Phân tích sử dụng thuốc trên bệnh nhân đái tháo đường typ 2 điều trị ngoại trú tại bệnh viện đa khoa huyện đông hưng thái bình

Khi bệnh đái tháo đường không được kiểm soát, tình trạng tăng đường huyết kéo dài gây tổn hại nhiều cơ quan trong cơ thể đặc biệt là thần kinh và mạch máu [25] Theo số liệu của Tổ chức Y

LUẬN VĂN DƯỢC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP I

HÀ NỘI 2017

LUẬN VĂN DƯỢC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP I

CHUYÊN NGÀNH : DƯỢC LÝ –DƯỢC LÂM SÀNG

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng Sau đại học Trường Đại học Dược Hà Nôi, các thầy cô giáo tại trường Đại học Dược Hà Nội đã cho phép và tạo điều kiện thuận lợi nhất để tôi được học tập và hoàn thành luận văn

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Đào Thị Vui - Trường Đại học Dược Hà Nội đã trực tiếp hướng dẫn, truyền đạt cho tôi những kiến thức, kinh nghiệm quý báu trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận văn tốt nghiệp này

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám đốc bệnh viện Đa khoa Đông Hưng, cùng các bác sỹ, điều dưỡng viên tại Phòng khám nội tiết - Khoa khám bệnh đã giúp

đỡ, tạo điều kiện cho tôi nghiên cứu và hoàn thành luận văn

Cuối cùng, tôi cũng xin bày tỏ biết ơn tới gia đình, bạn bè, đồng nghiệp luôn động viên, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn

Hà Nội, ngày 14 tháng 9 năm 2017

Học viên

Vũ Thị Thoan

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG BIỂU

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Bệnh đái tháo đường 3

1.1.1 Định nghĩa 3

1.1.2 Dịch tễ học 3

1.1.3 Phân loại ĐTĐ 4

1.1.4 Cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ typ 2 .4

1.1.5 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh ĐTĐ 6

1.1.6 Các biến chứng của ĐTĐ 8

1.2 Điều trị bệnh ĐTĐ typ 2 9

1.2.1 Mục đích 9

1.2.2 Nguyên tắc 11

1.2.3 Điều trị đái tháo đường không dùng thuốc 11

1.2.4 Điều trị đái tháo đường typ 2 bằng thuốc 14

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24

2.1 Đối tượng nghiên cứu 24

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 24

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 24

2.1.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 24

2.2 Phương pháp nghiên cứu 24

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 24

2.2.2 Mẫu nghiên cứu 24

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu 25

2.3 Các nội dung nghiên cứu 26

2.3.1 Một số đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 26

2.3.2 Phân tích sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu 26

2.4 Các tiêu chuẩn đánh giá sử dụng trong nghiên cứu 27

2.4.1 Chỉ tiêu đánh giá chỉ số khối cơ thể (BMI) 27

2.4.2 Chỉ tiêu đánh giá glucose máu, HbA1C, lipid máu, huyết áp 27

2.4.3 Cơ sở phân tích tính hợp lý trong việc sử dụng thuốc cho BN mới chẩn đoán ĐTĐ typ 2 28

2.4.4 Các trường hợp chỉ định sử dụng insulin 28

2.4.5 Phân tích sử dụng thuốc trên BN giảm mức lọc cầu thận 28

2.4.6 Các trường hợp chỉ định sử dụng aspirin 30

2.4.7 Khuyến cáo sử dụng statin 30

2.5 Phương pháp xử lý số liệu 31

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 32

3.1 Một số đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 32

3.1.1 Một số đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 32

3.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân tại thời điểm khảo sát ban đầu (T0) 33

3.2 Phân tích sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu 34

3.2.1 Đặc điểm sử dụng thuốc điều trị ĐTĐ týp 2 trong mẫu nghiên cứu 34

3.2.2 Các biến cố bất lợi xảy ra trong quá trình nghiên cứu 39

3.3 Phân tích tính hợp lý trong sử dụng thuốc 40

3.3.1 Phân tích lựa chọn thuốc trên bệnh nhân mới chẩn đoán 40

3.3.2 Phân tích sử dụng insulin 40

3.3.3 Phân tích sử dụng thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 dạng uống trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận 41

3.3.4 Phân tích sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu 43

3.3.5 Phân tích sử dụng thuốc hạ lipid máu nhóm statin 43

3.4 Phân tích hiệu quả điều trị 43

3.4.1 Phân tích sự thay đổi chỉ số glucose máu lúc đói (FPG) 43

3.4.2 Phân tích sự thay đổi chỉ số HbA1C 45

3.4.3 Phân tích sự thay đổi chỉ số huyết áp 47

3.4.4 Phân tích sự thay đổi các chỉ số lipid máu 47

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 49

4.1 Một số đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 49

4.1.1 Một số đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 50

4.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân tại thời điểm khảo sát ban đầu (To) 50

4.2 Phân tích sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu 51

4.2.1 Đặc điểm sử dụng thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 trong mẫu nghiên cứu 51

4.2.2 Các biến cố bất lợi xảy ra trong quá trình nghiên cứu 54

4.3 Phân tích tính hợp lý trong sử dụng thuốc 54

4.3.1 Phân tích lựa chọn thuốc trên bệnh nhân mới chẩn đoán 54

4.3.2 Phân tích sử dụng insulin 55

4.3.3 Phân tích sử dụng thuốc ĐTĐ dạng uống trên BN giảm mức lọc cầu thận 55

4.3.4 Sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu 57

4.3.5 Phân tích sử dụng thuốc hạ lipid máu nhóm statin 58

4.4 Phân tích hiệu quả điều trị 58

4.4.1 Phân tích sự thay đổi chỉ số glucose máu lúc đói (FPG) 58

4.4.2 Phân tích sự thay đổi chỉ số HbA1C 59

4.4.3 Phân tích sự thay đổi chỉ số huyết áp 60

4.4.4 Phân tích sự thay đổi các chỉ số lipid máu 61

KẾT LUẬN 62

KIẾN NGHỊ 64

TÀI LIỆU THAM KHẢO 65

PHỤ LỤC 1: MỘT SỐ PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2 67

PHỤ LỤC 2: PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂN 69

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

ADA American Diabetes Association (Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ)

AE Adverse event (biến cố bất lợi)

DPP – 4 Dipeptidyl peptidase IV

FDA U.S Food and Drug Administration

(Cục quản lý thực phẩm và thuốc Hoa Kỳ) FPG Fast plasma glucose

(Glucose huyết tương lúc đói) GIP Glucose – dependent insulinotropic polypeptide

GLP – 1 Glucagon-like peptid

GLUT Glucose transporter

HbA1C Glycosylated Haemoglobin (Hemoglobin gắn glucose)

HDL – C High density lipoprotein cholesterol

IDF International Diabete Federation

(Hiệp hội đái tháo đường quốc tế) LDL – C Low density lipoprotein cholesterol

OGTT Oral Glucose tolerance test

(Xét nghiệm dung nạp glucose đường uống) RLLP Rối loạn lipid

SD Standard Deviation (Độ lệch chuẩn)

SGLT2 Sodium – glucose co-transporter 2

TDKMM Tác dụng không mong muốn

WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới)

Giá trị trung bình

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh ĐTĐ theo hướng dẫn chẩn đoán và điều

trị bệnh nội tiết – chuyển hóa của Bộ Y tế năm 2015 7

Bảng 1.2 Mục tiêu điều trị ĐTĐ typ 2 theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh nội tiết – chuyển hóa” của Bộ Y tế năm 2015 9

Bảng 1.3 Mục tiêu điều trị ĐTĐ typ 2 theo hướng dẫn điều trị của Hiệp hội ĐTĐ Hoa kỳ năm 2017 10

Bảng 1.4 Một số chế phẩm insulin 15

Bảng 2.1 Chỉ tiêu đánh giá chỉ số khối cơ thể 27

Bảng 2.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán hiệu quả điều trị 27

Bảng 2.3 Các giai đoạn bệnh thận mạn tính 29

Bảng 2.4 Liều metformin theo độ lọc cầu thận 29

Bảng 2.5 Khuyến cáo sử dụng các thuốc điều trị ĐTĐ nhóm sulfonylurea 30

Bảng 2.6 Khuyến cáo sử dụng statin 31

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới 32

Bảng 3.2 Bệnh lý mắc kèm 32

Bảng 3.3 Thể trạng của bệnh nhân 33

Bảng 3.4 Các chỉ số cận lâm sàng tại thời điểm khảo sát ban đầu 33

Bảng 3.5 Danh mục các biệt dược điều trị ĐTĐ typ 2 được sử dụng trong mẫu nghiên cứu 34

Bảng 3.6 Các hoạt chất điều trị ĐTĐ typ 2 được sử dụng trong mẫu nghiên cứu 37

Bảng 3.7 Các phác đồ điều trị ĐTĐ typ 2 sử dụng trong mẫu nghiên cứu 38

Bảng 3.8 Tỷ lệ và lý do thay đổi phác đồ điều trị 39

Bảng 3.9 Các biến cố bất lợi gặp trong nghiên cứu 39

Bảng 3.10 Lựa chọn thuốc trên BN mới chẩn đoán 40

Bảng 3.11 Phân tích sử dụng insulin 41

Bảng 3.12 Phân tích sử dụng metformin theo độ lọc cầu thận .41

Bảng 3.13 Sử dụng sulfonylure trên BN theo độ lọc cầu thận 42

Bảng 3.14 Các thuốc chống kết tập tiểu cầu 43

Bảng 3.15 Sử dụng thuốc hạ lipid máu nhóm statin 43

Bảng 3.16 Sự thay đổi nồng độ glucose máu sau từng tháng điều trị 44

Bảng 3.17 So sánh chỉ số glucose máu giữa các thời điểm dựa vào phân chia mức “tốt - chấp nhận -kém” bằng kiểm định χ2 44

Bảng 3.18 Sự thay đổi nồng độ glucose máu sau từng tháng của nhóm bệnh nhân mới được chẩn đoán và điều trị tại thời điểm T0 45

Bảng 3.19 Mức độ kiểm soát HbA1C sau 3 tháng điều trị 46

Bảng 3.20 Mức độ kiểm soát HbA1C sau 3 tháng của nhóm bệnh nhân mới được điều trị tại thời điểm T0 46

Bảng 3.21 Mức độ kiểm soát HbA1C sau 3 tháng của nhóm bệnh nhân đã được chẩn đoán và điều trị trước thời điểm T0 46

Bảng 3.22 Sự thay đổi huyết áp qua 3 tháng điều trị 47

Bảng 3.23 Sự thay đổi chỉ số lipid máu qua 3 tháng điều trị 47

Bảng 3.24 Số bệnh nhân có chỉ số lipid máu ở mức kém tại các thời điểm 48

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường (ĐTĐ) là một bệnh mạn tính xảy ra khi tuyến tụy không sản xuất đủ insulin hoặc cơ thể không sử dụng insulin một cách hiệu quả Khi bệnh đái tháo đường không được kiểm soát, tình trạng tăng đường huyết kéo dài gây tổn hại nhiều cơ quan trong cơ thể đặc biệt là thần kinh và mạch máu [25]

Theo số liệu của Tổ chức Y tế thế giới (WHO), năm 1980 trên thế giới có 108 triệu người mắc bệnh đái tháo đường, tăng lên 422 triệu người vào năm 2014 Năm

1980 trên thế giới có 4,7% số người trên 18 tuổi mắc bệnh đái tháo đường, tăng lên 8,5% vào năm 2014 Trong năm 2012 đái tháo đường là nguyên nhân trực tiếp của 1,5 triệu ca tử vong và 2,2 triệu ca tử vong khác được quy nguyên nhân cho đái tháo đường Tỷ lệ mắc đái tháo đường tăng lên nhanh chóng ở các nước có mức thu nhập thấp và trung bình Theo dự báo đến năm 2030 đái tháo đường sẽ đứng thứ bảy trong các nguyên nhân gây tử vong trên toàn thế giới [25]

Tại Việt Nam, đái tháo đường đang có xu hướng gia tăng cùng với sự phát triển kinh tế - xã hội Theo nghiên cứu của Bệnh viện Nội tiết Trung Ương, năm

2002 cả nước có 2,7% dân số mắc bệnh đái tháo đường, nhưng đến năm 2012 con

số này đã tăng lên 5,42%; trong đó tại miền núi phía Bắc 4,82%, đồng bằng sông Hồng 5,81%, duyên hải miền Trung 6,37%, Tây Nguyên 3,82%, Đông Nam Bộ 5,95% và Tây Nam Bộ là 7,18% [4]

Theo thống kê của Liên đoàn Đái tháo đường quốc tế (IDF) năm 2015, Việt Nam có 5,6% dân số từ 20-79 tuổi mắc đái tháo đường typ 2 [20]

Với bệnh nhân đã được chẩn đoán đái tháo đường typ 1 hoặc typ 2, có nhiều biện pháp can thiệp mang lại hiệu quả Các biện pháp đó là kết hợp chế độ ăn, luyện tập thể lực và dùng thuốc nếu cần thiết [25]

Theo quyết định của Bộ Y tế (2011), tuyến huyện là một tuyến trung gian quan trọng trong phân tuyến chẩn đoán và điều trị đái tháo đường, được phép điều trị bệnh nhân khi glucose huyết tương máu lúc đói dưới 13,0mmol/l; HbA1C dưới 9,0% mà người bệnh không có biến chứng gì nặng (vi dụ biến chứng bàn chân, tim mạch) [2]

Bệnh viện Đa khoa huyện Đông Hưng là một bệnh viện đa khoa tuyến huyện thực hiện chức năng khám chữa bệnh cho nhân dân trong toàn huyện và các bệnh nhân khác có nhu cầu Hiện nay, phòng khám Nội tiết thuộc khoa Khám bệnh của bệnh viện đang quản lý và theo dõi việc điều trị ngoại trú hơn 2000 bệnh nhân đái tháo đường mỗi năm theo chương trình quản lý đái tháo đường quốc gia Trong đó chủ yếu là đái tháo đường typ 2 Đây là một bệnh mà diễn biến bệnh và hiệu quả của thuốc còn phụ thuộc vào lối sống, chế độ dinh dưỡng, sự tuân thủ điều trị tức là phụ thuộc vào các cộng đồng dân cư khác nhau với đặc trưng kinh tế, văn hóa, xã hội, ngành nghề khác nhau Hiện nay chưa có một nghiên cứu tổng kết về hiệu quả

sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường tại phòng khám Nội tiết thuộc khoa Khám bệnh của bệnh viện Đa khoa huyện Đông Hưng

Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Phân tích sử dụng thuốc trên bệnh nhân Đái tháo đường typ 2 điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Đa khoa huyện Đông Hưng – Thái Bình” với hai mục tiêu sau:

- Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường typ 2 trên bệnh nhân điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Đa khoa huyện Đông Hưng – Thái Bình

- Phân tích tính hợp lý và hiệu quả sử dụng thuốc sau ba tháng điều trị trên mẫu nghiên cứu

Từ đó, đề xuất các biện pháp nhằm mục đích nâng cao hiệu quả điều trị trên bệnh nhân đái tháo đường typ 2 tại tại Bệnh viện Đa khoa huyện Đông Hưng – Thái Bình

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Bệnh đái tháo đường

1.1.1 Định nghĩa

Theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh nội tiết – chuyển hóa của Bộ Y tế

ban hành năm 2015, “Đái tháo đường là một rối loạn mạn tính có những thuộc tính sau: (1) tăng glucose máu, (2) kết hợp với những bất thường về chuyển hóa carbohydrat, lipid và protein, (3) bệnh luôn gắn liền với xu hướng phát triển bệnh lý

về thận, đáy mắt, thần kinh và các bệnh tim mạch do hậu quả của xơ vữa động mạch” [2]

Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ (ADA) định nghĩa: “ĐTĐ là một nhóm bệnh lý chuyển hóa, đặc trưng bởi tăng glucose máu do khiếm khuyết trong việc bài tiết insulin, hoạt động của insulin kém hiệu quả hoặc cả hai Tăng glucose máu mạn tính thường dẫn đến sự hủy hoại, rối loạn chức năng của nhiều cơ quan đặc biệt là mắt, thận, tim, thần kinh và mạch máu” [15]

Ở Việt Nam, một nghiên cứu năm 1990 trên đối tượng từ 20-74 tuổi ước tính tỷ

lệ ĐTĐ ở Hà Nội là 1,2%, Huế 0,95%, Thành phố HCM 2,52% Năm 2001, điều tra dịch tễ theo qui chuẩn quốc tế ở 4 thành phố lớn Hà Nội, Hải Phòng, Đà Nẵng, Thành phố HCM thấy tỷ lệ ĐTĐ là 4,0%, tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose là 5,1% và có tới 64,9% người mắc bệnh ĐTĐ không được chẩn đoán và điều trị [1] Theo nghiên cứu của Bệnh viện Nội tiết Trung Ương, năm 2002 cả nước có 2,7% dân số mắc bệnh đái tháo đường, nhưng đến năm 2012 con số này đã tăng lên 5,42%; trong đó tại miền núi phía Bắc 4,82%, đồng bằng sông Hồng 5,81%, duyên hải miền Trung 6,37%, Tây Nguyên 3,82%, Đông Nam Bộ 5,95% và Tây Nam Bộ là 7,18% Tỷ lệ ĐTĐ chưa

được chẩn đoán trong cộng đồng là 63,6% [4] Theo thống kê của Liên đoàn Đái tháo đường quốc tế (IDF) năm 2015, Việt Nam có 5,6% (số liệu thô) - 6,0% (số liệu hiệu chỉnh) dân số từ 20-79 tuổi mắc đái tháo đường [20]

1.1.3 Phân loại ĐTĐ

Theo ADA 2017, ĐTĐ được phân loại như sau:

- ĐTĐ typ 1: Do tự miễn: tế bào β đảo tụy bị phá hủy dẫn đến thiếu hụt insulin tuyệt đối

- ĐTĐ typ 2: Do sự giảm tiết insulin tương đối của tế bào β đảo tụy trên nền đề kháng với insulin

- ĐTĐ thai kỳ: là bệnh đái tháo đường được chẩn đoán lần đầu tiên vào ba tháng giữa và ba tháng cuối của thai kỳ, không rõ bệnh nhân đã mắc đái tháo đường trước khi mang thai hay sau mang thai

- Các typ ĐTĐ đặc biệt do những nguyên nhân khác như: hội chứng đái tháo đường đơn gen(ĐTĐ sơ sinh hoặc đái tháo đường khởi phát ở người trẻ [thể MODY]), bệnh lý tuyến tụy ngoại tiết (xơ nang tụy), bệnh nội tiết (hội chứng Cushing, cường giáp ), thuốc hoặc hóa chất (Hormon tuyến giáp, glucocorticoid, thuốc chữa HIV, thuốc chống thải ghép,…) [16]

1.1.4 Cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ typ 2

Sinh lý bệnh học của ĐTĐ typ 2 rất phức tạp và liên quan đến tương tác giữa các yếu tố gen và môi trường [2], [19]

Tuy nhiên có thể chia cơ chế bệnh sinh thành hai nhóm: đề kháng insulin (ở cơ, gan, mô mỡ) và suy giảm chức năng tế bào beta [2], [9], [19] Một số tài liệu còn phân loại riêng thêm các cơ chế tăng tổng hợp glucose ở gan [13], [19]; cơ chế rối loạn chuyển hóa protein và chất béo [13],

- Đề kháng insulin

Kháng insulin là hiện tượng giảm đáp ứng sinh học của insulin nội sinh hoặc ngoại sinh [19] Tình trạng kháng insulin có thể được thấy ở hầu hết bệnh nhân bị ĐTĐ typ 2 [12] Đối với ĐTĐ typ 2 béo thường có insulin huyết tăng, tuy nhiên tăng insulin huyết không tương ứng với mức độ giảm glucose huyết (điển hình trong nghiệm pháp tăng glucose huyết bằng đường uống) Điều đó chứng minh rằng kháng

insulin đóng một vai trò hết sức quan trọng trong quá trình xuất hiện tình trạng rối loạn dung nạp glucose và ĐTĐ typ 2 [9]

Các yếu tố gây đề kháng insulin:

+ Yếu tố gen: người ta thấy các yếu tố liên quan giữa gen và ĐTĐ typ 2 như nếu sinh đôi đơn hợp tử thì phù hợp trên 90%; bệnh có tính chất gia đình rõ rệt; tỷ lệ mắc ĐTĐ typ 2 khác nhau giữa các dân tộc Nhiều nghiên cứu cho thấy nếu bố hoặc mẹ bị ĐTĐ thì con có nguy cơ ĐTĐ là 40% Nếu cả bố và mẹ bị ĐTĐ thì con có nguy cơ ĐTĐ là 70% Tuy nhiên 15% người không có tiền sử gia đình bị mắc ĐTĐ [9]

+ Ăn quá mức, ít hoạt động

+ Béo phì (BMI ≥25 kg/m2 với người Mỹ nói chung, ≥ 23 kg/m2 với người Mỹ gốc Á là một yếu tố nguy cơ)

+ Tăng huyết áp, tăng triglycerid máu, tăng acid uric máu, giảm HDL

+ Hút thuốc lá

+ Thuốc gây ĐTĐ (glucocorticoids, lợi tiểu thiazid, thuốc chữa bệnh tâm thần [9], [16], [19]

- Suy giảm chức năng tế bào beta

Trong giai đoạn sớm khi chưa có biểu hiện ĐTĐ, sự dung nạp glucose vẫn ở mức gần bình thường mặc dù đã xuất hiện kháng insulin, do tế bào β bù đắp sự kháng insulin bằng cách tăng tiết insulin dẫn đến tăng insulin máu Quá trình này cứ tiếp diễn thì tế bào β không còn khả năng duy trì nồng độ cao insulin trong máu sẽ dẫn đến RLDNG và ĐTĐ Mặc dù kháng insulin và rối loạn tiết insulin cùng đóng góp vào cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ, nhưng với mức độ khác nhau giữa các cá thể [14]

Ở người bình thường, khi glucose huyết tăng sẽ xuất hiện tăng bài tiết insulin sớm và đủ để có thể kiểm soát nồng độ glucose huyết, nhưng đối với người bị ĐTĐ thì bài tiết insulin chậm hơn khi có tăng glucose huyết (không có pha sớm, xuất hiện pha muộn) [9], [19] Nhiều nghiên cứu gần đây còn cho thấy tế bào beta giảm tiết ở cả hai pha và sự thay đổi chức năng tế bào beta là yếu tố quyết định đáp ứng với điều trị hay không ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 chứ không phải tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân

đó [9] Đa số các nghiên cứu đều chỉ ra khi dùng thuốc để kiểm soát ĐTĐ thì khả năng bài tiết insulin của tế bào β được cải thiện, đặc biệt liên quan đến tiết insulin sau ăn

Nhưng ngay cả khi đã kiểm soát được ĐTĐ, chức năng của tế bào β không trở về bình thường, gợi ý rằng có một sự tổn thương thực sự tế bào β [19] Tuy nhiên, khi dùng thuốc làm tăng nhạy cảm insulin (troglitazon) sẽ làm tăng khả năng của tế bào β trong việc tiết insulin đáp ứng theo sự dao động của glucose máu [19]

Nguyên nhân gây suy giảm chức năng tế bào beta:

Người ta cho rằng kháng insulin cộng thêm yếu tố gen dẫn tới suy giảm chức năng tế bào β Amyloid polypeptid hay amylin được tiết đồng thời với insulin lắng đọng dưới dạng sợi ở đảo tụy của người mắc ĐTĐ thời gian dài Sự chuyển hóa ở người ĐTĐ cũng tạo môi trường ảnh hưởng xấu tới tụy, ví dụ hiện tượng “ngộ độc glucose” (glucose toxicity) làm nặng thêm tình trạng tăng đường máu Khi đường máu được kiểm soát cũng cải thiện chức năng tế bào β Tăng mức acid béo tự do trong máu hoặc chế độ ăn giàu chất béo cũng ảnh hưởng xấu tới tế bào β [14]

1.1.5 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh ĐTĐ

ĐTĐ được chẩn đoán dựa trên các chỉ số glucose máu: glucose máu lúc đói (fasting plasma glucose - FPG) hoặc glucose máu 2h sau nghiệm pháp dung nạp glucose (75-g oral glucose tolerance test - OGTT), hoặc đường huyết thời điểm bất kỳ (random plasma glucose) với người có triệu chứng cổ điển của ĐTĐ; hoặc dựa trên

A1C [16] Trong đó A1C (còn gọi là HbA1C, glycated hemoglobin, hemoglobin A1c, Hb1C, HGBA1C) là một phân đoạn của hemoglobin lần đầu tiên được tách bằng sắc ký cột năm 1958 bởi Huisman, Meyering và cộng sự Hemoglobin được tách thành

3 phân đoạn Hb-A0, Hb-A1, Hb-A2) HbA1 lại được tách tiếp thành 3 phân đoạn HbA1A, HbA1B và HbA1C [17] HbA1C là hemoglobin được gắn với phân tử đường ở đầu N của acid amin valine trong chuỗi β Sự liên quan giữa nồng độ HbA1A, HbA1B, HbA1C và glucose máu được Anthony Cerami, Ronald Koenig và cộng sự phát hiện vào năm 1976 và các tác giả đề xuất dùng chỉ số nồng độ HbA1C để theo dõi mức kiểm soát đường huyết [21] Năm 2009, Tổ chức Y tế thế giới đã công nhận dùng test

A1C để chẩn đoán ĐTĐ, mức giới hạn A1C ≥6,5% được chẩn đoán ĐTĐ, tuy nhiên mức A1C <6,5% cũng không loại trừ được ĐTĐ chẩn đoán theo test glucose máu [24]

Tài liệu “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh nội tiết – chuyển hóa” của Bộ Y

tế năm 2015 sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh ĐTĐ của WHO và IDF năm 2012 dựa

vào 1 trong các tiêu chí trong bảng dưới đây:

Bảng 1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh ĐTĐ theo hướng dẫn chẩn đoán và điều trị

bệnh nội tiết – chuyển hóa của Bộ Y tế năm 2015 [2]

Chẩn đoán

(một trong các tiêu chí

glucose máu hoặc tiêu

chí HbA1C)

Thời điểm lấy máu Glucose huyết tương HbA 1 C

Đái tháo đường

- Lúc đói (8 giờ sau khi ăn)

≥ 7 mmol/L (≥ 126mg/dl)

≥ 6,5% (≥48 mmol/mol)

- Đường huyết bất

kỳ (kèm triệu chứng lâm sàng ĐTĐ) ≥ 11,1 mmol/L

(≥ 200mg/dl)

- Hoặc 2 giờ sau nghiệm pháp dung nạp glucose

7,8 - 11,0 mmol/L (140 – 200 mg/dl)

- 2 giờ sau nghiệm pháp dung nạp glucose

<7,8mmol/L (<140mg/dl) Nếu chẩn đoán dựa vào glucose huyết tương lúc đói và/ hoặc nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống thì phải làm hai lần vào hai ngày khác nhau

Có những trường hợp được chẩn đoán là ĐTĐ nhưng lại có glucose huyết tương lúc đói bình thường, trường hợp này phải ghi rõ chẩn đoán bằng phương pháp nào Ví

dụ “Đái tháo đường typ 2 – phương pháp tăng glucose máu bằng đường uống”

Các tiêu chuẩn chẩn đoán trên phù hợp với ADA 2017 [16], tuy có khác một chút tiểu tiết Ví dụ theo tài liệu của Bộ y tế mức HbA1C của tiền đái tháo đường là 5,6% - 6,4% trong khi theo ADA 2017 là 5,7% - 6,4%

1.1.6 Các biến chứng của ĐTĐ

1.1.6.1 Biến chứng cấp tính

- Hôn mê nhiễm toan ceton do tăng hormone gây tăng đường huyết và thiếu hụt insulin làm tăng sản xuất glucose tại gan, tăng tổng hợp thể ceton

- Hôn mê tăng áp lực thẩm thấu do tăng đường huyết nặng gây mất nước và tăng

áp lực thẩm thấu dẫn, thường xảy ra ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2

- Hạ đường huyết do bệnh nhân dùng thuốc điều trị ĐTĐ quá liều, dùng thuốc lúc đói, bỏ bữa, dùng phối hợp với các thuốc khác (như thuốc chẹn beta, thuốc giãn mạch vành…)

- Nhiễm toan lactic do tăng acid lactic trong máu thường ở bệnh nhân ĐTĐ týp

2, đặc biệt là ở người cao tuổi Nhóm biguanid thường gây nhiễm toan lactic do làm giảm oxy ở mô

mạch chi dưới, bệnh lý bàn chân) thường gặp ở ĐTĐ typ 2

- Biến chứng mạch máu nhỏ: bao gồm các biến chứng ở mắt (bệnh lý võng mạc, đục thủy tinh thể và glaucom), bệnh thận (tổn thương mao mạch cầu, nhiễm khuẩn, hoại tử ống thận) và bệnh thần kinh ngoại vi

- Phối hợp bệnh lý thần kinh và mạch máu: loét bàn chân đái tháo đường

- Các biến chứng khác không liên quan đến mạch máu

+ Biến chứng ở hệ thống tiêu hóa: rối loạn vận động thực quản, trào ngược

dạ dày thực quản, viêm thực quản do nấm; bệnh lý dạ dày (buồn nôn, nóng rát thượng

vị, khó tiêu,…) do tổn thương dây X; ỉa chảy do ĐTĐ, sỏi mật, gan nhiễm mỡ,…

+ Biến chứng ở da: rối loạn điều hòa glucose, lipid, insulin dẫn tới tổn thương trực tiếp lên da (dày da, xơ hóa da, xơ cứng bì, loét chân, nhiễm trùng, nhiễm nấm da, teo tổ chức da,…)

+ Bệnh lý thần kinh tự chủ: mạch nhanh, hạ huyết áp thế đứng, rối loạn

về dưới 7,0% trong vòng 3 tháng

Bảng 1.2 Mục tiêu điều trị ĐTĐ typ 2 theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh

nội tiết – chuyển hóa” của Bộ Y tế năm 2015

≤ 6,5

>7,8 đến ≤9,0

> 7,0

> 9,0 HbA1C * % ≤ 7.0 > 7,0 đến ≤ 7,5 > 7,5

Huyết áp mmHg ≤ 130/80**

≤140/80 130/80 – 140/90 > 140/90 BMI kg/m2 18,5 – 23 18,5 – 23 ≥ 23

Cholesterol TP mmol/L < 4,5 4,5 - ≤ 5,2 ≥ 5,3

HDL – C mmol/L >1,1 ≥ 0,9 < 0,9

Triglycerid mmol/L 1,5 ≤ 2,3 > 2,3

** Người có biến chứng thận ĐTĐ mức huyết áp mục tiêu ≤130/80 mmHg, Người không có biến chứng thận ĐTĐ mức huyết áp mục tiêu ≤140/80mmHg

*** Người có tổn thương tim mạch LDL – C nên dưới 1,7mmol/L (70mg/dL)

Bảng 1.3 Mục tiêu điều trị ĐTĐ typ 2 theo hướng dẫn điều trị của Hiệp hội ĐTĐ

Hoa kỳ năm 2017 [16]

HbA1C

< 7,0% (đa số người lớn, không có thai)

< 6,5% (người không có nguy cơ hạ đường huyết, không bị tác dụng phụ của thuốc)

< 8% (người có tiền sử hạ đường huyết, thời gian sống dự kiến giới hạn, biến chứng mạch máu tiến triển, người bị ĐTĐ

đã lâu đã áp dụng nhiều biện pháp, kể cả kết hợp nhiều thuốc

hạ đường huyết và insulin)

Glucose máu

Glucose máu mao mạch lúc đói: 4,4 – 7,2 mmol/L (80–130 mg/dl) Đỉnh glucose máu mao mạch sau bắt đầu bữa ăn (1 – 2h): < 10,0 mmol/L (180 mg/dl)

(đa số người lớn, không có thai)

Huyết áp

< 140/90 mmHg (đa số người lớn, không có thai)

< 130/80 mmHg (người có nguy cơ tim mạch, người bệnh thận có albumin niệu, có thể đạt mức HA này mà không tăng gánh nặng điều trị)

Lipid máu

LDL < 2,6 mmol/L Triglycerid < 1,7mmol/L Nam: HDL > 1mmol/L Nữ: HDL > 1,3 mmol/L

Có thể nhận thấy có một số điểm khác biệt giữa một số chỉ tiêu theo Bộ Y tế Việt Nam (2015) và ADA (2017)

Chú ý kể từ năm 2015, ADA nâng mức mục tiêu đường huyết lúc đói từ 70–130 mg/dL (3.9–7.2 mmol/L) lên 80–130 mg/dL (4.4–7.2 mmol/L) để tránh nguy cơ hạ đường huyết khi dùng thuốc [16]

1.2.2 Nguyên tắc

Theo hướng dẫn điều trị ĐTĐ của Bộ Y tế (2015)

- Thuốc phải kết hợp với chế độ ăn và luyện tập Đây là bộ ba điều trị bệnh đái tháo đường

- Phải phối hợp điều trị hạ glucose máu, điều chỉnh các rối loạn lipid, duy trì số

đo huyết áp hợp lý, phòng, chống các rối loạn đông máu…

- Khi cần phải dùng insulin (ví dụ trong các đợt cấp của bệnh mạn tính, bệnh nhiễm trùng, nhồi máu cơ tim, ung thư, phẫu thuật…) [2]

Những nguyên tắc trên cũng phù hợp với ADA (2017), tuy nhiên ADA (2017) còn khuyến cáo cụ thể hơn về giáo dục và hỗ trợ bệnh nhân tự quản lý bệnh ĐTĐ, bỏ

thuốc lá, chăm sóc tâm lý xã hội cho người nhà và người bệnh ĐTĐ [16]

1.2.3 Điều trị đái tháo đường không dùng thuốc

- Giảm cân

Ở người ĐTĐ typ 1 và 2 bị thừa cân hoặc béo phì, việc can thiệp vào lối sống nên được thực hiện để giảm cân nặng và các chỉ số lâm sàng Có nhiều bằng chứng mạnh mẽ cho rằng việc giảm cân vừa phải nhưng duy trì lâu dài làm chậm quá trình từ tiền ĐTĐ chuyển sang ĐTĐ Việc giảm cân có thể thực hiện được với chế độ ăn thiếu 500-700kcal/ngày hoặc 1200-1500kcal/ngày với nữ, 1500-1800kcal/ngày với nam, tùy thuộc vào cân nặng Chế độ này có thể giảm 5% trọng lượng cơ thể trong 6 tháng Một chế độ ăn ít năng lượng hơn (<800kcal/ngày) được thực hiện tại các trung tâm y tế có thể giảm 10-15% trọng lượng trong 3 tháng Sau đó nên thực hiện các chế độ ăn và luyện tập duy trì tránh tăng cân trở lại [16]

- Luyện tập thể lực

Có nhiều bằng chứng cho thấy luyện tập thể lực có sức kháng có thể hạ thấp mức

A1C ở người cao tuổi ĐTĐ typ 2 Nếu không có chống chỉ định, bệnh nhân ĐTĐ typ 2 nên thực hiện ít nhất 2 đợt luyện tập thể lực có sức kháng một tuần Mỗi đợt gồm ít

nhất 5 bài tập có sức kháng liên quan đến các nhóm cơ lớn [9]

Với người dùng insulin hoặc thuốc tăng tiết insulin, luyện tập thể lực có thể gây

hạ đường huyết Những người này có thể cân nhắc dùng thêm carbohydrat, hoặc giảm liều thuốc tùy thuộc vào cường độ luyện tập hoặc khi glucose máu < 5,6 mmol/l

Với người bị ĐTĐ kèm võng mạc tăng sinh hoặc các bệnh võng mạc nặng khác, tập thể lực quá mức có thể gây xuất huyết thủy tinh thể hoặc bong võng mạc Cần tham khảo bác sĩ nhãn khoa về chế độ luyện tập

Người bị ĐTĐ có bệnh lý thần kinh ngoại biên sẽ giảm cảm giác đau và tăng ngưỡng đau ở các chi, vì vậy có nguy cơ tổn thương da, nhiễm khuẩn, bệnh thoái hóa khớp Charcot Vì vậy cần có đánh giá đầy đủ để các hoạt động thể lực không ảnh hưởng tới thần kinh cảm giác và vận động Các nghiên cứu thấy rằng đi bộ cường độ trung bình không gây loét hoặc tái loét bàn chân ở người có bệnh thần kinh ngoại biên nếu mang đồ bảo vệ chân thích hợp

Người bị ĐTĐ có tổn thương thần kinh thực vật có thể tăng tác dụng phụ của luyện tập do làm giảm đáp ứng của hệ tim mạch tới hoạt động thể lực như hạ huyết áp

tư thế, rối loạn điều nhiệt, nhìn mờ về đêm do giảm điều tiết mắt, tăng nhạy cảm với

hạ glucose máu Vì vậy nhóm bệnh nhân này cần được khám tim mạch trước khi bắt đầu hoạt động thể lực cường độ mạnh hơn bình thường

Với người ĐTĐ bị bệnh thận, hoạt động thể lực làm tăng albumin niệu cấp tính nhưng không có bằng chứng làm tăng tiến triển bệnh thận ở người ĐTĐ, vì vậy không cần hạn chế hoạt động thể lực ở nhóm bệnh nhân này [16]

- Dinh dưỡng

Với người bị bệnh ĐTĐ, một trong những thách thức lớn nhất là duy trì chế độ dinh dưỡng hợp lý Chế độ dinh dưỡng hợp lý có thể làm giảm A1C từ 0,5-2,0% và không có một công thức dinh dưỡng chung cho tất cả mọi người bị ĐTĐ, mỗi cá thể bệnh nhân cần có một chế độ riêng, tốt nhất được đưa ra bởi thầy thuốc chuyên khoa dinh dưỡng Một chế độ ăn gồm carbohydrat, chất béo, protein được cá thể hóa cho đạt mục tiêu về tổng số calo và nhu cầu chuyển hóa

Carbohydrat: nguồn carbohydrat có thể từ ngũ cốc, rau, quả, các loại đậu, các chế phẩm từ sữa,…Chú trọng đến nguồn giàu chất xơ và hàm lượng đường thấp Nên tránh

đồ uống có đường để kiểm soát cân nặng, giảm nguy cơ bệnh tim mạch, gan nhiễm mỡ [16]

Protein: Nói chung với người ĐTĐ typ 2 không có bệnh thận, tỷ lệ protein là 20% calo trong bữa ăn (1,0-1,5g/kg) Một số nghiên cứu thấy rằng có thể dễ dàng duy trì chế độ ăn kiêng hơn khi tỷ lệ protein trong bữa ăn cao hơn (20-30%) vì làm giảm cảm giác thèm ăn Ở người ĐTĐ typ 2, tiêu hóa protein làm tăng tác dụng của insulin

15-cả khi không có tăng glucose máu Vì vậy các nguồn carbohydrat giàu protein không được dùng để điều trị hạ glucose máu [16]

Chất béo: mặc dù còn nhiều tranh cãi, một chế độ ăn theo kiểu vùng Địa Trung Hải, giàu chất béo không bão hòa có 1 nối đôi, được cho là làm tăng chuyển hóa glucose, giảm nguy cơ bệnh tim mạch và có thể thay thế chế độ ăn giàu carbohydrat nhưng ít chất béo Chế độ ăn giàu chất béo ω-3 chuỗi dài, như cá (chứa EPA và DHA), các loại hạt và quả hạch (chứa ALA) được khuyến cáo để phòng chống các bệnh tim mạch, tuy nhiên không có bằng chứng cho lợi ích của các thực phẩm này Các chất béo

Muối: nói chung, người bị bệnh ĐTĐ nên dùng dưới 2300mg Natri mỗi ngày, với người mắc kèm tăng huyết áp có thể áp dụng chế độ nghiêm ngặt hơn

Các chất làm ngọt không mang năng lượng: được coi là an toàn nếu dùng trong giới hạn cho phép [16]

- Bỏ thuốc lá

Nhiều nghiên cứu thấy rằng người hút thuốc lá, hoặc người phơi nhiễm khói thuốc thụ động tăng rõ rệt nguy cơ bệnh tim mạch, chết sớm, các biến chứng vi mạch,

làm nặng thêm bệnh ĐTĐ Mặc dù một số bệnh nhân có thể tăng cân sau ngừng hút thuốc, nhiều nghiên cứu thấy rằng việc tăng cân không làm giảm lợi ích trên tim mạch

do ngừng thuốc lá mang lại [16]

- Chăm sóc tâm lý xã hội

Cảm xúc tích cực là một phần quan trọng trong chăm sóc bệnh nhân ĐTĐ Một nghiên cứu hồi cứu thấy rằng can thiệp vào tâm lý xã hội làm giảm có ý nghĩa A1C (0,29%) Theo ADA có ít mối liên quan giữa giảm A1C và sức khỏe tâm thần tuy nhiên theo tài liệu [25] tỷ lệ bệnh trầm cảm ở người ĐTĐ cao gấp 2-3 lần bình thường ADA khuyến cáo bệnh nhân ĐTĐ nên được đánh giá định kỳ các triệu chứng của bệnh suy sụp do ĐTĐ, trầm cảm, lo âu, rối loạn ăn uống, khả năng nhận thức Đánh giá tâm lý người nhà bệnh nhân cũng được khuyến cáo [16]

- Phẫu thuật giảm cân:

Theo ADA, phẫu thuật giảm cân (bariatric surgery) hay phẫu thuật chuyển hóa (metabolic surgery) nên được khuyến cáo thực hiện cho người BMI ≥40 kg/m2 (BMI

≥37.5 kg/m2 với người Mỹ gốc châu Á) bất kể mức độ kiểm soát đường huyết hoặc người trưởng thành BMI 35.0–39.9 kg/m2 (BMI 32.5–37.4 kg/m2 với người Mỹ gốc châu Á) không kiểm soát được đường huyết với điều chỉnh lối sống và thuốc Phẫu thuật cũng được cân nhắc ở người BMI 30.0–34.9 kg/m2 (27.5–32.4 kg/m2 với người

Mỹ gốc châu Á) không kiểm soát được đường huyết với các loại thuốc uống và tiêm (kể cả insulin) [16]

1.2.4 Điều trị đái tháo đường typ 2 bằng thuốc

1.2.4.1 Các thuốc điều trị đái tháo đường

- Insulin

Là thuốc chủ yếu trong điều trị hầu hết bệnh nhân ĐTĐ typ 1 và nhiều bệnh nhân ĐTĐ typ 2 Kể từ khi được khám phá năm 1921, insulin dùng trong điều trị được chiết xuất từ tụy của bò và lợn trong hơn 70 năm Với sự xuất hiện của insulin người (được sản xuất bằng kỹ thuật DNA tái tổ hợp), insulin từ bò và lợn không còn được sản xuất nữa Một số loại insulin trước kia được dùng rộng rãi như lente, ultralent, protamin zinc insulin (PZI) ngày nay cũng không còn được dùng Protamin zinc insulin (PZI) chỉ còn được dùng trong thú y

Insulin được phân loại dựa theo thời gian tác dụng: tác dụng ngắn và tác dụng kéo dài Insulin tác dụng ngắn lại phân biệt loại tác dụng nhanh (aspart, glulisin, lispro) so với regular insulin; insulin tác dụng kéo dài lại phân biệt loại tác dụng dài hơn (detemir, glargin) so với NPH insulin

đó vài giờ

10-16

Cách dùng insulin: hầu hết insulin được dùng qua đường tiêm dưới da, bơm tiêm

vòi phun áp lực (không cần kim tiêm) cũng đã xuất hiện Truyền tĩnh mạch áp dụng khi nhiễm toan ceton hoặc cần thay đổi liều insulin nhanh chóng Một số dạng bào chế như insulin dạng hít hoặc tiêm proinsulin đã được thử nghiệm nhưng hoặc chưa ứng dụng thực tế hoặc chỉ áp dụng trong ít trường hợp Các nghiên cứu đang được thực hiện để phát triển loại insulin không cần tiêm [13]

- Các chất kích thích bài tiết insulin (các sulfonylure, meglitinid, chất chủ vận receptor của GLP-1 và các chất ức chế DPP-4)

+ Sulfonylure

Các thuốc thuộc nhóm sulfonylure đều là dẫn chất của arylsulfonylure, khác nhau các nhóm thế ở vị trí para của vòng benzen và nito còn lại của phân tử ure Các thuốc này được chia thành hai thế hệ, thế hệ thứ nhất (tolbutamid, tolazamid, chlorpropamid) ngày nay hiếm khi được dùng để điều trị ĐTĐ, thế hệ thứ hai (glyburid, glipizid, glimepirid) có khả năng hạ glucose mạnh hơn

Các sulfonylure hạ đường huyết đều có tác dụng kích thích giải phóng insulin do gắn với kênh KATP trên tế bào β của tụy và khóa kênh KATP, làm ion K+ trong tế bào tăng, kích thích hoạt động của kênh Ca2+ hoạt động dưới tác động của AMP vòng,

Ca2+ vào tế bào tăng làm giải phóng insulin từ nang tiết vào máu Sulfonylure không

có tác dụng lên quá trình tổng hợp insulin, vì vậy chỉ có tác dụng khi tế bào β không bị tổn thương

Tác dụng tức thời của sulfonylure là làm tăng giải phóng insulin từ tụy, ngoài ra còn có thể giảm độ thanh thải gan của insulin, làm tăng nồng độ insulin máu Trong những tháng đầu điều trị bằng sulfonylure, nồng độ insulin máu lúc đói và đáp ứng của insulin với glucose đường uống đều tăng Khi điều trị thời gian dài, nồng độ insulin trong tuần hoàn giảm về mức như trước điều trị, tuy nhiên việc giảm glucose máu vẫn được duy trì Cơ chế của hiện tượng này chưa được rõ ràng, có thể do bản thân việc tăng gluocose máu làm tổn thương đến quá trình tiết insulin (tác dụng độc của glucose), và việc điều chỉnh nồng độ glucose máu

Các sulfonylure có thời gian bán thải ngắn (3-5h) nhưng thời gian tác dụng kéo dài (12-24h), thuốc được chuyển hóa ở gan và chất chuyển hóa thải trừ qua thận Tác dụng phụ của sulfonylure là hạ đường huyết, đặc biệt các thuốc có t1/2 dài (thế hệ 1) Các tác dụng phụ khác gồm tăng cân, buồn nôn, nôn, vàng da ứ mật, mất bạch cầu, thiếu máu tan máu, dị ứng Chống chỉ định của sulfonylure gồm ĐTĐ typ 1, phụ nữ có thai, cho con bú, và với các chế phẩm cũ chống chỉ định với người suy gan, thận nặng Một lượng đáng kể bệnh nhân lúc đầu đáp ứng tốt với sulfonylure nhưng sau đó không đáp ứng (thất bại thứ phát) Đây có thể là hệ quả của tăng chuyển hóa thuốc

hoặc suy giảm chức năng tế bào β [13]

+ Meglitinid (repaglinid, nateglinid, mitiglinid)

Các thuốc này không liên quan về cấu trúc với các sulfonylure nhưng cũng giống sulfonylure làm đóng kênh KATP và kích thích tế bào β của tụy giải phóng insulin Tác dụng phụ của nhóm thuốc này cũng gồm hạ đường huyết, tăng cân [13] + Các chất tác dụng dựa trên GLP-1 (chất chủ vận receptor của GLP-1 và chất ức chế DPP-4)

Incretins là các hormon đường tiêu hóa được giải phóng sau bữa ăn và kích thích bài tiết insulin, trong đó hai incretin được biết đến nhiều nhất là GLP-1 và GIP Khác biệt của hai chất này là GIP không có tác dụng kích thích tiết insulin và làm giảm glucose máu ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 còn GLP-1 lại có tác dụng này Vì vậy hệ thống tín hiệu GLP-1 là mục tiêu điều trị bằng thuốc

Với nồng độ trong máu cao hơn mức sinh lý, GLP-1 kích thích bài tiết insulin, ức chế bài tiết glucagon, làm chậm tháo rỗng dạ dày, giảm hấp thu thức ăn, làm ổn định tiết insulin sau ăn và lúc đói Tác dụng kích thích tiết insulin của GLP-1 phụ thuộc vào glucose, vì vậy lượng insulin bài tiết lúc đói là rất nhỏ mặc dù nồng độ GLP-1 trong máu cao

Tuy nhiên, GLP-1 nhanh chóng bị bất hoạt bởi enzym Dipetidyl peptidase IV (DPP-4), t1/2 của GLP-1 từ 1-2 phút, vì vậy GLP-1 không thể dùng trong điều trị Có hai chiến lược để lợi dụng tính chất của GLP-1 trong điều trị là phát triển một chất chủ

vận receptor của GLP-1 kháng với DPP-4 hoặc tổng hợp một chất ức chế DPP-4

* Các chất chủ vận receptor của GLP-1:

Hiện nay có hai chất chủ vận receptor của GLP-1 được dùng trong điều trị tại Mỹ

là Exenatid (biệt dược BYETTA) và Liraglutid

Exenatid: là chất exetind-4 tổng hợp, exetind-4 tự nhiên được chiết xuất từ loài

bò sát, gồm 39 amino acid, tương đồng với GLP-1 Exetin-4 là chất chủ vận receptor của GLP-1 nhưng không bị chuyển hóa bởi DPP-4 nên t1/2 khoảng 2-3 giờ sau khi tiêm dưới da Exetind-4 kích thích tiết insulin phụ thuộc nồng độ glucose máu, làm chậm tháo rỗng dạ dày, giảm glucagon máu, giảm hấp thu thức ăn

Exenatid được dùng đơn trị liệu để điều trị ĐTĐ typ 2 hoặc dùng phối hợp khi

mục tiêu đường huyết không đạt được với metformin, sulfonylure, metformin kết hợp sulfonylure, thiazolidindion Exenatid có thể giảm A1C tới 1% và giảm cân từ 2,5-4kg

Liraglutid: tương tự về cấu trúc với GLP-1, trong đó thay thế Lys34 bởi Arg và thay thế acid α-glutamic bằng một acid béo 16C Acid béo được thay thế giúp phân tử gắn vào albumin và các protein huyết tương làm kéo dài t1/2, cho phép dùng thuốc ngày 1 lần Liraglutid tác dụng tương tự GLP-1 Trong một thử nghiệm liraglutide làm giảm A1C nhiều hơn exenatide tới 30% Liraglutid được dùng phối hợp khi mục tiêu đường huyết không đạt được với metformin, sulfonylure, metformin/sulfonylure, metformin/ thiazolidindion

* Các chất ức chế DPP-4

DPP-4 là một enzyme serin protease phân bố khắp cơ thể, là các enzyme ngoại bào của tế bào nội mạc mạch máu, có trên bề mặt tế bào lympho T hoặc trong tuần hoàn DPP-4 cắt 2 acid amin ở cuối phía N của peptid khi proline hoặc alanin ở vị trí thứ hai Mặc dù có nhiều cơ chất tiềm năng của DPP-4, enzyme này dường như đặc biệt giới hạn tác dụng lên GLP-1 và GIP

Một số thuốc ức chế DPP-4 như sitaglipin (JANUVIA), saxaglipin (ONGLYZA), vildagliptin, alogliptin Cả 4 thuốc có thể làm giảm hoạt tính của DPP-4 >95% trong

12 giờ, khi dùng đơn trị liệu có thể giảm A1C khoảng 0,8% Các thuốc này cũng có hiệu quả cộng hợp trong kiểm soát glucose lâu dài trên bệnh nhân đã dùng với metformin, sulfonylure, thiazolidindion, insulin [13]

- Các chất hoạt hóa AMPK và PPAR-γ (Biguanid, Thiazolidindion)

+ Biguanid

Metformin là đại diện duy nhất còn lại dùng để điều trị ĐTĐ của nhóm biguanid Metformin làm tăng hoạt tính của enzyme AMP-dependent protein kinase (AMPK) Trong điều kiện sinh lý, AMPK được hoạt hóa khi năng lượng dự trữ trong tế bào bị giảm (ví dụ khi nồng độ ATP hoặc phosphocreatin thấp) AMPK được hoạt hóa kích thích oxy hóa acid béo, tăng hấp thu glucose, tăng chuyển hóa không oxy hóa gluocse, làm giảm tổng hợp lipid và glucose Hệ quả là làm tăng dự trữ glycogen trong cơ xương, giảm tổng hợp glucose ở gan, tăng nhạy cảm insulin và làm giảm glucose máu Metformin có một số tác dụng không thông qua AMPK

Metformin ít có tác dụng khi glucose máu bình thường, không làm tăng giải phóng insulin từ tụy, hiếm khi gây hạ đường huyết Tuy nhiên, trên bệnh nhân chỉ tăng nhẹ glucose máu, metformin cũng làm giảm đường máu bằng cách giảm sản xuất glucose ở gan và tăng sử dụng glucose ngoại biên

Tác dụng phụ của metformin chủ yếu trên đường tiêu hóa gồm buồn nôn, khó tiêu, tiêu chảy, ngoài ra có thể bị chuột rút, phù Metformin tác dụng trực tiếp trên đường tiêu hóa liên quan đến hấp thu glucose và muối mật Dùng metformin liên quan đến giảm 20-30% mức vitamin B12 trong máu Giống như phenformin, metformin cũng gây nhiễm toan lactic, đặc biệt trường hợp dùng quá liều metformin Tuy nhiên nhiều nghiên cứu gần đây nghi ngờ liên quan giữa metformin và nhiếm toan lactic, nhiều trường hợp dùng metformin bị nhiễm toan lactic được báo cáo trên bệnh nhân có

sự thiếu tưới máu mô như nhiễm trùng, nhồi máu cơ tim, suy tim sung huyết Suy thận cũng liên quan đến dùng metformin và nhiễm toan lactic vì làm giảm độ thanh thải của metformin [13]

+ Thiazolidindion (rosiglitazon, pioglitazon)

Thiazolidindion là các ligand (phối tử) của receptor PPAR-γ (Peroxisome proliferation activating receptor γ) PPAR-γ là một nhóm receptor hormon nhân điều hòa các gen liên quan đến chuyển hóa glucose và lipid PPAR-γ thể hiện tác dụng chủ yếu trên mô mỡ, thể hiện tác dụng ít hơn trên cơ tim, cơ xương, cơ trơn, tế bào β của tụy, đại thực bào, nội mạc mạch máu Các ligand tự nhiên của PPAR-γ là các phân tử

ưa mỡ khối lượng nhỏ như các sản phẩm oxy hóa của acid arachidonic, sản phẩm chuyển hóa của prostaglandin 15d-PGJ2 Rosiglitazon, pioglitazon là các ligand tổng hợp của PPAR-γ PPAR-γ được hoạt hóa sẽ kích thích thu nhận acid béo từ tuần hoàn vào tế bào mỡ, chuyển đổi lipid từ tế bào mỡ ngoại biên vào mô mỡ, hệ quả là tăng nhạy cảm của tế bào với insulin

Rosiglitazon, pioglitazon làm tăng tác dụng của insulin trong kích thích tế bào thu nhận glucose từ 30-50% ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2

Mặc dù mô mỡ là đích tác dụng chủ yếu của các chất chủ vận PPAR-γ, các số liệu tiền lâm sàng và lâm sàng lại thấy vai trò của cơ xương, nơi tiêu thụ chính glucose, trong việc đáp ứng với tác dụng của TZD Ngoài việc kích thích thu nhận

glucose ở tế bào mô mỡ và cơ xương, TZD làm giảm sản xuất glucose ở gan và tăng thu nhân glucose vào tế bào gan

Tác dụng của TZD đòi hỏi sự có mặt của insulin vì vậy không dùng cho người ĐTĐ typ 1

Tác dụng phụ chủ yếu của TZD là tăng cân và phù Dùng TZD kéo dài (vài năm) làm tăng nguy cơ suy tim TZD cũng làm tăng nguy cơ gãy xương ở phụ nữ [13]

- Các thuốc làm giảm đường huyết khác

+ Các thuốc ức chế alpha-glucosidase: các thuốc này làm giảm sự hấp thu qua ruột của các carbohydrate (tinh bột, dextrin, các disaccharid) do ức chế enzym α-glucosidase ở

tế bào rìa bàn chải ở ruột, làm giảm sự tăng glucose máu sau ăn Các thuốc này còn làm tăng giải phóng GLP-1 vào tuần hoàn, có lẽ điều này góp phần làm cho thuốc có tác dụng hạ glucose máu Một số thuốc như acarbose, miglitol, voglibose, trong đó acarbose, miglitol được dùng ở Mỹ, hai thuốc này có dưới dạng viên nén 25mg, 50mg, 100mg uống trước khi ăn Acarbose, miglitol hiệu quả nhất khi dùng cùng bữa ăn chứa nhiều tinh bột, chất xơ và hàm lượng đường glucose, sucrose thấp

Các thuốc ức chế α-glucosidase được dùng kèm thêm nếu chế độ ăn kiêng và luyện tập cho người ĐTĐ typ 2 không đạt mục tiêu glucose máu Thuốc cũng có thể được dùng kèm với insulin hoặc các thuốc chống ĐTĐ đường uống khác Trong các nghiên cứu lâm sàng thuốc ức chế α-glucosidase có thể giảm A1C 0,5-0,8%; glucose lúc đói 1mM, glucose sau ăn 2,0-2,5mM, thuốc không gây tăng cân hoặc ảnh hưởng đến lipid máu, thuốc cũng có thể làm châm tiến triển từ rối loạn dung nạp glucose sang ĐTĐ typ 2 [13]

+ Pramlintid

Amylin là một polypeptid gồm 37 acid amin được sản xuất ở tế bào β của đảo tụy

và được bài tiết đồng thời với insulin Pramlintid (SYMLIN) là peptide tổng hợp khác biệt với amylin một vài acid amin để cải thiện sinh khả dụng được dùng làm thuốc điều trị ĐTĐ Pramlintid làm giảm giải phóng glucagon, làm chậm tháo rỗng dạ dày và gây cảm giác no (tác dụng lên receptor của amylin ở vùng não sau) Pramlintid được dùng dưới dạng tiêm dưới da để điều trị ĐTĐ typ 1 và 2, dùng kèm insulin, không dùng chung bơm tiêm với insulin và phải giảm liều insulin Khi dùng điểu trị ĐTĐ typ

2 có thể giảm A1C 0,5% [13]

+ Nhựa gắn kết acid mật

Có những báo cáo thấy rằng nhựa gắn kết acid mật có thể làm giảm glucose máu, mặc dù cơ chế chưa được sáng tỏ Chất duy nhất được chấp thuận làm thuốc là colesevelam (WELCHOL), mặc dù các nhựa gắn acid mật khác cũng có thể có tác dụng Colesevelam được dùng dưới dạng bột uống hoặc viên nén 625mg, uống 3 viên ngày 2 lần trước bữa trưa và tối hoặc 6 viên trước bữa chính của bệnh nhân trong ngày Thuốc chỉ được hấp thu một lượng rất nhỏ qua đường tiêu hóa Tác dụng phụ của thuốc chủ yếu có thể gặp ở khoảng 10% bệnh nhân là táo bón, chán ăn, đau bụng, nôn Tắc ruột cũng đã được báo cáo ở người có tiền sử tắc ruột hoặc phẫu thuật ruột Cũng như các nhựa gắn kết acid mật khác, colesevelam có thể gây tăng triglycerid máu ở người có nguy cơ, vì vậy dùng thận trọng với người có triglycerid máu

>200mg/dL Colesevelam cũng có thể ngăn cản hấp thu nhiều thuốc khác, nên nhiều thuốc phải uống 4 giờ trước colesevelam Colesevelam được dùng cho bệnh nhân ĐTĐ typ 2 cùng chế độ ăn kiêng và luyện tập Khi dùng kèm theo metformin, sulfonylure, insulin có thể giảm A1C tới 0,5% [13]

+ Bromocriptin

Là chất chủ vận receptor dopamin, được phê chuẩn của FDA để điều trị ĐTĐ typ

2 năm 2009 Bromocriptin là thuốc chữa bệnh Parkinson và chứng prolactin máu cao

Cơ chế thuốc gây hạ đường huyết chưa được xác định, có thể là tác dụng lên TKTW Tác dụng hạ đường huyết của thuốc khá khiêm tốn, giảm được A1C từ 0,1-0,4% Liều dùng 1,6-4,8mg vào bữa ăn sáng Tác dụng phụ là buồn nôn, nôn, mệt mỏi, chóng mặt,

hạ huyết áp tư thế, đau đầu

+ Thuốc ức chế kênh SGLT2 (Sodium glucose cotransporter 2 inhibitor)

Các thuốc này hạ glucose máu do ức chế tái hấp thu glucose ở ống lượn gần do

ức chế kênh đồng vận chuyển Natri-glucose SGLT 2 Thuốc làm giảm cân nặng và huyết áp vừa phải ở người ĐTĐ typ 2 Hiện nay có ba thuốc được FDA chấp nhận dùng cho người ĐTĐ typ 2 là canaglifozin, dapaglifozin, empaglifozin nhưng chưa có thuốc nào được chấp nhận cho người ĐTĐ typ 1 FDA cũng cảnh báo nguy cơ thuốc gây nhiễm toan ceton [16]

1.2.4.2 Lựa chọn thuốc trong điều trị ĐTĐ typ 2

Theo ADA (2017):

Tại thời điểm được chẩn đoán ĐTĐ (typ 2), metformin là thuốc được lựa chọn đầu tiên nếu không có chống chỉ định Metformin là thuốc hiệu quả, an toàn, không đắt, và có thể giảm nguy cơ bệnh tim mạch Metformin được cho là an toàn với người

có mức lọc cầu thận (eGFR-estimated glomerular filtration rate) ≥30 mL/min/1.73 m2 Ngừng dùng metformin khi buồn nôn, nôn, mất nước Định kỳ đánh giá thiếu hụt vitamin B12 ở người dùng metformin do thuốc gây thiếu vitamin B12, đặc biệt ở người thiếu máu hoặc bệnh thần kinh ngoại biên Với người có chống chỉ định hoặc không dung nạp metformin có thể cân nhắc các nhóm thuốc điều trị đầu tay khác (sulfonylure, TZD, ức chế DPP-4, ức chế SGLT2, các chất chủ vận thụ thể GLP-1, insulin)

Hiện nay tại một số nước trên thế giới không khuyến cáo sử dụng nhóm TZD do tăng nguy cơ biến cố tim mạch (rosiglitazon), hoặc ung thư bàng quang (pioglitazon)

Khi A1C ≥ 9% (75mmol/mol) cân nhắc trị liệu phối hợp 2 thuốc để nhanh chóng đạt mục đích A1C Nếu các thuốc khác không hiệu quả, insulin nên được cân nhắc dùng trong bất kỳ trị liệu phối hợp nào Cân nhắc dùng insulin trong điều trị phối hợp khi glucose máu ≥300 mg/dL (16.7 mmol/L) hoặc A1C ≥ 10% (86 mmol/mol) hoặc khi đường huyết cao có triệu chứng (ví dụ đái nhiều, khát nhiều,…) Khi tình trạng nhiễm độc glucose được giải quyết, có thể lựa chọn chế độ điều trị đơn giản hơn [16] Theo Bộ Y tế Việt Nam (2015):

Thuốc lựa chọn ban đầu với đơn trị liệu là metformin với người BMI ≥23kg/m2 Với người BMI <23 nên chọn nhóm sulfonylure

Nếu A1C ≥ 9% mà glucose máu lúc đói >13,0mmol/l có thể cân nhắc dùng hai loại thuốc viện hạ glucose máu phối hợp Nếu A1C ≥ 9% mà glucose máu lúc đói

>15,0mmol/l có thể xét chỉ định dùng ngay insulin [2]

Theo ADA 2017, một nghiên cứu so sánh thấy rằng nếu thêm một thuốc không phải insulin vào đơn trị liệu ban đầu thì có thể giảm A1C từ 0,9-1,1% Nếu sau 3 tháng không đạt mục tiêu A1C, cân nhắc kết hợp metformin với một trong sáu loại thuốc: sulfonylure, TZD, ức chế DPP-4, ức chế SGLT2, các chất chủ vận thụ thể GLP-1,

insulin Nếu sau 3 tháng không đạt mục tiêu A1C với trị liệu phối hợp hai thuốc thì chuyển sang dùng trị liệu ba thuốc Nếu sau 3 tháng không đạt mục tiêu A1C với trị liệu phối hợp ba thuốc thì kết hợp với thuốc tiêm (insulin) [16]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

- Đối tượng nghiên cứu là bệnh nhân được chẩn đoán mắc ĐTĐ typ 2 đang điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Đa khoa huyện Đông Hưng - Thái Bình từ tháng 01/2017 đến tháng 25/8/2017

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Bệnh nhân được chẩn đoán xác định là ĐTĐ typ 2 đang được điều trị ngoại trú bằng thuốc

- Bệnh nhân điều trị đủ ba tháng trong thời gian theo dõi

- Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân phải nhập viện để điều trị nội trú

- Bệnh nhân phải điều trị bệnh khác có ảnh hưởng đến kết quả điều trị như bệnh tụy ngoại tiết, bệnh lý nội tiết, bệnh nhân dùng thuốc điều trị HIV, thuốc chống thải ghép, thuốc làm tăng đường huyết như glucocorticoid,

- Bệnh nhân không điều trị đủ thời gian 3 tháng liên tục hoặc không được làm xét nghiệm HbA1C

2.1.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

- Thời gian từ 01/01/2017 đến 25/08/2017

- Địa điểm: Phòng khám Nội tiết - Khoa khám bệnh - Bệnh viện Đa khoa huyện Đông Hưng - tỉnh Thái Bình

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Nghiên cứu dọc thời gian, sử dụng bằng phương pháp mô tả tiến cứu không can thiệp

- Theo dõi bệnh nhân liên tục trong 3 tháng, bệnh nhân được đánh giá lúc bắt đầu nghiên cứu và đánh giá lại hàng tháng

2.2.2 Mẫu nghiên cứu

- Kỹ thuật chọn mẫu:

Chọn mẫu thuận tiện, không xác xuất, thu nhận toàn bộ các bệnh nhân thỏa mãn

tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ

- Cỡ mẫu:

Trong thời gian nghiên cứu từ 01/01/2017 đến 25/08/2017, chúng tôi đã thu thập được tổng cộng 207 bệnh nhân được chẩn đoán xác định là ĐTĐ typ 2 đang được điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Đa khoa huyện Đông Hưng - Thái Bình được bác sỹ chỉ định điều trị ngoại trú bằng thuốc tại Khoa khám bệnh thỏa mãn đủ các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu

Trong thời gian nghiên cứu, bệnh nhân được bác sĩ khám lâm sàng, sau đó cho

làm các xét nghiệm sinh hóa tại khoa xét nghiệm Khi có kết quả xét nghiệm, bác sĩ sẽ

kê đơn thuốc, hẹn tái khám sau 1 tháng

Thông tin bệnh nhân và các kết quả xét nghiệm được thu thập theo mẫu phiếu thu thập thông tin (phụ lục 1) tại các thời điểm khác nhau theo lưu đồ sau:

Chọn bệnh nhân nghiên cứu

Thời điểm bắt đầu nghiên cứu To, ghi lại các thông tin sau:

- Thông tin về bệnh nhân: Họ tên, địa chỉ, tuổi, giới tính, nghề nghiệp, bệnh mắc kèm, biến chứng, BMI, huyết áp

- Xét nghiệm sinh hóa máu: Glucose máu lúc đói, HbA1C, cholesterol toàn phần, triglycerid,

- Đơn thuốc điều trị tại thời điểm To: Tên thuốc, hoạt chất, hàm lượng, cách dùng, liều dùng

Thời điểm sau 1 tháng và sau 2 tháng điều trị (T1, T2), ghi lại các thông tin sau:

- Thể trạng của bệnh nhân: BMI, huyết áp

- Xét nghiệm sinh hóa máu: Glucose máu lúc đói, cholesterol toàn phần, triglycerid,

- Đơn thuốc điều trị tại thời điểm T1, T2: Tên thuốc, hoạt chất, hàm lượng, cách dùng, liều dùng

- Phỏng vấn về phản ứng bất lợi xảy ra trong quá trình sử dụng thuốc

2.3 Các nội dung nghiên cứu

2.3.1 Một số đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

- Một số đặc điểm chung của bệnh nhân trong nghiên cứu: tuổi, giới tính, bệnh mắc kèm, BMI, huyết áp

- Các chỉ số cận lâm sàng tại thời điểm ban đầu (To)

2.3.2 Phân tích sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu

2.3.2.1 Đặc điểm sử dụng thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 trong mẫu nghiên cứu

- Danh mục thuốc điều trị ĐTĐ typ 2

- Các phác đồ điều trị được sử dụng

- Tỷ lệ và lý do thay đổi phác đồ

- Các biến cố bất lợi (AE) bệnh nhân gặp phải trong quá trình điều trị

2.3.2.2 Phân tích tính hợp lý trong sử dụng thuốc

- Lựa chọn thuốc trên bệnh nhân mới chẩn đoán

- Phân tích sử dụng insulin

- Phân tích sử dụng thuốc ĐTĐ dạng uống theo độ lọc cầu thận

- Phân tích sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu

2.3.2.3 Phân tích hiệu quả điều trị

- Phân tích sự thay đổi chỉ số glucose máu lúc đói

- Phân tích sự thay đổi chỉ số HbA1C

- Phân tích sự thay đổi chỉ số huyết áp

- Phân tích sự thay đổi các chỉ số lipid máu

Thời điểm sau 3 tháng điều trị (T3), ghi lại các thông tin sau:

- Thể trạng của bệnh nhân: BMI, huyết áp

- Xét nghiệm sinh hóa máu: Glucose máu lúc đói, HbA1C, cholesterol toàn phần, triglycerid,

- Đơn thuốc điều trị tại thời điểm T3: Tên thuốc, hoạt chất, hàm lượng, cách dùng, liều dùng

- Phỏng vấn về phản ứng bất lợi xảy ra trong quá trình sử dụng thuốc

2.4 Các tiêu chuẩn đánh giá sử dụng trong nghiên cứu

2.4.1 Chỉ tiêu đánh giá chỉ số khối cơ thể (BMI)

Thể trạng của bệnh nhân được kết luận căn cứ vào chỉ số BMI được tính theo công thức: BMI = Cân nặng (kg)/[chiều cao(m)]2

Bảng 2.1 Chỉ tiêu đánh giá chỉ số khối cơ thể [2]

Phân loại BMI (kg/m 2 )

2.4.2 Chỉ tiêu đánh giá glucose máu, HbA 1 C, lipid máu, huyết áp

Trong nghiên cứu này, chúng tôi dựa vào mục tiêu điều trị trong “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh nội tiết-chuyển hóa” của Bộ Y tế năm 2015 và hướng dẫn

điều trị của ADA 2017 để đưa ra các tiêu chuẩn đánh giá hiệu quả điều trị [2], [16]

Bảng 2.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán hiệu quả điều trị

Triglycerid mmol/L 1,5 ≤ 2,3 > 2,3

* Mức HbA1C được điều chỉnh theo thực tế lâm sàng của từng đối tượng Người bệnh trẻ, mới chẩn đoán ĐTĐ chưa có biến chứng mạn tính, không có bệnh mắc kèm cần giữ mức HbA1C ở mức 6,5% Người bệnh lớn tuổi,bị ĐTĐ đã lâu, có biến chứng mạn tính, có nhiều bệnh mắc kèm nên giữ mức HbA1C ≤7,5%

** Người có biến chứng thận ĐTĐ mức huyết áp mục tiêu ≤130/80 mmHg,

Người không có biến chứng thận ĐTĐ mức huyết áp mục tiêu ≤140/80mmHg

*** Người có tổn thương tim mạch LDL – C nên dưới 1,7mmol/L (70mg/dL)

2.4.3 Cơ sở phân tích tính hợp lý trong việc sử dụng thuốc cho BN mới chẩn đoán ĐTĐ typ 2

Theo ADA 2017 Chúng tôi rút ra một số tiêu chuẩn đánh giá như sau:

- Lựa chọn đơn trị liệu ban đầu là metformin, khi có chống chỉ định hoặc không dung nạp metformin thì có thể chọn một trong các loại thuốc sulfonylure, TZD, ứcchế DPP-4, ứcchế SGLT2, các chất đồng vận thụ thể GLP-1, insulin nền Metformin an toàn khi độ lọc cầu thận >30ml/phút

- Khi HbA1C ≥ 9,0% cân nhắc sử dụng phối hợp hai thuốc ngay (metformin phối hợp một trong các thuốc sulfonylure, TZD, DPP-4 inhibitor, SGLT2 inhibitor, GLP-1 receptor agonist, insulin nền, khi có chống chỉ định hoặc không dung nạp metformin thì có thể chọn hai trong các loại thuốc sulfonylure, TZD, DPP-4 inhibitor, SGLT2 inhibitor, GLP-1 receptor agonist, insulin nền) [16]

- Các trường hợp sử dụng insulin khác

+ Bệnh nhân ĐTĐ suy thận có CCĐ dùng thuốc hạ glucose máu đường uống, bệnh nhân có tổn thương gan

+ Bệnh nhân ĐTĐ mang thai hoặc ĐTĐ thai kỳ

+ Bệnh nhân ĐTĐ typ 2 đang mắc một bệnh cấp tính khác như nhiễm trùng nặng, nhồi máu cơ tim, đột quỵ

+ Bệnh nhân điều trị bằng thuốc viên không hiệu quả hoặc dị ứng với thuốc viên

hạ glucose máu [2]

2.4.5 Phân tích sử dụng thuốc theo độ lọc cầu thận

- Độ lọc cầu thận được đánh giá thông qua nồng độ creatinin máu, được tính theo

công thức Cockroft & Gault:

CCr = [(140-tuổi) x cân nặng (kg)] / [72 x creatinin máu (mg/dL)]

Nếu là nữ thì lấy trị số trên x 0.85

(Đổi đơn vị Creatinin từ µmol/L sang mg/dL: x 0,0113)

- Đánh giá các giai đoạn của bệnh thận mạn tính theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh Nội tiết-Chuyển hóa” của Bộ Y tế 2015

- Khuyến cáo về sử dụng metformin trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận:

Bảng 2.4 Liều metformin theo độ lọc cầu thận [23]

Độ lọc cầu thận (ml/phút) Liều tối đa metformin (mg/ngày)

Bảng 2.5 Khuyến cáo sử dụng các thuốc điều trị ĐTĐ nhóm sulfonylurea [22]

Theo khuyến cáo của ADA 2017:

- Dùng aspirin (75-162mg/ngày) như chiến lược phòng ngừa thứ phát cho người bệnh ĐTĐ và có tiền sử bệnh tim mạch liên quan đến xơ vữa động mạch

- Với người bệnh tim mạch liên quan đến xơ vữa động mạch và dị ứng aspirin thì

- Khi cân nhắc dùng aspirin cho bệnh nhân ĐTĐ dưới 50 tuổi có nhiều yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch liên quan xơ vữa động mạch, cần đánh giá các yếu tố lâm sàng [16]

2.4.7 Khuyến cáo sử dụng statin

Theo ADA 2017 chúng tôi có bảng sau

Bảng 2.6 Khuyến cáo sử dụng statin

Tuổi Yếu tố nguy cơ Khuyến cáo liều

*: phải phối hợp với thay đổi lối sống

**: gồm LDL>2,6mmol/L, tăng HA, hút thuốc, thừa cân, béo phì, tiền sử gia đình có bệnh TMXV sớm

2.5 Phương pháp xử lý số liệu

- Sử dụng các phương pháp thống kê mô tả để thể hiện kết quả nghiên cứu Các

số liệu được trình bày dưới dạng ± SD (trung bình ± độ lệch chuẩn) nếu biến số phân phối chuẩn và dưới dạng trung vị nếu biến số phân bố không chuẩn

- So sánh sự khác biệt về giá trị trung bình của hai mẫu sử dụng test T-student với các số liệu tuân theo luật phân bố chuẩn, test Wilcoxon với số liệu theo cặp không tuân theo luật phân bố chuẩn

- So sánh sự khác biệt về tỷ lệ sử dụng test Chi-square ( χ2)

- Sự khác biệt được coi là có ý nghĩa thống kê khi P-value < 0,05

- Phần mềm Excel hoặc SPSS