Phân tích tình hình sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường týp 2 trên bệnh nhân ngoại trú tại khoa khám bệnh viện y học cổ truyền bắc giang

2.3.2 Phân tích tình hình sử dụng thuốc trong điều trị đái tháo đường typ 2 trên bệnh nhân ngoại trú .... 25 2.3.3 Đánh giá hiệu quả khi sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường typ 2 và ph

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

CHUYÊN NGÀNH: Dược lý- dược lâm sàng

MÃ SỐ: CK 60 72 04 05

Người hướng dẫn khoa học: PGs.Ts Nguyễn Thị Liên Hương

Thời gian thực hiện: 15/5/2017 - 15/9/2017

HÀ NỘI 2017

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới thày Hiệu trưởng, Ban giám hiệu phòng sau đại học, bộ môn dược lâm sàng và các thày cô trường Đại học Dược Hà Nội đã tận tình giảng dạy, giúp đỡ, hướng dẫn tôi trong quá trình học tập tại trường

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn chân thành đến PGS.TS Nguyễn Thị Liên Hương là người thày đã dành nhiều thời gian, công sức, trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận văn tốt nghiệp

Tôi xin gửi lời cám ơn sâu sắc tới ban lãnh đạo bệnh viện, tới các đồng nghiệp tại bệnh viện y học cổ truyền Bắc Giang đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập

Cuối cùng tôi xin gửi lời cám ơn tới gia đình, bạn bè - những người luôn động viên chia sẻ và giúp đỡ tôi trong thời gian vừa qua

Xin chân thành cảm ơn!

Bắc Giang, tháng 09 năm 2017

Học viên

Nguyễn Thị Lý

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ……… 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Bệnh đái tháo đường 3

1.1.1 Định nghĩa 3

1.1.2 Phân loại bệnh đái tháo đường 3

1.1.3 Cơ chế bệnh sinh 5

1.1.4 Chẩn đoán đái tháo đường typ 2 5

1.1.5 Các biến chứng thường gặp 8

1.2 Điều trị đái tháo đường typ 2 8

1.2.1 Phương pháp điều trị không dùng thuốc: 11

1.2.2 Các thuốc điều trị đái tháo đường typ 2 13

1.2.3 Phối hợp các thuốc điều trị đái tháo đường typ 2 dạng uống 22

1.2.4 Các phương pháp phối hợp insulin với các thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 dạng uống 23

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24

2.1 Đối tượng nghiên cứu 24

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 24

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 24

2.1.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 24

2.2 Phương pháp nghiên cứu 24

2.2.1 Kỹ thuật chọn mẫu 24

2.2.2 Thiết kế nghiên cứu 24

2.2.3 Các bước tiến hành nghiên cứu 25

2.3 Các nội dụng nghiên cứu 25

2.3.2 Phân tích tình hình sử dụng thuốc trong điều trị đái tháo đường typ 2 trên bệnh

nhân ngoại trú 25

2.3.3 Đánh giá hiệu quả khi sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường typ 2 và phân tích sử dụng thuốc trên những bệnh nhân không đạt mục tiêu điều trị 26

2.4 Các tiêu chuẩn đánh giá 26

2.4.1 Chỉ tiêu đánh giá glucose máu lúc đói, HbA1C, lipid máu, huyết áp theo tiêu chuẩn Bộ y tế 2017 26

2.4.2 Chỉ tiêu đánh giá chức năng gan thận 27

2.4.3 Cơ sở phân tích sử dụng thuốc trên bệnh nhân có chức năng thận suy giảm 28

2.4.4 Cơ sở phân tích lựa chọn thuốc trên bệnh nhân mới chẩn đoán 28

2.4.5 Lựa chọn các thuốc điều trị bệnh mắc kèm 29

2.4.6 Cơ sở phân tích việc sử dụng thuốc trên bệnh nhân không kiểm soát được đường huyết, HbA1C sau 3 tháng, 6 tháng điều trị 30

2.5 Một số quy ước: 31

2.6 Phương pháp xử lý số liệu 32

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33

3.1 Đặc điểm của mẫu nghiên cứu 33

3.1.1 Đặc điểm nhân khẩu học: 33

3.1.2 Thời gian mắc bệnh 33

3.1.3 Đặc điểm bệnh lý mắc kèm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 34

3.1.4 Chỉ số glucose máu lúc đói, HbA1c tại thời điểm ban đầu 35

3.1.5 Các chỉ số cận lâm sàng khác tại thời điểm ban đầu 36

3.1.6 Chức năng gan, thận của bệnh nhân tại thời điểm ban đầu 36

3.2 Phân tích tình hình sử dụng thuốc trong điều trị đái tháo đường typ 2 trên bệnh nhân ngoại trú 38

3.2.1 Danh mục các thuốc điều trị đái tháo đường typ 2 gặp trong mẫu nghiên cứu38 3.2.2 Liều dùng, cách dùng của các thuốc điều trị ĐTĐ dạng uống 40

3.2.3 Tỉ lệ sử dụng các phác đồ điều trị trong mẫu nghiên cứu 41

3.2.4 Tỉ lệ đổi phác đồ 43

3.2.6 Phân tích việc sử dụng thuốc trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận 44

3.2.7 Danh mục thuốc điều trị các bệnh mắc kèm và lựa chọn thuốc điều trị các bệnh mắc kèm trên bệnh nhân ĐTĐ 45

3.3 Đánh giá hiệu quả điều trị đái tháo đường typ 2 trên bệnh nhân ngoại trú và phân tích việc sử dụng thuốc trên những bệnh nhân không đạt hiệu quả điều trị 48

3.3.1 Đánh giá hiệu quả kiểm soát glucose máu 48

3.3.2 Đánh giá hiệu quả kiểm soát huyết áp, lipid máu 50

3.3.3 Phân tích sử dụng thuốc trên những bệnh nhân chưa đạt hiệu quả điều trị 51

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 53

4.1 Bàn luận về đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 53

4.2 Bàn luận về việc sử dụng thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 56

4.3 Đánh giá hiệu quả của việc dùng thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 sau 6 tháng điều trị 64 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT

ADA American Diabetes Association (Hiệp hội đái tháo đường Hoa kỳ) BMI Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)

ĐTĐ Đái tháo đường

EASD European Association for the Study of Diabetes (Hiệp hội nghiên cứu

đái tháo đường Châu Âu)

EMC Electronic Medicines Compendium (Thông tin hướng dẫn sử dụng

thuốc của Anh

HbA1C Glycosylated Haemoglobin ( Hemoglobin gắn glucose)

HDL-C High Density Lipoprotein Cholesterol

IDF International Diabetes Federation ( Liên đoàn đái tháo đường Quốc tế)

TDKMN Tác dụng không mong muốn

THA Tăng huyết áp

TZD Nhóm thiazolidindion

RLLP Rối loạn lipid máu

UKPDS The U.K prospective diabetic study ( Nghiên cứu tiến cứu về Đái tháo

đường của Anh)

GLP-1 Glucagon-like peptid

GIP Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptid

DPP-4 Dipeptidyl peptidase IV enzym

FPG Fast Plasma Glucose (đường máu lúc đói)

FDA Food and Drug Administration (Cục quản lý Thực phẩm và Dược

phẩm Hoa Kỳ )

BYT Bộ y tế

WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới)

eGFR Độ lọc cầu thận ước tính

GPKS Giải phóng kiểm soát

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng1.1 Phân biệt ĐTĐ typ 1 và typ 2 theo BYT-2017 4

Bảng1.2 Tóm tắt các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường 6

Bảng 1.3 Tương quan giữa tỷ lệ HbA1C với nồng độ glucose huyết 7

Bảng 1.4 Mục tiêu điều trị cho bệnh nhân ĐTĐ ở người trưởng thành, không có thai 9

Bảng 1.5 Mục tiêu điều trị đái tháo đường ở người già 10

Bảng 1.6 Một số loại insulin 13

Bảng 1.7 Đặc điểm của các loại insulin 14

Bảng 2.1 Chỉ tiêu đánh giá glucose máu lúc đói, HbA1c, huyết áp, lipid máu 26

Bảng 2.2 Chỉ tiêu đánh giá chức năng gan 27

Bảng 2.3 Phân độ suy thận 27

Bảng 2.4 Liều dùng của metformin căn cứ vào chức năng thận 28

Bảng 2.5 Khuyến cáo sử dụng các thuốc điều trị ĐTĐ khác trên bệnh nhân suy thận 28

Bảng 2.6 Phân loại hiệu quả điều trị 31

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới tính 33

Bảng 3.2 Phân loại bệnh nhân theo thời gian mắc bệnh 34

Bảng 3.3 Đặc điểm bệnh lý mắc kèm 34

Bảng 3.4 Các chỉ số glucose máu lúc đói, HbA1c tại thời điểm T0 35

Bảng 3.5 Các chỉ số cận lâm sàng khác tại thời điểm ban đầu 36

Bảng 3.6 Chức năng gan tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu 36

Bảng 3.7 Chức năng thận của bệnh nhân tại thời điểm ban đầu 37

Bảng 3.8 Danh mục các thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 được sử dụng trong quá trình nghiên cứu 38

Bảng 3.9 Tỉ lệ sử dụng các phác đồ điều trị 42

Bảng 3.10 Sự thay đổi phác đồ điều trị 43

Bảng 3.11 Lựa chọn phác đồ điều trị trên bệnh nhân mới chẩn đoán 44

Bảng 3.12 Liều dùng của metformin căn cứ vào chức năng thận 45

Bảng 3.13 Danh mục các thuốc điều trị bệnh mắc kèm 45

Bảng 3.14 Lựa chọn thuốc điều trị THA trên BN ĐTĐ typ 2 47

Bảng 3.15 Lựa chọn thuốc điều trị RLLP máu trên BN ĐTĐ typ 2 47

Bảng 3.16 Hiệu quả kiểm soát glucose máu lúc đói nhóm đã có tiền sử bệnh 48

Bảng 3.17 Hiệu quả kiểm soát glucose máu lúc đói trên nhóm bệnh nhân mới mắc 49

Bảng 3.18 Hiệu quả kiểm soát HbA1c 49

Bảng 3.19 Sự thay đổi huyết áp sau 6 tháng điều trị 50

Bảng 3.20 Hiệu quả kiểm soát lipid máu 51

Bảng 3.21 Thay đổi phác đồ điều trị trên bệnh nhân không kiểm soát được HbA1C sau 3 tháng điều trị tại T3 52

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 Chiến lược điều trị 10

Hình1.2 Sơ đồ điều trị với insulin 16

Hình 2.1 Sơ đồ lựa chọn thuốc và phương pháp điều trị ĐTĐ typ 2 31

Hình 3.1 Đặc điểm bệnh lý mắc kèm 34

Hình 3.2: Tỉ lệ BN sử dụng các thuốc điều trị ĐTĐ 39

Hình 3.4 Hiệu quả kiểm soát chỉ số HbA1c sau 6 tháng điều trị 50

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường (ĐTĐ) là một bệnh rối loạn chuyển hóa mạn tính có liên quan đến sự tăng glucose máu Hiện nay đái tháo đường đang là vấn đề xã hội mang tính toàn cầu, là bệnh không lây phát triển nhanh nhất thế giới.Theo Liên đoàn Đái tháo đường thế giới (IDF), năm 2015 toàn thế giới có 415 triệu người (trong độ tuổi 20-79) bị bệnh ĐTĐ, tương đương cứ 11 người có 1 người mắc bệnh, đến năm 2040 con số này sẽ là 642 triệu, tương đương cứ 10 người có 1 người bị ĐTĐ Bên cạnh

đó, cùng với việc tăng sử dụng thực phẩm không thích hợp, ít hoặc không hoạt động thể lực ở trẻ em, bệnh ĐTĐ typ 2 đang có xu hướng tăng ở cả trẻ em, trở thành vấn

đề sức khỏe cộng đồng nghiêm trọng Bệnh ĐTĐ gây nên nhiều biến chứng nguy hiểm, là nguyên nhân hàng đầu gây bệnh tim mạch, mù lòa, suy thận, và cắt cụt chi

Ở Việt Nam, theo nghiên cứu của Bệnh viện Nội tiết trung ương năm 2002

cả nước chỉ có 2,7% dân số mắc bệnh ĐTĐ, đến năm 2012 tỷ lệ hiện mắc ĐTĐ trên toàn quốc ở người trưởng thành là 5,42%, tỷ lệ đái tháo đường chưa được chẩn đoán trong cộng đồng là 63,6% [1] Theo kết quả điều tra STEPwise về các yếu tố nguy

cơ của bệnh không lây nhiễm do Bộ y tế (BYT) thực hiện năm 2015 [6], ở nhóm tuổi từ 18-69 cho thấy tỷ lệ ĐTĐ toàn quốc là 4,1%, tiền ĐTĐ là 3,6%

Hiện nay trên thế giới vẫn chưa có loại thuốc nào điều trị khỏi hẳn bệnh mà chỉ làm giảm các triệu chứng, biến chứng do tăng glucose máu Việc điều trị bệnh là suốt đời kể từ khi phát hiện bệnh Các tổ chức, hiệp hội Đái tháo đường tại các nước trên thế giới đều liên tục cập nhật các hướng dẫn điều trị Hằng năm hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ (ADA) đều cập nhật các guideline hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ĐTĐ, năm 2017 ADA đã cập nhật hướng dẫn lần thứ 40 Hướng dẫn điều trị của AACE - Hiệp hội các chuyên gia nội tiết học lâm sàng được cập nhật mới vào năm 2016 Tại Việt Nam, năm 2014 Bộ y tế đã ban hành hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh ĐTĐ, mới đây nhất tháng 7/2017, Bộ y tế vừa cập nhật hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ĐTĐ typ 2 mới (Ban hành kèm theo quyết định số 3319 QĐ/BYT ngày 19/7/2017)[2] Sự ra đời của các hướng dẫn điều trị mới chính là các tài liệu chuyên môn mới nhất hướng dẫn việc chẩn đoán và điều trị bệnh ĐTĐ

Bệnh viện y học cổ truyền Bắc Giang là một bệnh viện chuyên khoa hạng III tuyến tỉnh trực thuộc sở y tế Bắc Giang Bên cạnh nhiệm vụ khám chữa bệnh bằng y học cổ truyền, kết hợp y học cổ truyền với y học hiện đại thì bệnh viện còn đảm nhiệm công tác khám, điều trị và chăm sóc sức khỏe ban đầu cho hơn 10000 nhân dân trong toàn tỉnh Hiện tại bệnh viện đang theo dõi quản lý và điều trị ngoại trú cho khoảng 300 bệnh nhân ĐTĐ, chủ yếu là ĐTĐ typ2 Để đánh giá thực trạng đang điều trị ĐTĐ typ 2 tại bệnh viện có đáp ứng được các yêu cầu mới trong hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ĐTĐ typ 2 mà BYT vừa ban hành, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề

tài: "Phân tích tình hình sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường typ 2 ở bệnh nhân ngoại trú tại khoa khám bệnh bệnh viện y học cổ truyền Bắc Giang" với 3

mục tiêu:

1 Khảo sát các đặc điểm của bệnh nhân mắc đái tháo đường trong mẫu nghiên cứu

2 Phân tích tình hình sử dụng thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 trên bệnh nhân ngoại trú

3 Đánh giá hiệu quả điều trị và phân tích sử dụng thuốc trên những bệnh nhân chưa đạt mục tiêu điều trị

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Bệnh đái tháo đường

1.1.1 Định nghĩa

Bệnh đái tháo đường là bệnh rối loạn chuyển hóa không đồng nhất, có đặc điểm tăng glucose huyết do khiếm khuyết về tiết insulin, về tác động của insulin, hoặc cả hai Tăng glucose mạn tính trong thời gian dài gây nên những rối loạn chuyển hóa carbohydrat, protid, lipid, gây tổn thương ở nhiều cơ quan khác nhau, đặc biệt ở tim và mạch máu, thận, mắt, thần kinh [2]

1.1.2 Phân loại bệnh đái tháo đường

Theo hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ĐTĐ của Bộ Y tế năm 2017, ĐTĐ chia thành 4 loại tương tự như phân loại theo Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA-2017), cụ thể như sau[2], [17]:

- Đái tháo đường typ 1 (ĐTĐ phụ thuộc insulin): Tế bào  của đảo tụy bị hủy hoại

không thể sản xuất insulin thường dẫn tới thiếu insulin tuyệt đối Gồm:

+ ĐTĐ typ 1 qua trung gian miễn dịch (chiếm 95%)

+ ĐTĐ typ 1 không qua trung gian miễn dịch chiếm 5% (ĐTĐ vô căn)

- Đái tháo đường typ 2 (ĐTĐ không phụ thuộc insulin): Là kết quả của sự giảm

bài tiết insulin tương đối của tiểu đảo tụy phối hợp với hiện tượng kháng insulin ở

mô

- Đái tháo đường thai kỳ: Là ĐTĐ được chẩn đoán trong 3 tháng giữa hoặc 3

tháng cuối của thai kỳ và không có bằng chứng về ĐTĐ typ 1, typ 2 trước đó Nếu phụ nữ có thai 3 tháng đầu được phát hiện tăng glucose huyết thì chẩn đoán là ĐTĐ chưa được chẩn đoán hoặc chưa được phát hiện và dùng tiêu chí chẩn đoán như ở người không có thai

- Các typ đặc hiệu khác

+ Giảm chức năng tế bào  hoặc giảm hoạt tính của insulin do khiếm khuyết gen + Bệnh lý của tụy ngoại tiết, tụy nội tiết: Viêm tụy, chấn thương, u, cắt tụy, xơ sỏi tụy, nhiễm sắc tố sắt

+ Bệnh lý tăng glucose huyết do thuốc (corticoid, hormon tuyến giáp, thiazid ) hoặc hóa chất

+ Bệnh nội tiết: To đầu chi, hội chứng Cushing, u tủy thượng thận, cường giáp, u tiết glucagon

+ Các thể ĐTĐ qua trung gian miễn dịch không phổ biến

+ Một số bệnh gen cũng có thể gây ra ĐTĐ: ĐTĐ đơn gen thể MODY (1-9)…

+Các hội chứng bất thường nhiễm sắc thể khác (Hội chứng Down, Klinefelter, Turner…) đôi khi cũng kết hợp với ĐTĐ

Bảng1.1 Phân biệt ĐTĐ typ 1 và typ 2 theo BYT-2017

Tuổi xuất hiện Trẻ, thanh thiếu niên Tuổi trưởng thành

Khởi phát Các triệu chứng rầm rộ Chậm, thường không rõ triệu

chứng Biểu hiện lâm sàng - Sút cân nhanh chóng

- Đái nhiều

- Uống nhiều

- Bệnh diễn tiến âm ỉ, ít triệu chứng

- Thể trạng béo, thừa cân

- Tiền sử gia đình có người mắc bệnh đái tháo đường typ 2

- Đặc tính dân tộc, có tỷ lệ mắc bệnh cao

- Dấu gai đen (Aeanthosis nigricans)

- Hội chứng buồng trứng đa nang Nhiễm ceton, tăng ceton

trong máu, nước tiểu

Dương tính Thường không có

C-peptid Thấp/không đo được Bình thường hoặc tăng

1.1.3 Cơ chế bệnh sinh

 Đái tháo đường typ 1 [2]

Đặc trưng của ĐTĐ typ 1 là sự thiếu hụt insulin tuyệt đối Các tế bào beta tuyến tụy bị phá hủy bởi các chất trung gian miễn dịch, hiếm trường hợp là ĐTĐ typ1 vô căn hoặc tự phát Do đó phải sử dụng insulin ngoại lai để duy trì chuyển hóa, ngăn ngừa tình trạng nhiễm toan ceton có thể gây hôn mê, tử vong

 Đái tháo đường typ 2 [2]:

Có hai yếu tố đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ typ 2

đó là kháng insulin và rối loạn tiết insulin kết hợp với nhau[12], [19]

- Rối loạn tiết insulin: Tế bào β đảo tụy bị rối loạn về khả năng sản xuất insulin bình

thường về mặt số lượng cũng như chất lượng để đảm bảo chuyển hóa glucose bình thường Những rối loạn đó có thể là:

 Bất thường về nhịp tiết và động học bài tiết insulin

 Bất thường về số lượng tiết insulin

- Tình trạng kháng insulin: Có thể thấy ở hầu hết các đối tượng ĐTĐ typ 2 và tăng

glucose máu xảy ra khi khả năng bài xuất insulin của các tế bào β đảo tụy không đáp ứng thỏa đáng nhu cầu chuyển hóa Hình thức kháng insulin cũng rất phong phú bao gồm: Giảm khả năng ức chế sản xuất glucose (gan), giảm khả năng thu nạp

glucose (ở mô ngoại vi) và giảm khả năng sử dụng glucose (ở các cơ quan)

1.1.4 Chẩn đoán đái tháo đường typ 2

Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh ĐTĐ đã được thống nhất trong hướng dẫn của BYT năm 2014 và tiếp tục được sử dụng trong hướng dẫn của Bộ Y tế năm 2017 Tiêu chuẩn chẩn đoán của Việt Nam cũng đồng thuận với các tiêu chuẩn chẩn đoán theo hướng dẫn của hiệp hội ĐTĐ trên thế giới như IDF-2012[27], ADA -2017 [17] dựa vào một trong các tiêu chí:

a) Glucose huyết tương lúc đói (FPG) ≥ 126 mg/dL (hay 7 mmol/L) Bệnh nhân phải nhịn ăn (không uống nước ngọt, có thể uống nước lọc, nước đun sôi để nguội) ít nhất 8 giờ (thường phải nhịn đói qua đêm từ 8 -14 giờ), hoặc:

b) Glucose huyết tương ở thời điểm sau 2 giờ làm nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống 75g (oral glucose tolerance test: OGTT) ≥ 200 mg/dL (hay 11,1 mmol/L)

Nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống phải được thực hiện theo hướng dẫn của Tổ chức Y tế thế giới: Bệnh nhân nhịn đói từ nửa đêm trước khi làm nghiệm pháp, dùng một lượng glucose tương đương với 75g glucose, hòa tan trong 250-300 ml nước, uống trong 5 phút; Trong 3 ngày trước đó bệnh nhân ăn khẩu phần có khoảng 150-200 gam carbohydrat mỗi ngày

c) HbA1c ≥ 6,5% (48 mmol/mol) Xét nghiệm này phải được thực hiện ở phòng thí nghiệm được chuẩn hóa theo tiêu chuẩn quốc tế

d) Ở bệnh nhân có triệu chứng kinh điển của tăng glucose huyết hoặc mức glucose huyết tương ở thời điểm bất kỳ ≥ 200 mg/dL (11,1mmol/L)

Nếu không có triệu chứng kinh điển của tăng glucose huyết (bao gồm tiểu nhiều, uống nhiều, ăn nhiều, sụt cân không rõ nguyên nhân), xét nghiệm chẩn đoán

a, b, d ở trên cần được thực hiện lặp lại lần 2 để xác định chẩn đoán Thời gian thực hiện xét nghiệm lần 2 sau lần thứ nhất có thể từ 1 đến 7 ngày

Trong điều kiện thực tế tại Việt Nam, nên dùng phương pháp đơn giản và hiệu quả để chẩn đoán đái tháo đường là định lượng glucose huyết tương lúc đói 2 lần ≥ 126 mg/dL (7mmol/L) Nếu HbA1c được đo tại phòng xét nghiệm được chuẩn hóa quốc tế, có thể đo HbA1c 2 lần để chẩn đoán ĐTĐ

Bảng1.2 Tóm tắt các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường

a ĐH lúc đói (ĐH sau ít nhất 8h không tiêu thụ

thêm calo)

≥ 7,0 mmol/L (126mg/dl)

b ĐH 2h sau nghiệm pháp dung nạp đường huyết

(uống 75gam glucose khan hòa tan trong nước)

≥11,1 mmol/L (200mg/dl)

c HbA1C (Xét nghiệm này phải được chuẩn hóa) ≥ 6,5 %

(48mmol/mol)

d ĐH bất kì (kèm các triệu chứng điển hình của

tăng ĐH hoặc có tăng ĐH cấp tính)

≥11,1 mmol/L (200mg/dl)

-Tương quan giữa HbA1C và nồng độ đường huyết được lưu ý trong hướng dẫn BYT-2017[2], ADA-2017[18], cụ thể được thể hiện trong bảng 1.3 như sau:

Bảng 1.3 Tương quan giữa tỷ lệ HbA1C với nồng độ glucose huyết

 Chẩn đoán tiền đái tháo đường (Prediabetes)

Chẩn đoán tiền đái tháo đường khi có một trong các rối loạn sau đây:

- Rối loạn glucose huyết đói (IFG): Glucose huyết tương lúc đói từ 100 - 125 mg/dL (5,6 - 6,9 mmol/L), hoặc

- Rối loạn dung nạp glucose (IGT): Glucose huyết tương ở thời điểm 2 giờ sau khi làm nghiệm pháp dung nạp glucose bằng đường uống 75g từ 140 -199mg/dl (7,8 -11mmol/L) hoặc:

- HbA1c từ 5,7% -6,4% (39-47 mmol/mol)

Những tình trạng rối loạn glucose huyết này chưa đủ tiêu chuẩn để chẩn đoán vẫn có nguy cơ xuất hiện các biến chứng mạch máu lớn của đái tháo đường được gọi là tiền đái tháo đường

 Biến chứng thần kinh ngoại vi

1.2 Điều trị đái tháo đường typ 2

 Mục đích điều trị:

Mục đích của việc điều trị ĐTĐ typ 2 là làm giảm nguy cơ xuất hiện các biến chứng mạch máu nhỏ và mạch máu lớn, cải thiện các triệu chứng, làm giảm thiểu nguy cơ tử vong và cải thiện chất lượng cuộc sống cho người bệnh [17]

 Mục tiêu điều trị:

Theo hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ĐTĐ của Bộ Y tế năm 2017, nguyên tắc và mục tiêu điều trị ĐTĐ typ 2 được đặt ra cụ thể trong bảng 1.4 như sau [2]:

Bảng 1.4 Mục tiêu điều trị cho bệnh nhân ĐTĐ ở người trưởng thành, không

có thai

Glucose huyết tương mao

mạch lúc đói, trước ăn 80-130 mg/dL (4,4-7,2 mmol/L)*

Đỉnh glucose huyết tương mao

mạch sau ăn 1-2 giờ <180 mg/dL (10.0 mmol/L)*

Huyết áp Tâm thu <140 mmHg, tâm trương <90 mmHg

Nếu đã có biến chứng thận: Huyết áp <130/85-80

mmHg Lipid máu LDL cholesterol <100 mg/dL (2,6 mmol/L), nếu

chưa có biến chứng tim mạch

LDL cholesterol <70 mg/dL (1,8 mmol/L) nếu đã có

bệnh tim mạch

Triglycerides <150 mg/dL (1,7 mmol/L) HDL cholesterol >40 mg/dL (1,0 mmol/L) ở nam và

>50 mg/dL (1,3 mmol/L) ở nữ

* Mục tiêu điều trị ở các cá nhân có thể khác nhau tùy tình trạng của bệnh nhân

- Mục tiêu điều trị có thể nghiêm ngặt hơn: HbA1c < 6,5% (48 mmol/mol) nếu có thể đạt được và không có dấu hiệu đáng kể của hạ đường huyết và những tác dụng có hại của thuốc: Đối với người bị bệnh đái tháo đường trong thời gian ngắn, bệnh ĐTĐ typ 2 được điều trị bằng thay đổi lối sống hoặc chỉ dùng metformin, trẻ tuổi hoặc không có bệnh tim mạch quan trọng

- Ngược lại, mục tiêu điều trị có thể ít nghiêm ngặt (nới lỏng hơn): HbA1c < 8% (64 mmol/mol) phù hợp với những bệnh nhân có tiền sử hạ glucose huyết trầm trọng, lớn tuổi, các biến chứng mạch máu nhỏ hoặc mạch máu lớn, có nhiều bệnh lý

đi kèm hoặc bệnh ĐTĐ trong thời gian dài và khó đạt mục tiêu điều trị

- Nếu đã đạt mục tiêu glucose huyết lúc đói, nhưng HbA1c còn cao cần xem lại mục tiêu glucose huyết sau ăn, đo vào lúc 1-2 giờ sau khi bệnh nhân (BN) bắt đầu ăn

Bảng 1.5 Mục tiêu điều trị đái tháo đường ở người già

Glucose lúc đi ngủ (mg/dL)

Huyết

áp mmHg

Mạnh khỏe Còn sống lâu <7,5% 90-130 90-150 <140/90 Phức tạp/ sức

khỏe trung bình

Kỳ vọng sống trung bình <8,0% 90-150 100-180 <140/90 Rất phức tạp/

sức khỏe kém

Không còn sống lâu <8,5% 100-180 110-200 <150/90

 Đánh giá về kiểm soát đường huyết:

- Thực hiện xét nghiệm HbA1c ít nhất 2 lần trong 1 năm ở những người bệnh đáp ứng mục tiêu điều trị (và những người có đường huyết được kiểm soát ổn định)

- Thực hiện xét nghiệm HbA1c hàng quý ở những người bệnh được thay đổi liệu pháp điều trị hoặc những người không đáp ứng mục tiêu về glucose huyết

- Thực hiện xét nghiệm HbA1c tại thời điểm người bệnh đến khám, chữa bệnh để tạo cơ hội cho việc thay đổi điều trị kịp thời hơn

 Chiến lược điều trị:

Theo quyết định số 3319/QĐ-BYT của Bộ y tế năm 2017 về chẩn đoán và điều trị ĐTĐ typ 2 tham khảo hướng dẫn lựa chọn và phối hợp thuốc của hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ ADA-2017, chiến lược điều trị ĐTĐ typ 2 được đưa ra như sau:

Hình 1.1 Chiến lược điều trị

- Khi phối hợp thuốc, chỉ phối hợp 2, 3, 4 loại thuốc và các loại thuốc có cơ chế tác dụng khác nhau

- Trường hợp bệnh nhân không dung nạp metformin, có thể dùng sulfonylurea trong chọn lựa khởi đầu

- Chú ý cẩn thận trọng tránh nguy cơ hạ glucose huyết khi khởi đầu điều trị bằng sulfonylurea, insulin, đặc biệt khi glucose huyết ban đầu không cao và bệnh nhân lớn tuổi

- Chú ý giáo dục kỹ thuật tiêm và triệu chứng hạ đường huyết cho bệnh nhân Kiểm tra kỹ thuật tiêm của bệnh nhân khi tái khám, khám vùng da nơi tiêm insulin xem có vết bầm, nhiễm trùng, loạn dưỡng mỡ

1.2.1 Phương pháp điều trị không dùng thuốc:

Bao gồm vận động thể lực, chế độ dinh dưỡng và thay đổi lối sống

 Chế độ dinh dưỡng, lối sống [2], [17] :

Chế độ ăn khỏe mạnh là một phần quan trọng trong chăm sóc bệnh nhân ĐTĐ, đem lại những lợi ích tích cực đối với việc kiểm soát cân nặng, thể trạng của bệnh nhân và các chuyển hóa trong cơ thể Các nguyên tắc chung về dinh dưỡng nên được khuyến cáo cho mọi BN:

- BN béo phì, thừa cân cần giảm cân, ít nhất 3-7% so với cân nặng nền

- Nên dùng các loại carbohydrat hấp thu chậm có nhiều chất xơ như gạo lứt, bánh mì đen, nui…

- Đạm khoảng 1-1,5 gam/kg cân nặng/ngày ở người không suy giảm chức năng thận Nên ăn cá ít nhất 3 lần/tuần Người ăn chay trường có thể bổ sung nguồn đạm từ các loại đậu (đậu phụ, đậu đen, đậu đỏ)

- Nên dùng các loại mỡ có chứa acid béo không no: Như dầu ô liu, dầu mè, dầu lạc, mỡ cá Tránh các loại mỡ trung chuyển (mỡ trans) thức ăn chiên, rán…

- Giảm muối trong bữa ăn, còn khoảng 2300 mg Natri mỗi ngày

- Chất xơ ít nhất 15 gam mỗi ngày

- Các yếu tố vi lượng: Chú ý bổ sung các yếu tố vi lượng nếu thiếu.Ví dụ: thiếu sắt ở bệnh nhân ăn chay trường, thiếu B12 ở bệnh nhân dùng metformin lâu ngày

- Uống rượu điều độ: Một lon bia)/ngày (330 ml), rượu vang đỏ khoảng 200ml/ngày

150 Ngưng hút thuốc

- Hạn chế đến mức tối thiểu các chất tạo vị ngọt như: Đường bắp, aspartame, saccharin

 Vận động thể lực[2]

Cần kiểm tra biến chứng tim mạch, mắt, thần kinh, biến dạng chân, đo huyết

áp, tần số tim trước khi luyện tập Không luyện tập gắng sức khi glucose huyết > 250-270 mg/dL và ceton (+)

- Loại hình luyện tập thông dụng và dễ áp dụng nhất: Đi bộ tổng cộng 150 phút/tuần (hoặc 30 phút/ngày), không nên ngưng luyện lập 2 ngày liên tiếp Mỗi tuần nên tập kháng lực 2-3 lần (kéo dây, nâng tạ)

- Người già, đau khớp có thể chia tập nhiều lần trong ngày, ví dụ đi bộ sau 3 bữa ăn, mỗi lần 10-15 phút Người còn trẻ nên tập khoảng khoảng 60 phút/ngày, tập kháng lực ít nhất 3 lần/tuần

1.2.2 Các thuốc điều trị đái tháo đường typ 2

1.2.2.1 Insulin

 Cơ chế tác dụng:

Insulin là một hormon polypeptid do tế bào β của đảo tụy langerhans tuyến tụy tiết ra Nồng độ glucose trong máu là yếu tố chính điều hòa insulin [11], [19] Ở người bình thường, insulin tiết ra theo nhịp và nhiều nhất sau các bữa ăn Insulin gắn vào các thụ thể đặc hiệu trên bề mặt các tế bào mô nhạy cảm với insulin, đặc biệt là gan, cơ vân, mô mỡ, từ đó điều hòa ổn định nồng độ glucose trong máu Insulin ức chế tạo glucose ở gan, tăng sử dụng glucose ở ngoại vi và do

đó làm giảm nồng độ glucose máu Insulin cũng ức chế sự phân giải mỡ do đó cũng làm giảm nồng độ glucose máu Ngoài ra insulin còn có tác dụng đồng hóa

do ảnh hưởng lên chuyển hóa glucid, lipid và protid Insulin bị phân hủy bởi các

mô ở gan, cơ và thận

 Phân loại:

Bảng 1.6 Một số loại insulin [2], [11], [19]

Insulin analog tác dụng nhanh, ngắn

- Aspart (Novo rapid)

- Lispro (Humalog rapid)

- Glulisine (Apidra)

Insulin người tác dụng nhanh, ngắn

Regular Insulin- Insulin thường

Insulin người tác dụng trung bình, trung gian

NPH Insulin

Insulin analog tác dụng chậm, kéo dài

- Insulin Glargine (Lantus U 100)

- Insulin Detemir (Levemir)

- Insulin Degludec (Tresiba)

- 70% Insulin Aspart Protamine/30% Insulin Aspart hòa tan (Novomix 30)

- 70% insulin Degludec/30% insulin Aspart (Ryzodeg)

Một số đặc điểm liên quan đến tác dụng của insulin được tóm tắt trong bảng 1.7 như sau:

Bảng 1.7 Đặc điểm của các loại insulin

Loại insulin Khởi đầu tác

dụng Đỉnh tác dụng Thời gian kéo dài tác

dụng

Insulin aspart, lispro,

Insulin glargine 30-60 phút Không đỉnh 24 giờ

Insulin detemir 30-60 phút Không đỉnh 24 giờ

Insulin degludec 30-90 phút Không đỉnh 42 giờ

Cách sử dụng insulin

- Insulin là thuốc có tác dụng hạ glucose huyết mạnh nhất Không có giới hạn trong việc giảm HbA1c

- Không có giới hạn liều insulin

- Insulin chỉ được tiêm dưới da (ngoại trừ trường hợp cấp cứu), vị trí tiêm: Bụng, phần trên cánh tay, đùi Insulin được hấp thu thay đổi tùy tình trạng BN, vị trí tiêm

- Trường hợp cấp cứu hôn mê do nhiễm ceton acid, tăng áp lực thẩm thấu máu, lúc phẫu thuật, regular insulin (insulin thường) được sử dụng để truyền tĩnh mạch

- Dùng phối hợp với thuốc viên: Liều khởi đầu của insulin nền (dùng insulin tác dụng trung bình hay tác dụng dài) là 0,1 - 0,2 đơn vị/kg cân nặng, tiêm dưới da vào buổi tối trước khi đi ngủ hoặc vào một giờ nhất định trong ngày

- Điều trị chỉ bằng insulin (ĐTĐ typ1 - ĐTĐ typ2) có biểu hiện thiếu hụt insulin nặng: Liều khởi đầu insulin là: 0,25 - 0,5 đơn vị/kg cân nặng/ngày Tổng liều insulin chia thành 1/2 -1/3 dùng cho insulin nền (Glargine, detemir hoặc NPH), phần còn lại chia tiêm trước 3 bữa ăn sáng, trưa, chiều (regular insulin hoặc aspart, lispro, glulisine)

- Có thể dùng insulin trộn sẵn, thường insulin trộn sẵn tiêm 2 lần/ngày trước khi ăn sáng và chiều Insulin trộn sẵn loại analog có thể tiêm 3 lần/ngày

- Điều chỉnh liều insulin mỗi 3-4 ngày

 Cách dùng: Đa phần các dạng insulin đều dùng trước bữa ăn hoặc ngay bữa

ăn Tuy nhiên tùy thuộc vào từng loại mà có thể sử dụng tại các thời điểm khác nhau

 Tác dụng không mong muốn: Hạ glucose máu: Triệu chứng báo hiệu sớm

hạ glucose máu sẽ nhẹ hoặc thậm chí bị che giấu hoàn toàn trong thời gian dùng insulin người Hiện tượng somogyi (tăng glucose huyết do phản ứng) Phản ứng tại chỗ: Dị ứng ban đỏ, ngứa ở chỗ tiêm, rối loạn phát triển mô mỡ (thường do tiêm thuốc dưới da nhiều lần tại một vị trí) [2], [11], [19]

 Bảo quản:

 Trước khi sử dụng: Nên bảo quản trong tủ lạnh ở nhiệt độ từ 2-10ºC

 Khi muốn sử dụng: Nên bỏ ra khỏi tủ lạnh 1 giờ trước khi sử dụng

 Sau khi sử dụng: Không nên để lại vào tủ lạnh mà để ở nhiệt độ phòng từ 25ºC, ở nơi khô ráo, tránh ánh sáng và tuyệt đối không được để ở ngăn lạnh vì insulin sẽ bị biến chất hoặc phá hủy

20-Sơ đồ điều trị với insulin được thể hiện trong hình 1.2 dưới đây:

Hình1.2 Sơ đồ điều trị với insulin 1.2.2.2 Các thuốc điều trị đái tháo đường typ 2 dạng uống

Các thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 dạng uống được chia thành nhiều nhóm [2]:

_ Nhóm thuốc kích thích sự bài tiêt insulin: Sulfonylure, meglitinid

 Nhóm thuốc làm tăng sự nhạy cảm của tế bào với insulin: Dẫn xuất biguanid (metformin), thiazolidindion

 Nhóm thuốc ảnh hưởng đến sự hấp thu glucose: Ức chế α-glucosidase

 Nhóm thuốc có tác dụng giống incretin hoặc kéo dài tác dụng của incretin: Exanatid và các thuốc ức chế DDP-4

 Nhóm Biguanid:

Có nhiều chất thuộc nhóm biguanid có tác dụng hạ glucose máu, trong đó có

3 chất đã từng có mặt trên thị trường là: Metformin, phenformin, và buformin Hai thuốc phenformin và buformin hiện nay không còn được sử dụng nữa vì gây nhiễm acid lactic[17]

 Cơ chế tác dụng: Nhóm biguanid thực chất không phải là nhóm thuốc có tác

dụng hạ glucose máu mà là thuốc chống tăng glucose máu Cơ chế tác dụng của nhóm thuốc là cải thiện liên kết của insulin với thụ thể[17]

Metformin làm giảm HbA1c khoảng 1 - 1,5% Liều thường dùng

500-2000mg/ngày Ít khi cần dùng đến liều 2500mg/ngày, ở liều này tác dụng giảm glucose huyết không tăng nhiều nhưng tác dụng phụ sẽ nhiều hơn[2]

 Chỉ định: ĐTĐ typ 2 nhất là với những bệnh nhân thừa cân hoặc béo phì[22]

 Chống chỉ định: Bệnh nhân suy thận (độ lọc cầu thận ước tính eGFR < 30

mL/phút, giảm liều khi độ lọc cầu thận ước tính trong khoảng 30-45 ml/phút), suy tim nặng, các trường hợp giảm lượng máu đến tổ chức (mô) và/hoặc giảm oxy đến các tổ chức (mô) như choáng, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Nếu bệnh nhân đái tháo đường mới chẩn đoán đã có độ lọc cầu thận ước tính <45ml/phút, nên cân nhắc cẩn thận việc dùng metformin[2]

 Thận trọng: Khi dùng metformin ở bệnh nhân > 80 tuổi, những bệnh nhân có

nguy cơ nhiễm acid lactic như suy thận, nghiện rượu mạn Ngưng metformin 24 giờ trước khi chụp hình với thuốc cản quang, phẫu thuật Cho bệnh nhân uống đủ nước hay truyền dịch để phòng ngừa suy thận do thuốc cản quang[2]

 Tác dụng không mong muốn: Thường gặp nhất là trên tiêu hóa (tiêu chảy,

buồn nôn, nôn, khó tiêu) xảy ra trên 5-50% bệnh nhân và khoảng 6% bệnh nhân phải ngừng thuốc Nghiêm trọng nhất là gây nhiễm toan acid lactic, trong 50% trường hợp dẫn đến tử vong

 Nhóm thiazolidindion

Các thiazolidindion (TZD) được sử dụng gồm: Troglitazon, rosiglitazon, pioglitazon Tuy nhiên troglitazon đã bị rút khỏi thị trường vì gây biến chứng nhiễm độc gan nặng[17] Ngoài tác dụng giảm glucose huyết, pioglitazone làm giảm

triglycerides 9% và tăng HDL 15% Khi dùng chung với insulin, liều insulin có thể giảm được khoảng 30-50%

 Cơ chế tác dụng: thuốc làm tăng nhạy cảm với insulin ở tế bào cơ, mỡ và

gan Giảm HbA1c từ 0,5 - 1,4%

 Chỉ định: ĐTĐ typ 2 có tình trạng kháng insulin, có thể điều trị kết hợp với

sulfonylure hoặc metformin

 Tác dụng không mong muốn: Thuốc làm phù/tăng cân 3-4%, khi dùng cùng

với insulin, có thể tăng cân 10-15% so với mức nền và tăng nguy cơ suy tim Thuốc cũng làm tăng nguy cơ gãy xương (ở phụ nữ), thiếu máu Gần đây có mối lo ngại rằng pioglitazone có thể làm tăng nguy cơ ung thư bàng quang Cần thận trọng khi dùng TZD điều trị cho bệnh nhân bị suy tim, hoặc có bệnh tim, viêm gan hoặc có men gan cao Cần theo dõi chức năng gan trước khi điều trị và định kỳ sau đó

 Chống chỉ định: Suy tim độ III-IV (theo NYHA), bệnh gan đang hoạt động,

enzyme gan ALT tăng gấp 2,5 giới hạn trên của trị số bình thường

Do có nhiều các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng trên tim, gan và một

số cơ quan khác nên Bộ y tế đã có các công văn yêu cầu tạm ngừng cấp số đăng ký mới, đăng ký lại đối với các thuốc chứa hoạt chất rosiglitazon[5] và pioglitazon[4]

 Nhóm sulfonylure

Sulfonylure được chia thành 2 nhóm chính[2], [17]:

- Thế hệ 1: Những thuốc này gồm tolbutamid, chlopropamid, diabetol,… Các thuốc

thuộc nhóm này hiện nay ít sử dụng do độc tính cao với thận (vì thuốc có trọng lượng phân tử lớn)

-Thế hệ 2: Những thuốc thuộc nhóm này gồm glibenclamid, gliclazid, glipizid,

glyburid Những thuốc thuộc nhóm này có tác dụng hạ glucose máu tốt, ít độc hơn những thuốc thế hệ 1

 Cơ chế tác dụng: Thuốc kích thích tế bào beta tụy tiết insulin Thuốc gắn vào

kênh kali phụ thuộc ATP (KATP) nằm trên màng tế bào beta tụy làm đóng kênh này,

do đó làm phân cực màng tế bào Khi màng tế bào beta phân cực, kênh calci phụ

thuộc điện thế sẽ mở ra, calci sẽ đi vào trong tế bào làm phóng thích insulin từ các hạt dự trữ Thuốc làm giảm HbA1c từ 1 - 1,5%[2]

 Chỉ định: Sulfonylure được chỉ định cho những bệnh nhân không bị thừa cân

và những bệnh nhân có chống chỉ định hoặc điều trị với metformin không hiệu quả

 Tác dụng không mong muốn: Hạ glucose máu, tăng cân

 Nateglinid và Meglitinid

 Cơ chế tác dụng: Kích thích tụy tiết insulin bằng cách chẹn kênh K+-ATPase

ở tế bào β đảo tụy

 Chỉ định: Đơn trị liệu hoặc kết hợp với metformin, với insulin Người ta

cũng đã có những số liệu chứng minh việc kết hợp repaglinid với insulin NPH trước khi đi ngủ đạt kết quả tốt trong điều trị hạ glucose máu ở người ĐTĐ typ 2

 Tác dụng không mong muốn: Rối loạn tiêu hóa, đau bụng tiêu chảy, táo bón

buồn nôn, nôn Hạ glucose máu thường nhẹ Đau khớp, phản ứng quá mẫn, tăng men gan có thể xảy ra

 Nhóm thuốc ảnh hưởng tới sự hấp thu glucose

Hiện nay có 2 thuốc đang được sử dụng là acarbose và miglitol

 Cơ chế tác dụng: Các thuốc này làm giảm sự hấp thu qua ruột của tinh bột,

dextrin và các disaccarid, do ức chế tác dụng của α- glucosidase ở rìa bàn chải của ruột Sự ức chế này làm chậm sự hấp thu của carbonhydrat, do đó sự tăng glucose máu sau khi ăn giảm cả ở người ĐTĐ và người bình thường Trong đơn trị liệu acarbose làm giảm nồng độ trung bình của HbA1C vào khoảng 0,6-1%[3]

 Chỉ định: Tăng nhẹ glucose máu sau ăn, điều trị đơn trị liệu kết hợp với chế

độ ăn hoặc thuốc khác

 Tác dụng không mong muốn: Các TDKMM thường gặp của nhóm là đầy hơi,

chướng bụng, tiêu chảy, đau bụng, đặc biệt là khi bắt đầu điều trị, một số trường hợp phải ngừng dùng thuốc Hạ glucose máu có thể xảy ra khi phối hợp các thuốc

ức chế α- glucosidase với insulin hoặc các thuốc kích thích bài tiết insulin

 Incretin

Incretin là tên gọi chung của 2 hormon ở ruột bao gồm: Glucose-dependent

peptid (GLP-1) do các tế bào L ở ruột già và cuối ruột non tiết ra Trong cơ thể người, GLP-1 bị mất tác dụng rất nhanh bởi enzym Dipeptidyl peptidase -4 (DPP-4) Mọi nỗ lực tạo ra thuốc mới đều nhằm vào 2 hướng: Ức chế hoạt tính của enzym DPP-4 và tạo ra chất giống GLP-1 nhưng tác dụng dài hơn[22]

 Các thuốc đồng vận thụ thể GLP -1: GLP-1 làm tăng đáng kể sự bài tiết

insulin so với GIP vì vậy nó không ngừng được phát triển để điều trị ĐTĐ typ 2 GLP-1 cũng làm giảm sự bài tiết glucagon, làm giảm thời gian rỗng của dạ dày và làm giảm sự thèm ăn Vì vậy GLP-1 có tác dụng làm giảm glucose máu sau ăn và giảm cân Tuy nhiên nhược điểm là thời gian tác dụng ngắn do nó bị bất hoạt bởi enzym DPP-4 sau 1-2 phút nên GLP-1 phải dùng đường tiêm liên tục Hiện nay, đã nghiên cứu ra các chất đồng vận chuyển thụ thể GLP-1 để duy trì tác dụng của incretin và kháng lại tác dụng của DPP-4[25] Thuốc được sử dụng hiện nay là exanatid, dulaglutid, liraglutid Các tác dụng không mong muốn thường gặp là buồn nôn, hạ glucose máu có thể xảy ra khi dùng cùng với thuốc kích thích tiết insulin

Thuốc ức chế DPP-4 [2]:

Cơ chế tác dụng: Ức chế enzyme DDP- 4, một enzyme thoái giáng GLP-1,

do đó làm tăng nồng độ GLP-1 (glucagon-like peptide) có hoạt tính Thuốc làm giảm HbA1c từ 0,5 - 1,4% Dùng đơn độc không gây hạ glucose huyết, không làm thay đổi cân nặng Hiện tại ở Việt nam có các loại :

Sitagliptin: Viên 50-100mg uống Liều thường dùng 100 mg/ngày uống 1

lần, giảm đến 50 mg/ngày khi độ lọc cầu thận ước tính còn 50-30ml/phút và 25 mg/ngày khi độ lọc cầu thận giảm còn < 30 ml/phút Tác dụng phụ có thể gặp là viêm hầu họng, nhiễm khuẩn hô hấp trên, dị ứng ngứa ngoài da, đau khớp

Saxagliptin: Viên 2,5-5mg, uống 1 lần/ngày Liều giảm đến 2,5 mg/ngày khi

độ lọc cầu thận giảm <50 ml/phút Thuốc giảm HbA1c khoảng 0,5-0,9% Tác dụng phụ gồm viêm hầu họng, nhiễm trùng hô hấp trên, mẩn ngứa, dị ứng, nhiễm trùng tiết niệu

Vildagliptin: Viên 50 mg, uống 1-2 lần/ngày Giảm HbA1c khoảng 0,5-1%

Tác dụng phụ gồm viêm hầu họng, nhiễm trùng hô hấp trên, chóng mặt, nhức đầu

Có 1 số báo cáo hiếm gặp về viêm gan khi dùng thuốc Khuyến cáo theo dõi chức năng gan mỗi 3 tháng trong năm đầu tiên khi sử dụng và định kỳ sau đó

Linagliptin: Viên 5 mg uống 1 lần/ ngày Thuốc giảm HbA1c khoảng

0,4-0,6% khi kết hợp với sulfonylurea, metformin, pioglitazone 90% thuốc được thải trừ không chuyển hóa qua đường gan mật, 1-6% thải qua đường thận vào nước tiểu Thuốc không cần chỉnh liều khi độ lọc cầu thận giảm đến 15 ml/phút

Tác dụng phụ có thể gặp: Ho, viêm hầu họng, mẩn ngứa, dị ứng, viêm tụy cấp

 Pramlinitid

Pramlinitid là chất được tổng hợp giống với polypeptid amyloid (amylin) của tiểu đảo Amylin là hormone hoạt động phối hợp với insulin và glucagon để điều hòa glucose nội môi bằng cách cân bằng tốc độ hấp thu với tốc độ sử dụng và lưu trữ glucose Pramlinitid được FDA cho lưu hành năm 2005

 Cơ chế tác dụng: Làm chậm tốc độ làm rỗng dạ dày và làm giảm sự thèm ăn

do đó giảm đường máu sau ăn, giảm cân

 Chỉ định: Hiện nay Pramlinitid được chỉ định dùng cùng với insulin ở bệnh

nhân ĐTĐ typ 1 và typ 2 cần dùng insulin.Thuốc được tiêm trước mỗi bữa ăn Sử dụng ống tiêm riêng, không trộn lẫn với insulin Vị trí tiêm tốt nhất là bụng và bắp đùi[26]

 Tác dụng không mong muốn: Chủ yếu trên đường tiêu hóa gây đau bụng,

buồn nôn, nôn, chán ăn, đau đầu[16]

 Thuốc ức chế đồng vận chuyển glucose- natri

Chất đồng vận chuyển glucose- natri 2 (SGLT2) nằm ở ống lượn gần trong ống thận, chịu trách nhiệm tái hấp thu 90% glucose Chất ức chế SGLT 2 dẫn đến giảm lượng glucose trong máu do tăng bài tiết glucose ở thận Một số thuốc trong nhóm: Empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin, ipragliflozin Nhưng tại thời điểm hiện tại chỉ có canagliflozin và dapagliflozin được FDA phê duyệt để điều trị ĐTĐ typ 2 Tại Việt Nam chỉ lưu hành thuốc dapagliflozin

 Tác dụng: Giảm glucose máu do tăng bài tiết glucose qua thận Ngoài ra các

thuốc trong nhóm còn làm tăng độ nhạy cảm của insulin, tăng hấp thu glucose ở tế bào cơ, cải thiện sự bài tiết insulin ở tế bào β Các thuốc này đã được chứng minh là làm giảm HbA1C khoảng 0,5-0,8%

 Chống chỉ định: Bệnh nhân có độ lọc cầu thận <45ml/ph/1,73

 Tác dụng phụ: Nhiễm nấm đường niệu dục, nhiễm trùng tiết niệu Có thể gặp

nhiễm ceton acid với mức glucose huyết bình thường (do đó không sử dụng thuốc này ở ĐTĐ typ 1 và thận trọng nếu nghi ngờ bệnh nhân ĐTĐ typ 2 thiếu insulin trầm trọng)

1.2.3 Phối hợp các thuốc điều trị đái tháo đường typ 2 dạng uống

Trong điều trị ĐTĐ typ 2 thường gặp sự phối hợp giữa các thuốc dạng uống như sau:

 Metformin + Sulfonylurea:

Khi điều trị bằng metformin không đạt hiệu quả thì nên phối hợp với sulfonylurea[21] Đây là kiểu phối hợp phổ biến nhất giúp tăng cường kiểm soát glucose máu và hạ mỡ máu

Biệt dược phối hợp: Metaglip (metformin và glipizid)

 Metformin + TZD:

Sự phối hợp này giúp làm giảm HbA1C, có ưu điểm là metformin hạn chế tác dụng tăng cân của TZD, đồng thời tác dụng hiệp đồng làm giảm triglycerid, tăng HDL-C, phối hợp này ngày càng được sử dụng phổ biến do metformin ức chế sự tân tạo glucose ở gân còn TZD chủ yếu làm tăng sự nhạy cảm của insulin tại cơ[21] Biệt dược phối hợp: Avandamet (rosiglitazol + metformin)

 Metformin + thuốc ức chế DPP-4:

Thuốc dạng phối hợp giữa vildagliptin và metformin được chỉ định ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 đã dùng liều tối đa của metformin mà vẫn không kiểm soát được glucose máu Sự phối hợp này góp phần cải thiện glucose máu và chức năng của tế bào beta

Biệt dược phối hợp: Janumet (sitagliptin + metformin)

 Metformin + Acarbose:

Acarbose có thể được phối hợp với metformin[21] So với điều trị đơn độc bằng acarbose, sự phối hợp này mang lại hiệu quả kiểm soát glucose máu tốt hơn, giúp đạt mục tiêu HbA1C, làm giảm cân ở người ĐTĐ typ 2 mà không gây hạ glucose máu[31]

1.2.4 Các phương pháp phối hợp insulin với các thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 dạng uống[17]:

- Insulin + Metformin: Sự phối hợp insulin và metformin giúp kiểm soát glucose

máu tốt hơn Sự giảm liều insulin có thể là cần thiết do đó sẽ giúp hạn chế TDKMM

là gây tăng cân và hạ glucose máu của insulin Thường phối hợp giữa insulin tác dụng kéo dài dùng 1 lần/ngày trước khi đi ngủ hoặc insulin isophan 2 lần/ngày với metformin dùng trước bữa ăn

- Insulin + TZD: Sự phối hợp này giúp giảm liều insulin và chỉ số HbA1C tuy

nhiên lại gây tăng cân Ở châu âu, thiazolidindion kết hợp với insulin là một chống chỉ định do sự kết hợp này làm gia tăng nguy cơ suy tim

- Insulin + Acarbose: Với những bệnh nhân béo phì có chống chỉ định hoặc không

dung nạp với metformin có thể điều trị phối hợp insulin với acarbose Sự phối hợp này sẽ góp phần cải thiện glucose máu sau ăn của những bệnh nhân có chế độ ăn giàu carbonhydrat

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Bệnh án của bệnh nhân ĐTĐ typ 2 (bệnh nhân mới được chẩn đoán hoặc đã

có tiền sử bệnh) được quản lý và điều trị ngoại trú trong khoảng thời gian từ 01/01/2016 đến 30/12/2016 tại khoa khám bệnh viện y học cổ truyền Bắc Giang

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Bệnh nhân người lớn (trên 18 tuổi), được chẩn đoán đái tháo đường typ 2, được điều trị ngoại trú

- Bệnh nhân được điều trị liên tục trong ít nhất 6 tháng

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

-Phụ nữ có thai và cho con bú

-Bệnh nhân tử vong

2.1.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

- Thời gian nghiên cứu: Từ ngày 15/05/2017 đến ngày 15/09/2017

- Địa điểm nghiên cứu: Khoa khám bệnh bệnh viện y học cổ truyền Bắc Giang

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Kỹ thuật chọn mẫu

Chọn mẫu thuận tiện, không sác xuất, thu nhận toàn bộ những bệnh nhân thỏa mãn tiêu chí lựa chọn và tiêu chí loại trừ (Thu được 106 bệnh nhân)

2.2.2 Thiết kế nghiên cứu

Sử dụng phương pháp hồi cứu theo dõi dọc dựa trên những thông tin thu thập được từ hồ sơ bệnh án của bệnh nhân Thu thập dữ liệu vào phiếu thu thập thông tin bệnh nhân (Phụ lục 1)

2.2.3 Các bước tiến hành nghiên cứu

Bệnh nhân đến khám trong thời gian từ 01/01/2016 đến 30/12/2016 thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn sẽ được đưa vào mẫu nghiên cứu và thu thập các thông tin cơ bản theo quy ước:

Thời điểm T0: Thời điểm này được xác định khi bệnh nhân có xét nghiệm HbA1c

lần đầu Thu thập các thông tin về:

- Đặc điểm bệnh nhân: Tuổi, giới, nghề nghiệp, cân nặng, chiều cao, tiền sử bệnh, bệnh mắc kèm, tiền sử dụng thuốc, các biến chứng, huyết áp

- Các xét nghiệm sinh hóa máu: Glucose máu lúc đói, HbA1C, cholesterol toàn phần, triglycerid, HDL-C, L-DLC, ASAT, ALAT, Ure, creatinin

-Đơn thuốc: Tên thuốc, hàm lượng, liều lượng, cách dùng

Thời điểm T3: (Sau 3 tháng điều trị) và T6 (Sau 6 tháng điều trị).Thu thập các

2.3 Các nội dụng nghiên cứu

2.3.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu tại thời điểm ban đầu

- Đặc điểm nhân khẩu học: Tuổi, giới, thể trạng bệnh nhân

-Thời gian mắc bệnh

- Bệnh mắc kèm

-Các chỉ số glucose máu lúc đói và HbA1C tại thời điểm ban đầu: Cholesterol, triglycerid, HDL-C, LDL-C

- Chức năng gan, thận của bệnh nhân tại thời điểm ban đầu

2.3.2 Phân tích tình hình sử dụng thuốc trong điều trị đái tháo đường typ 2 trên bệnh nhân ngoại trú

- Danh mục các thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 gặp trong mẫu nghiên cứu

-Tỉ lệ sử dụng các phác đồ điều trị trong mẫu nghiên cứu

- Phân tích lựa chọn thuốc trên bệnh nhân mới chẩn đoán

-Phân tích sử dụng thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận

-Các tác dụng không mong muốn gặp phải trong quá trình nghiên cứu

-Danh mục thuốc điều trị các bệnh mắc kèm và lựa chọn thuốc điều trị bệnh mắc kèm trên bệnh nhân ĐTĐ typ 2

2.3.3 Đánh giá hiệu quả khi sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường typ 2 và phân tích sử dụng thuốc trên những bệnh nhân không đạt mục tiêu điều trị

- Sự thay đổi nồng độ glucose máu lúc đói khi sử dụng các thuốc điều trị ĐTĐ typ 2

- Đánh giá sự thay đổi giá trị HbA1C

- Đánh giá sự thay đổi chỉ số huyết áp, chỉ số lipid máu

- Phân tích sử dụng thuốc trên bệnh nhân chưa đạt mục tiêu điều trị

2.4 Các tiêu chuẩn đánh giá

2.4.1 Chỉ tiêu đánh giá glucose máu lúc đói, HbA1C, lipid máu, huyết áp theo tiêu chuẩn Bộ y tế 2017

Trong nghiên cứu này chúng tôi xây dựng các tiêu chí dựa vào mục tiêu điều trị của Bộ y tế đưa ra trong hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ĐTĐ của Bộ y tế năm

2017 và hướng dẫn điều trị của ADA năm 2017[17]

Bảng 2.1 Chỉ tiêu đánh giá glucose máu lúc đói, HbA1c, huyết áp, lipid máu

Glucose huyết tương mao

mạch lúc đói, trước ăn 80-130 mg/dL (4.4-7.2 mmol/L)*

Đỉnh glucose huyết tương

mao mạch sau ăn 1-2 giờ <180 mg/dL (10.0 mmol/L)*

Huyết áp Tâm thu <140 mmHg, Tâm trương <90 mmHg

Nếu đã có biến chứng thận: Huyết áp <130/85-80 mmHg

Lipid máu LDL cholesterol <100 mg/dL (2,6 mmol/L), nếu chưa

có biến chứng tim mạch

LDL cholesterol <70 mg/dL (1,8 mmol/L) nếu đã có bệnh tim mạch

Triglycerides <150 mg/dL (1,7 mmol/L) HDL cholesterol >40 mg/dL (1,0 mmol/L) ở nam và

>50 mg/dL (1,3 mmol/L) ở nữ

2.4.2 Chỉ tiêu đánh giá chức năng gan thận[17], [29]

 Chức năng gan:

Bảng 2.2 Chỉ tiêu đánh giá chức năng gan

ASAT (U/L)

ALAT (U/L)

 Chức năng thận: Do tại thời điểm T0, lượng bệnh nhân được ghi các chỉ số

cân nặng, chiều cao không đầy đủ nên chúng tôi đánh giá chức năng thận của bệnh dựa vào mức độ lọc của cầu thận ( GFR), được tính toán dựa vào công thức MDRD

và phân loại theo tổ chức KIDGO[23]

GFR (ml/min/1,73m2) = 186 x (Cr-s/88,4)-1,154 x (Tuổi)-0,203 x (0,742 nếu là nữ

hoặc suy thận giai đoạn cuối

2.4.3 Cơ sở phân tích sử dụng thuốc trên bệnh nhân có chức năng thận suy giảm

Căn cứ vào hướng dẫn điều trị của BYT 2017: Giám sát chức năng thận của bệnh nhân khi eGFR < 45 ml/phút/1,73m2, dừng dùng metformin khi eGFR < 30 ml/phút/1,73m2

Căn cứ vào các thông tin hướng dẫn sử dụng metformin của nhà sản xuất, liều dùng của metformin trên bệnh nhân suy thận như sau:

Bảng 2.4 Liều dùng của metformin căn cứ vào chức năng thận

GFR mL /

phút

Tổng liều tối đa

hàng ngày Các cân nhắc bổ sung

60-89 2000 mg Giảm liều có thể được xem xét liên quan đến

suy giảm chức năng thận

45-59 2000 mg Các yếu tố làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic

cần được xem xét trước khi bắt đầu dùng metformin

Liều khởi đầu tối đa là một nửa liều tối đa

(V: được sử dụng, * : Thận trọng, theo dõi chặt chẽ, X: chống chỉ định

2.4.4 Cơ sở phân tích lựa chọn thuốc trên bệnh nhân mới chẩn đoán

Căn cứ vào hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ĐTĐ của BYT năm 2014 và năm 2017: Metformin là thuốc được ưu tiên sử dụng trong tất cả các trường hợp

 Nếu BN có CCĐ hoặc dị ứng với metformin thì có thể chuyển qua thuốc đường uống khác

 Nếu HbA1c > 9,0% mà mức glucose huyết tương lúc đói > 13,0 mmol/l có thể cân nhắc dùng hai loại thuốc viên hạ glucose máu phối hợp

 Nếu HbA1C > 9,0% mà mức glucose máu lúc đói > 15,0 mmol/l có thể xét chỉ định dùng ngay insulin

2.4.5 Lựa chọn các thuốc điều trị bệnh mắc kèm [2]

 THA:

 Thuốc điều trị hạ áp ở bệnh nhân tăng huyết áp có đái tháo đường phải bao gồm thuốc ức chế men chuyển hay ức chế thụ thể Nếu bệnh nhân không dung nạp được nhóm này, có thể dùng nhóm khác thay thế Không phối hợp ức chế men chuyển với ức chế thụ thể Chống chỉ định dùng ức chế men chuyển hoặc ức chế thụ thể ở phụ nữ có thai

 Thông thường cần phải phối hợp nhiều thuốc hạ huyết áp (nhiều hơn hai thuốc ở liều tối đa) để đạt được mục tiêu huyết áp Phối hợp thường được khuyến cáo là ức chế men chuyển hoặc ức chế thụ thể phối hợp với lợi tiểu, ức chế men chuyển hoặc ức chế thụ thể phối hợp với thuốc chẹn kênh calci (thí dụ amlodipin) Nếu phối hợp 3 loại thuốc, bắt buộc phải có thuốc lợi tiểu

 Nên dùng một hay nhiều thuốc hạ huyết áp ở thời điểm trước khi đi ngủ

+ Ở bệnh nhân không có bệnh tim mạch, mục tiêu chính là LDL cholesterol

<100 mg/dL (2,6 mmol/L) Ở bệnh nhân đã có bệnh tim mạch, mục tiêu LDL cholesterol là <70 mg/dL (1,8 mmol/L), có thể xem xét dùng statin liều cao

+ Nếu bệnh nhân không đạt được mục tiêu lipid máu với với statin ở liều tối đa

có thể dung nạp được, có thể đặt mục tiêu điều trị là giảm LDL ~30-40% so với ban đầu

+ Các mục tiêu lipid máu khác bao gồm nồng độ triglycerides <150 mg/dL (1,7 mmol/L) và HDL cholesterol >40 mg/dL (1,0 mmol/L) ở nam và >50 mg/dL (1,3 mmol/L) ở nữ Cần chú ý ưu tiên mục tiêu điều trị LDL cholesterol với statin trước + Nếu vẫn không đạt được mục tiêu với statin ở liều tối đa có thể dung nạp được, có thể phối hợp statin và thuốc hạ lipid máu khác, tuy nhiên các phối hợp này chưa được đánh giá trong các nghiên cứu về hiệu quả lên tim mạch hay tính an toàn Theo nghiên cứu ACCORD lipid, nếu triglycerides ≥ 204 mg/dL (2,3 mmol/L) và HDL ≤ 34 mg/dL (0,9 mmol/L) ở nam giới có thể phối hợp Statin với Fenofibrat

 Sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu

a) Phòng ngừa nguyên phát: ĐTĐ có tăng nguy cơ tim mạch Nam > 50 tuổi, nữ >

60 tuổi có kèm ít nhất 1 nguy cơ tim mạch:

 Tiền sử gia đình có bệnh tim mạch

 Dị ứng aspirin, không dung nạp aspirin: dùng clopidogrel 75 mg/ngày

2.4.6 Cơ sở phân tích việc sử dụng thuốc trên bệnh nhân không kiểm soát được đường huyết, HbA1C sau 3 tháng, 6 tháng điều trị

Dựa trên hướng dẫn của BYT-2017: