HỘI CHỨNG THỰC BÀO TỂ BÀO MÁU 1.ĐẠI CƯƠNG Hội chứng thực bào mỏu Hemophagocytic lymphohistiocytosis-HLH là một nhúm bệnh lý do tăng hoạt động của hệ thống đại thực bào-mono, trong đó đại
Trang 1HỘI CHỨNG THỰC BÀO TỂ BÀO MÁU 1.ĐẠI CƯƠNG
Hội chứng thực bào mỏu (Hemophagocytic lymphohistiocytosis-HLH) là một nhúm bệnh lý do tăng hoạt động của hệ thống đại thực bào-mono, trong đó đại thực bào đóng vai trũ chớnh Bệnh thường gặp ở trẻ em Tỷ lệ tử vong cú thể lờn tới 60% Bệnh được mụ tả lần đầu vào năm 1952 Năm 1999, các phát hiện bất thường gen đó mở ra hướng lý giải cơ chế bệnh sinh của bệnh
Hội chứng thực bào máu được chia làm 2 thể: Nguyên phát (hay tính gia đỡnh- Familial HLH-FHL) - và thứ phỏt (hay mắc phải: Secondary HLH-sHLH hay acquired HLH)
2.NGUYấN NHÂN
- Hội chứng thực bào mỏu nguyờn phỏt là một bệnh di truyền hay bệnh do đột biến gen gõy suy giảm tế bào NK và tế bào T gây độc, giảm sản xuất cỏc cytokine Tỷ lệ phỏt hiện được cỏc loại đột biến gen là 20-40% Cú thể gặp di truyền gen lặn, đột biến gen perforin nằm trờn nhiễm sỏc thể 9,10 gõy suy giảm hiện tượng chết theo chương trỡnh Bệnh cú thể được khởi động sau một tỡnh trạng nhiễm khuẩn
- Hội chứng thực bào mỏu thứ phỏt là hậu quả của sự hoạt húa quỏ mức hệ thống đại thực bào-mono do nhiều nguyên nhân khác nhau như: Rối loạn miễn dịch (gặp trong nhiễm vi khuẩn, virus, ký sinh trựng), cỏc loại ung thư (lơ
xê mi cấp, u lympho hay các ung thư tạng đ ặc H ộ i chứng thực bào thứ phỏt cú thể thoỏi triển tự nhiên nhưng cũng có thể tiến triển nặng hơn và dẫn đến tử vong
3.CHẨN ĐOÁN
3.1 Lõm sàng:
- Triệu chứng chủ yếu là sốt kộo dài
- Gan to, lỏch to chiếm > 90% các trường họp
- Triệu chứng thần kinh trung ương thường thấy ở các trường họp nặng, biểu hiện chủ yếu là hội chứng màng nóo
3.2 Cận lõm sàng:
Các xét nghiệm cần làm để chẩn đoán:
a.Xột nghiệm tế bào và tỗ chức học:
- Đếm tế bào mỏu ngoại vi, hồng cầu lưới đánh giá mức độ suy giảm cỏc dũng tế bào mỏu
- Tủy đồ và mụ bệnh học tủy xương: Phát hiện hỡnh ảnh thực bào tế bào máu, trong đó các đại thực bào hoạt hóa đang thực bào hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu và cỏc tế bào khỏc
- Sinh thiết hạch, lỏch hoặc gan phỏt hiện hỡnh ảnh thực bào tế bào máu trong trường hợp xột nghiệm tủy xương không xác định rừ
Trang 2b.Xột nghiệm đông máu:Fibrinogen, APTT, PT, D-dimer.
c Sinh húa:Triglyceride, ferritin, định lượng nồng độ cỏc Immunoglobulin d.Xét nghiệm chẩn đoản hỡnh ảnh:
- Siờu õm bụng: Phỏt hiện gan, lỏch và hạch to
- X quang ngực: Phỏt hiện thõm nhiễm phổi
- MRI sọ nóo: Đánh giá mức độ tổn thương thần kinh trung ương khi có triệu chứng gợi ý trờn lõm sàng
đ Xét nghiệm dịch nóo tủy: Đánh giá tế bào, nồng độ protein, glucose để phỏt
hiện thõm nhiễm thần kinh trung ương
e Xột nghiệm miễn dịch (thường sử dụng kỹ thuật đếm tế bào dũng chảy - Flow
Cytometry):
- Phỏt hiện giảm hoặc mất hoạt tớnh của tế bào NK
- Phỏt hiện tăng nồng độ receptor Interleukin -2 hũa tan (sCD25)
f Xét nghiệm chẩn đoán mức độ phân tử:
- Phỏt hiện các đột biến gen liên quan đếnprotein perforin để chẩn đoán xác định HLH nguyờn phỏt: PFR1, ƯNC13D, STX11, STXBP2;
- Phỏt hiện các đột biến gen của những nhúm bệnh cần chẩn đoán phân biệt: LYST (hội chứng Chesdiak-Higashi); RAB27A (hội chứng Griscelli)
g.Xột nghiệm tỡm nguyờn nhõn:
- Tỡm cỏc nguyờn nhõn gõy sốt: Bệnh tự miễn khỏc, khỏng thể khỏng nhõn, khỏng thể khỏng dsADN, cấy mỏu, CRP,
- Cỏc xột nghiệm thăm dũ nhiễm virus, vi khuẩn và ký sinh trựng: CMV, EBV, HIV, HSV, HHV6+8, rubella, variellae virus, parvovirus, adenovirus, Leishmaniasis, brucellosis, lao, mycoplasma, giang mai, định lượng DNA virus
// Định type HLA người bệnh và gia đỡnh người bệnh: Khi cần ghộp tế bào gốc.
3.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định:
Chấn đoán xác định (theo tiêu chuấn chấn đoản HLH-2004) khỉ cỏ 1 trong 2 nhóm tiêu chuần sau:
a Nhúm tiờu chuẩn về sinh học phõn tử:
- Người bệnh được chẩn đoán HLH nguyên phát khi có tổn thương một trong
cỏc gen đặc hiệu: PFR1 (vị trí: 10q21-22), ƯNC13D (vị trớ: 17q25), STX11 (vị trớ:
6q24), STXBP2
b Nhúm tiờu chuẩn về lõm sàng và xột nghiệm:
Nếu khụng cú tiờu chuẩn về sinh học phõn tử, người bệnh được chẩn đoán HLH khi có 5/8 tiêu chuẩn sau:
Trang 3Tiờu chuẩn về lõm sàng:
- Sốt kộo dài
- Lỏch to
Tiờu chuẩn về xột nghiệm:
- Giảm ớt nhất 2 trong 3 dũng tế bào mỏu:
+ Hemoglobin < 90 G/L (với trẻ nhỏ < 4 tuần tuổi thỡ hemoglobin <100 G/L); + Số lượng tiểu cầu < 1 0 0 G/L;
+ Số lượng bạch cầu hạt trung tớnh < 1 G/L
- Tăng triglycerid máu > 3 ,0 mmol/1 (tương đương > 265 mg/dl) và/hoặc giảm fibrinogen <1,5 G/L
- Ferritin > 500 ng/ml
- Tế bào và tổ chức học: Hỡnh ảnh đại thực bào đang thực bào tế bào mỏu trong tủy xương, lách hoặc hạch Khụng kốm theo cỏc tỡnh trạng ác tính khác trong trường họp hội chứng thực bào nguyờn phỏt Nếu khụng cú thỡ khụng loại trừ và làm lại tủy đồ sau 1-2 tuần
- Te bào NK giảm hoặc mất hoạt tớnh
- CD25 hũa tan (IL-2 receptor) > 2400 Ư/ml
3.4 Chẩn đoán phân biệt:
Cần phõn biệt với một số bệnh cũng cú biểu hiện giống với hội chứng thực bào đó
là:
- Bệnh mụ bào Langerhans (Langerhans cell histiocytosis): Sinh thiết tổ chức cú hỡnh ảnh tế bào Langerhans với những hạt hồng trong bào tương, CD 1 (+), protein SI00 bộc lộ trong bào tương
- Hội chứng tăng sinh lympho liên quan nhiễm sắc thể X (X-linked lympho-proliferative syndrome-XLP): Giảm sinh tủy, tăng sinh lympho tủy, giảm sản xuất CD
27, cú tổn thương Xq2 5
- Hội chứng Chesdiak-Higashi: Có liên quan đến tỡnh trạng nhiễm khuẩn Staphylococus và Streptococcus, giảm bạch cầu trung tớnh, mất sắc tố, tổn thương thần kinh, rối loạn đông máu và có gen LYST: Vị trớ Iq42.1-q42.2
- Hội chứng Griscelli: Suy giảm miễn dịch và cú gen RAB27A: Vị trớ 15q21
4.1 Nguyờn tắc chung:
- Đây là một bệnh mỏu ỏc tớnh tiến triển nhanh, nguy cơ tử vong cao nờn cần điều trị nghiờm ngặt theo phác đồ;
- Cần đánh giá toàn diện người bệnh trước điều trị;
Trang 4- Chẩn đoán xác định Hội chứng thực bào nguyờn phỏt hay thứ phát để có hướng điều trị phự hợp;
- Đối với HLH thứ phỏt, cần ưu tiên điều trị nguyên nhân trước hoặc song song với điều trị theo phác đồ HLH 2004 tựy thuộc vào nguyờn nhõn cụ thể (xem sơ đồ)
Sơ đồ tóm tắt hướng điều trị (theo phác đồ HLH 2004).
4.2 Điều tri cu thể:
a Điều trị hóa chất tấn công 8 tuần:
- Húa trị liệu đường toàn thõn bao gồm 3 loại húa chất:
+ Etoposide;
+ Dexamethasone;
+ Cyclosporin A
Liều thuốc cụ thể:
Trang 5+ Chỉ định nếu sau 2 tuần điều trị, cỏc bất thường về thần kinh vẫn tiến triển hoặc khụng cải thiện;
+ Tiờm tủy sống: 2 lần trong 1 đợt điều trị 4 tuần Mỗi lần tiờm cần phối hợp:
< 1 tuổi: MTX: 6mg, Predisolon: 4mg ~ 3,2 mg Methylprednisolon
1- 2 tuổi: MTX: 8mg, Predisolon: 6mg ~ 4,8 mg Methylprednisolon
2- 3 tuổi: MTX: lOmg, Predisolon: 8mg ~ 6,4 mg Methylprednisolon
>3 tuổi: MTX: 12mg, Prednisolon: lOmg ~ 8mg Methylprednisolon
+ Cyclosporin A:Gây độc cho thận, cần theo dừi chức năng thận để có điều
chỉnh thớch hợp, giảm liều theo mức lọc cầu thận;
+ Etoposỉde:Gõy ức chế tủy, dừng thuốc hoặc giảm liều khi số lượng bạch cầu
hạt trung tớnh < 0,5 G/L;
+ Dexamethasone:Gõy ức chế miễn dịch, tổn thương dạ dày, cần bổ sung thuốc
bảo vệ dạ dày và khỏng sinh chống nấm, khỏng virus dự phũng
Tuần 1 150 mg/mz (TM) 2
2/ ngày Đường uống hoặc TM mg/kg/ngày, uống chia 2 Khởi đầu 6
lần, sau 1 tuần xột nghiờm chỉnh liều để đảm bảo nồng
độ thuốc trong mỏu 200
ịiG/L
Tuần 2 150 mg/m2 (TM) 2
lần/tuần
10 mg/m2/ ngày Đường uống hoặc TM
Tuần 3 150 mg/m2 (TM) 1
lần/tuần
5 mg/m2/ ngày Đường uống hoặc TM
Tuần 4 150 mg/m2 (TM) 1
lần/tuần
5 mg/m2/ ngày Đường uống hoặc TM
Tuần 5 150 mg/m2 (TM) 1
lần/tuần
2,5 mg/m2/ ngày Đường uống hoặc TM
Tuần 6 150 mg/nr (TM) 1
lần/tuần
2,5 mg/m2/ ngày Đường uống hoặc TM
Tuần 7 150 mg/nr (TM) 1
làn/tuần
1,25 mg/m2/ ngày Đường uống hoặc TM
Tuần 8 150 ing/nr (TM) 1
lần/tuần
Giảm liều và dừng
- Tiờm tủy sống:
Trang 6b Đánh giá đáp ứng điều trị và hướng xử trí tiếp theo:
Các mức đáp ứng điều trị:
- Đáp ứng(đạt được tất cả tiờu chuẩn sau 2 tuần hoặc 4 tuần điều trị tấn cụng):
Hết sốt, lỏch nhỏ lại, số lượng tiểu cầu > 1 0 0 G/L, fibrinogen > 1 , 5 G/L, giảm 25% nồng độ ferritin
- Lui bệnh (đạt được tất cả tiờu chuẩn sau 8 tuần điều trị tấn cụng): Hết sốt, gan
khụng sờ thấy, Hb > 90 G/L; SLTC > 100 G/L; SLBCTT > 0,5 G/L; triglycerid < 3 mmol/1; ferritin < 5 0 0 ng/ml; dịch nóo tủy bỡnh thường; giảm nồng độ CD25 hũa tan
- Bệnh dai dẳng:Nếu không đạt được cỏc tiờu chuẩn lui bệnh.
- Bệnh tải phỏt(sau khi đó đạt lui bệnh, xuất hiện lại > 3 tiờu chuẩn sau): sốt;
lỏch to; tiếu cầu < 1 0 0 G/L; triglycerid > 3 mmol/1; fibrinogen < 1 , 5 G/L; cú hiện tượng thực bào tế bào máu; tăng nồng độ ferritin trở lại; CD25 hũa tan > 2400 Ư/ml
Tổn thương thần kỉnh trung ương dừ đơn độc cũng đủ để chấn đoán tái phát.
- Hướng xử trí tiếp theo:
+ Đối với người bệnh HLH nguyờn phỏt, cú tổn thương gen đặc hiệu, chuyển sang điều trị củng cố và tiến hành ghộp tế bào gốc đồng loại càng sớm càng tốt
+ Đối với người bệnh HLH thứ phát, đạt tiờu chuẩn đáp ứngsau 8 tuần điều trị tấn cụng, cú thể dừng điều trị và theo dừi
+ Đối với người bệnh HLH thứ phỏt, bệnh dai dẳng sau 8 tuần điều trị tấn cụng hoặc tỏi phỏt sau khi hết triệu chứng, tiếp tục điều trị củng cố và ghộp tế bào gốc đồng loại càng sớm càng tốt
c.Điều trị củng cố:
- Áp dụng tựy theo cỏc mức đáp ứng điều trị của người bệnh ở phần trên (thường bắt đầu từ tuần 9 và kộo dài khụng quỏ tuần 40)
- Liều thuốc cụ thể như sau:
+ Etoposiđe: 150 mg/m2 tĩnh mạch, 2 tuần/1 lần
+ Dexamethasone 10 mg/m2 trong vũng 3 ngày, 2 tuần/1 đợt
+ Cyclosporin A: Liều điều chỉnh tựy từng người bệnh để đảm bảo nồng độ thuốc trong máu đạt 200 ỊiG/L
d Ghộp tế bào gốc:
- Ưu tiên lựa chọn ghộp tế bào gốc đồng loại hũa hợp HLA
- Trong trường hợp khụng tỡm được người cho hũa hợp HLA, cú thể lựa chọn ghộp tế bào gốc hũa họp một nửa (haplotype) từ người cho anh chị em ruột
đ Người bệnh không có điều kiện ghép tế bào gốc:
Điều trị duy trỡ trong khụng quỏ 40 tuần Cú thể lựa chọn 1 trong 4 cách dưới
đây, sau đó giảm liều và dừng nếu như bệnh khụng cú biểu hiện hoạt động lại:
- Tiếp tục ỏp dụng phác đồ như điều trị củng cố (tuần 9 đến tuần 40)
Trang 7- Điều trị luõn phiờn truyền etoposide và dexamethasone từ 2-4 tuần, và tiếp tục điều trị cyclosporin A như trên Sau đó người bệnh cú thể được điều trị bằng etoposide
và dexamethasone liều như trên nhưng 2 tuần/ 1 lần
- Điều trị bằng cyclosporin A và dexamethasone, với liều như trên và luân phiên nhau từ tuần 9-40
- Chỉ điều trị bằng cyclosporin A hoặc dexamethasone đến tuần 40
e Điều trị cứu vón (salvage therapy):
- Trong một số trường họp đặc biệt, cỏc biện pháp điều trị trờn khụng cú tỏc dụng hoặc đem lại nhiều biến chứng nặng phải ngừng thuốc, cú thể sử dụng đến một số loại thuốc nhúm khỏng thể đơn dũng đối khỏng dũng lympho như ATG, rituximab, alemtuzumab
f.Điều trị hỗ trợ:
- Điều trị hỗ trợ ban đầu:
+ Điều trị nhiễm trựng bằng kháng sinh và điều trị giảm bạch cầu (cú thể dựng thuốc kích thích tăng sinh dũng bạch cầu hạt (G-CSF) khi số lượng bạch cầu trung tớnh
<
1, 5 G/L)
+ Điều trị khỏng sinh phổ rộng phự họp (cho đến khi cú kết quả kháng sinh đồ) + Cú thể dự phũng bằng cotrimoxazole (liều 30 mg/kg, 2-3 lần/ tuần)
+ Thuốc chống nấm đường uống
+ Liệu phỏp chống virus đối với những người bệnh bị nhiễm virus
+ Gammaglobulin tĩnh mạch (0,5 g/kg, tĩnh mạch) 1 lần/4 tuần (ỏp dụng trong điều trị tấn công và điều trị củng cố)
- Thiếu mỏu: cần truyền khối hồng cầu để duy trỡ hemoglobin > 90 G/L
- Giảm tiểu cầu: Chỉ định truyền khối tiểu cầu khi số lượng tiểu cầu < 20 G/L hoặc xuất huyết nặng đe dọa tớnh mạng người bệnh
- Điều trị cỏc rối loạn đụng mỏu nếu cú
- Cỏc hỗ trợ khỏc: Truyền dịch, thải độc, hạ acid uric, bảo vệ tế bào gan
4.3 Tiến triển và biến chứng:
- Neu không được điều trị, người bệnh hội chứng thực bào nguyờn phỏt chỉ cú thể sống được khoảng 2 tháng, thường tử vong trong tỡnh trạng nhiễm khuẩn nặng và suy đa phủ tạng
- Áp dụng điều trị theo protocol HLH 1994 và gần đây là HLH 2004 (có trong bài viết này) cho tỷ lệ sống > 2 năm khoảng 55-60% Tuy nhiên, có 20-40% người bệnh hội chứng thực bào thứ phỏt cú thể tử vong ngay trong các đợt điều trị tấn cụng
do nhiều nguyờn nhõn, mà chủ yếu là nhiễm khuẩn
- Tỷ lệ người bệnh sống > 3 năm sau ghép tế bào gốc đồng loại khoảng 60%
Trang 8TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Stepp SE, Dufourcq-Lagelouse R, Le DF et al Perforin gene defects in familial
hemophagocytic lymphohistiocytosis Science 1999; 286(5446): 1957-1959
2 Henter JI, Horne A, Arico M et al HLH-2004: Diagnostic and therapeutic
guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis Pediatr Blood Cancer 2007; 48(2): 124-131
3 Schneider EM, Lorenz I, Muller-Rosenberger M, steinbach G, Kron M,
Janka- Schaub GE Hemophagocytic lymphohistiocytosis is associated with deficiencies of cellular cytolysis but normal expression of transcripts relevant to killer-cell-induced apoptosis Blood 2002; 100(8): 2891-2898
4 Chairman: Jan-Inger Henter, MD, PhD, Stockholm, Sweden Treatment
protocol of the second international HLH study 2004 Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Study Group January 2004
5 Michael B Jordan, Carl E Allen, Sheila Weitzman, Alexandra H Filipovich and Kenneth L McClain How we treat hemophagocytic lymphohistocytosis.
Prepublished online August 9, 2011; doi: 10.1182/blood-2011-03-278127