốc mắt chiếm 10% U hốc mắt, 4% ULATKH ngoài hạch [16].ULATKH ở da, não, TKTW, tim, có tỉ lệ ít hơn, thường là ULATKH
tế bào T
Có thể thấy ULATKH biểu hiện lâm sàng rất phong phú, có thể ở bất
kỳ tổ chức nào, có thể tiên phát hoặc sau một quá trình diễn biến tiến triển.Vậy nên nếu chỉ căn cứ trên lâm sàng thì rất khó chẩn đoán thể và tiên lượngđiều trị
1.2.2 Triệu chứng cận lâm sàng
Trang 13Hồng cầu giảm, hemoglobin giảm do tế bào ác tính xâm lấn tủy xương
ức chế phát triển tế bào dòng hồng cầu
Số lượng tế bào Lympho giảm hay tăng có liên quan tiến triển củabệnh, có thể thấy các lympho hình thái biến đổi
Tiểu cầu giảm do tế bào ác tính xâm lấn tủy xương ức chế phát triểnmẫu tiểu cầu
- Tủy đồ: Có thể bình thường hoặc có xâm lấn tủy xương
- Xét nghiệm miễn dịch [10]: giảm tế bào T, giảm đáp ứng miễn dịch tế bào
- Sinh hóa máu: LDH, bêta2- microglobulin có thể bình thường hoặc tăng
có ý nghĩa tiên lượng bệnh LDH tăng có ý nghĩa tiên lượng xấu hơn [27]
Tùy theo tổn thương cơ quan mà có thay đổi giá trị sinh hóa tương ứng
- Đặc điểm tế bào - tổ chức học
- Hạch đồ bằng chọc hút kim nhỏ:
Hạch tăng sinh mạnh, khá đồng nhất, đa số là các tế bào thuộc dònglympho (tính đơn dạng tế bào), phần lớn các tế bào là lymphoblast hoặcprolymphocyte
Các tế bào thường có kích thước to, nguyên sinh chất hẹp, ưa base, nhân
to mịn; có thể thấy hình ảnh nhân nứt, nhân chia, nhân quái, các tế bàothường không tạo thành đám( trừ nguyên bào miễn dịch)
Tuy nhiên chọc hút kim nhỏ cũng khó khăn trong việc chẩn đoán uLympho độ thấp với tăng sinh hạch lympho phản ứng, phân biệt các biến thể
u lympho tế bào nhỏ với ung thư di căn hạch Trong các trường hợp này tacần sinh thiết hạch để chẩn đoán xác định [16], [28], [29]
- Sinh thiết hạch hay tổ chức u lympho( Mô bệnh học) [4], [30], [31]
Là tiêu chuẩn vàng chẩn đoán bệnh ULATKH Mỗi thể bệnh tương ứng
sự quá phát mang tính chất bệnh lý của một vị trí, một giai đoạn phát triểnnhất định của tế bào lympho
Trang 14Đại thể: Hạch to, có thể tạo thành khối lớn có nhiều thùy hay dính với nhauthành chuỗi, chùm, di động hoặc dính vào da và mô quanh hạch Diện cắt thuầnnhất, màu trắng xám, đôi khi có hoại tử và chảy máu ở một số týp [2].
Vi thể: Có những đặc trưng và thay đổi ở từng týp, việc định týp dựa vàocác tiêu chuẩn sau:
▪ Cấu trúc nổi trội của mô hạch bị ung thư: dạng nang hay dạng lan tỏa
▪Loại tế bào chiếm ưu thế: tế bào nhỏ( nhân khía hay không khía), tế bào
to, hỗn hợp tế bào lớn nhỏ, nguyên bào miễn dịch, nguyên bào Lympho…Nói chung về vi thể, trong ULATKH thường không thấy đặc điểm đahình thái tế bào, thấy tăng sinh mạnh các dòng Lympho, hình thái tế bào bịbiến đổi mang đặc điểm của tế bào ung thư Sự tăng sinh này làm đảo lộn, phá
vỡ cấu trúc hạch Trong những mô không phải là tổ chức Lympho, tế bào áctính sẽ thâm nhiễm giữa các sợi cơ
Từ mô tả đầu tiên về bệnh bởi Thomas Hodgkin năm 1832, đến nay ta đãbiết mô bệnh học và lâm sàng của u lympho rất đa dạng và phức tạp Có nhiềubảng phân loại được đưa ra, tuy nhiên phổ biến được sử dụng trên lâm sàngmấy chục năm qua là phân loại WF-Working Formulation công bố năm 1982dựa trên hình thái tế bào học (Bảng 1.1) [8], [32], [33]
Bảng 1.1 Phân loại ULATKH theo WF (1982)
nhỏ không chẻ
Trang 15Vài chục năm qua, bảng phân loại WF được công nhận và sử dụng phổbiến ở nhiều nước trên thế giới và ở Việt Nam Tuy nhiên, phân loại này còn
có nhiều hạn chế: Chưa phân loại tế bào lympho theo dòng B, T hay NK,dùng thuật ngữ ‘tế bào lớn” thay cho mô bào, còn thiếu nhiều thể, mỗi thể lại
có nhiều dưới thể có tế bào học và tiên lượng hoàn toàn khác nhau nên khótiên lượng trong điều trị lâm sàng
- Kiểu hình miễn dịch
Trong quá trình biệt hóa tế bào lympho ở các giai đoạn khác nhau sẽ cónhững kháng nguyên bề mặt đặc trưng (Bảng 1.2) [25], [34]
Bảng 1.2 Một số dấu ấn miễn dịch (CD) của tế bào lympho B
Phát triển Progenitor B Pre-B B chín Tương bào
Các dấu ấn
miễn dịch
CD10 CD10 CD19 CD38 CD19 CD19 CD20
CD20 CD21 CD22 CD23 CD79a
Bảng 1.3 Sự hình thành một số dấu ấn của tế bào Lympho B trong quá
+ + + + + + + + + + -
+ + + + + + + + + -
+ + + + + + + + + -
- - - + + +
-Bảng 1.4 Một số dấu ấn miễn dịch (CD) của tế bào Lympho T
Trang 16CD4, CD3, CD7, CD2
T4 T4 (CD2, CD3,CD4)Progenitor T Pre – T CD5
Trong chẩn đoán ULATKH, mô bệnh học vẫn được xem là tiêu chuẩnvàng Tuy nhiên trong một số trường hợp, hình ảnh vi thể không đặc hiệu nênkhông xác định chính xác được nguồn gốc loại tế bào Trong các trường hợpnhư vậy ta cần làm hóa mô miễn dịch hỗ trợ chẩn đoán
Nguyên lý: Các kháng thể đặc hiệu đã biết sẽ gắn lên các kháng nguyênbiệt hóa (nếu có) ở các mức độ khác nhau tùy theo lượng kháng nguyên trên
tế bào của tiêu bản mô bệnh học
HMMD là một phương pháp phân tích đánh giá đồng thời nhiều đặctính của một tế bào đơn lẻ khi tế bào được di chuyển từng cái một trong mộtdòng chất lỏng
Các tế bào được nhận diện trên cơ sở đã có gắn các kháng thể đặc hiệu
CD5CD3CD7CD2
CD2,CD3,CD5CD7, CD8 CD2,CD3,CD4,CD5,CD7
Trang 17- Xét nghiệm di truyền tế bào học và sinh học phân tử [35]
Các bất thường di truyền tế bào ở bệnh u lympho có chuyển đoạn nhiễmsắc thể và các dưới nhóm mô bệnh học, người ta thấy có hai dạng bất thường:+ Bất thường liên quan tới gen ung thư(oncogene) và chuyển đoạn tạonên điểm nối NST làm hoạt hóa gen IgH hay gen thụ thể tế bào T
+ Bất thường tạo nên các gen kết hợp mã hóa các yếu tố truyền tin hayyếu tố có hoạt tính kinase quá mạnh
Với sự phát triển các kỹ thuật đánh giá tổn thương di truyền tế bào, sinhhọc phân tử, các nhà khoa học đã tìm ra được một số các đột biến NST và gentương ứng một số thể U Lympho về mô bệnh học Cùng với các phương phápkhác chẩn đoán thể bệnh ULATKH một cách chi tiết Từ đó đã giúp ích rấtlớn cho chẩn đoán, tiên lượng, đưa ra chiến lược điều trị phù hợp
Bảng 1.5 Một số thay đổi trong di truyền tế bào và sinh học phân tử của
API2/MALT1 BCL10
Trang 18Các xét nghiệm vi sinh như HIV, EBV, CMV, Helicobacter pylori, cógiá trị đánh giá các yếu tố nguy cơ gây bệnh và tiên lượng bệnh
1.2.3 Phân loại ULATKH theo WHO 2001
Tới năm 2001, nhờ các tiến bộ trong nghiên cứu miễn dịch học với việc
sử dụng kháng thể đơn dòng đặc hiệu, các nhà khoa học đã phát hiện nhiềuloại kháng nguyên bề mặt( CD) xuất hiện trong quá trình biệt hóa tế bàolympho ở các giai đoạn khác nhau sẽ có những kháng nguyên bề mặt đặctrưng Mỗi thể bệnh tương ứng với một nhóm các kháng nguyên bề mặt [30].Cùng với các nhìn nhận về đặc điểm lâm sàng, hình thái học, biến đổi ditruyền, phân loại u lympho theo WHO 2001 đã ra đời, mang lại cái nhìn chitiết, phù hợp hơn nữa về nhóm bệnh lý này
Trong phân loại này, u Lympho đã được chia thành hai nhóm nhỏ: ULympho Hodgkin với đặc điểm có tế bào Reed Sternberg, lan tràn bệnhtheo đường bạch huyết; U lympho không Hodgkin với đặc điểm thâmnhiễm lympho nhiều nơi, lan tràn bệnh qua đường máu và tỷ lệ bệnh gặpcao hơn.(Bảng 1.2)[15], [30]
Bảng 1.6 Phân loại ULATKH theo WHO 2001
Trang 19Tế bào B trưởng thành
CLL/SLL/PLL
U Lympho thể MALT
U Lympho tế bào mantle
U Lympho tế bào áo nang
U Lympho thể nang
U Lympho vùng rìa(hạch, lách)
U Lympho dạng lymphoplasmatic
U Lympho lan tỏa tế bào lớn
U Lympho tế bào lớn trung thất
U Lympho tế bào lớn mạch máu
U lympho tràn dịch nguyên phát
U Lympho Burkitt’s
Tế bào T/NK trưởng thànhPLL/CLL
U Lympho T dạng nguyên bào miễn dịchmạch máu
U Lympho tế bào T ngoại vi, không đặc hiệu
U Lympho tế bào lớn kém biệt hóa
U Lympho type bệnh lý đường ruột
U Lympho dưới da dạng như u mỡ
U Lympho tế bào T ở gan, lách
U Lympho NK/T ngoài hạch ở mũi
U Lympho tế bào lớn kém biệt hóa xuấtphát từ tổ chức dưới da
U sùi dạng nấmHội chứng Sezary/Mycosis fungoides
U Lympho/LXM tế bào T người lớnMặt khác, dựa vào hình thái và biểu hiện lâm sàng của mỗi thể mà chiathành hai nhóm [15]:
Nhóm tiến triển chậm bao gồm các thể: CLL, SLL, FL giai đoạn I và II,
U lympho vùng rìa (Hạch, lách, thể MALT), hội chứng Sezary/Mycosisfungoide, U lympho tế bào B lớn kém biệt hóa ở da tiên phát Đây là nhómbệnh ít có biểu hiện lâm sàng tại thời điểm chẩn đoán, chỉ định điều trị chỉ đặt
ra khi có tiến triển hoặc lan tràn
Nhóm tiến triển nhanh: DLBCL, FL giai đoạn III và IV, U lympho Burkitt’s, Ulympho/LXM tiền B, T Đây là nhóm có chỉ định điều trị ngay từ lúc được chẩn đoán
Có thể thấy được phân loại theo 2001 rất có ý nghĩa cho điều trị và tiênlượng bệnh
1.2.4 Phân loại ULATKH theo WHO 2008
Trang 20Cũng như các bệnh máu ác tính nói chung, nhóm bệnh ULATKH cũng
có những bệnh nhân có các bất thường di truyền có tính đơn dòng Nhữngbệnh nhân này có diễn biến bệnh và đáp ứng điều trị tương tự nhau.Vì vậy,năm 2008, đã dựa trên kết quả phân tích di truyền tế bào và phân tích một sốđột biến gen bổ sung cho phân loại 2001
Trên cơ sở phân loại U LKH theo WHO 2001, với sự phát triển mạnh
mẽ về miễn dịch học, đặc biệt là di truyền học tế bào phát hiện các đột biếnnhiễm sắc thể, sinh học phân tử với các phát hiện đột biến gen, vi sinh với cácxét nghiệm phát hiện các loại virus hay vi khuẩn…các nhà khoa học đã đưa raphân loại U lympho nói chung hay ULATKH theo WHO 2008
Năm 2008 phân loại WHO được điều chỉnh thêm một số thể tạm thời vàmột số thể không thể phân loại do có các tiêu chuẩn trung gian giữa hai thể Đồngthời năm 2008, WHO đã bổ sung một nhóm gồm các thể(dưới nhóm) lơ xê micấp/ U Lympho nguyên bào lympho B có các bất thường di truyền tái diễn
Phân loại này đã bổ sung, chi tiết hơn nữa các type, mang ý nghĩa thiếtthực rất lớn trong điều trị và tiên lượng U lympho(Bảng 1.3) [30], [35]
Bảng 1.7 Phân loại ULATKH theo WHO 2008
U lympho tế bào B chưa trưởng thành
(U lympho nguyên bào B)
U Lympho tiền B
U Lympho/LXM lymphoblast tiền B
U lympho tế bào T chưa trưởng thành
(U lympho nguyên bào T)
U Lympho tiền T
U Lympho/LXM lymphoblast tiền T
U Lympho tế bào nguyên bào NK
Tế bào B trưởng thành Tế bào T/NK trưởng thành
Trang 21U Lympho thể MALT
U Lympho tế bào mantle
U Lympho tế bào áo nang
U Lympho thể nang
U Lympho vùng rìa(hạch, lách)
U Lympho dạng lymphoplasmatic
( lympho-tương bào)
U Lympho lan tỏa tế bào lớn
Dạng giàu tế bào T/Mô bào
Liên quan đến viêm mạn tính
Liên quan đến Virus Epstein-Barr
ở người cao tuổi
Tiên phát ở da, thể chân
U Lympho tế bào lớn trung thất
U Lympho tế bào lớn mạch máu
U lympho tế bào B lớn nội mạch
U lympho tế bào lớn ALK (+)
U Lympho tế bào T ngoại vi, không đặc hiệu
U Lympho tế bào lớn kém biệt hóa
U Lympho liên quan ruột
U Lympho dưới da dạng như u mỡ
U Lympho tế bào T ở gan, lách
U Lympho NK/T ngoài hạch, thể mũi(U lympho mạch trung tâm)
U Lympho tế bào lớn kém biệt hóa xuất phát từ tổ chức dưới da (thể da
nguyên phát CD30+) Dạng tế bào hướng biểu bì CD8+ Dạng Lamda-Ơ
Dạng tế bào nhỏ/trung bình CD4+
U sùi dạng nấmHội chứng Sezary/Mycosis fungoide(U lympho tế bào T thể da)
U Lympho/LXM tế bào T người lớn
1.2.5 Chẩn đoán ULATKH
a Chẩn đoán xác đinh bệnh ULATKH:
Chẩn đoán xác định ULATKH theo tiêu chuẩn của WHO 2008
-Tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán bệnh ULATKH là mô bệnh học hạch hoặc tổ
chức lympho [4], [30], [31]
-Phân loại mô bệnh học theo hệ thống phân loại công thức thực hành WF(Bảng 1.2) [8], [32], [33]
-Phân loại miễn dịch: Dựa vào dấu ấn miễn dịch
b Chẩn đoán giai đoạn
Trang 22Cho đến nay, ở các nước trên thế giới, phân chia giai đoạn theo hệ thốngxếp loại giai đoạn của Ann Arbor(1971) trong U lympho nói chung vàULATKH nói riêng vẫn là phân chia giai đoạn tiêu chuẩn, phù hợp vớiULATKH tại hạch (Bảng 1.4) [8], [11]
Bảng 1.8 Hệ thống xếp loại giai đoạn theo Ann Arbor, 1971
I Tổn thương một vùng hạch đơn độc(I) hoặc một vị trí ngoài
hạch (IE)
II Tổn thương hai vùng hạch trở lên trên cùng một phía cơ
hoành(II) Có thể bao gồm cả lách(IIS), vị trí ngoài hạch(IIE)hoặc có cả hai(IIES) nhưng vẫn còn một phía cơ hoành
III Tổn thương hai vùng hạch trở lên ở hai phía cơ hoành(III) Có thể
tổn thương cả ở lách(IIIS), ngoài hạch(IIIE) hoặc cả hai (IIIES)
IV Tổn thương lan tỏa và rải rác nhiều nơi của các tổ chức ngoài
hạch(Gan, tủy xương, di căn vào nhiều nơi của phổi, ), có thể
có hoặc không có tổn thương hạchTùy theo tình trạng có hay không có biểu hiện của hội chứng “B” mà phânthành các mức độ:
B: Có biểu hiện của hội chứng “B”: sốt, ra mồ hôi đêm, sút cân trên 10kgtrọng lượng cơ thể trong 6 tháng
A: Không có các biểu hiện của hội chứng “B”
c Nguyên tắc phân loại của WHO 2008 [34]
▪ Hình thái học( Mô bệnh học) : có thể chẩn đoán ULATKH không cần hóa
mô miễn dịch
▪Kiểu hình miễn dịch
▪Di truyền tế bào và phân tử
▪Biểu hiện lâm sàng
Trang 231.3.1 Đặc điểm một số thể U Lympho tế bào B
1.3.1.1 Đặc điểm U Lympho thể nang (FL=Follicular Lymphoma)
FL là u ác tính của tế bào lympho B tâm nang(tâm mầm)
Chiếm khoảng 20% trong tổng u lympho ở Mỹ và Tây Âu Ở Đông Âu,châu Á và các nước đang phát triển có tỷ lệ thấp hơn [32] Chủ yếu gặp ởngười lớn tuổi với độ tuổi trung bình là 60 Tỷ lệ mắc bệnh ở nam:nữ là 1:1.7[36] Có một tỉ lệ nhất định gặp ở dưới 20 tuổi, trẻ con mà trẻ em nam là chủyếu [37]
FL có thể gặp ở hạch, lách, tủy xương, máu ngoại vi, vòng Waldeyer vàngoài hạch (Dạ dày, ruột, mô mềm…) Có thể xẩy ra ngoài hạch bao gồm da,
dạ dày-ruột, các đoạn của tá tràng, phần phụ của mắt, vú, tinh hoàn
Về hình thái, FL có cấu trúc nang với ranh giới không rõ, không phâncực và không có vùng áo nang FL được chia làm 3 giai đoạn, phụ thuộc vào
tỷ lệ tế bào tâm mầm trên mỗi vi trường( Quan sát ở vật kính 40X) [15], [34]
Bảng 1.9 Các giai đoạn của FL
Chỉ có một vài nguyên tâm bào
2 6 – 15 nguyên tâm bào/vi trường
Chỉ có một vài nguyen tâm bào3
A >15 nguyên tâm bào/vi trường
Còn có tâm bào
B >15 nguyên tâm bào/vi trường
Toàn bộ là nguyên tâm bào hoặc nguyên bào miễndịch
Trang 24Về đặc điểm lâm sàng, FL thường được phát hiện muộn do giai đoạn đầuthường không biểu hiện triệu chứng Tỷ lệ xâm lấn tủy xương chiếm 40%-70%.Chỉ một phần ba bênh nhân ở giai đoạn I,II khi phát hiện mắc bệnh [36].
Về kiểu hình miễn dịch, FL có HLA-DR+, CD19+, CD20+, CD21+,CD10+, BCL2+, BCL6+, CD79a+,PAX5 (+/-), CD5(+/-), CD43-, Cyclin D1 - Trong đó, BCL2 + chiếm tỷ lệ 85% - 90% FL giai đoạn 1-2, 50% FL giai đoạn
Ở trẻ em, FL thường ở hạch cổ, hạch ngoại vi khác và ở vòngWaldeyer Tuy nhiên có thể gặp ở ngoài hạch, ví dụ như ở tinh hoàn FL trẻ
em có nhiều đặc điểm hình thái giống người lớn nhưng có một tỷ lệ có BCL2,
có t(14;18), ở giai đoạn 3A [40] FL trẻ em thường có tiên lượng tốt Cáctrường hợp bệnh có BCL2+ có tiên lượng xấu hơn các trường hợp có BCL2-[37], [40]
Bên cạnh Bcl2 thì CD5 (+) cũng có ý nghĩa tiên lượng kém hơn các thể
có CD5(-) Các trường hợp có CD5(+) thường có chỉ số tiên lượng quốc tếtrên 2 và tỷ lệ sống trung bình ngắn hơn [41]
Phần lớn FL ở dạ dày - ruột tiên phát xảy ra ở ruột non, tá tràng Vềhình thái, kiểu hình miễn dịch và đặc điểm di truyền giống các FL tại hạch
Trang 25Các FL có thể xảy ra ở các tổ chức ngoài hạch Các FL này cũng cóhình thái, kiểu hình miễn dịch và đặc điểm di truyền giống các FL tại hạch
1.3.1.2 Đặc điểm U Lympho thể hỗn hợp lan tỏa(DLBCL)
DLBCL là u ác tính dòng tế bào B, các biến thể, dưới nhóm củaDLBCL phong phú với các đặc điểm lâm sàng, hình thái, kiểu hình miễndịch, sinh học phân tử
DLBCL, không phân loại, có các biến thể hình thái hay gặp, bao gồm:
tế bào trung tâm mầm, nguyên bào miễn dịch, tế bào T/ giàu mô bào và khôngđịnh dạng Tế bào trung tâm mầm là biến thể phổ biến nhất, có CD10+ ở 20%trường hợp, thường có tiên lượng tốt CD5+ ở 10% DLBCL tế bào T, tiênlượng xấu, nguy cơ cao [30] Sự bộc lộ dương tính cả CD5 và CD10 có tiênlượng xấu [42]
DLBCL được chia thành 3 nhóm nhỏ: Nhóm có Virus Epstein-Barr ởngười già, nhóm tế bào T/giàu mô bào, Nhóm liên quan đến tình trạng viêmmạn tính
Ở nhóm DLBCL có virus Epstein – Barr ở người cao tuổi: Là u ác tính
tế bào lympho B trưởng thành do nhiễm EBV gây ra, thường xảy ra ở người
từ 45-92 tuổi, liên quan đến tình trạng suy giảm miễn dịch [30], tuổi trungbình mắc bệnh là 71 tuổi, tỷ lệ mắc bệnh ở nam:nữ = 1.4:1 Tại châu Á,EBV+DLCBL ở người cao tuổi chiếm 8%-10% các trường hợp DLBCL [34]
Ở DLBCL có EBV+ tăng tương ứng với độ tuổi, tăng cao nhất ở nhóm trên
90 tuổi (20%-25%) Vị trí mắc bệnh tiên phát chiếm tỷ lệ 70% ở ngoài hạch(Chủ yếu ở da, phổi, Amidal, dạ dày) có hoặc không kèm theo hạch to 30%bệnh nhân chỉ có hạch to đơn thuần [34]
Ở EBV+ DLBCL, kiểu hình miễn dịch có CD20+ và/hoặc CD79+,MUM1+, CD10-, BLC6-, các trường hợp hình thái nguyên bào miễn dịch
hoặc nguyên tương bào có CD20- và có tiết kháng thể miễn dịch bất thường
Trang 26Nhóm tế bào T/giàu mô bào (THRLBCL=T cell/histiocyte-rich large B
cell lymphoma) là u ác tính của tế bào B tâm mầm, thường gặp ở tuổi trungniên, chiếm khoảng 10% DLBCL Tỷ lệ mắc bệnh ở nam: nữ = 3:1 Lâm sàngbiểu hiện ở tủy xương (17%-60%), gan(13%-70%) và lách (33%-67%) [34]
có thể ở hạch Hay gặp biểu hiện lâm sàng sốt, mệt mỏi, lách và/hoặc gan to,
giai đoạn III-IV chiếm 64%
Về kiểu hình miễn dịch, THRLBCL có tất cả dấu ấn biệt hóa của dònglympho B, BCL6+, một số có BCL2+, CD15-, CD30-, CD138-
Ở nhóm DLBCL liên quan tình trạng viêm mạn tính, bệnh thường xảy
ra trên bệnh nhân viêm mạn ở màng phổi, xương-tủy xương, khớp, nhiễmEBV …Thời gian từ khi bị viêm mạn tính đến khi bị u lympho ác tính khoảnghơn 10 năm, chủ yếu xảy ra ở nam Nhóm bệnh này có EBV chiếm hơn 60%các trường hợp Hình thái tế bào không khác DLBCL, NOS( không đặc hiệu);chủ yếu là các nguyên tâm bào, nguyên bào miễn dịch Miễn dịch có CD20+,cd79a+ tuy nhiên cũng có ít trường hợp CD20-, CD79a-, IRF4/MUM1+,CD138+, CD30+/-.Kèm theo hầu hết ca bệnh có EBV+, EBER+[34]
- Ở lược đồ Hans với sự biểu hiện của các CD10, Bcl2 và MUM1 cho tacác dưới type ULATKH tâm mầm và không tâm mầm với các tiên lượngkhác nhau Nhóm ULATKH tâm mầm có tiên lượng sống tốt hơn so vớinhóm ULATKH không tâm mầm [28], [43], [44]
- Ở nhóm DLBCL với sự biểu hiện khác nhau của Bcl2, Bcl6, MYC có ýnghĩa tiên lượng xấu hơn với nhóm không biểu hiện các dấu ấn này [45]
1.3.1.3 Đặc điểm U Lympho tế bào B lớn ALK+ [34]
U Lympho tế bào B lớn ALK+ là u lympho ác tính dòng tế bào lympho B
U Lympho tế bào B lớn ALK+ hiếm gặp( dưới 1%DLBCL), có thể gặp ở
đọ tuổi từ 9 – 70 tuổi, độ tuổi trung bình là 36 tuổi, chủ yếu xảy ra ở nam trưởng
Trang 27thành, tỷ lệ nam:nữ là 3:1 Bệnh thường gặp ở các hạch hoặc khối trung thất, cóthể gặp ngoài hạch (Mũi hầu, lưỡi, dạ dày, xương và các mô mềm.
U Lympho tế bào B lớn ALK+ dương tính mạnh với ALK protein,CD30+/-, CD45-, CD20-, tăng Ig A, tăng Ig G ALK protein được tổng hợp
do bất thường gen trên NST số 2, chủ yếu gặp t(2;17)(p23;q23)
Có thể gặp t(2;5)(p23;q35) chiếm tỷ lệ khoảng 50% Chuyển đoạn nàylàm cho gen NPM ở 5q35 kết hợp với gen ALK ở 2p23 Gen kết hợp mã hóamột protein gọi là p80 có vai trò gây bệnh [35], [39]
U Lympho tế bào B lớn ALK+ thường gặp ở giai đoạn III-IV [34]
1.3.1.4 Đặc điểm U Lympho ở da tiên phát, thể chân
U Lympho ở da tiên phát, thể chân (PCDLBCL=Primary cutaneousDLBCL, leg type) là u lympho ác tính của tế bào lympho B lớn chuyển dạng
có nguồn gốc tâm mầm, bị ở chân Bệnh chiếm 4% u lympho tiên phát ở da
và 20% u lympho tế bào B tiên phát Bệnh thường gặp ở người lớn tuổi, ở nữvới tỷ lệ nam:nữ = 1:3-4
DLBCL, thể chân biểu hiện lâm sàng có các khối u màu đỏ hoặc đỏ tím
ở chân, có thể sùi loét Có thể bị một chân hoặc cả hai chân Mô bệnh học là
sự xâm nhiễm của các tế bào lympho B dạng nguyên tâm bào và nguyên bàomiễn dịch Về kiểu hình miễn dịch có CD20+, CD79a+, BCL2+, 10% trườnghợp có BCL2- , CD10- [34]
DLBCL, thể chân có đột biến CDKH2A, CDKN2B trên NST số 2chiếm khoảng 67% các trường hợp [34]
1.3.1.5 Đặc điểm U Lympho tế bào áo nang(MCL=Mantle cell Lymphoma)
MCL là u lympho tế bào B có kích thước từ nhỏ đến trung bình, có biếnđổi CCND1 Chiếm tỷ lệ 3%-10% ULATKH [24] Hay gặp ở tuổi trung niênđến lớn tuổi, tuổi trung bình 60
Trang 28MCL hay gặp ở hạch hoặc ngoài hạch ở dạ dày –ruột, lách, vòngWaldeyer Chủ yếu được phát hiện khi bệnh đã ở giai đoạn III-IV, có thể pháthiện các tế bào bệnh trong máu ngoại vi bằng kỹ thuật phân tích miễn dịch tếbào dòng chảy.
Về kiểu hình miễn dịch, FL có CD5+, Cyclin D1+, CD10-, CD23- [34]Hầu hết bệnh nhân MCL có t(11;14)(q13;q32) Hiện nay chuyển đoạnnày còn là một tiêu chuẩn để chẩn đoán bệnh [35], [39]
1.3.2 Đặc điểm một số thể U Lympho tế bào T
1.3.2.1 Đặc điểm U Lympho tế bào T lớn không định dạng(Anaplastic large cell lymphoma = ALCL)
ALCL thuộc nhóm U Lympho tế bào T có kích thước lớn, nguyên sinhchất rộng, hình thái đa dạng, thường có dạng móng ngựa Các tế bào Lympho
T có CD2+, CD3+, CD4+ hoặc CD8+, CD30+, 50%-70% trường hợp cóCD30+ cùng ALK+ [30], [34]
Bao gồm các thể như sau:
- ALCL có ALK +: Chiếm khoảng 30% các trường hợp ALCL.
Thường gặp ở người trẻ , trung bình từ 15-30 tuổi, hay gặp ở nam hơn so với
nữ Lâm sàng chủ yếu biểu hiện ngoài hạch: ở da(21%-35%), mô mềm (17%),xương (8%-17%), hiếm khi biểu hiện ở đường tiêu hóa và hệ thần kinh.[26]
- ALCL có ALK-: Thường gặp ở tuổi trung niên từ 45-65 Bệnh có thể
xảy ra thứ phát sau mycosis fungoides, U Lympho Hodgkin [34]
1.3.2.2 Đặc điểm U Lympho tế bào T/NK ngoài hạch, thể mũi
U Lympho tế bào T/NK ngoài hạch, thể mũi là U Lympho ác tính của
tế bào lympho NK hoạt hóa và các lympho T độc Bệnh đặc trưng có sự tổnthương, phá hủy thành mạch, tạo các khối sùi loét, hoại tử chủ yếu ở mũi, mũihầu, xoang hàm mặt, thường dương tính với Epstein – Barr virus(EBV) Bệnh
Trang 29hay gặp ở người châu Á, Trung Mỹ và Nam Mỹ ở người trưởng thành, namnhiều hơn nữ.
Về kiểu hình miễn dịch có CD2+, CD56+, CD3- [34]
1.4 Đặc điểm một số yếu tố tiên lượng trong ULATKH
1.4.1 Chỉ số tiên lượng IPI
Với các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng phong phú do tính đa dạngcủa các thể bệnh ULATKH, cần thiết tìm hiểu các yếu tố ảnh hưởng đến kếtquả điều trị và thời gian sống thêm nhằm tìm ra phác đồ điều trị thích hợp chomỗi người bệnh
Dựa trên sự cộng tác của nhiều trung tâm tại Mỹ, châu Âu và Canadacùng với sự phân tích đặc điểm của 2031 bệnh nhân trong thời gian 1982-
1987, các nhà nghiên cứu đã đưa ra chỉ số tiên lượng –IPI với các yếu tố tiênlượng xấu gồm: Tuổi, LDH, ECOG, giai đoạn bệnh theo Ann Arbor cho cácULATKH ( Bảng 1.10) [Nguyễn Bá Đức và CS(2000)][Nguyễn TuyếtMai(2001)][Dipti Talaulikar(2009)][Richard B Wilder(2002)]
Bảng 1.10: Tiên lượng quốc tế IPI cho ULATKH
LDH > giá trị bình thường 1
IPI chia ULATKH theo các nhóm nguy cơ:
Nhóm nguy cơ thấp 0 -> 1điểm
Nhóm nguy cơ trung bình – thấp: 2 điểm
Nhóm nguy cơ trung bình – cao : 3 điểm
Nhóm nguy cơ cao : ≥ 4 điểm
Trang 30Trong FL, các nhà nghiên cứu đã đưa ra bẳng yếu tố tiên lượng FLIPI dựatrên nghiên cứu của ba trung tâm và theo dõi trong 10 năm (Bảng 1.11).Trong đó thời gian sống thêm trong 10 năm 36% với nhóm nguy cơ cao đến71% với nhóm nguy cơ thấp[Lê Thanh Tú (2008)]
Bảng 1.11: Tiên lượng quốc tế FLIPI cho FL
FLIPI chia FL theo các nhóm nguy cơ:
Nhóm nguy cơ thấp 0 -> 1điểm
Nhóm nguy cơ trung bình : 2 điểm
Nhóm nguy cơ cao : 3 điểm
1.4.2 Sự biểu hiện của một số dấu ấn miễn dịch trong các dưới nhóm DLBCL
DLBCL là u ác tính dòng tế bào B, các biến thể, dưới nhóm củaDLBCL phong phú với các đặc điểm lâm sàng, hình thái, kiểu hình miễndịch, sinh học phân tử
DLBCL, không phân loại, có các biến thể hình thái hay gặp, bao gồm:
tế bào trung tâm mầm, nguyên bào miễn dịch, tế bào T/ giàu mô bào và khôngđịnh dạng Tế bào trung tâm mầm là biến thể phổ biến nhất, có CD10+ ở 20%trường hợp, thường có tiên lượng tốt CD5+ ở 10% DLBCL tế bào T, tiênlượng xấu, nguy cơ cao [30] Sự bộc lộ dương tính cả CD5 và CD10 có tiênlượng xấu [42]
Ở lược đồ Hans với sự biểu hiện của các CD10, Bcl2 và MUM1 cho ta
Trang 31nhau Nhóm ULATKH tâm mầm có tiên lượng sống tốt hơn so với nhómULATKH không tâm mầm [28], [43], [44].
Bảng 1.12: Lược đồ Hans
1.5 Tình hình nghiên cứu ULATKH trong nước và ngoài nước
Trên thế giới đã thực hiện áp dụng phân loại ULATKH theo tổ chức y
tế thế giới 2001, bổ sung năm 2008, Theo NCCN (National ComprehensiveCancer Network), trên thế giới năm 2013, trong ULATKH, tỷ lệ U lympho tếbào B chiếm 80%-85%, tỷ lệ u lympho tế bào T chiếm 15%-20%, còn ulympho tế bào NK hiếm gặp
Trong ULATKH, u lympho thể nang chiếm khoảng 20% trong tổng ulympho ở Mỹ và Tây Âu Ở Đông Âu, châu Á và các nước đang phát triển có
tỷ lệ thấp hơn [4] Nhóm nghiên cứu Nhật Bản thực hiện phân loại u lymphotrên 3194 bệnh nhân có DLBCL 33,34%, MZL 8.45%, FL 6,7% Ở nghiêncứu của Oshima và cộng sự trên 708 bệnh nhân thấy có DLBCL 58,8%, FL12,1%, MALT 9% [8], [46] Về U Lympho tế bào T, qua các nghiên cứu có
tỷ lệ mỗi thể khác nhau theo vùng địa lý, ở các nước châu Á nhìn chung có tỷ
Trang 32lệ U Lympho tế bào T ngoại vi khoảng 40%, U Lympho nguyên bào miễndịch mạch 6%, U lympho tế bào lớn kém biệt hóa 17,1% [15].
Tại Việt Nam, Lê Đình Roanh(2003) là người đầu tiên phân loạiULATKH theo tổ chức y tế thế giới có kết quả nghiên cứu: DLBCL chiếm64,1%, U lympho thể nang 4,1%, U Lympho nguyên bào lympho 12,8%, ULympho tế bào áo nang 1,8%, U Lympho vùng rìa hạch 1,8% [11]
Theo nghiên cứu của Đỗ Trung Phấn nghiên cứu trên 140 bệnh nhânnăm 2005 của ULATKH phân loại ULATKH theo tổ chức y tế thế giới, có Ulympho tế bào B chiếm 77,1%, U Lympho tế bào T chiếm 15,7%; trong đó ULympho nang tế bào B chiếm 22,8%, DLBCL 38,1%, U Lympho tế bào nhỏ7,1%, U Lympho tương bào chiếm 4,3%, U lympho áo nang 5%, U Lymphovùng rìa trong hạch 2,1%, U tương bào/U tủy tương bào 0,7%, U lymphoBurkitt 2,1%, U Lympho nguyên bào lympho T 2,9%, U Lympho T ngoại vinói chung 11,4%, U Lympho nguyên bào miễn dịch huyết quản 1,4% [46]
Theo nghiên cứu của Phạm Hải Yến trên 146 bệnh nhân năm 2005 củaULATKH phân loại ULATKH theo tổ chức y tế thế giới, trong U lympho tếbào B có U lympho lớn lan tỏa chiếm 47,9%, U Lympho thể nang chiếm8,9%, U Lympho vùng rìa (hạch, lách) chiếm 6,9%, U Lympho tế bào nhỏchiếm 2,7%, U Lympho lymphoblasmatic chiếm 1,4%; Trong U Lympho tếbào T có U Lympho T/NK ngoài hạch thể mũi chiếm 16,4%, U Lympho tếbào T ngoại vi không đặc hiệu chiếm 6,9%, U Lympho nguyên bào miễn dịchmạch chiếm 4,1%, U Lympho tế bào lớn kém biệt hóa chiếm 3,4%, ULympho giống mô mỡ dưới da chiếm 1,4% [15]
Trang 33Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGIÊN CỨU
2.1 Đối tượng nghiên cứu
2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
Các bệnh nhân được chọn là đối tượng nghiên cứu trong đề tài phảithỏa mãn tiêu chuẩn sau:
Bệnh nhân được chẩn đoán U Lympho không Hodgkin lần đầu tại khoaHuyết học – Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai
2.1.2.Tiêu chuẩn loại trừ
+ Các bệnh lý về hạch, khối u không phải là ULATKH
+ Bệnh nhân được chẩn đoán là ULATKH nhưng không được làm môbệnh học
+ Hồ sơ bệnh án không đầy đủ
2.1.3 Tiêu chuẩn chuẩn đoán ULATKH theo phân loại của WHO năm 2008
Chẩn đoán xác định ULATKH theo tiêu chuẩn của WHO 2008
Sinh thiết hạch hay tổ chức u lympho Là tiêu chuẩn vàng chẩn đoánbệnh ULATKH Mỗi thể bệnh tương ứng sự quá phát mang tính chất bệnh lýcủa một vị trí, một giai đoạn phát triển nhất định của tế bào lympho với cáchình thái tế bào và dấu ấn biệt hóa, thay đổi di truyền đặc trưng [4], [30]
2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu
- Thời gian: từ tháng 1/2015 – tháng 7/2017
- Địa điểm: Khoa Huyết học -Truyền máu bệnh viện Bạch Mai
2.3 Phương pháp nghiên cứu
2.3.1 Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả cắt ngang, hồi cứu kết hợp tiến cứu
Trang 342.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu
Chọn mẫu thuận tiện: Tất cả các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn được chọnvào nghiên cứu
2.3.3 Các biến số trong nghiên cứu
Các biến số nghiên cứu được mô tả trong bảng 2.1
Bảng 2.1 Biến số và chỉ số nghiên cứu
Mục
tiêu Biến số nghiên cứu
Phương tiện, cách thu thập thông
-Phỏng vấn-Bệnh án đối tượng nghiên cứu
Giới
-Giới tính của đối tượng tham gianghiên cứu
-Tỷ lệ % nam, nữ/ Tổng số BN-Quan sát
- Bệnh án đối tượng nghiên cứuNghề nghiệp
-Công việc thường ngày tạo ra thunhập chính
- Bệnh án đối tượng nghiên cứu
Tỷ lệ thể Các thể đã phân loại -Số lượng, tỷ lệ % mỗi thể theo
Trang 35tiêu Biến số nghiên cứu
Phương tiện, cách thu thập thông
- Bệnh án đối tượng nghiên cứu-Khám thực thể BN
- Bệnh án đối tượng nghiên cứu-Khám thực thể BN
Tổng trạng BN Sử dụng bảng đánh giá toàn trạng
ECOG theo Clin Oncol 1982-Quan sát, phỏng vấn BNGiai đoạn bệnh tương
ứng lúc phát hiện bệnh
-Sử dụng hệ thống xếp loại giai đoạntheo Ann Arbor, 1971
-Bệnh án nghiên cứu-Khám thực thể BN
Sinh hóa: LDH, beta 2
microglobulin, ure,
creatinin, GOT, GPT,
protein TP, albumin - Bệnh án đối tượng nghiên cứu
Trang 36tiêu Biến số nghiên cứu
Phương tiện, cách thu thập thông
tin
Kết quả HTĐ, STTX
Kết quả chẩn đoán hình ảnh: Siêu âm ổ bụng, Chụp CT- Scanner, Chụp MRI, chụp PET-
CT, chụp mạch…
Xét nghiệm vi sinh: cácvirus viêm gan B, C, vius HIV
- Hạch to: Phổ biến, đặc trưng nhất, chiếm 60%-100% bệnh nhân Hạch
to, không đau, thường cứng, đối xứng hoặc không Có thể gặp hạch to ởngoại biên (cổ, nách, bẹn ), cũng có thể gặp ở vị trí sâu của cơ thể như trungthất, ổ bụng [14], [16]
- Lách to: Chiếm khoảng 50% Lách to có thể từ độ I đến độ IV, mật độchắc, di động, ấn không đau [14], [16]
- Gan to: chiếm 25%-25%, ít khi to đơn độc, khá chắc, ấn không đau,
có thể có khối [16], [4]
- Có hội chứng ‘B’: có thể gặp sốt (loại trừ nguyên nhân nhiễm trùng), ra
mồ hôi trộm ban đêm, gầy sút trên 10% trọng lượng cơ thể trong 6 tháng Tỷ lệ
có hội chứng B chiếm khoảng dưới 25% và xếp vào nhóm có tiên lượng xấu
Trang 37- Các triệu chứng khác: Có thể gặp thiếu máu, xuất huyết, giảm bạchcầu đoạn khi có xâm lấn tủy xương, cường lách, thực bào máu xẩy ra
- Giai đoạn bệnh tiến triển sẽ có thể gặp một số triệu chứng như: Liệtmặt, liệt chi, mắt mờ, tê bì do tổn thương xâm lấn hệ thần kinh trung ương,tắc ruột do tổn thương hệ thần kinh ruột hay khối u to chèn ép lòng tiêu hóa,xuất huyết tiêu hóa do u ống tiêu hóa, hội chứng trung thất nếu hạch to hâykhối u Lympho to ở vùng lồng ngực chèn ép trung thất…Các xâm lấn làmbệnh có tiên lượng xấu hơn
- Có các u lympho ngoài hạch tiên phát hoặc trong quá trình diễn biếnbệnh gặp 40% các trường hợp [16], [23] có thể gặp tổn thương ở bất kỳ cơquan nào như não, mắt, mũi, miệng, Amidal, vòm, da, xương, phổi, màngphổi, ống tiêu hóa, gan, đại tràng, ruột, vú, tinh hoàn,…
U Lympho ống tiêu hóa (dạ dày, đại tràng, ) hay gặp, chiếm 10%-15%ULATKH ở người lớn, đặc biệt ở dạ dày [24], [25], [26]
ULATKH ở vòng WAldayer chiếm 10%-15%, hầu hết thuộc týp tế bào
B lớn lan tỏa [24]
U LKH ở hốc mắt chiếm 10% U hốc mắt, 4% ULATKH ngoài hạch [16]ULATKH ở da, não, TKTW, tim, có tỉ lệ ít hơn, thường là ULATKH
tế bào T
Có thể thấy ULATKH biểu hiện lâm sàng rất phong phú, có thể ở bất
kỳ tổ chức nào, có thể tiên phát hoặc sau một quá trình diễn biến tiến triển.Vậy nên nếu chỉ căn cứ trên lâm sàng thì rất khó chẩn đoán thể và tiên lượngđiều trị
2.3.4.2 Triệu chứng cận lâm sàng
- Các triệu chứng huyết học và sinh hóa máu:
+ Hồng cầu giảm, hemoglobin giảm do tế bào ác tính xâm lấn tủyxương ức chế phát triển tế bào dòng hồng cầu
Trang 38+ Số lượng tế bào Lympho giảm hay tăng có liên quan tiến triển củabệnh, có thể thấy các lympho hình thái biến đổi
+ Tiểu cầu giảm do tế bào ác tính xâm lấn tủy xương ức chế phát triểnmẫu tiểu cầu
- Tủy đồ: Có thể bình thường hoặc có xâm lấn tủy xương
- Xét nghiệm miễn dịch: giảm tế bào T, giảm đáp ứng miễn dịch tế bào
- Sinh hóa máu:
+ LDH, bêta2- microglobulin có thể bình thường hoặc tăng có ý nghĩatiên lượng bệnh
+ Tùy theo tổn thương cơ quan mà có thay đổi giá trị sinh hóa tương ứng
- Đặc điểm tế bào-tổ chức học
- Hạch đồ [16]
Hạch tăng sinh mạnh, khá đồng nhất, đa số là các tế bào thuộc dònglympho (tính đơn dạng tế bào), phần lớn các tế bào là lymphoblast hoặcprolymphocyte
Các tế bào thường có kích thước to, nguyên sinh chất hẹp, ưa base,nhân to mịn; có thể thấy hình ảnh nhân nứt, nhân chia, nhân quái, các tế bàothường không tạo thành đám (trừ nguyên bào miễn dịch)
- Sinh thiết hạch hay tổ chức u lympho (Mô bệnh học) [4], [30], [31]
Là tiêu chuẩn vàng chẩn đoán bệnh ULATKH Mỗi thể bệnh tương ứng
sự quá phát mang tính chất bệnh lý của một vị trí, một giai đoạn phát triểnnhất định của tế bào lympho
Ở tổ chức hạch, tế bào u lympho có xu hướng phá hủy cấu trúc hạch Ởcác tổ chức lympho các cơ quan, tế bào U lympho thâm nhiễm giữa các tế bàobình thường, collagen hoặc giữa các sợi cơ
- Hóa mô miễn dịch, miễn dịch tế bào dòng chảy
Trong quá trình biệt hóa tế bào lympho ở các giai đoạn khác nhau sẽ có
Trang 39của U Lympho được thực hiện nhờ các phương pháp như hóa mô miễn dịchtên mẫu mô bệnh học là chủ yếu, bên cạnh đó có thể có thêm miễn dịch dòngchảy hỗ trợ cho chẩn đoán.
Trong chẩn đoán ULATKH, mô bệnh học vẫn được xem là tiêu chuẩnvàng Tuy nhiên trong một số trường hợp, hình ảnh vi thể không đặc hiệu nênkhông xác định chính xác được nguồn gốc loại tế bào Trong các trường hợpnhư vậy ta cần làm hóa mô miễn dịch hỗ trợ chẩn đoán [30], [34]
- Xét nghiệm di truyền tế bào học và sinh học phân tử
Các bất thường di truyền tế bào ở bệnh u lympho có chuyển đoạn nhiễm sắcthể và các dưới nhóm mô bệnh học [35] người ta thấy có hai dạng bất thường: + Bất thường liên quan tới gen ung thư(oncogene) và chuyển đoạn tạonên điểm nối NST làm hoạt hóa gen IgH hay gen thụ thể tế bào T
+ Bất thường tạo nên các gen kết hợp mã hóa các yếu tố truyền tin hayyếu tố có hoạt tính kinase quá mạnh
Với sự phát triển các kỹ thuật đánh giá tổn thương di truyền tế bào, sinhhọc phân tử, các nhà khoa học đã tìm ra được một số các đột biến NST và gentương ứng một số thể U Lympho về mô bệnh học Cùng với các phương phápkhác chẩn đoán thể bệnh ULATKH một cách chi tiết Từ đó đã giúp ích rấtlớn cho chẩn đoán, tiên lượng, đưa ra chiến lược điều trị phù hợp
Bảng 2.2 Toàn trạng ECOG theo Clin Oncol 1982
Trang 400 Hoạt động bình thường, không bị giới hạn
1 Hạn chế vận động khi gắng sức
2 Có thể tự chăm sóc bản thân nhưng không thể hoạt động bình thường
3 Hạn chế tự chăm sóc bản thân, phải nằm trên giường hoặc ghế
trên 50% thời gian
4 Không thể tự chăm sóc bản thân, phải nằm trên giường liên tục
Bảng 2.3 Hệ thống xếp loại giai đoạn theo Ann Arbor, 1971
I Tổn thương một vùng hạch đơn độc(I) hoặc một vị trí ngoài
hạch(IE)II
Tổn thương hai vùng hạch trở lên trên cùng một phía cơhoành(II) Có thể bao gồm cả lách(IIS), vị trí ngoài hạch(IIE)hoặc có cả hai(IIES) nhưng vẫn còn một phía cơ hoành
III
Tỏn thương hai vùng hạch trở lên ở hai phía cơ hoành(III) Cóthể tổn thương cả ở lách(IIIS), ngoài hạch(IIIE) hoặc cảhai(IIIES)
B: Có biểu hiện của hội chứng “B”: sốt, ra mồ hôi đêm, sút cân trên 10kgtrọng lượng cơ thể trong 6 tháng
A: Không có các biểu hiện của hội chứng “B”
2.3.5 Quy trình nghiên cứu
QUY TRÌNH NGHIÊN CỨU
Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chọn vào
nghiên cứu
