Khảo sát độc tính trên gan của bệnh nhân khi dùng thuốc điều trị lao bằng phác đồ IA tại bệnh viện 71 trung ương

Tuy nhiên, việc sử dụng thuốc điều trị lao cần phải dùng đồng thời nhiều thuốc và phải dùng trong thời gian kéo dài, kết hợp với đặc điểm mỗi thuốc chống lao đều có tác dụng không mong m

LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

HÀ NỘI – 2017

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

**************

LƯƠNG TIẾN DŨNG

KHẢO SÁT ĐỘC TÍNH TRÊN GAN

CỦA BỆNH NHÂN KHI DÙNG THUỐC

ĐIỀU TRI LAO BẰNG PHÁC ĐỒ IA

TẠI BỆNH VIỆN 71 TRUNG ƯƠNG

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

CHUYÊN NGÀNH: Dược lý – Dược lâm sàng

MÃ SỐ: CK 60 72 04 05

Người hướng dẫn khoa học: TS.Vũ Đình Hòa Thời gian thực hiện: Từ 15/5/2017 đến 15/10/2017

HÀ NỘI - 2017

LỜI CẢM ƠN

Đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới TS.Vũ Đình Hòa -

Giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng - Người Thầy luôn tận tâm hướng dẫn và dìu dắt tôi qua từng bước đi quan trọng trong quá trình thực hiện luận văn

Tôi xin cảm ơn ThS Cao Thị Thu Huyền - Chuyên viên Trung tâm

Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc đã luôn theo sát tận tâm hỗ trợ tôi thực hiện luận văn này

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới Ban Giám đốc, các bác sĩ và điều dưỡng

tại các khoa lâm sàng, các cán bộ Phòng Kế hoạch tổng hợp, khoa Sinh Hóa và các đồng nghiệp của tôi tại khoa Dược - Bệnh viện 71 Trung Ương

đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện đề tài

Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau

đại học và tập thể các thầy cô giáo Trường Đại học Dược Hà Nội, những

người đã tận tâm dạy dỗ, trang bị cho tôi các kiến thức và kỹ năng trong học

tập, nghiên cứu Cảm ơn các cán bộ Trung tâm Quốc gia về Thông tin

thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ

tôi thực hiện đề tài này

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, những người thân và bạn bè của tôi Những người đã luôn ở bên, quan tâm, tin tưởng, động viên và chăm sóc tôi trong suốt quá trình học tập cũng như thực hiện đề tài này

Hà Nội, ngày 10 tháng 12 năm 2017

Học viên

Lương Tiến Dũng

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 3

1.1 Đại cương về bệnh lao 3

1.1.1 Nguyên nhân gây bệnh lao 3

1.1.2 Tình hình bệnh lao trên thế giới và ở Việt Nam 3

1.1.2.1 Trên thế giới 3

1.1.2.2 Ở Việt Nam 4

1.1.2 Điều trị bệnh lao 4

1.1.2.1 Mục đích điều trị 4

1.1.2.2 Nguyên tắc điều trị 4

1.1.2.3 Các thuốc kháng lao và phác đồ IA 5

1.2 Tổn thương gan do thuốc trong điều trị lao 6

1.2.1 Tổn thương gan do thuốc 6

1.2.1.1 Khái niệm 6

1.2.1.2 Yếu tố nguy cơ 6

1.2.1.3 Biểu hiện lâm sàng 7

1.2.1.4 Xét nghiệm cận lâm sàng 7

1.2.1.5 Người bệnh lao có tổn thương gan do thuốc lao 7

1.2.2 Độc tính trên gan của các thuốc kháng lao hàng 1 8

1.2.2.1 Isoniazid 8

1.2.2.2 Rifampicin 10

1.2.2.3 Pyrazinamid 10

1.2.2.4 Ethambutol 11

1.3 Phương pháp theo dõi và xác định độc tính trên gan 11

1.4 Xử trí các biến cố bất lợi trên gan 16

1.5 Lựa chọn phác đồ điều trị lao 17

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19

2.1 Đối tượng nghiên cứu 19

2.2 Phương pháp nghiên cứu 19

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 19

2.2.2 Cách lấy mẫu 19

2.2.3 Quá trình tầm soát các bất thường về chức năng gan 19

2.2.4 Quá trình tầm soát 21

2.2.5 Quá trình giám sát ADR 21

2.3 Nội dung nghiên cứu 21

2.3.1 Tầm soát các bất thường về chức năng gan trong quá trình điều trị cho bệnh nhân khi dùng thuốc điều trị lao bằng phác đồ IA thông qua kết quả xét nghiệm cận lâm sàng 21

2.3.2 Phân tích đặc điểm biến cố bất lợi trên gan nghi ngờ do các thuốc điều trị lao trong phác đồ IA 21

2.4 Xử lý số liệu 22

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 23

3.1 Tầm soát các bất thường về chức năng gan trong quá trình điều trị cho bệnh nhân khi dùng thuốc điều trị lao bằng phác đồ IA thông qua kết quả xét nghiệm cận lâm sàng 23

3.2 Phân tích đặc điểm biến cố bất lợi trên gan nghi ngờ do các thuốc điều trị lao trong phác đồ IA 24

3.2.1 Đặc điểm bệnh nhân có tổn thương gan 24

3.2.1.1 Đặc điểm chung về bệnh nhân 24

3.2.1.2 Về tiền sử của bệnh nhân 25

3.2.2 Đặc điểm về các biến cố bất lợi 25

3.2.2.1 Đặc điểm về các giá trị enzym gan bất thường 25

3.2.2.2 Về triệu chứng lâm sàng 26

3.2.2.3 Về mức độ ADR 27

3.2.2.4 Về thời gian xuất hiện ADE 27

3.2.2.5 Về thuốc nghi ngờ gây ADR 28

3.2.2.6 Cách xử trí khi xuất hiện ADR 29

3.2.2.7 Về hồi phục sau xử trí 29

CHƯƠNG IV: BÀN LUẬN 31

KẾT LUẬN – KIẾN NGHỊ 37 TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1.Phân loại mức độ nghiêm trọng ADR thuốc Lao của Hướng

dẫn chẩn đoán, điều trị và dự phòng bệnh lao 2015 của Bộ Y tế

Bảng 1.4 Phân loại mức độ tăng enzym gan do thuốc của Tổ chức các

Thử nghiệm Lâm sàng Hội chứng Suy giảm Miễn dịch Mắc phải

15

Bảng 1.5 Phân loại mức độ tăng enzym gan do thuốc của Viện Ung

thư Quốc gia Hoa Kỳ

16

Bảng 2.1 Phân loại mức độ nghiêm trọng ADR thuốc Lao của

Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị Lao 2015 của Bộ y tế

19

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 2.1: Sơ đồ quá trình tầm soát tổn thương gan do thuốc 20 Hình 3.1: Kết quả quá trình tầm soát tổn thương gan do thuốc 23

DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

DI&ADR Thông tin Thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bênh Lao đã xuất hiện cách đây nhiều thế kỷ Các thuốc kháng lao đặc hiệu lần lượt ra đời và công cuộc chống lại bệnh lao có triển vọng Tuy nhiên, việc sử dụng thuốc điều trị lao cần phải dùng đồng thời nhiều thuốc và phải dùng trong thời gian kéo dài, kết hợp với đặc điểm mỗi thuốc chống lao đều

có tác dụng không mong muốn trên bệnh nhân nên việc xảy ra các tác dụng không mong muốn là không tránh khỏi Theo số liệu tổng kết công tác báo cáo ADR năm 2015, tỉ lệ thuốc điều trị lao là 11,4% (sau nhóm kháng sinh) trong số các báo cáo ADR gửi đến trung tâm DI & ADR Quốc gia[7]

Việc phát hiện, giám sát và xử trí kịp thời các phản ứng có hại của các thuốc kháng lao đóng một vai trò quan trọng trong việc sử dụng thuốc hợp lý,

an toàn và điều trị thành công của bệnh lao Ngoài việc quan sát các triệu chứng lâm sàng (mẩn ngứa, phát ban ), các bác sĩ ngày càng quan tâm hơn đến việc làm các xét nghiệm cận lâm sàng để chủ động theo dõi và điều trị ADR Độc tính trên gan là một vấn đề được nhắc đến khá nhiều hiện nay Việc tìm cách khắc phục những tác dụng không mong muốn của thuốc chống lao trên bệnh nhân là những ưu tiên trong điều trị của bác sĩ

Bệnh viện 71 Trung Ương là bệnh viện hạng I trực thuộc Bộ y tế chuyên điều trị bệnh Lao và các bệnh phổi Hàng năm bệnh viện điều trị hàng trăm lượt bệnh nhân lao mới bị mắc phải trong cộng đồng Trong thực hành lâm sàng, các ca tổn thương gan khi dùng thuốc lao được phát hiện chủ yếu bởi các bác sĩ hoặc điều dưỡng thông qua diễn biến lâm sàng của bệnh nhân,

sự tham gia của dược sĩ lâm sàng còn hạn chế Với mong muốn nâng cao hiệu quả điều trị cũng như phát hiện các ADR khi dùng thuốc lao để can thiệp kịp

thời; mở rộng phương pháp phát hiện tổn thương gan do thuốc và tăng cường

vai trò của dược sĩ lâm sàng, đồng thời hỗ trợ cho các bác sĩ và điều dưỡng

phát hiện tổn thương gan của bệnh nhân, chúng tôi thực hiện đề tài: “Khảo sát

độc tính trên gan của bệnh nhân khi dùng thuốc điều trị lao bằng phác đồ

IA tại Bệnh viện 71 Trung Ương” nhằm 2 mục tiêu:

+ Tầm soát các bất thường về chức năng gan trong quá trình điều trị cho bệnh nhân khi dùng thuốc điều trị lao bằng phác đồ IA thông qua kết quả xét nghiệm cận lâm sàng

+ Phân tích đặc điểm biến cố bất lợi trên gan nghi ngờ do các thuốc điều trị lao trong phác đồ IA

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương về bệnh lao

1.1.1 Nguyên nhân gây bệnh lao

Trước đây người ta quan niệm lao là bệnh di truyền vì thường người bị

lao thì trong gia đình cũng có nhiều người mắc bệnh Tuy nhiên, năm 1882, Robert Koch đã chứng minh được lao là bệnh nhiễm khuẩn khi ông tìm thấy trong đờm bệnh nhân lao phổi có một loại trực khuẩn hình que kháng cồn, kháng toan được gọi là trực khuẩn Koch Trực khuẩn lao có nhiều loại, đáng

chú ý là trực khuẩn lao người (Mycobacterium tuberculosis) Đây cũng là

chủng vi khuẩn gây bệnh chủ yếu trên toàn thế giới Các trực khuẩn khác

thuộc họ Mycobacteria cũng có thể gây bệnh lao như: M.africanum, M bovis,

M Avium [1]

1.1.2 Tình hình bệnh lao trên thế giới và ở Việt Nam

1.1.2.1 Trên thế giới

Theo báo cáo của WHO năm 2012[30], tỷ lệ tử vong và tỷ lệ mắc mới

đều giảm trong tất cả 6 khu vực và hầu hết các quốc gia Tỷ lệ lao mới mắc năm 2011 đã giảm 2,2% so với năm 2010 Kể từ năm 1990, tỷ lệ tử vong do lao đã giảm 41%, điều này cho thấy thế giới đang đi đúng hướng để đạt được mục tiêu toàn cầu là giảm 50% vào năm 2015 Tuy nhiên, trong năm 2011, gánh nặng bệnh lao trên toàn thế giới vẫn còn rất lớn Theo ước tính tỷ lệ lao hiện mắc là 170 (150–192)/100.000 dân, trong đó có 13% đồng nhiễm HIV,

tỷ lệ lao mới mắc là 125 (120–130)/100.000 dân 1,4 triệu người đã tử vong

do bệnh lao, trong đó có gần 1 triệu trường hợp tử vong với HIV âm tính và 430.000 trường hợp tử vong với HIV dương tính Bệnh lao cũng là một trong những nguyên nhân tử vong hàng đầu đối với phụ nữ, với 300.000 trường hợp

tử vong với HIV âm tính và 200.000 trường hợp tử vong với HIV dương tính

Theo ước tính có khoảng 0,5 triệu trường hợp mắc bệnh lao và 64.000 trường hợp tử vong ở trẻ em dưới 15 tuổi[2] Về mặt địa lý, gánh nặng bệnh lao cao

nhất ở Châu Á và Châu Phi Khoảng 60% các trường hợp bệnh lao thuộc khu vực Đông Nam Á và Tây Thái Bình Dương[30]

1.1.2.2 Ở Việt Nam

Theo báo cáo của WHO năm 2012, Việt Nam đứng thứ 12 trong 22

nước có gánh nặng bệnh lao cao trên toàn cầu (chiếm 80% các trường hợp mắc lao trên thế giới) và đứng thứ 14 trong số 27 quốc gia có gánh nặng lao

đa kháng thuốc Trong khu vực Tây Thái Bình Dương, Việt Nam đứng thứ 3, sau Trung Quốc và Philippin về số lượng bệnh nhân lao lưu hành cũng như lao mới hàng năm[30] Những năm gần đây, tình hình bệnh lao càng trở nên phức tạp hơn do có tác động của đại dịch HIV/AIDS và lao kháng thuốc Trong năm 2011, tỷ lệ lao hiện mắc là 323 (148–563)/100.000 dân, cao hơn nhiều so với của thế giới, trong đó có 8% đồng nhiễm HIV và tỷ lệ lao mới mắc là 199/100.000 dân, tỷ lệ này cũng cao hơn so với của thế giới Tỷ lệ tử vong do lao là 33/100.000 dân Tỷ lệ kháng thuốc trong bệnh nhân lao mới ở Việt Nam ở mức < 3% (2,7%) song với tỷ lệ lao mới mắc cao ở Việt Nam cộng thêm với tỷ lệ lao kháng thuốc trong số bệnh nhân điều trị lại là 19/1000

người thì số lượng bệnh nhân lao kháng thuốc không nhỏ[30]

1.1.2 Điều trị bệnh lao

1.1.2.1 Mục đích điều trị

Theo WHO, mục đích của việc điều trị trong chương trình chống lao bao gồm[23] :

- Điều trị khỏi bệnh và hồi phục chất lượng cuộc sống

- Ngăn chặn tử vong và các biến chứng của bệnh lao

- Tránh tái phát

- Hạn chế lây truyền bệnh lao

- Ngăn chặn sự phát triển và lây truyền của lao kháng thuốc[2], [3], [1]

1.1.2.2 Nguyên tắc điều trị

Việc điều trị lao phải tuân theo 5 nguyên tắc:

- Phải phối hợp thuốc: ít nhất 3 thuốc trong giai đoạn tấn công và 2-3 thuốc trong giai đoạn duy trì

- Dùng thuốc đúng liều: liều thấp sẽ không đạt hiệu quả điều trị, liều cao sẽ gây tai biến và phản ứng có hại

- Dùng thuốc đều đặn: các thuốc được uống và tiêm cùng một lúc, vào một giờ nhất định trong ngày, uống xa bữa ăn

- Dùng thuốc đủ thời gian (8 tháng trở lên) để tránh tái phát Điều trị theo 2 giai đoạn: tấn công và duy trì

- Điều trị có kiểm soát: để theo dõi việc dùng thuốc của bệnh nhân và

xử trí kịp thời các biến chứng, phản ứng có hại của thuốc[2], [3], [1]

1.1.2.3 Các thuốc kháng lao và phác đồ IA

Theo WHO, thuốc kháng lao được phân thành thuốc kháng lao hàng 1

và hàng 2 Thuốc hàng 1: Hiện nay, WHO đã quy định có 5 loại thuốc kháng lao hàng 1 là isoniazid (H), rifampicin (R), pyrazinamid (Z), streptomycin (S)

và Ethambutol (E) Đây là các thuốc kháng lao thiết yếu, có hiệu lực cao trong điều trị bệnh lao và là thành phần quan trọng trong các chương trình điều trị lao ngắn ngày, các thuốc này lưu hành phổ biến trên toàn thế giới [23]

Phác đồ điều trị lao chia làm 2 giai đoạn: tấn công và duy trì Giai đoạn tấn công kéo dài 2-3 tháng bằng sự phối hợp ít nhất 3 loại thuốc diệt khuẩn nhanh, mạnh Giai đoạn duy trì kéo dài ít nhất từ 4-6 tháng, với sự phối hợp của 2 thuốc trở lên Phác đồ khuyến cáo cho các trường hợp bệnh lao mới mắc phải ở người lớn tại Việt Nam hiện nay là:

Phác đồ IA: 2RHZE(S)/4RHE

- Hướng dẫn:

 Giai đoạn tấn công kéo dài 2 tháng, gồm 4 loại thuốc dùng hàng ngày

 Giai đoạn duy trì kéo dài 4 tháng, gồm 3 loại thuốc là R, H và E dùng hàng ngày

- Chỉ định: cho các trường hợp bệnh lao mới người lớn (chưa điều trị

lao bao giờ hoặc đã từng điều trị lao nhưng dưới 1 tháng) Điều trị lao màng tim có thể sử dụng corticosteroid liều 2mg/kg cân nặng và giảm dần trong tháng đầu tiên [5]

1.2 Tổn thương gan do thuốc trong điều trị lao

1.2.1 Tổn thương gan do thuốc

1.2.1.1 Khái niệm

Tổn thương gan do thuốc (Drug-induced liver injury - DILI) dùng để

chỉ các tổn thương gan mà thuốc là nguyên nhân gây ra tình trạng bệnh lý

Bên cạnh đó còn có khái niệm tổn thương gan do thảo dược (Herbinduced

liver injury-HILI) Tổn thương gan do thuốc được phân thành 3 loại khác

nhau, tùy thuộc vào giá trị các xét nghiệm ALT, ALP và tỉ lệ

R=(ALT/N1)/(ALP/N2)

- Loại 1: tổn thương tế bào gan, khi chỉ có ALT >2N1 hoặc R ≥5

- Loại 2: tổn thương mật, khi chỉ có ALP >2N2 hoặc R≤2

- Loại 3: tổn thương gan hỗn hợp, khi ALT >2N1 và ALP tăng, với 2<R<5

(N1, N2 là giới hạn trên bình thường tương ứng của các xét nghiệm

ALT, ALP)[9], [13], [14], [24], [27]

1.2.1.2 Yếu tố nguy cơ

Khá nhiều yếu tố nguy cơ dẫn đến DILI, trong đó 2 yếu tố đặc biệt quan trọng,được nhắc đến nhiều nhất và được bao hàm trong các thang đánh giá tổn thương gan do thuốc (RUCAM/CIOMS) là tuổi và thói quen uống rượu[19], [10], [21], [29] Người cao tuổi ( ≥ 55 tuổi[29], hoặc ≥ 60 tuổi[19])

có nguy cơ mắc DILI cao hơn những người khác Cùng với tuổi là thói quen uống rượu, những người uống > 2 ly rượu mỗi ngày (tương đương với > 14 ly/tuần) đối với nữ và > 3 ly/ngày (tươngđương với > 21 ly/tuần) đối với nam (1 ly tương đương với 10g ethanol) sẽ có nguy cơ gặp DILI cao hơn những

người khác[11] Bên cạnh đó, phụ nữ mang thai cũng là một yếu tố nguy cơ dẫn đến tổn thương mật hoặc tổn thương gan hỗn hợp[11] Một số yếu tố khác bao gồm: giới tính (nữ giới có nguy cơ gặp DILI cao hơn nam giới), chế độ dinh dưỡng (béo phì thúc đẩy tổn thươnggan do halothan trong khi nhịn ăn và suy dinh dưỡng tạo điều kiện cho tổn thương gan do paracetamol), tương tác thuốc (liên quan đến cảm ứng và ức chế enzym), bệnh nhân có bệnh lý ngoài gan như cường giáp, HIV [19]

1.2.1.3 Biểu hiện lâm sàng

Triệu chứng không đặc hiệu: chán ăn, buồn nôn, và nôn, khó chịu vùng bụng

Dấu hiệu và triệu chứng đặc hiệu: vàng da, ngứa, dễ bị bầm tím, nước

tiểu sẫm màu, phân nhạt màu thường xuất hiện sau vài ngày đầu bị bệnh Nếu

có các triệu chứng vàng da, ngứa thì có thể liên quan đến tắc ống mật gây ứ mật Nếu không phải ứ mật, các triệu chứng vàng da báo hiệu cho biết tổn thương gan nặng Bệnh gan nặng kèm xơ gan: phù, cổ trướng, hôn mê, suy thận, nhiễm khuẩn, xuất huyết tiêu hóa

1.2.1.4 Xét nghiệm cận lâm sàng

Các test chẩn đoán tổn thương gan

- Xét nghiệm: ALT, AST, phosphatase kiềm, billirubin toàn phần

- Đánh giá suy giảm chức năng gan: protein toàn phần, albumin, và thời gian prothrombin

- Xác định tắc mật: bilirubin liên hợp, phosphatase kiềm

- Sinh thiết gan làm mô bệnh học để đánh giá các rối loạn chức năng gan cấp

1.2.1.5 Người bệnh lao có tổn thương gan do thuốc lao

Theo dõi thường quy các chỉ số enzym gan cơ bản:

- Ở người bệnh < 35 tuổi nếu có các chỉ số enzym gan bình thường và

không có tiền sử bệnh gan: không yêu cầu bắt buộc theo dõi các chỉ số enzym gan định kỳ mỗi 4 - 6 tuần, trừ khi người bệnh có triệu chứng biểu hiện

- Ở người bệnh > 35 tuổi, người bệnh uống rượu hàng ngày, có chỉ số

enzym gan không bình thường hoặc có tiền sử bệnh gan: cần theo dõi các chỉ

số enzym gan định kỳ mỗi 4-6 tuần[5]

Nguyên nhân: Isoniazid +Rifampicin > Isoniazid một mình >> Pyrazinamid một mình > Rifampicin một mình > Ethionamid[5]

Biểu hiện lâm sàng:

- Triệu chứng: Chán ăn, mệt mỏi, buồn nôn, nôn, đau bụng, đau hạ

sườn phải, vàng da, vàng mắt

- Dấu hiệu: gan to, tăng enzym gan[5]

1.2.2 Độc tính trên gan của các thuốc kháng lao hàng 1

1.2.2.1 Isoniazid

Isonazid được xếp là một trong những thuốc kháng lao mạnh nhất Isonazid được dùng theo đường uống với liều khuyến cáo trong các phác đồ là

5 (4-6) mg/kg với phác đồ hàng ngày; 10 (8-12) mg/kg, tức là khoảng

450-600 mg cho bệnh nhân cân nặng 40-60 kg với phác đồ 3 lần/tuần và 15 17) mg/kg với phác đồ 2 lần/tuần[22]

(13-Thực tế lâm sàng cho thấy, khoảng 5% tổng số người điều trị bằng isoniazid xuất hiện ADR[4]

Độc tính trên gan: Viêm gan thường xuất hiện trong 3 tháng đầu điều trị nhưng cũng có thể xuất hiện sau nhiều tháng Nguy cơ tiến triển bệnh viêm gan liên quan đến tuổi của người bệnh: tỷ lệ này là 0,1% với bệnh nhân dưới

20 tuổi; 0,3% với bệnh nhân từ 20-34 tuổi; 1,2% với bệnh nhân từ 35-49 tuổi; 2,3% với bệnh nhân 50-64 tuổi Nguy cơ viêm gan cũng tăng theo lượng rượu uống hàng ngày và bệnh gan mãn tính Sự gia tăng nồng độ transaminase huyết thanh xảy ra ở 10-20% bệnh nhân, thường trong vài tháng đầu điều trị

nhưng cũng có thể xảy ra bất cứ thời điểm nào sau khi sử dụng Nồng độ enzym thường trở về giá trị ban đầu mặc dù tiếp tục điều trị bằng isoniazid, nhưng trong một số trường hợp cũng có thể tiến triển thành rối loạn chức năng gan[25]

Hình 1.1 Cơ chế gây độc với gan của Isoniazid

Cơ chế gây độc tính trên gan của Isoniazid vẫn còn nhiều tranh cãi Giả thuyết được công nhận rộng rãi hiện nay liên quan đến N-acetyltransferase,

cytochrom và được minh họa trong hình 1.1 Đầu tiên Isoniazid được acetyl hóa thành acetylisoniazid (dưới xúc tác của đa hình đơn NAT 2)

Acetylisoniazid tiếp tục được thủy phân thành acetylhydrazine và acid isonicotinic Acetylhydrazine được acetyl hóa tạo diacetylhydrazine (dưới xúc tác của NAT 2) hoặc thủy phân tạo hydrazine (dưới xúc tác của amidase) Một lượng nhỏ Isoniazid bị thủy phân trực tiếp bởi amidase tạo acid isonicotinic và hydrazine (người có tốc độ chuyển hóa Isoniazid chậm chủ yếu diễn ra theo con đường này) Do vậy, hydrazine có thể được tạo ra trực tiếp bằng cách thủy phân Isoniazid hoặc gián tiếp bằng cách thủy phân

acetylhydrazine Hydrazine được biết đến như là một tác nhân gây độc gan trên động vật Chất này có thể tiếp tục được chuyển đổi bởi các CYP P450 hoặc một cytochrome nào khác mà hiện nay vẫn chưa xác định được Cụ thể CYP 2E1 được ghi nhận là có khả năng gây tăng độc tính trên gan do hydrazine ở chuột[26] Bên cạnh đó acetylhydrazine cũng được biết đến là chất gây độc gan trên động vật Chất chuyển hóa của acetylhydrazine có thể liên kết đồng hóa trị với các đại phân tử của tế bào như protein gan và từ đó

gây hoại tử tế bào gan[17], [31]

1.2.2.2 Rifampicin

Rifampicin là một trong những thuốc quan trọng trong điều trị lao hiện nay và là thuốc quan trọng nhất trong các chương trình điều trị lao ngắn ngày Rifampicin được dùng đường uống với liều khuyến cáo là 10 (8-12)mg/kg (tối đa 600 mg) với phác đồ 2 hoặc 3 lần/tuần Nên được uống trước khi ăn ít nhất 30 phút vì thức ăn có thể làm giảm hấp thu của thuốc[22]

Rifampicin dung nạp tốt với hầu hết các bệnh nhân ở liều khuyến cáo Không giống như các loại thuốc khác, tác dụng bất lợi của rifampicin sẽ gặp thường xuyên hơn khi sử dụng phác đồ cách quãng so với phác đồ hàng ngày Hơn nữa, nguy cơ phản ứng có hại tăng theo khoảng cách giữa các liều: nguy

cơ độc tính cao nếu thực hiện phác đồ 1 lần/tuần Với liều khuyến cáo, tác dụng bất lợi thường không phổ biến và nhẹ [22]

Rifampicin có thể gây tăng enzym gan trong những ngày đầu và giảm trong vòng 2 tuần [28] Viêm gan là phản ứng có hại ít gặp Khi dùng rifampicin đơn độc, viêm gan kèm tăng mức AST xảy ra ở khoảng 10% số bệnh nhân Với người có chức năng gan bình thường, viêm gan hiếm khi xảy

ra Nguy cơ độc tính với gan tăng lên khi dùng cùng isoniazid hoặc khi bệnh nhân có bệnh gan mạn tính, nghiện rượu, người già [25], [32] Khi dùng cùng isoniazid có thể gây tai biến do tác dụng của từng thuốc và giao thoa tác dụng

2 thuốc, Rifampicin làm tăng cảm ứng enzym monoacetyl hydrazyl, tại tế bào

gan Rifampicin cạnh tranh với Isoniazid và chiếm ưu thế hơn, do đó bồng độ Isoniazid sẽ tăng cao trong máu và gây độc cho cơ thể

1.2.2.3 Pyrazinamid

Pyrazinamid góp phần làm giảm thời gian điều trị, vì thế nó là một thành phần không thể thiếu của các chương trình điều trị lao ngắn ngày Pyrazinamid được dùng đường uống, với liều khuyến cáo là 25 (20-30) mg/kg với phác đồ hàng ngày; 35 (30-40) mg/kg với phác đồ 3 lần/tuần và 50 (40-60) mg/kg với phác đồ 2 lần/tuần [22]

Ở liều khuyến cáo, pyrazinamid hiếm khi gây độc tính nghiêm trọng nhưng nhiễm độc gan có thể xảy ra ở liều cao Độc tính trên gan nghiêm trọng cũng có thể xuất hiện khi dùng phác đồ đồng thời với isoniazid và rifampicin Khi uống liều 3g/ngày (40-50 mg/kg), khoảng 15% trường hợp xuất hiện độc tính trên gan, trong đó khoảng 2-3% bị vàng da, đa số dấu hiệu xuất hiện sớm, nhất là tăng AST và ALT [20]

1.2.2.4 Ethambutol

Ethambutol được dùng đường uống với liều khuyến cáo là 15 (15-20) mg/kg với phác đồ hàng ngày; 30 (25-35) mg/kg với phác đồ 3 lần/tuần và 45 (40-50) mg/kg với phác đồ 2 lần/tuần [22]

Trong giai đoạn đầu điều trị lao có thể có bất thường thoáng qua trong chức năng gan, nhưng nguyên nhân do Ethambutol ít được nghĩ đến hơn so với các thuốc khác Ở Anh, các báo cáo ghi nhận độc tính trên gan của Ethambutol ít hơn so với rifampicin, isoniazid, hoặc pyrazinamid [17] Việc

sử dụng các phác đồ có chứa Ethambutol đã được khuyến cáo cho bệnh nhân khi không thể dung nạp các phác đồ chuẩn do độc tính với gan

1.3 Phương pháp theo dõi và xác định độc tính trên gan

Nhiều nghiên cứu đã được tiến hành để xác định tỉ lệ độc tính trên gan

và phân loại mức độ độc tính Nhưng ngưỡng độc tính và phân loại mức độ giữa các nghiên cứu cũng khác nhau Đa phần các nghiên cứu định nghĩa độc

tính dựa trên sự thay đổi giá trị AST, ALT so với giới hạn bình thường

Theo Phụ lục 9 về Phân loại mức độ nghiêm trọng ADR thuốc Lao của Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị và dự phòng bệnh lao 2015 của Bộ Y tế:

Bảng 1.1.Phân loại mức độ nghiêm trọng ADR thuốc Lao của Hướng dẫn

chẩn đoán, điều trị và dự phòng bệnh lao 2015 của Bộ Y tế

Các biểu hiện thoáng qua hoặc nhẹ, hoạt động của người bệnh không bị hạn chế, không đòi hỏi can thiệp hay điều trị bằng thuốc

Mức độ 2 (vừa)

Hoạt động của người bệnh có

bị hạn chế từ nhẹ đến trung bình, có thể cần đến một vài sự trợ giúp, không yêu cầu can thiệp điều trị, hoặc can thiệp

và điệu trị ở mức tối thiểu

Mức độ 3 (nặng)

Hoạt động của người bệnh bị hạn chế đáng kể, thường cần đến sự trợ giúp, đòi hỏi can thiệp hoặc điều trị bằng thuốc,

có thể phải nhập viện

Mức độ 4 (nặng đe dọa tính mạng)

Giới hạn hoạt động của người bệnh rất nghiêm trọng, có sự hỗ trợ đáng kể can thiệp y tế/liệu pháp điều trị đáng kể, yêu cầu phải nhập viện hoặc điều trị cấp cứu, tích cực

Tăng

AST

AST (GOT)

1,25-2,5 lần giới hạn bình thường

>2,5-5,0 lần giới hạn bình thường

>5,0-10 lần giới hạn bình thường

>10 lần giới hạn bình thường Tăng

ALT

ALT (GPT)

1,25-2,5 lần giới hạn bình thường

>2,5-5,0 lần giới hạn bình thường

>5,0-10 lần giới hạn bình thường

>10 lần giới hạn bình thường Tăng

1,25-2,5 lần giới hạn bình thường

>2,5-5,0 lần giới hạn bình thường

>5,0-10 lần giới hạn bình thường

>10 lần giới hạn bình thường Tăng

>1,5-2,5 lần giới hạn bình thường

>2,5-5 lần giới hạn bình thường

>5 lần giới hạn bình thường

Theo Hiệp hội tổ chức Quốc tế về Khoa học y khoa (The Council For International Organizations Of Medical Sciences, CIOMS), độc tính trên gan

do thuốc ghi nhận có ý nghĩa lâm sàng nếu có 1 trong các tiêu chí [8]:

- Nồng độ ALT huyết thanh cao hơn hoặc bằng 5 lần giới hạn trên mức bình thường

- Nồng độ ALP huyết thanh cao hơn hoặc bằng 2 lần giới hạn trên mức bình thường ( đặc biệt khi kết hợp với nồng độ tăng của GGT để loại trừ bệnh

lý xương cũng gây tăng ALP )

- Nồng độ ALT huyết thanh cao hơn hoặc bằng 3 lần giới hạn trên mức bình thường đồng thời nồng độ bilirubin tăng trên 2 lần giới hạn trên bình thường

Bảng 1.2 Thang phân loại mức độ độc tính trên gan do thuốc CIOMS

Nhẹ Tăng ALT hoặc ALP nhưng bilirubin tổng dưới hai lần giới hạn trên

bình thường

Trung bình Tăng ALT hoặc ALP nhưng bilirubin tổng trên 2 lần giới hạn trên

bình thường hoặc có triệu chứng viêm gan

Nghiêm

trọng

Tăng ALT hoặc ALP nhưng bilirubin tổng trên 2 lần giới hạn trên bình thường và một trong các tiêu chí dưới đây:

- Có rối loạn đông máu với INR trên 1,5

- Cổ chướng và/hoặc bệnh não, thời lượng bệnh dưới 26 tuần và không bị xơ gan tiềm ẩn

- Suy giảm các tổ chức khác do độc tính gan do thuốc

Tử vong Tử vong hoặc cấy ghép do độc tính gan do thuốc

Một số chú ý khi sử dụng định nghĩa và phân loại mức độ độc tính trên gan do thuốc của CIOMS [8]:

- Ngưỡng đề xuất trên có thể lấy tại bất kỳ thời điểm nào của biến cố bất lợi được xem xét (thường được xác định bằng giá trị cao nhất)

- Nếu bệnh nhân có enzym gan bất thường từ trước khi dùng thuốc thì giới hạn trên bình thường được thay bằng giá trị trung bình ban đầu

- AST được thay thế ALT khi không có giá trị ALT và khi đã loại trừ bệnh lý cơ gây tăng AST

- Tăng bilirubin huyết đơn độc, tăng γ-glutamyltransferase đơn độc không được định nghĩa là độc tính trên gan do thuốc

- Một số dạng tổn thương gan đặc biệt là tổn thương ti thể có thể không gây tăng giá trị enzym gan và bilirubin nhưng nó có thể gây tổn thương đáng

Tăng aminotransferase hoặc ALP huyết thanh hoặc tăng

cả hai và bilirubin tổng dưới 2,5 mg/dL và không có rối loạn đông máu (INR trên 1,5)

Trung bình

Tăng aminotransferase hoặc ALP huyết thanh hoặc tăng

cả hai và bilirubin tổng trên 2,5 mg/dL hoặc rối loạn đông máu (INR trên 1,5) mà không tăng bilirubin huyết Trung bình đến

nặng

Tăng aminotransferase hoặc ALP huyết thanh và bilirubin tổng trên 2,5 mg/dL và nhập viện (hoặc nhập viện kéo dài)

Nặng

Tăng aminotransferase hoặc ALP huyết thanh và bilirubin tổng trên 2,5 mg/dL và ít nhất một trong các dấu hiệu sau:

- Kéo dài vàng da và các triệu chứng ngoài 3 tháng

- Dấu hiệu của gan mất bù (INR trên1,5; cổ trướng; bệnh não gan)

Tử vong Tử vong hoặc cấy ghép gan được do độc tính trên gan

Tổ chức các Thử nghiệm Lâm sàng Hội chứng Suy giảm Miễn dịch Mắc phải (Acquired Immune Deficiency Syndrome Clinical Trials Group) đã

sử dụng phân loại mức độ tăng enzym gan do thuốc dựa trên bội số với giới hạn trên bình thường [12]

Bảng 1.4 Phân loại mức độ tăng enzym gan do thuốc của Tổ chức các Thử nghiệm Lâm sàng Hội chứng suy giảm Miễn dịch mắc phải

Mức 0 Mức 1 Mức 2 Mức 3 Mức 4

ALT < 1,25 1,25 – 2,5 >2,5 – 5,0 >5,0 – 10,0 >10,0 AST < 1,25 1,25 – 2,5 >2,5 – 5,0 >5,0 – 10,0 >10,0 ALP < 1,25 1,25 – 2,5 >2,5 – 5,0 >5,0 – 10,0 >10,0 GGT < 1,25 1,25 – 2,5 >2,5 – 5,0 >5,0 – 10,0 >10,0 Bilirubin <1,0 >1,0 – 1,5 >1,5 – 2,5 >2,5 – 5,0 >5,0

Trong thang phân loại trên, mức 0 là bình thường, mức 1 là nhẹ, mức 2

là trung bình, mức 3 là nghiêm trọng và mức 4 là đe dọa tính mạng Thang phân loại này thường đánh giá quá cao mức độ tăng enzym gan nên không phải luôn được sử dụng [12] Một hệ thống phân loại tương tự được phát triển

bởi Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (The National Cancer Institute) Phân loại

này được thể hiện dưới đây [18]

Bảng 1.5 Phân loại mức độ tăng enzym gan do thuốc

của Viện Ung thƣ Quốc gia Hoa Kỳ

1.4 Xử trí các biến cố bất lợi trên gan

Theo Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị Lao năm 2015 của Bộ Y tế

- Ngừng sử dụng thuốc lao, điều trị hỗ trợ chức năng gan cho đến khi

enzym gan về bình thường, hết vàng da Cần theo dõi triệu chứng nặng liên

quan đến suy gan Nếu chức năng gan không cải thiện hoặc tiến triển nặng

hơn, cần chuyển đến cơ sở chuyên khoa để điều trị

- Chẩn đoán phân biệt với viêm gan viruts A, B, C…., viêm gan tự

miễn và bệnh lý đường mật, các yếu tố tiềm tàng làm tăng nguy cơ độc tính

trên gan, ví dụ: lạm dụng rượu, tiền sử sử dụng các thuốc có độc tính với gan

Cân nhắc hướng xử trí dựa trên triệu chứng nhiễm độc gan và tăng

enzym gan với các mức độ sau:

a) Enzym gan tăng nhỏ hơn 5 lần giới hạn trên bình thường không kèm

triệu chứng lâm sàng (đã loại trừ căn nguyên khác và /hoặc không có bệnh

gan từ trước, không có tiền sử lạm dụng rượu hoặc các thuốc gây độc tế bào gan):

- Có thể xảy ra trong các tuần điều trị đầu tiên

- Điều trị hỗ trợ chức năng gan Có thể không cần phải ngừng thuốc

hoặc thay đổi điều trị vì enzym gan có thể tự trở lại mức bình thường Nếu duy trì sử dụng thuốc chống lao cần phải theo dõi chặt chẽ, phát hiện các dấu hiệu gợi ý sớm trên lâm sàng (mệt mỏi, suy nhược, chán ăn, buồn nôn, đau bụng), xét nghiệm đánh giá chức năng gan sau 3 – 5 ngày

b) Enzym gan tăng lớn hơn 5 lần và dưới 10 lần giới hạn trên bình

thường (có kèm hoặc không kèm triệu chứng lâm sàng) hoặc lớn hơn 2,5 lần giới hạn trên bình thường có kèm triệu chứng lâm sàng:

Cân nhắc ngừng toàn bộ hoặc một số thuốc lao gây độc cho tế bào gan gồm Rifampicin, Isoniazid, Pyrazinamid, điều trị hỗ trợ chức năng gan tích cực, đánh giá tình trạng lâm sàng chi tiết và toàn diện, xác định các yếu tố