Phân tích tình hình sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem tại khoa hồi sức cấp cứu, bệnh viện nhi thanh hóa

Một số đề tài nghiên cứu về nhóm KS carbapenem ở các bệnh viện trong cả nước, cho thấy tình trạng sử dụng kháng sinh nhóm này tại các bệnh viện ngày một gia tăng và sự xuất hiện đề kháng

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh

Thời gian thực hiện: Từ 15/5/2017 đến 15/09/2017

HÀ NỘI 2017

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, với tất cả sự kính trọng và yêu mến, tôi xin bày tỏ lòng biết

ơn tới:

Là người thầy đã trực tiếp hướng dẫn chỉ bảo tận tình, tạo mọi điều kiện thuận lợi và động viên giúp tôi hoàn thành luận văn này

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến:

Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học, các thầy cô giáo Bộ môn Dược lý, Dược lâm sàng – Trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài Đặc biệt, tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ds Nguyễn Thị Tuyến Trung tâm DI & ADR Quốc gia đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong suốt quá trình xử lý số liệu và hoàn thiện đề tài

Tôi cũng xin chân thành gửi lời cảm ơn tới:

Ban Giám đốc, tập thể khoa Dược, khoa Hồi sức cấp cứu, phòng Kế hoạch tổng hợp bệnh viện Nhi Thanh Hóa đã tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ nhiệt tình và cung cấp số liệu cho tôi trong quá trình thực hiện đề tài

Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới những người thân trong gia đình và những người bạn đã luôn động viên giúp đỡ tôi trong cuộc sống

và học tập

Hà Nội, ngày 20 tháng 09 năm 2017

Học viên

Ngô Thị Thu

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ NHÓM KHÁNG SINH CARBAPENEM 3

1.1.1 Cấu trúc hoá học 3

1.1.2 Cơ chế tác dụng 4

1.1.3 Cơ chế đề kháng với carbapenem 4

1.1.4 Phổ tác dụng 5

1.1.5 Dược động học 6

1.1.5.1 Hấp thu 6

1.1.5.2 Phân bố 6

1.1.5.3 Chuyển hoá và thải trừ 7

1.2 VAI TRÒ CỦA KS NHÓM CARBAPENEM TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN NẶNG VÀ NHIỄM KHUẨN BỆNH VIỆN…… 8

1.2.1 Tình hình đề kháng của vi khuẩn 8

1.2.2 Vai trò của kháng sinh carbapenem 9

1.3 NHIỄM KHUẨN NẶNG THƯỜNG GẶP Ở TRẺ EM VÀ VẤN ĐỀ SỬ DỤNG THUỐC Ở TRẺ EM 11

1.4 VÀI NÉT VỀ BỆNH VIỆN NHI THANH HOÁ 13

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 16

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 1 16

2.1.2 Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 2 16

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 1 16

2.2.1.1 Thiết kế nghiên cứu 16

2.2.1.2 Phương pháp thu thập số liệu 16

2.2.1.3 Chỉ tiêu nghiên cứu 17

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 2 18

2.2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 18

2.2.2.2 Phương pháp thu thập số liệu 18

2.2.2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu 19

2.3 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 20

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ 21

3.1 KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG MEROPENEM VÀ IMIPENEM 21

3.1.1 Một số đặc điểm của mẫu nghiên cứu 21

3.1.1.1 Đặc điểm về tuổi, giới tính của mẫu nghiên cứu 21

3.1.1.2 Thời gian nằm viện và thời gian điều trị kháng sinh 22

3.1.1.3 Các chẩn đoán khi được chỉ định điều trị bằng carbapenem 23

3.1.1.4 Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân 24

3.1.2 ĐẶC ĐIỂM VI KHUẨN TRONG NGHIÊN CỨU 24

3.1.2.1 Các chủng vi khuẩn phân lập được 24

3.1.2.2 Độ nhạy của vi khuẩn với KS nhóm carbapenem 26

3.1.2.3 Độ nhạy của một số vi khuẩn thường gặp với các KS được thử 27

3.1.3 ĐẶC ĐIỂM SỬ DỤNG CARBAPENEM 29

3.1.3.1 Đặc điểm phác đồ chứa carbapenem 29

3.1.3.2 Lý do thay đổi phác đồ kháng sinh carbapenem 30

3.1.3.3 Các kháng sinh phối hợp với carbapenem trong điều trị 31

3.1.3.4 Chế độ liều carbapenem khi sử dụng 34

3.1.3.5 Đường dùng thuốc và thời gian truyền thuốc 36

3.2 PHÂN TÍCH CHẾ ĐỘ LIỀU VÀ NHỊP ĐƯA THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN CỦA MEROPENEM VÀ IMIPENEM 37

3.2.1 Tiêu chí về liều dùng của meropenem và imipenem theo các tài liệu tham khảo……….……… 37

3.2.2 Phân tích chế độ liều và nhịp đưa thuốc dựa vào tiêu chí đã xây dựng 37

3.2.3.1 Phân tích chế độ liều và nhịp đưa thuốc của meropenem ……… 38

3.2.3.2 Phân tích chế độ liều và nhịp đưa thuốc của imipenem 39

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ……… 40

4.1 TÌNH HÌNH SỬ DỤNG MEROPENEM VÀ IMIPENEM TẠI KHOA HỒI SỨC CẤP CỨU ……… 40

4.1.1 Đặc điểm của mẫu nghiên cứu ……… 40

4.1.2 Đặc điểm vi khuẩn trong nghiên cứu ……… 41

4.1.3 Đặc điểm sử dụng kháng sinh carbapenem ……… 43

4.2 ĐÁNH GIÁ CHẾ ĐỘ LIỀU VÀ NHỊP ĐƯA THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN CỦA MEROPENEM VÀ IMIPENEM ………… 46

CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ……… 48 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

HĐT & ĐT Drug and Therapeutics

Committee Hội đồng thuốc và điều trị

DANH MỤC VIẾT TẮT TÊN VI KHUẨN

A baumannii Acinetobacter baumannii

H influenzae Haemophilus influenzae

K pneumoniae Klebsiella pneumoniae

P aeruginosa Pseudomonas aeruginosa

S pneumonia Streptococcus pneumoniae

DANH MỤC VIẾT TẮT TÊN KHÁNG SINH

Amo/clavu Amoxicillin/acid clavulanic

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1. Thông số dược động học của meropenem và imipenem

Bảng 1.2 Cơ cấu nhân lực tại bệnh viện Nhi Thanh Hoá 14 Bảng 2.1 Chỉ định của meropenem từ kết quả hồi cứu và các tài liệu tham khảo 19 Bảng 2.2 Chỉ định của imipenem từ kết quả hồi cứu và các tài liệu tham khảo 20 Bảng 3.1 Phân nhóm bệnh nhân theo độ tuổi và giới tính 21 Bảng 3.2 Thời gian nằm viện và thời gian điều trị kháng sinh 22 Bảng 3.3 Các chẩn đoán khi chỉ định điều trị bằng carbapenem 23 Bảng 3.4 Mức lọc cầu thận của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 24 Bảng 3.5 Các chủng vi khuẩn phân lập được và phân bố theo

Bảng 3.6 Độ nhạy của vi khuẩn với carbapenem 26 Bảng 3.7 Đặc điểm phác đồ chứa kháng sinh carbapenem 30 Bảng 3.8 Lý do thay đổi phác đồ kháng sinh 30 Bảng 3.9 Các KS phối hợp với carbapenem trong phác đồ ban đầu 31 Bảng 3.10 Các KS phối hợp với carbapenem trong phác đồ thay thế 32 Bảng 3.11 Liều meropenem và khoảng cách đưa liều trong ngày 33 Bảng 3.12 Liều imipenem và khoảng cách đưa liều trong ngày 34 Bảng 3.13 Đường dùng của meropenem và imipenem 35 Bảng 3.14 Thời gian tiêm truyền thuốc của bệnh nhân 35 Bảng 3.15 Tiêu chí liều dùng của meropenem 37 Bảng 3.16 Tiêu chí liều dùng của imipenem/cilastatin 37 Bảng 3.17 Chế độ liều theo kết quả nghiên cứu hồi cứu của

Bảng 3.18 Chế độ liều theo kết quả nghiên cứu hồi cứu của

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong những thập kỷ vừa qua, việc sử dụng kháng sinh tràn lan không hợp lý đã dẫn đến sự xuất hiện rất nhiều chủng vi khuẩn đề kháng kháng sinh

và tạo nên một mối nguy cơ toàn cầu trầm trọng đe doạ nền y học hiện đại

Ở Việt Nam, hầu hết các cơ sở khám, chữa bệnh đang phải đối mặt với tốc độ lan rộng các vi khuẩn kháng với nhiều loại kháng sinh Mức độ và tốc

độ kháng thuốc ngày càng gia tăng đang ở mức báo động Gánh nặng do kháng thuốc ngày càng tăng do chi phí điều trị tăng lên, ngày điều trị kéo dài, ảnh hưởng đến sức khỏe người bệnh, cộng đồng và sự phát triển chung của xã hội Trong tương lai, các quốc gia có thể phải đối mặt với khả năng không có thuốc để điều trị hiệu quả các bệnh truyền nhiễm nếu không có các biện pháp can thiệp phù hợp [1] Cả vi khuẩn gram dương và gram âm đều có khả năng

đề kháng lại các thuốc điều trị vi sinh vật Các chủng vi khuẩn đề kháng kháng sinh (một số lớn trong đó có khả năng đa đề kháng) xuất hiện gần đây

là nguyên nhân gây tử vong do nhiễm trùng hàng đầu trên thế giới

Carbapenem là nhóm kháng sinh β-lactam có phổ kháng khuẩn rộng nhất hiện nay Nhóm carbapenem hiện tại được Cục quản lý Dược Việt Nam phê duyệt được phép lưu hành gồm có: Imipenem, meropenem, ertapenem và doripenem Các kháng sinh thuộc nhóm này có vai trò nhất định trong điều trị bao vây cũng như điều trị theo mục tiêu những trường hợp nhiễm khuẩn nặng nghi ngờ do vi khuẩn đa kháng kháng sinh, đặc biệt là những trường hợp đa

đề kháng có liên quan đến trực khuẩn gram âm hoặc trong trường hợp các phác đồ điều trị kháng sinh khác không hiệu quả hoặc không phù hợp [15] Một số đề tài nghiên cứu về nhóm KS carbapenem ở các bệnh viện trong

cả nước, cho thấy tình trạng sử dụng kháng sinh nhóm này tại các bệnh viện ngày một gia tăng và sự xuất hiện đề kháng kháng sinh nhóm này cũng phát triển theo Đây là một mối lo ngại chung của các bệnh viện hiện nay [5], [7]

2

Bệnh viện Nhi Thanh Hoá là bệnh viện hạng I và là bệnh viện chuyên khoa tuyến cuối trong tỉnh điều trị các bệnh cho trẻ em dưới 16 tuổi Tại bệnh viện, nhóm kháng sinh carbapenem với hai hoạt chất là imipenem và meropenem được sử dụng để điều trị các nhiễm khuẩn nặng hoặc các chủng vi khuẩn đã kháng với các kháng sinh khác, trong đó được sử dụng chủ yếu tại khoa Hồi sức cấp cứu

Với mong muốn mang lại cái nhìn tổng quát về vấn đề sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem tại khoa Hồi sức cấp cứu Bệnh viện Nhi Thanh Hóa, chúng tôi thực hiện đề tài nghiên cứu “Phân tích tình hình sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem tại khoa Hồi sức cấp cứu bệnh viện Nhi Thanh Hoá” với hai mục tiêu sau:

1 Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem tại khoa HSCC Bệnh viện Nhi Thanh Hoá;

2 Phân tích về chế độ liều của kháng sinh carbapenem sử dụng trên bệnh nhân nhi trong mẫu nghiên cứu

3

CHƯƠNG I TỔNG QUAN

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ NHÓM KHÁNG SINH CARBAPENEM

Carbapenem là nhóm kháng sinh thuộc họ beta-lactam, hầu hết được tổng hợp từ thienamycin tạo ra các dẫn chất có phổ tác dụng rộng, kháng β-lactamase đặc biệt của vi khuẩn gram (-), tác dụng mạnh trên trực khuẩn mủ xanh Nhóm kháng sinh này gồm có: Imipenem, meropenem, ertapenem và doripenem lần lượt được cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê chuẩn vào năm 1985, 1996, 2001 và 2007 Imipenem và meropenem có

hoạt phổ rộng chống lại hầu hết các chủng Pseudomonas và các chủng sinh

β-lactamase Ertapenem và doripenem có hoạt phổ hẹp hơn các carbapenem

khác trên P.aeruginosa và Acinetobacterspp [2], [11], [12]

1.1.1 Cấu trúc hoá học [20]

Meropenem

và gắn với protein gắn penicilhn (PBP) Những protein này thực tế là các enzym (transpeptidases) tham gia vào quá trình tạo liên kết chéo peptidoglycan - thành phần chính của vách tế bào vi khuẩn [12], [20]

1.1.3 Cơ chế đề kháng với carbapenem

1.1.3.1 Bất hoạt kháng sinh

Đây là cơ chế quan trọng nhất: Enzyme β-lactamase do vi khuẩn sản sinh ra thủy phân vòng beta-lactam là phần quyết định hoạt tính kháng khuẩn của phân tử kháng sinh, làm bất hoạt thuốc trước khi chúng có thể kết nối với cấu trúc đích là các PBP ở thành tế bào vi khuẩn [12], [20]

Enzym β-lactam do vi khuẩn sinh ra được quy định bởi gen nằm trên nhiễm sắc thể hoặc plasmid Các β-lactam do plasmid quy định có thể lan truyền ngang từ loài vi khuẩn này sang loài vi khuẩn khác đặc biệt là các β-lactamase TEM, SHV và OXA ở các loài vi khuẩn Gr (-) và tụ cầu Đây là nguyên nhân dẫn đến sự xuất hiện lan tràn các vi khuẩn sinh β-lactamase

1.1.3.2 Giảm tính thấm của kháng sinh

Sự thay đổi các ống dẫn protein (porins) ở màng ngoài vi khuẩn Gr (-) làm giảm sự thâm nhập thuốc vào tế bào do vậy kháng sinh họ β-lactam không gắn vào được đích tác dụng là các PBP

1.1.3.3 Thay đổi phân tử đích (PBP)

Việc thay đổi phân tử đích để đạt các yêu cầu sau:

 Giảm hoặc ngăn cản kháng sinh kết hợp với các phân tử đích

chuyên biệt (nhưng chức năng phân tử đích vẫn bình thường)

5

 Sinh sản quá mức phân tử đích - cần nồng độ kháng sinh cao mới đạt hiệu quả

1.1.3.4 Kích hoạt bơm tống kháng sinh

Cơ chế này đóng vai trò rất quan trọng trong sự đề kháng của

Pseudomonas aeruginosa đối với meropenem, doripenem Nhiều nghiên cứu

đã chỉ ra rằng, sự đề kháng của VK với imipenem có thể xảy ra khi trên VK thiếu hụt các kênh porin nhƣng đối với meropenem và doripenem thì VK cần

có cả hai cơ chế là giảm số lƣợng các kênh porin màng tế bào và tồn tại các bơm tống thuốc trên màng tế bào vi khuẩn

Trên VK hiếu khí gram (+): Các kháng sinh carbapenem có hoạt lực

mạnh chống lại hầu hết các Staphylococcus aureus nhạy cảm với methicillin,

tuy nhiên carbapenem không có tác dụng trên MRSA [16]

Chủng Streptococcus pneumoniae với mức độ kháng mạnh và kháng

trung gian với penicillin vẫn còn nhạy cảm với carbapenem Tác dụng chống

lại các Enterococci của các kháng sinh carbapenem khác nhau đáng kể giữa các loài Hầu hết chủng Enterococcus faecalis đều nhạy cảm hoặc nhạy cảm ở mức độ vừa, trong khi đó hầu hết các chủng của Enterococcus faecium đều

kháng lại carbapenem Trên in vitro imipenem thể hiện hoạt lực mạnh hơn meropenem và ertapenem trong việc chống lại VK gram (+) ƣa khí [17]

Trên VK hiếu khí gram (-): Carbapenem thể hiện hoạt lực in vitro

mạnh trên các VK hiếu khí gram (-), tất cả các kháng sinh trong nhóm đều thể

hiện hoạt tính kháng khuẩn mạnh trên Enterobacteriaceae đã kháng các

6

kháng sinh betalactam khác Đối với Pseudomonas aeruginosa, imipenem và

meropenem có tác dụng tương đương [17] Do bền vững với betalactamase,

tất cả các kháng sinh carbapenem đều có hoạt lực mạnh với các chủng E.coli

và K.pneumoniae sinh ESBL [22]

Trên VK kỵ khí: Carbapenem có hoạt tính mạnh chống lại hầu hết các

chủng VK kỵ khí quan trọng Các kháng sinh nhóm carbapenem thể hiện tác dụng tương đương nhau trên in vitro đối với các vi khuẩn kỵ khí [17]

Ngoài ra, imipenem còn có tác dụng với các chủng VK khác:

Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittasi, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae Meropenem có tác dụng trên một số loại vi khuẩn

khác như: Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium smegmatis [13], [14]

1.1.5 Dược động học

1.1.5.1 Hấp thu

Tất cả các kháng sinh carbapenem đều tan trong nước nhưng không hấp thu qua đường tiêu hóa Thuốc có thể được dùng theo đường truyền tĩnh mạch hoặc tiêm tĩnh mạch, thuốc được hấp thu nhanh và hoàn toàn sau khi tiêm [22]

Với đường truyền tĩnh mạch, nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) sau 20 phút của imipenem ở khoảng 12-20 mcg/ml với liều 250mg, 21-58 mcg/ml với liều 500mg và 41-83mcg/ml với liều 1000mg [14]

Khi truyền tĩnh mạch một liều đơn meropenem trong vòng 30 phút, nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương vào khoảng 11mcg/ml đối với liều 250mg, 23mcg/ml đối với liều 500mg và 49mcg/ml đối với liều 1g Tuy nhiên không có mối liên quan tuyệt đối về dược động học giữa Cmax và AUC với liều dùng [13]

1.1.5.2 Phân bố

Các kháng sinh nhóm carbapenem đều xâm nhập tốt vào hầu hết các

mô và dịch của cơ thể kể cả dịch não tuỷ ở bệnh nhân viêm màng não nhiễm

1.1.5.3 Chuyển hóa và thải trừ

Meropenem là kháng sinh nhóm carbapenem dùng đường tĩnh mạch, tương đối ổn định với dehydropeptidase-1 (DHP-1) ở người, do đó không cần phối hợp với chất ức chế DHP-1 [13]

Khoảng 70% liều meropenem sử dụng được tìm thấy trong nước tiểu ở dạng nguyên vẹn trong vòng 12 giờ, chất chuyển hóa duy nhất của meropenem không có hoạt tính kháng khuẩn Ở người có chức năng thận bình thường, thời gian bán thải của meropenem khoảng 1h [14]

Imipenem được chuyển hoá ở thận bởi dehydropeptidase-I khi sử dụng riêng một mình, do đó imipenem đươc kết hợp với cilastatin là một chất ức chế đặc hiệu enzyme dehydropeptidase-I, do vậy việc sử dụng đồng thời imipenem và cilastatin cho phép đạt được mức kháng vi khuẩn hiệu quả về mặt điều trị ở cả nước tiểu và huyết tương [13]

Bảng 1.1: Thông số dược động học của meropenem và imipenem với liều

8

Thuốc được thải trừ hầu hết qua thận nên với các bệnh nhân có chức năng thận suy giảm thì cần phải hiệu chỉnh liều bằng cách giảm liều hoặc nới rộng khoảng cách đưa thuốc cho phù hợp với mức lọc cầu thận

1.2 VAI TRÕ CỦA KHÁNG SINH NHÓM CARBAPENEM TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN NẶNG VÀ NHIỄM KHUẨN BỆNH VIỆN 1.2.1 Tình hình đề kháng của vi khuẩn

Hiện nay, việc sử dụng rộng rãi, kéo dài và lạm dụng kháng sinh đã làm cho các vi sinh vật thích nghi với thuốc trở thành kháng thuốc Thậm chí một

số loại vi khuẩn đã kháng với nhiều loại kháng sinh hoặc kháng với toàn bộ kháng sinh

Các chủng vi khuẩn gram âm đa kháng thường là căn nguyên gây nhiễm trùng nặng với tỷ lệ tử vong cao Trong đó, vi khuẩn gram âm sinh

ESBL đang là vấn đề đáng lo ngại trên toàn thế giới Tại châu Âu, vi khuẩn K

pneumoniae sinh ESBL đã lên tới 50%, tỷ lệ tương tự cũng quan sát được ở

châu Á, trung và bắc Mỹ [15]

Theo số liệu nghiên cứu KONSAR từ 2005 - 2007 ở các bệnh viện Hàn

Quốc cho thấy Streptococcus aureus kháng Methicillin (MRSA) 64%; K

pneumoniae kháng cephalosporin thế hệ 3 là 29%; Escherichia coli kháng

fluoroquinolon 27%, P aeruginosa kháng amikacin 19% Tỷ lệ Escherichia

faecium kháng vancomycin và Acinetobacter spp kháng imipenem tăng lên

dần Tỷ lệ kháng phát hiện tại các phòng xét nghiệm của E coli và K

pneumoniae đối với cephalosporin thế hệ 3 và P aeruginosa đối với

imipenem cao hơn trong bệnh viện [23]

Tại Việt Nam, tình trạng kháng kháng sinh đang ở mức báo động Theo

kết quả nghiên cứu tại 16 bệnh viện của Việt Nam năm 2009 cho thấy A

baumannii được phân lập từ bệnh nhân có mức độ đề kháng với imipenem và

meropenem lần lượt là 51,1% và 47,3% [10]

9

Theo nghiên cứu của Nguyễn Thị Lệ Minh ở một số khoa tại Bệnh viện

Bạch Mai cho thấy hai loài VK gram (-) hay gặp nhất là Acinetobacter

baumanii (34,0%) và Pseudomonas aeruginosa (14,9%) đều là những chủng

vi khuẩn gây nhiễm khuẩn bệnh viện và có khả năng kháng kháng sinh cao Kết quả kháng sinh đồ cho thấy tỷ lệ kháng và trung gian của các chủng vi khuẩn với kháng sinh carbapenem khá cao (64% với imipenem và 62% với meropenem) Tỷ lệ vi khuẩn còn nhạy với carbapenem cũng chỉ đạt 35,3% với imipenem và 38,1% với meropenem [7] Đây cũng là tình trạng đáng báo động với các nhà lâm sàng trong cuộc chiến đấu với vi khuẩn khi mà nhóm kháng sinh được cho là vũ khí hàng đầu để tiêu diệt vi khuẩn đã bị kháng [9]

Theo nghiên cứu của Đỗ Thị Lan tại khoa gây mê hồi sức bệnh viện Hữu nghị Việt Đức, các chủng VK gram (-) phân lập được chiếm tỉ lệ cao

(83,18%) Trong đó, ba chủng VK gram (-) thường gặp nhất là Pseudomonas

aeruginosa (26,82%), Acinetobacter spp (22,73%) và Klebsiella pneumoniae

(15,91%) Kết quả KSĐ cũng cho thấy các chủng vi khuẩn xuất hiện đề kháng

mạnh với meropenem và imipenem là Acinetobacter spp; Pseudomonas

aeruginosa Đáng chú ý nhất là Acinetobacter spp đề kháng meropenem với tỷ

lệ lên tới 91,18%, với imipenem là 87,76% [5]

Kết quả từ các nghiên cứu trên cho thấy căn nguyên gây bệnh thường gặp là vi khuẩn gram âm và tỷ lệ vi khuẩn kháng với kháng sinh carbapenem ngày càng tăng Đồng thời, các nhiễm khuẩn này gặp chủ yếu tại khoa Hồi sức tích cực của các bệnh viện

1.2.2 Vai trò của kháng sinh carbapenem

Nhiễm khuẩn bệnh viện (NKBV) là một trong những thách thức và là mối quan tâm hàng đầu tại Việt Nam cũng như trên toàn thế giới Nhiều nghiên cứu cho thấy NKBV làm tăng tỉ lệ tử vong, kéo dài thời gian nằm viện, tăng thời gian sử dụng kháng sinh, làm tăng đề kháng kháng sinh và

tăng chi phí điều trị [1]

10

Cả vi khuẩn gram (-) và gram (+) đề kháng với KS đều là những nguyên nhân chủ yếu gây nhiễm khuẩn bệnh viện Đặc biệt một số loại VK đã

đề kháng ở mức độ cao với nhiều loại kháng sinh khác nhau như MRSA,

Enterococcus faecium, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp và vi

khuẩn gram (-) sinh ESBL [18]

Trước thực trạng VK gia tăng sức đề kháng, việc lựa chọn kháng sinh phù hợp ngay từ đầu là yếu tố quan trọng nâng cao hiệu quả điều trị (giảm số ngày sử dụng kháng sinh, giảm nguy cơ xảy ra biến chứng, giảm thời gian nằm viện) trên những bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng tại bệnh viện [21] Với đặc tính là kháng sinh có phổ tác dụng rộng nhất hiện nay, kháng sinh carbapenem là lựa chọn được ưu tiên hàng đầu trong điều trị theo kinh nghiệm chống lại các vi khuẩn gram âm kháng thuốc [15] Đặc biệt, tại các khoa hồi sức tích cực (ICU)

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng sử dụng kháng sinh carbapenem điều trị kinh nghiệm trên những bệnh nhân có nguy cơ nhiễm vi khuẩn tiết ESBL làm giảm tỷ lệ tử vong trên những bệnh nhân này Trong trường hợp điều trị nhiễm khuẩn chống lại vi khuẩn gram âm đa kháng thuốc, để tăng hiệu quả điều trị, carbapenem có thể được phối hợp với các kháng sinh khác như aminosid, colistin [19]

Theo BNFC for children 2014 - 2015, imipenem và meropenem có khả

năng chống lại Pseudomonas aeruginosa tốt Nhưng carbapenem không có tác dụng với Staphylococcus aureus kháng meticillin và Enterococcus

faecium Imipenem và meropenem được sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn

nặng trong bệnh viện và những vi khuẩn đa đề kháng (bao gồm nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi, nhiễm trùng ổ bụng, da và mô mềm và nhiễm trùng đường niệu phức tạp) Do đó, carbapenem được dự trữ trong điều trị các nhiễm khuẩn nặng ở trẻ em Cụ thể, meropenem dùng điều trị:

 Nhiễm vi khuẩn gram (+) và gram (-) hiếu khí hoặc kỵ khí, nhiễm

11

khuẩn huyết mắc phải ở bệnh viện;

 Nhiễm vi khuẩn gram (+) hoặc gram (-) hiếu khí hoặc kỵ khí nặng;

 Đợt bùng phát nhiễm khuẩn hô hấp dưới trong bệnh xơ nang;

Tuy nhiên, một số nghiên cứu trong và ngoài nước cho thấy tình trạng

vi khuẩn kháng lại kháng sinh nhóm carbapenem đang ở mức báo động [1]

Do vậy, để bảo vệ nhóm kháng sinh carbapenem là nhóm kháng sinh dự trữ quan trọng thì việc đề ra các chiến lược bảo vệ nhóm kháng sinh này là rất cần thiết, các chiến lược bao gồm:

 Sử dụng kháng sinh carbapenem dựa trên độ nhạy cảm của vi khuẩn [16], [25]

 Tránh lạm dụng kháng sinh carbapenem trong trường hợp không cần thiết (điều trị xuống thang, rút ngắn thời gian điều trị) [22]

 Thiết kế chế độ liều phù hợp với đặc tính PK/PD (truyền tĩnh mạch ngắt quãng, truyền tĩnh mạch kéo dài) [12]

1.3 NHIỄM KHUẨN THƯỜNG GẶP Ở TRẺ EM VÀ VẤN ĐỀ SỬ DỤNG THUỐC Ở TRẺ EM

Trẻ em là đối tượng có nguy cơ cao mắc các bệnh nhiễm khuẩn vì hệ thống miễn dịch của trẻ chưa hoàn thiện và sức đề kháng kém [3]

12

Các bệnh nhiễm khuẩn mà trẻ thường gặp như: Nhiễm khuẩn đường hô hấp cấp tính, viêm thanh khí phế quản, chốc lở ngoài da, ban đỏ nhiễm khuẩn, bệnh chân - tay - miệng, nhiễm khuẩn tiết niệu…

Trong nhi khoa, việc lựa chọn và sử dụng thuốc có nhiều điểm khác biệt vì ở giai đoạn này trong cơ thể trẻ em có nhiều cơ quan chưa hoàn thiện đầy đủ về chức năng (đặc biệt là giai đoạn sơ sinh) và có nhiều biến động cả

về thể chất lẫn tâm lý (giai đoạn dậy thì) Sử dụng thuốc cho trẻ em là một lĩnh vực khó khăn đòi hỏi không chỉ chính xác mà cả kiên trì, tỉ mỉ Việc lạm dụng hoặc sử dụng không đúng có thể dẫn đến hậu quả nghiêm trọng với các

di chứng có khi theo suốt cuộc đời của trẻ Vì vậy, dùng thuốc cho trẻ em cần phải tuân thủ các nguyên tắc sau đây [11]:

 Chỉ dùng thuốc khi thật cần thiết

 Lựa chọn thuốc và liều dùng phải căn cứ vào những biến đổi DĐH và khác biệt về đáp ứng với thuốc ở từng giai đoạn phát triển của trẻ em

 Phác đồ điều trị phải thiết lập hợp lý để tăng khả năng tuân thủ điều trị:

 Đơn giản (về số lần đưa thuốc/ ngày, về cách dùng, đường dùng…)

 Thời điểm đưa thuốc phù hợp (nên tránh giờ ngủ, giờ đi học)

Khi sử dụng kháng sinh cho trẻ sơ sinh cần lưu ý đặc biệt hơn vì khả năng miễn dịch của trẻ chưa hoàn chỉnh làm nhiễm trùng ở trẻ sơ sinh nặng hơn trẻ khác, đe doạ lớn đến tính mạng trẻ, tạo nên những bệnh cảnh lâm sàng không điển hình và các vi khuẩn gây bệnh cũng khác biệt Hơn nữa sự chưa hoàn chỉnh về cấu tạo và chức năng của gan, thận, ruột đòi hỏi liều lượng, đường dùng và nhịp điệu dùng thuốc trong ngày khác nhau theo ngày tuổi, đồng thời cũng là nguyên nhân của một số chống chỉ định đặc biệt (chloramphenicol, sulfamid) Việc dùng thuốc trên đối tượng bệnh nhân này cũng cần hết sức thận trọng Hai nhóm kháng sinh dùng phổ biến ở lứa tuổi này là β-lactam và aminosid [8]

13

Nhóm carbapenem được sử dụng trên đối tượng trẻ em để điều trị những nhiễm khuẩn nặng và đa đề kháng Trong đó, imipenem được chấp

nhận sử dụng cho trẻ em kể cả trẻ sơ sinh Meropenem và ertapenem chỉ được

chấp nhận sử dụng cho trẻ trên 3 tháng tuổi Tuy nhiên, một số tài liệu như

"Martidale 36 và British National Formulary for children" của Hiệp hội Y khoa Anh quốc và Hội Dược học Hoàng gia Anh vẫn cung cấp liều dùng

của meropenem cho trẻ sơ sinh Doripenem chỉ được chấp nhận sử dụng trên

người lớn Cần có thêm nghiên cứu trước khi sử dụng doripenem trên trẻ em [2], [13], [14], [16]

Trong hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh thường gặp ở trẻ

em khuyến cáo, việc sử dụng nhóm kháng sinh đặc biệt này cần hết sức chú ý,

1.4 VÀI NÉT VỀ BỆNH VIỆN NHI THANH HOÁ

Bệnh viện Nhi Thanh Hóa được thành lập theo Quyết định số 1348/2001/QĐ – UBND ngày 01 tháng 06 năm 2001 của Chủ tịch UBND tỉnh Thanh Hoá

14

Tháng 04/2007: Bệnh viện chính thức đi vào hoạt động, là bệnh viện hạng II trực thuộc Sở Y tế Thanh Hoá, quy mô 200 giường kế hoạch Tháng 4 năm 2012 bệnh viện được nâng hạng là bệnh viện hạng I với quy mô 400 giường kế hoạch, thực kê là 500 giường

Tới tháng 01 năm 2015, quy mô bệnh viện lên 500 giường kế hoạch, thực kê 800 giường

Bệnh viện hiện nay có 8 phòng ban chức năng, 23 khoa lâm sàng và cận lâm sàng

Đến tháng 5/2015 bệnh viện có tổng số 725 cán bộ với cơ cấu như sau:

Bảng 1.2: Cơ cấu nhân lực tại bệnh viện Nhi Thanh Hóa

Bệnh viện có nhiệm vụ cấp cứu, khám chữa bệnh, phục hồi chức năng

về những lĩnh vực chuyên ngành nhi khoa cho các đối tượng trẻ em dưới 16 tuổi của tỉnh Thanh Hóa (và một số tỉnh lân cận, trong đó có cả tỉnh Hủa Phăn

- Lào); Thực hiện các chức năng, nhiệm vụ theo quy định tại Quy chế của

15

bệnh viện và Quy định của Bộ Y tế ban hành kèm theo Quyết định số 1895/1997/BYT - QĐ, ngày 19/09/1998 Ngoài ra bệnh viện còn thực hiện các chức năng nhiệm vụ như: Tham gia đào tạo cán bộ y tế, thực hiện nghiên cứu khoa về y học, chỉ đạo tuyến dưới về chuyên môn kỹ thuật, tham gia hợp tác quốc tế, quản lý kinh tế …

Trong mô hình bệnh tật tại bệnh viện Nhi Thanh Hóa năm 2015, một số bệnh chiếm tỷ lệ cao bao gồm bệnh lý hệ hô hấp và bệnh lý tiêu hóa Đây là

cơ sở quan trọng cho HĐT&ĐT xây dựng phác đồ điều trị, hỗ trợ cùng khoa dược lựa chọn tư vấn và sử dụng thuốc trong bệnh viện

16

CHƯƠNG II

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 1

* Tiêu chuẩn lựa chọn: Toàn bộ bệnh án của bệnh nhân nằm điều trị tại khoa Hồi sức cấp cứu của bệnh viện Nhi Thanh Hoá trong thời gian từ 01/04/2016 đến 31/11/2016

* Tiêu chuẩn loại trừ: Các trường hợp không tìm thấy bệnh án tại phòng lưu trữ và các trường hợp sử dụng imipenem hoặc meronem dưới 3 ngày

2.1.2 Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 2

Đối tượng nghiên cứu bao gồm số liệu từ khảo sát hồi cứu trước đó và

ba tài liệu tham khảo Các tài liệu tham khảo này được lựa chọn dựa trên việc

sử dụng rộng rãi trong thực tế tại bệnh viện Nhi Thanh Hóa cũng như khả năng sẵn có của nguồn thông tin mà người nghiên cứu có thể tham khảo

+ HDSD thuốc của hãng phát minh meropenem và imipenem

+ BNF for Children 2014-2015

+ Martindale 36: The Complete Drug Reference

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 1

2.2.1.1 Thiết kế nghiên cứu:

Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp mô tả hồi cứu tại phòng lưu trữ hồ sơ bệnh án – bệnh viện Nhi Thanh Hóa trên các bệnh án của bệnh nhân nội trú tại khoa Hồi sức cấp cứu có chỉ định sử dụng carbapenem từ 01/04/2016 – 31/11/2016

Thông tin trong bệnh án được lấy theo mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh

án (Phụ lục 1) để khảo sát các tiêu chí đã định trước

17

2.2.1.2 Phương pháp thu thập số liệu

+ Từ phần mềm quản lý sử dụng thuốc của khoa Dược, chúng tôi tổng hợp được số bệnh án có sử dụng imipenem hoặc meropenem và các thuốc sử dụng cùng

+ Dựa trên danh sách bệnh nhân sử dụng carbapenem ở trên, tra mã lưu trữ bệnh án tại phòng kế hoạch tổng hợp từ đó rút ra được bệnh án từ phòng lưu trữ hố sơ bệnh án để tiến hành nghiên cứu

+ Tổng số 100 bệnh án được đưa vào mẫu nghiên cứu để thu thập thông tin theo phiếu thu thập số liệu

Sơ đồ nghiên cứu:

2.2.1.3 Chỉ tiêu nghiên cứu

■ Đặc điểm bệnh nhân:

 Nhân khẩu học: Tuổi/giới tính/chiều cao/cân nặng

 Các chẩn đoán chính khi được chỉ định điều trị bằng carbapenem

 Thời gian điều trị/thời gian sử dụng kháng sinh/thời gian sử dụng

Thống kê các bệnh án có sử dụng carbapenem (105 bệnh án)

Thu thập được 100 bệnh án thoả mãn điều

kiện nghiên cứu

Xử lý số liệu

 Phác đồ chứa carbapenem (phác đồ đơn độc/ phác đồ phối hợp):

 Phác đồ ban đầu: Là phác đồ kháng sinh đầu tiên bệnh nhân được sử dụng khi bắt đầu nhập viện

 Phác đồ thay thế: Là phác đồ sử dụng carbapenem thay thế cho các phác đồ kháng sinh trước đó

 Lý do thay đổi sang phác đồ carbapenem

 Các kháng sinh phối hợp với carbapenem trong điều trị

 Chế độ liều carbapenem:

 Liều dùng và khoảng cách đưa liều

 Liều dùng đối với bệnh nhân suy giảm chức năng thận

 Đường dùng và thời gian tiêm truyền

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 2

2.2.2.1 Thiết kế nghiên cứu:

Mô tả, tập hợp thông tin từ kết quả khảo sát hồi cứu và trong các tài liệu nghiên cứu đã chọn để xây dựng tiêu chí đánh giá cách dùng, liều dùng Sau đó, dựa vào tiêu chí đã xây dựng đánh giá cách dùng, liều dùng thuốc đã được sử dụng trên bệnh nhân

19

2.2.2.2 Phương pháp thu thập số liệu

+ Tập hợp thông tin trong các tài liệu đã được lựa chọn

+ Đối chiếu thông tin giữa các tài liệu tham khảo và kết quả khảo sát hồi cứu Tổng hợp thông tin để xây dựng tiêu chí đánh giá

+ Thông tin về liều dùng của bệnh nhân ghi nhận trong mục tiêu 1 được

sử dụng để đánh giá dựa vào tiêu chí đã xây dựng

2.2.2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu

- Tiêu chí đánh giá mức liều, liều dùng của meropenem và imipenem theo các chỉ tiêu sau:

 Liều dùng 1 lần, liều dùng/24 giờ

 Khoảng cách đưa liều

- Thông tin từ các tài liệu tham khảo về chỉ định và liều dùng của meropenem

và imipenem được tổng hợp theo bảng sau:

Bảng 2.1 Chỉ định cụ thể của meropenem theo các tài liệu tham khảo

toán bằng phần mềm Microsoft Office Excell 2010

đƣợc đại diện bằng giá trị trung bình, độ lệch chuẩn và tỷ lệ %

21

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ

3.1 KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG MEROPENEM VÀ IMIPENEM

Trong khoảng thời gian từ 01/04/2016 đến 31/11/2016, chúng tôi thu thập được 100 bệnh án của các bệnh nhân nằm điều trị tại khoa Hồi sức cấp cứu – Bệnh viện Nhi Thanh Hoá có sử dụng carbapenem Các đặc điểm về tình hình sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem (meropenem và imipenem) được trình bày lần lượt dưới đây:

3.1.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA MẪU NGHIÊN CỨU

3.1.1.1 Đặc điếm vê tuổi, giới tính của mẫu nghiên cứu

Đặc điểm về tuổi, giới tính của mẫu nghiên cứu được thống kê ở bảng sau:

Bảng 3.1 Phân nhóm bệnh nhân theo độ tuổi và giới tính

22

Nhận xét:

Trong 100 bệnh nhân nghiên cứu tại khoa Hồi sức cấp cứu có 67 bệnh nhân nam và 33 bệnh nhân nữ (tỉ lệ bệnh nhân nam/nữ là 2,03) Trung vị tuổi của bệnh nhân là 10,5 (6,75; 23,25) (tháng) Trong mẫu nghiên cứu hầu hết là đối tượng bệnh nhân trên 3 tháng tuổi chiếm tỉ lệ 92%, chỉ có 8% bệnh nhân dưới hoặc bằng 3 tháng tuổi, không có đối tượng bệnh nhân dưới 28 ngày tuổi

3.1.1.2 Thời gian nằm viện và thời gian điều trị kháng sinh

Thời gian nằm viện, thời gian điều trị kháng sinh và thời gian điều trị carbapenem của mẫu nghiên cứu được thống kê ở bảng sau:

Bảng 3.2 Thời gian nằm viện và thời gian điều trị kháng sinh

Chỉ tiêu

Thời gian điều trị (ngày)

bình(±SD)

Thời gian điều trị kháng sinh 4 34 14,9±6,7

Thời gian điều trị carbapenem 3 28 10,7±5,1

Nhận xét:

Thời gian điều trị trung bình của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được thống kê là 17,1 ± 8,4 ngày Thời gian trung bình sử dụng kháng sinh là 14,9 ± 6,7 ngày, trong đó thời gian sử dụng carbapenem trung bình là 10,7 ± 5,1 ngày chiếm 2/3 thời gian sử dụng kháng sinh

23

3.1.1.3 Các chẩn đoán khi chỉ định điều trị bằng carbapenem

Trong các mẫu nghiên cứu, nhiều bệnh nhân nặng đƣợc chuyển từ các khoa điều trị sang khoa HSCC hoặc bệnh nhân với tình trạng nặng đƣợc nhập viện vào khoa HSCC ngay, các chẩn đoán chính trong biên bản hội chẩn đƣợc chỉ định điều trị bằng carbapenem nhƣ sau:

Bảng 3.3 Chẩn đoán khi chỉ định điều trị bằng carbapenem

Viêm phế quản phổi (J18.0) 22 37,3 31 75,6 53 53,0

Nhiễm khuẩn huyết (A39.4) 10 16,9 5 12,2 15 15,0

Viêm não/ màng não (G00.9) 11 18,6 0 0 11 11,0

Shock nhiễm khuẩn (A48.3) 3 5,1 1 2,4 4 4,0

24

3.1.1.4 Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân

Thống kê và tính giá trị mức lọc cầu thận (eGFR) của bệnh nhân trước và trong khi điều trị kháng sinh chúng tôi thu được kết quả sau:

Bảng 3.4 Mức lọc cầu thận của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

eGFR (ml/phút)

eGFR (ml/phút/

Số BN Tỷ lệ

%

eGFR (ml/phút/

(đối với imipenem)

3.1.2 ĐẶC ĐIỂM VI KHUẨN TRONG NGHIÊN CỨU