Nồng độ hs CRP huyết tương và hình thái, tổn thương động mạnh cảnh đoạn ngoài sọ ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC NGUYỄN THỊ HIẾU NỒNG ĐỘ hs - CRP HUYẾT TƯƠNG VÀ HÌNH THÁI, TỔN THƯƠNG ĐỘNG MẠCH CẢNH ĐOẠN NGOÀI SỌ Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 Chuyên ng

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGUYỄN THỊ HIẾU

NỒNG ĐỘ hs - CRP HUYẾT TƯƠNG VÀ HÌNH THÁI, TỔN THƯƠNG ĐỘNG MẠCH CẢNH ĐOẠN NGOÀI SỌ Ở BỆNH NHÂN

ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

THÁI NGUYÊN - NĂM 2016

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGUYỄN THỊ HIẾU

NỒNG ĐỘ hs - CRP HUYẾT TƯƠNG VÀ HÌNH THÁI, TỔN THƯƠNG ĐỘNG MẠCH CẢNH ĐOẠN NGOÀI SỌ

Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2

Chuyên ngành: NỘI KHOA

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả nghiên cứu trong luận văn là trung thực, khách quan và chưa được ai công bố trong bất cứ công trình nào khác Nếu sai tôi hoàn toàn chịu

trách nhiệm

Tác giả

Nguyễn Thị Hiếu

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo, Bộ môn Nội, các thầy giáo, cô giáo của Trường Đại học Y Dược - Đại học Thái Nguyên; Ban Giám đốc Trung tâm Y tế dự phòng Thái Nguyên, đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi học tập và nghiên cứu

Với lòng biết ơn sâu sắc tôi xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS Trịnh Xuân Tráng, TS Bùi Thị Thu Hương, các thầy, cô giáo đã trực tiếp hướng dẫn và tận tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám đốc, Phòng Kế hoạch Tổng hợp, Khoa Khám bệnh, Khoa Sinh hóa, Khoa Thăm dò chức năng Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên đã tạo điều kiện cho tôi trong quá trình nghiên cứu

Xin cảm ơn gia đình, bạn bè và đồng nghiệp cùng toàn thể anh chị em lớp Cao học Nội K18 đã giúp đỡ, động viên tôi trong thời gian học tập và nghiên cứu để tôi hoàn thành luận văn này

Xin trân trọng cảm ơn!

Thái nguyên, tháng 11 năm 2016

Tác giả

Nguyễn Thị Hiếu

CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN

ADA American Diabetes Association (Hiệp hội Đái tháo đường

Hoa Kỳ) BMI Chỉ số khối cơ thể

CDC Trung tâm kiểm soát dịch bệnh (Center of Disease Control)

CT Cholesterol

CRP Protein phản ứng C (C- Reactive Protein)

ĐMC Động mạch cảnh

ĐTĐ Đái tháo đường

HbA1c Hemoglobin gắn đường (Glycosylated Hemoglobin)

HDL-C Lipoprotein tỷ trọng cao (High Density Lipoprotein-

Cholesterol) Hs-CRP Protein phản ứng C độ nhạy cao (High Sensitivity C- Reactive

Protein) IMT Bề dày lớp áo trong - áo giữa (Intima media thickness)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 35 Bảng 3.2 Kết quả chỉ số lipid máu của các đối tượng nghiên cứu 36 Bảng 3.3 Kết quả kiểm soát glucose máu và HbA1C của các đối tượng

nghiên cứu

37

Bảng 3.4 Kết quả hs-CRP của các đối tượng nghiên cứu 37 Bảng 3.5 Kết quả phân độ hs-CRP ở đối tượng nghiên cứu 38 Bảng 3.6 Nồng độ trung bình hs-CRP huyết tương theo nhóm tuổi 38 Bảng 3.7 Kết quả nồng độ trung bình hs-CRP huyết tương theo giới 39 Bảng 3.8 Sự thay đổi nồng độ hs-CRP huyết tương theo BMI 39 Bảng 3.9 Sự thay đổi nồng độ hs-CRP huyết tương theo thời gian phát

Bảng 3.21 Số lượng MXV động mạch cảnh của đối tượng nghiên cứu 49 Bảng 3.22 So sánh đặc điểm hình thái động mạch cảnh giữa nhóm có tăng

TỔNG QUAN ………

Error! Bookmark not defined

1.1 Đái tháo đường Error! Bookmark not defined 1.2 Protein phản ứng-C (C reactive protein-CRP)Error! Bookmark not defined

1.3 Vữa xơ động mạch ở bệnh nhân đái tháo đườngError! Bookmark not defined

Chương 2

……… ……….Error! Bookmark not defined

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN

CỨU… … ……….…Error! Bookmark not defined

2.1 Đối tượng nghiên cứu Error! Bookmark not defined 2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu Error! Bookmark not defined 2.3 Phương pháp nghiên cứu Error! Bookmark not defined 2.4 Các chỉ tiêu nghiên cứu Error! Bookmark not defined 2.5 Tiêu chuẩn đánh giá và các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu Error! Bookmark not defined

2.6 Phương pháp xử lý số liê ̣u Error! Bookmark not defined.

2.7 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu Error! Bookmark not defined

Chương 3……….……….……… Error! Bookmark not defined

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……….……….……… … Error! Bookmark not defined

3.1 Đặc điểm chung của nhóm đối tượng nghiên cứuError! Bookmark not defined

3.2 Kết quả hs-CRP huyết tương và hình thái, tổn thương động mạch cảnh

đoạn ngoài sọ Error! Bookmark not defined

3.3 Mối liên quan giữa nồng độ hs-CRP huyết tương và tình trạng tổn

thương ĐMC đoạn ngoài sọ Error! Bookmark not defined

Chương 4……….……….………

……Error! Bookmark not defined

BÀN LUẬNError! Bookmark not defined

4.1 Đặc điểm chung của nhóm đối tượng nghiên cứuError! Bookmark not defined

4.2 Nồng độ hs-CRP huyết tương và hình thái tổn thương động mạch cảnh đoạn ngoài sọ bằng siêu âm ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 tại Bệnh viện

Trung ương Thái Nguyên Error! Bookmark not defined

4.3 Mối liên quan giữa nồng hs-CRP huyết tương và tình trạng tổn thương

động mạch cảnh đoạn ngoài sọ ở đối tượng nghiên cứuError! Bookmark not defined

KẾT LUẬN

……….……….……… Error! Bookmark not defined

KHUYẾN NGHỊ……….……….………

……Error! Bookmark not defined

TÀI LIỆU THAM KHẢO……….……….……… Error! Bookmark not defined.

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường (ĐTĐ) là một trong những bệnh phổ biến nhất thế giới hiện nay, là mối quan tâm của các chuyên gia y tế và sự chú ý của các nhà quản lý xã hội ĐTĐ týp 2 phát triển luôn gắn với sự tăng tỷ lệ các biến chứng mạn tính như các biến chứng về mắt, tim, thận, thần kinh; một trong những

biến chứng nặng nề của bệnh ĐTĐ là biến chứng mạch máu Trong đó, biến chứng mạch máu lớn là nguyên nhân bệnh tật và tử vong hàng đầu ở bệnh nhân ĐTĐ [22] Theo ước tính của Liên đoàn đái tháo đường thế giới, năm

2012 trên toàn thế giới có 371 triệu người bệnh đái tháo đường và ước tính đến năm 2030 sẽ có 552 triệu người mắc bệnh đái tháo đường ĐTĐ được xếp vào nhóm 10 bệnh mạn tính không lây nhiễm đứng hàng đầu thế kỷ 21 [44]

Y học ngày nay đề cập nhiều đến vai trò quan trọng của hiện tượng viêm trường diễn thành mạch trong cơ chế bệnh sinh của các bệnh xơ vữa động mạch (XVĐM) Trên cơ sở viêm trường diễn này sẽ lắng đọng các loại lipid, dần dần gây XVĐM, yếu tố viêm giữ vai trò chính trong tất cả các giai đoạn của mảng xơ vữa, từ giai đoạn sớm hình thành đến giai đoạn mảng xơ vữa phát triển

và ngay cả lúc mảng xơ vữa bị vỡ, gây tắc nghẽn dòng chảy trong động mạch làm xuất hiện các biến chứng Phản ứng viêm tại lớp nội mạc mạch máu không những tham gia vào cơ chế bệnh sinh của bệnh, mà còn là yếu tố làm duy trì, phát triển quá trình biến chứng và tăng tỷ lệ tử vong [60]

Quá trình viêm này có thể phát hiện được bằng xét nghiệm CRP (protein phản ứng C, C- Reactive protein) - một yếu tố chỉ điểm nhạy nhất của viêm

và nhiễm trùng Khi có phản ứng viêm thì nồng độ CRP tăng; tuy nhiên, trong viêm do XVĐM là hiện tượng viêm mạn ở mức độ thấp nên không gây tăng CRP thông thường Nhờ sự tiến bộ của kỹ thuật, những năm gần đây đã có thể phát hiện CRP ở mức rất thấp, từ 0,1-0,2 mg/l, đó là xét nghiệm định lượng CRP độ nhạy cao (High Sensitivity C-Reactive protein - hs-CRP) và hs-CRP đã được dùng phổ biến trong các bệnh tim mạch, bệnh chuyển hoá, ĐTĐ Xét nghiệm hs-CRP phát hiện những thay đổi rất nhỏ của CRP trong quá trình viêm thành mạch; mặc dù nồng độ CRP trong máu vẫn trong giới hạn bình thường (≤10 mg/l), những thay đổi đó của hs-CRP cộng với các chỉ số về lipid máu giúp tiên lượng và dự báo các biến cố như: đột quỵ, hội chứng mạch

vành cấp… trong tương lai Siêu âm động mạch cảnh là một xét nghiệm không xâm nhập, an toàn, dễ thực hiện, giúp phát hiện và chẩn đoán sớm tổn thương

xơ vữa động mạch Vì vậy, việc định lượng hs-CRP kết hợp với siêu âm động mạch cảnh sẽ góp phần rất lớn cho điều trị và dự phòng biến chứng của bệnh Nhiều nghiên cứu của các tác giả trong nước cũng như trên thế giới khi tiến hành nghiên cứu nồng độ hs-CRP ở bệnh nhân đái tháo đường đều ghi nhận sự gia tăng nồng độ hs-CRP có liên quan đến sự xuất hiện, tiến triển cũng như biến chứng của đái tháo đường [12]

Tuy nhiên, tại Thái Nguyên chúng tôi thấy ít có đề tài nghiên cứu về nồng độ hs-CRP trên bệnh nhân đái tháo đường; đặc biệt xác định mối liên quan giữa nồng độ hs-CRP với tổn thương động mạch cảnh ở bệnh nhân đái

tháo đường týp 2 Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nồng độ hs-CRP huyết tương và hình thái, tổn thương động mạch cảnh đoạn ngoài sọ ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 ” với hai mục tiêu sau:

mạch cảnh đoạn ngoài sọ trên siêu âm ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên

thái tổn thương động mạch cảnh đoạn ngoài sọ ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

Chương 1

TỔNG QUAN 1.1 Đái tháo đường

1.1.1 Định nghĩa

Tháng 1 năm 2003 các chuyên gia thuộc Ủy ban chẩn đoán và phân loại bệnh đái tháo đường Hoa Kỳ đã đưa ra định nghĩa: “Đái tháo đường là một

nhóm các bệnh chuyển hóa có đặc điểm là glucose huyết tăng do hậu quả của

sự thiếu hụt bài tiết insulin, khiếm khuyết trong các hoạt động của insulin hoặc cả hai”

1.1.2 Đặc điểm dịch tễ bệnh đái tháo đường

Trong những năm gần đây, tỷ lệ đái tháo đường gia tăng mạnh mẽ trên toàn cầu, Tổ chức Y tế thế giới (WHO) đã lên tiếng báo động vấn đề nghiêm trọng này trên toàn thế giới Theo một thông báo của Hiệp hội Đái tháo đường Quốc tế (IDF), năm 2012 cả thế giới có 371triệu người mắc bệnh ĐTĐ, khu vực Đông nam Á có 70 triệu người mắc bệnh ĐTĐ, chiếm 1/5

số người mắc bệnh trên toàn cầu Theo ước tính của WHO, đến năm

2030 sẽ có khoảng 552 triệu người bị ĐTĐ [44]

Tỷ lệ bệnh đái tháo đường thay đổi theo từng nước có nền công nghiệp phát triển hay đang phát triển và thay đổi theo từng vùng địa lý khác nhau Trong đó, nơi có tỷ lệ đái tháo đường cao nhất là khu vực Bắc Mỹ (7,8%), khu vực Địa Trung Hải và khu vực Trung Đông (7,7%), châu Âu (4,9%) và châu Phi (1,2%) [1]

Tại Việt Nam, theo công bố của WHO năm 2012 có 3,16 triệu người mắc bệnh ĐTĐ; năm 2013, trong kết quả công bố của “Dự án phòng chống đái tháo đường Quốc gia” do Bệnh viện Nội tiết Trung ương thực hiện năm

2012 trên 11.000 người tuổi 30-69 tại 6 vùng gồm: miền Núi phía Bắc, Đồng bằng sông Hồng, Duyên hải miền Trung, Tây Nguyên, Đông Nam Bộ và Tây Nam Bộ đã cho thấy tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ là 5,7% (tỷ lệ mắc cao nhất ở Tây Nam Bộ là 7,2%, thấp nhất là Tây Nguyên 3,8%) Tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose cũng gia tăng mạnh mẽ từ 7,7% năm 2002 lên gần 12,8% năm 2012 Như vậy, tỷ lệ mắc ĐTĐ ở Việt Nam 10 năm qua đã tăng gấp đôi Đây là con

số đáng báo động vì trên thế giới, phải trải qua 15 năm tỷ lệ mắc ĐTĐ mới tăng gấp đôi

1.1.3 Chẩn đoán đái tháo đường

Bệnh nhân được chẩn đoán xác định ĐTĐ, theo tiêu chuẩn chẩn đoán của ADA 2011 [43]:

- Glucose huyết tương lúc đói ≥ 7,0 mmol/l (làm xét nghiệm ít nhất hai lần)

- Glucose huyết tương bất kì ≥ 11,1 mmol/l (làm xét nghiệm ít nhất hai lần)

- Glucose huyết tương 2 giờ sau uống 75g glucose ≥ 11,1 mmol/l

- HbA1c ≥ 6,5%

1.1.4 Phân loại bệnh đái tháo đường

- ĐTĐ týp 1: do bệnh tự miễn dịch, các tế bào  tuyến tuỵ bị phá huỷ bởi chất trung gian miễn dịch, sự phá huỷ này có thể nhanh hoặc chậm Tiến triển nhanh gặp ở người trẻ <30 tuổi, triệu chứng lâm sàng rầm rộ khát nhiều, uống nhiều, sút cân, mệt mỏi Xuất hiện các tự kháng thể kháng đảo tuỵ (ICA: islet cell autoantibodies), tự kháng thể kháng insulin và tự kháng thể kháng GAD (autoantibodies to glutamic acid decarboxylase) trong 85 - 90% trường hợp Biến chứng cấp tính hay gặp là hôn mê nhiễm toan ceton Điều trị bắt buộc phải điều trị bằng insulin Tỷ lệ gặp <10% Thể tiến triển chậm hay gặp ở người lớn, gọi là ĐTĐ tự miễn dịch tiềm tàng ở người lớn (LADA: latent autoimmune diabetes in adults)

- ĐTĐ týp 2: ĐTĐ týp 2 trước đây được gọi là ĐTĐ không phụ thuộc insulin, ĐTĐ ở người lớn, bệnh có tính gia đình đặc trưng của ĐTĐ týp 2 là kháng insulin đi kèm với thiếu hụt insulin tương đối Tuổi

>30 tuổi, triệu chứng lâm sàng âm thầm từ từ, thường phát hiện muộn Biến chứng cấp tính hay gặp là hôn mê áp lực thẩm thấu Có thể điều trị bằng chế độ ăn, thuốc uống hoặc insulin, tỷ lệ gặp 90-95%

- ĐTĐ thai kỳ: ĐTĐ thai kỳ là tình trạng rối loạn dung nạp glocose xảy ra trong thời kỳ mang thai

- Các tình trạng tăng glucose huyết đặc biệt khác: Giảm chức năng

tế bào beta do khiếm khuyết gen: MODY 1, MODY 2, MODY 3, ĐTĐ

ty lạp thể, giảm hoạt tính insulin do khiếm khuyết gen Bệnh lý tuyến tụy: viêm tụy, xơ sỏi tụy, ung thư tụy… Một số bệnh nội tiết: to đầu chi, hội chứng Cushing… do thuốc, hóa chất, do nhiễm khuẩn

1.1.5 Viêm và cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường týp 2

Nhiều tác giả cho rằng phản ứng viêm được xem như yếu tố then chốt tham gia vào cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ; tuy nhiên, nguyên nhân vì sao có phản ứng viêm ở bệnh nhân ĐTĐ thì còn chưa thật sáng tỏ [37] Một số tác giả cho rằng viêm ở bệnh nhân ĐTĐ có liên quan tới tình trạng kháng insulin trong đó vai trò của béo phì và tổ chức mỡ được nhiều tác giả đề cập tới [37], [50]; Ahmed Al-Shukaili, Saif AL-Ghafri [37] cho rằng tổ chức mỡ thừa ở người béo phì và người ĐTĐ týp 2 phát triển làm sản sinh ra TNF-α (tumor necrosis factor-α), interleukin-6 (IL-6) và các trung gian hóa học khác tham gia vào pha cấp của quá trình viêm

Rất nhiều các tiền chất viêm và các cytokin tham gia và cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ, các chất như: C-reactive protein plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1); amyloid-A; α-1-acid glyco protein; haptoglobin… tham gia làm tăng tình trạng kháng insulin, chúng tăng ở pha sớm của ĐTĐ týp 2 và tăng dần cùng với thời gian tiến triển của ĐTĐ [37]

Tác giả Caparevic Z cho rằng sự tích tụ, tăng bám dính và thay đổi tính oxy hóa của LDL-cholesterol là nguyên nhân khởi phát quá trình viêm

Rất nhiều quan điểm hiện nay cho rằng trong cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ týp 2 có hiện diện của phản ứng viêm ở mức độ thấp (low-grade inflammation); nhiều nghiên cứu chỉ rõ có sự tăng bất thường các marker viêm ở bệnh nhân mới phát hiện ĐTĐ như: hs-CRP, IL6

Nhóm tác giả Andreas Festa, MD (2005) [62] cho rằng viêm là một phần của hiện tượng kháng insulin; sự tăng CRP ở bệnh nhân ĐTĐ có liên quan tới hiện tượng kháng insulin, sau đó là do biến chứng xơ vữa mạch máu của đái tháo đường

1.1.6 Viêm và biến chứng mạn tính của đái tháo đường

Các tác giả Juan F Navarrol và Carmen Mora (2001) [73], qua việc tổng kết nhiều nghiên cứu về viêm và biến chứng của ĐTĐ cho thấy các biến chứng mạch máu nhỏ do ĐTĐ nguyên nhân chính là do tăng đường máu kéo dài, làm rối loạn chuyển hóa tại chỗ gây biến đổi một số enzym, làm rối loạn

cơ chế điều hòa các cytokin Tác giả này phân tích cơ chế của viêm trong biến chứng thần kinh ngoại biên và biến chứng động mạch võng mạc và đưa ra kết luận rằng viêm có liên quan đến sinh bệnh học của biến chứng thần kinh ngoại biên và biến chứng động mạch võng mạc do ĐTĐ

Nguồn: Andreas Pfützner “Circulating Biomarkers of Typ2 Diabetes and Atherosclerosis”, Institute for Clinical Research and Development Mainz, GermanyMainz, Germany

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh hiện tượng viêm tham gia vào cơ chế bệnh sinh của bệnh thận do ĐTĐ: Juan F Navarrol và Carmen Mora [73] tổng kết các nghiên cứu cho thấy sự gia tăng CRP, IL6 liên quan đến tổn thương màng đáy và tổn thương cầu thận do ĐTĐ; một số tác giả còn đưa ra gợi ý dùng các thuốc chống viêm trong điều trị và phòng bệnh thận do đái tháo đường [73]

Oliver Schnell và cộng sự (2013) kết luận có mối tương quan giữa CRP, HbA1c và nguy cơ tim mạch trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2 [68]

hs-AGTabak và cộng sự (2010) kết luận rằng tử vong do các biến cố tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 tăng song hành cùng nồng độ hs-CRP [36]

1.2 Protein phản ứng-C (C reactive protein-CRP)

1.2.1 Sơ lược về lịch sử và cấu trúc của protein phản ứng-C

Năm 1930, Wiliam.S Tillette đã tìm được một loại protein có khả năng kết tủa với C-polysacarid lấy từ phế cầu khuẩn, đặt tên là protein phản ứng-C (C-Reactive protein: CRP) Protein này được tiêm cho thỏ và thu được một kháng thể đặc hiệu, dùng kháng thể đó cho tiếp xúc với huyết tương người có chứa CRP xuất hiện một kết tủa Mức độ kết tủa này phụ thuộc vào nồng độ CRP trong huyết tương người Gan là nơi tổng hợp ra CRP khi cơ thể có một kích thích như các bệnh nhiễm trùng cấp và mạn tính, nhiễm siêu vi và các bệnh lý không nhiễm trùng như: ĐTĐ, THA, béo phì, bệnh mạch vành, bệnh

tự miễn hoặc bệnh ác tính [67]

Thuộc nhóm pentaxin, phân tử CRP có cấu trúc dạng đĩa với 5 chuỗi peptid có hình dạng giống nhau, xếp đối xứng xung quanh một lỗ trung tâm Kích thước đường kính ngoài 102 A0, đường kính lỗ trung tâm 30 A0 Mỗi chuỗi polypeptide có 206 acid amin, với trọng lượng phân tử 110,000-140,000 Dalton [67]

Hình 1.2 Mô hình cấu tạo và hoạt động của CRP

(Nguồn: Subodh Verma et al (2004)

1.2.2 Động học của protein phản ứng-C trong quá trình viêm

Trước khi bắt đầu có diễn tiến tăng CRP sau một kích thích, cần ít nhất vài giờ cho sự hoạt hóa neutrophil, tạo IL-6, trình diện cho quá trình sinh tổng hợp tại gan CRP bắt đầu được tiết ra trong vòng 4-6 giờ sau kích thích viêm

và đạt đỉnh trong khoảng 36-48 giờ Đo hàng loạt CRP tại thời điểm 24 và 48 giờ sau khởi phát bệnh lý đã cải thiện độ nhạy cảm lên tương ứng 82% và 84% Một điều quan trọng phải lưu ý là: CRP vẫn duy trì sự tăng trong vòng 24-48 giờ sau khởi phát nhiễm trùng; thời gian bán hủy sinh học là 19 giờ, giảm 50% nồng độ mỗi ngày sau khi kích thích viêm cấp tính đã được giải quyết, trở về bình thường vào ngày thứ 5-7 sau đợt viêm, bất chấp nó vẫn đang tiếp diễn, trừ khi có một đợt viêm mới; không tăng trong các bệnh lý

mạn tính như: viêm loét đại tràng, leucemia, bệnh ký chủ chống lại mảnh ghép, cho dù có tình trạng tổn thương mô trầm trọng [65].

1.2.3 CRP và hs- CRP

Nhìn chung xét nghiệm CRP và hs-CRP là giống nhau, đều là đo lường một chất protein trong máu (CRP) Tuy nhiên, CRP độ nhạy cao (hs-CRP ) là thử nghiệm đo số lượng CRP rất nhỏ trong máu và hs-CRP cũng được xem như một chỉ điểm dự báo biến chứng mạch máu trên bệnh nhân ĐTĐ

hs-CRP là xét nghiệm có độ nhạy cao, cao hơn xét nghiệm CRP thường tới hàng trăm lần Thông thường thử nghiệm hs-CRP được đo trong khoảng 0,1-10 mg/l và thường được dùng để đánh giá nguy cơ tim mạch

Khác với thử nghiệm hs-CRP thì các thử nghiệm CRP thường xuyên được chỉ định cho những người có nguy cơ bị nhiễm trùng hoặc các bệnh viêm mãn tính; CRP được đo trong khoảng 10-1000 mg /l

và cả lúc mảng xơ vữa bị vỡ và gây tắc nghẽn dòng chảy trong CRP gắn chọn lọc với LDL-C, đặc biệt là chất LDL-C thừa được tìm thấy ở các mảng xơ vữa

và thường đi kèm với nó một bổ thể được hoạt hoá trong các mảng vữa như vậy Phức hợp gắn CRP đó hoạt hoá bổ thể, là một yếu tố tiền viêm, góp phần vào bệnh sinh của xơ vữa động mạch

Khi có phản ứng viêm thì nồng độ CRP tăng Tuy nhiên, trong viêm do

xơ vữa động mạch là hiện tượng viêm mạn ở mức độ thấp nên không gây tăng CRP thông thường

Hiện nay, nhờ sự tiến bộ của kỹ thuật, bằng những phương pháp có độ nhạy cao người ta có thể đo được nồng độ protein phản ứng C ở những mức rất thấp (giá trị bình thường<1mg/l) tạm dịch là protein phản ứng C độ nhạy cao (High sensitivity Reactive, hs-CRP); từ đó, xét nghiệm định lượng hs-CRP ra đời đã được dùng phổ biến trong các bệnh tim mạch, bệnh chuyển hoá

và là ĐTĐ [57], [61], [65], [72] Xét nghiệm hs-CRP phát hiện những thay đổi rất nhỏ của CRP trong quá trình viêm thành mạch mặc dù nồng độ CRP trong máu vẫn trong giới hạn bình thường (< 5mg/l) Những thay đổi đó của CRP cùng với các chỉ số cholesterol, HDL-C, LDL-C giúp ta tiên lượng các nguy cơ xơ vữa động mạch, nguy cơ bệnh mạch vành, thiếu máu cơ tim và nhồi máu cơ tim ngay cả ở những người có vẻ là bình thường; đồng thời giúp theo dõi và điều trị các bệnh nói trên và đánh giá hiệu quả điều trị [8] Có nhiều trường hợp bệnh tim mạch mà cholesterol vẫn bình thường; vì vậy, một

số nghiên cứu nói rằng: hs-CRP là chỉ tiêu quan trọng nhất trong việc tiên lượng, theo dõi điều trị bệnh tim mạch [64]

1.2.5 Cơ chế tổn thương mạch máu của protein phản ứng-C

CRP trực tiếp hoạt hoá nội mô mạch máu gây viêm và làm xơ vữa mạch máu CRP điều hoà sự sao chép của tế bào nội mạc làm rối loạn sự sao chép thông tin của tế bào làm giảm nitric oxyde cơ bản CRP làm tăng stress oxy hoá và giảm độ khả dụng sinh học nitric oxyde sẽ kích thích sản xuất những cytokine tiền viêm như interleukin (IL), TNF-α, protein hoá hướng động tế bào đơn nhân-1 (monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1) hoặc interferon (IFN), làm hấp dẫn tế bào đơn nhân Tăng CRP làm thúc đẩy rối loạn chức năng nội mạc, giảm sản xuất và hoạt tính sinh học của nitric oxyde

Nồng độ CRP tương quan nghịch với sự tổng hợp nitric oxyde cơ bản của nội mạc và làm giảm tính phản ứng của nội mạc mạch máu CRP giúp tế bào đa nhân xâm nhập vào trong thành mạch, kích thích tế bào đa nhân phóng thích

IL, TNF-α, điều hoà những phân tử kết dính trên tế bào nội mạc mạch máu và opsonin hoá LDL-C tạo thuận lợi cho sự thu nhận LDL-C của đại thực bào CRP làm cho tế bào nội mạc dễ bị huỷ hoại và chết theo chương trình bởi tế bào lym pho T CRP hoạt hoá hệ thống bổ thể, kết hợp với phức hợp tấn công màng của tổn thương xơ vữa sớm làm gia tăng viêm [45]

1.2.6 Mối liên quan giữa nồng độ hs-CRP máu và đái tháo đường

Nồng độ hs-CRP tăng cao trong máu là một yếu tố phá hủy thành mạch dẫn đến phá vỡ chức năng vận mạch thông thường; thúc đẩy quá trình tạo huyết khối dẫn đến tình trạng tổn thương hệ thống mạch máu, cả mạch máu lớn và hệ thống vi mạch [57]

Ở bệnh nhân ĐTĐ với nguy cơ cao biến chứng thoái hóa mạch máu (mạch máu lớn và vi mạch), cùng với các chỉ số sinh hóa khác, nồng độ hs-CRP trong máu có thể dùng để tiên lượng các biến chứng tổn thương thành mạch ở các cơ quan đặc biệt là tim và thận Nhiều công trình nghiên cứu đã chứng minh rằng ở người ĐTĐ týp 2 nguy cơ mắc các bệnh tim mạch lớn hơn nhiều so với người không ĐTĐ

Sandya E.P nghiên cứu trên 60 bệnh nhân ĐTĐ týp 2 thời gian 2 năm Nghiên cứu này chứng minh cho thấy hs-CRP phản ánh tình trạng viêm trong bệnh sinh của bệnh thận ĐTĐ týp 2 Nồng độ hs-CRP >3 mg/l cho thấy nguy

cơ mắc bệnh ĐTĐ týp 2 gấp 4 lần và lên tăng gấp 6 lần nếu có bệnh tim mạch kèm theo Người ta nhận thấy nồng độ hs-CRP từ 2-3 mg/l nguy cơ tim mạch tăng cao hơn người có nồng độ hs-CRP thấp và hs-CRP ở mức cao >3 mg/l tăng tỷ lệ tử vong cho bệnh tim mạch gấp 8 lần, nhưng không có giá trị dự đoán cho tử vong khác Vì vậy, hs-CRP tăng không chỉ là yếu tố nguy cơ của

bệnh tim mạch mà còn là nguy cơ phát triển bệnh ĐTĐ týp 2 Tăng cao nồng

độ hs-CRP kèm theo sự gia tăng nồng độ microalbumin niệu (+) cho thấy có

sự kích hoạt các con đường viêm trong sự tiến triển của bệnh tim mạch và bệnh thận Do đó, nồng độ hs-CRP liên tục cao là dấu hiệu dự báo của nguy

cơ tim mạch và bệnh thận trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2 [58]

Tăng nồng độ hs-CRP đã được ghi nhận như yếu tố nguy cơ có tác động gián tiếp lên nhồi máu não thông qua mối liên quan với xơ vữa động mạch cảnh đoa ̣n ngoài sọ, và mối liên quan này là độc lập với các yếu tố nguy cơ đã biết khác [30]

Như vậy, các công trình nghiên cứu của các tác giả trên thế giới và Việt Nam đã chứng minh trong bệnh ĐTĐ; đặc biệt là ĐTĐ týp 2 nồng độ hs-CRP

có liê

n quan đến biến chứng bệnh mạch vành, đột quỵ… Việc tìm hiểu kỹ mối liên quan này sẽ giúp cho việc chẩn đoán và điều trị sớm biến chứng của bệnh ĐTĐ týp 2 nhằm ngăn chặn sự suy giảm sức khoẻ và tàn phế cho bệnh nhân

1.2.7 Một số nghiên cứu về hs-CRP trên thế giới và Việt Nam

1.2.7.1 Trên thế giới

Safiullah.A (2010) nghiên cứu mối liên quan giữa hs-CRP với bệnh đái tháo đường nhận thấy gia tăng nồng độ hs-CRP huyết tương ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 cao hơn có ý nghĩa so với nhóm không bị ĐTĐ (p <0,001) [41] Các tác giả M S Roopakala và Mohd Idrees Khan, Kauser Usman (2012) tiến hành nghiên cứu mối liên quan giữa hs-CRP với HbA1c và microalbumin niệu trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2 kết luận rằng hs-CRP liên quan đến cơ chế sinh bệnh học của bệnh thận do ĐTĐ và có tương quan với việc kiểm soát đường máu [39]

Một nghiên cứu dọc đa trung tâm do nhóm tác giả Oliver Schnell, Ildiko Amann-Zalan (2013) nghiên cứu mối tương quan giữa hs-CRP và việc kiểm

soát HbA1c cho kết luận: khi kiểm soát làm giảm HbA1c thì nồng độ hs-CRP cũng giảm đồng nghĩa với giảm nguy cơ tim mạch [68]

Nghiên cứu “White hall study” do nhóm các tác giả châu Âu AG Tabak,

M Kivimaki, E J Brunner và cộng sự (2010) nghiên cứu theo dõi dọc 14 năm trên 7350 người khỏe mạnh về mối tương quan giữa hs-CRP và biến cố xuất hiện ĐTĐ và chết do bệnh lý tim mạch cho thấy: nhóm 558 người xuất hiện đái tháo đường và 125 người tử vong do các biến cố tim mạch có nồng độ hs-CRP cao hơn nhóm không có biến cố ĐTĐ và chết do bệnh lý tim mạch [36] Những nghiên cứu gần đây cho thấy nồng độ CRP có liên quan đến tiên lượng gần ở bệnh nhân đột quỵ Napoli M.D và cộng sự nghiên cứu về ảnh hưởng của CRP với tiên lượng bệnh nhân đột quỵ lần đầu trong vòng 1 năm, cho thấy nồng độ CRP tăng cao có liên quan đến thang điểm đánh giá đột quỵ CNSS (r = -0,35; p<0,001) Sau theo dõi một năm còn cho thấy nhóm có CRP cao có tỷ lệ tử vong cao hơn rõ rệt (OR = 2,39; CI 95%: 1,28 - 4,49; p<0,05) bất kể các biện pháp điều trị trong thời gian theo dõi Một câu hỏi được đặt ra CRP tăng là do đột quỵ của thiếu máu cục bộ hay CRP chỉ phản ánh tình trạng viêm liên quan đến bệnh sinh của đột quỵ Tuy nhiên có đến 25% số bệnh nhân có mức CRP bình thường sau đột quỵ Điều đó chứng tỏ đột quỵ tự bản thân nó không làm tăng đáp ứng pha cấp Liên quan giữa CRP và khả năng hoạt hoá bổ thể của nó được xem là vai trò chính trong việc làm tăng các biến cố tử vong ở bệnh nhân đột quỵ [56]

Cho đến nay phần lớn các tác giả trên thế giới đã nêu giá trị của xét nghiệm hs-CRP trong máu để tiên đoán, chẩn đoán sớm và theo dõi điều trị bệnh mạnh vành, góp phần giảm nguy cơ tử vong của đột quỵ, nhồi máu cơ tim [38], [58]

1.2.7.2 Ở Việt Nam

Ở Việt Nam, Trịnh Thị Thái Hà (2005) nghiên cứu nồng độ CRP huyết tương trên 79 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 đã ghi nhận nồng độ CRP huyết tương ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 cao hơn có ý nghĩa so với nhóm không bị đái tháo đường [9]

Huỳnh Ngọc Tính và Trần Hữu Dàng (2005) nghiên cứu nồng độ CRP trên 95 bệnh nhân có hội chứng chuyển hoá nhận thấy: Nồng độ CRP ở bệnh nhân hội chứng chuyển hoá cao hơn so với bệnh nhân không có hội chứng chuyển hoá Trương Phi Hùng và Đặng Vạn Phước (2007) nghiên cứu biến đổi nồng độ CRP trên 102 bệnh nhân có bệnh lý mạch vành nhận thấy: nồng

độ CRP ở bệnh nhân có bệnh lý mạch vành cao hơn so với nhóm chứng không có bệnh lý mạch vành [14] Một nghiên cứu khác của Trịnh Xuân Cường (2010) trên 226 bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp: nồng độ hs-CRP ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cao hơn so với bệnh nhân đau ngực không ổn định [4]

Trần Thị Thu Hương và Dương Hồng Thái (2013) nghiên cứu nồng độ hs-CRP trên 203 cán bộ diện bảo vệ sức khỏe tỉnh Thái Nguyên nhận thấy: nồng độ hs-CRP ở có rối loạn glucose huyết cao hơn có ý nghĩa thống kê so với người không có rối loạn glucose huyết [16]

Theo nghiên cứu của Phạm Trung Hà, Diệp Quảng Ninh (2011) ta ̣i Bệnh viện Thống Nhất - Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh trên 168 người, trong đó 48 người bình thường, 74 bệnh nhân bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính và 51 bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp; kết quả cho thấy nồng độ hs-CRP

ở nhóm bệnh tim thiếu máu mạn tính cao hơn có ý nghĩa vói nhóm người bình thường (p<0,05), nồng độ hs-CRP cao nhất ở nhóm nhồi máu cơ tim [8]

Nguyễn Văn Mùi (2014), nghiên cứu nồng độ hs-CRP huyết tương và một

số yếu tố liên quan ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, cho thấy nồng độ hs-CRP

trung bình ở bệnh đái tháo đường týp 2 cao hơn so với người không bị đái tháo đường [24]

1.3 Vữa xơ động mạch ở bệnh nhân đái tháo đường

1.3.1 Giải phẫu động mạch cảnh vùng ngoài sọ

Mỗi bên cổ có một động mạch cảnh (ĐMC) chung, chia đôi thành ĐMC ngoài và ĐMC trong ĐMC trong cung cấp máu cho hầu hết các thành phần đựng trong hộp sọ và ổ mắt ĐMC ngoài cung cấp máu cho các phần còn lại của đầu và cổ

Hi ̀nh 1.3 Ma ̣ch máu vùng cổ trước

1 Động ma ̣ch cảnh chung trái 2 Động mạch dưới đòn trái 3 Tĩnh mạch tay đầu tra ́ i 4 Cung động mạch chủ 5 Động mạch cảnh chung phải

6 Thân tay đầu

* Động mạch cảnh chung

ĐMC chung trái xuất phát từ cung động mạch (ĐM) chủ, ĐMC chung phải từ ĐM thân cánh tay đầu ở phía sau khớp ức đòn Do đó ĐM bên trái có thêm một đoạn ở ngực Khi vào trong cổ, đường đi của hai ĐM giống nhau

Ở người Việt Nam, ĐMC chung phân đôi ở ngang bờ trên sụn giáp (90,1%) tương đương đốt sống cổ C4 thành ĐMC trong và ĐMC ngoài Chiều dài của ĐMC chung phải là 93 mm và đường kính là 6,44 mm, chiều dài của ĐMC chung trái là 12,5 mm và đường kính là 6,92 mm ĐMC chung chỉ chia nhánh bên cùng là ĐMC trong và ngoài

* Động mạch cảnh trong

ĐMC trong bắt đầu từ bờ trên sụn giáp đi phía trên vùng cổ chui qua lỗ ĐMC ở phía dưới xương đá rồi vào ống ĐMC ở trong xương đá và cuối cùng chui ra khỏi xương đá ở đỉnh xương để vào trong hộp sọ đi trong xoang tĩnh mạch hang và tận hết ở mỏm yên trước bằng cách chia thành 4 ngành cùng để cấp máu cho não đó là: ĐM não trước, ĐM não giữa, ĐM thông sau và ĐM mạch mạc trước, để tham gia vào việc tạo nên vòng động mạch não

* Động mạch cảnh ngoài

ĐMC ngoài bắt đầu từ bờ trên sụn giáp đến sau cổ hàm và tận hết ở đó rồi chia thành 2 nhánh cùng là: ĐM hàm và ĐM thái dương nông ĐMC ngoài cho sáu nhánh bên: ĐM giáp trên, ĐM lưỡi, ĐM mặt, ĐM hầu lên,

ĐM chẩm và ĐM tai sau

Hệ thống ĐMC nằm nông vì thế có thể quan sát dễ dàng qua siêu âm với đầu dò có tần số cao trong đánh giá XVĐM [28]

1.3.2 Sơ lược cấu tạo của động mạch

Động mạch gồm có 3 lớp đồng tâm, theo thứ tự từ ngoài vào trong gồm: lớp áo ngoài, lớp áo giữa và lớp áo trong

* Lớp áo ngoài

Đây là lớp ngoài cùng nhất của động mạch, về phía lòng ống tiếp xúc với lá đàn hồi ngoài Vỏ này là mô liên kết bao gồm hỗn hợp chất lỏng lẻo đan xen với nhiều sợi keo, sợi chun, các tế bào cơ trơn và các nguyên bào sợi chạy dọc theo ống mạch Lớp này cũng chứa cả mạch nuôi mạch và các sợi thần kinh Bao bọc

ba tầng áo trên của động mạch là mô liên kết có chứa mạch và thần kinh

* Lớp áo giữa

Là thành phần dày nhất của thành động mạch, áo giữa được cấu tạo bởi những lớp tế bào cơ trơn xếp theo lớp đơn độc hoặc thành nhiều lá, xen kẽ là những lá chun, những sợi tạo keo Các tế bào này được áp sát vào nhau và có thể được gắn kết bằng các phức hợp chất gắn Các tế bào cơ trơn là tế bào chính tạo ra mô liên kết của thành động mạch Lớp áo giữa được giới hạn về phía lòng ống động mạch bằng một lá mô đàn hồi kém liên tục hơn là lá đàn hồi ngoài

* Lớp áo trong

Đó là một lớp tế bào nội mô đơn độc, liên tục, bao phủ tất cả lòng các động mạch Nội mạc mạch được một ống mô đàn hồi có lỗ thủng bao bọc ở phía ngoài, đó là lá đàn hồi bên trong Các tế bào nội mô được gắn với nhau bằng một loạt các phức hợp chất gắn và cũng được gắn tinh vi với màng lưới

tổ chức liên kết lỏng lẻo nằm dưới, đó là lớp đáy Các tế bào nội mô đó lót phủ bình thường tạo thành một hàng rào để kiểm soát các chất từ máu vào thành động mạch, tiết ra một số chất tác động lên sự đông máu, sự co và giãn

cơ trơn mạch phía dưới

1.3.3 Đại cương về xơ vữa động mạch

* Quá trình hình thành XVĐM: Đầu tiên là những tổn thương của lớp tế

bào nội mạc Những tế bào nội mạc tổn thương giảm khả năng sản xuất nitric

oxide (NO) NO được coi là chất chống XVĐM nội sinh quan trọng nhất [62]

Sau khi tế bào nội mô bị tổn thương là sự bám dính của các tiểu cầu, tế bào đơn nhân và đại thực bào có thụ thể cho LDL-Cholesterol (LDL-C) bị oxy hoá Vì thế, chúng sẽ bắt giữ các phân tử này rồi biến đổi thành các tế bào bọt, các tế bào sau này sẽ thâm nhiễm vào thành mạch Các tế bào cơ trơn sẽ

di chuyển từ lớp áo giữa ra lớp nội mạc và tạo nên mảng xơ vữa

Như vậy, tổn thương của tế bào nội mạc là điều kiện tiên quyết khởi động cho quá trình hình thành và phát triển của XVĐM

* Cơ chế bệnh sinh vữa xơ động mạch

Có nhiều giả thuyết về xơ vữa đô ̣ng ma ̣ch, trong đó đáng chú ý là các giả thuyết: mỡ sinh, đơn dòng, đáp ứng tổn thương của Ross, tế bào và giả thuyết

Thành phần cấu trúc của mảng XVĐM chủ yếu là lipid

Những người có nồng độ lipid máu cao hay bị XVĐM hơn những người

có nồng độ lipid máu bình thường

Có thể gây XVĐM trên thực nghiệm động mạch với chế độ ăn nhiều mỡ

và cholesterol

- Giả thuyết đơn dòng: mỗi thương tổn của XVĐM bắt nguồn từ tế bào

cơ trơn, tế bào này là cội nguồn của tất cả các tế bào tăng sinh nằm trong thương tổn

- Giả thuyết tế bào: sự xâm nhập vào thành động mạch của bạch cầu đơn nhân mất khả năng thực bào làm tổn thương hoặc kích thích phát triển các tế bào cơ trơn, đại thực bào, tổ chức liên kết, lipid, phát triển những vùng tổn thương từ đó gây XVĐM

- Giả thuyết về ty lạp thể: các men ty lạp thể tế bào ở thành mạch có thể gây thoái hóa và tích tụ mỡ ở tế bào cơ trơn, nhất là men cholesterol ester hydrolase

- Giả thuyết đáp ứng tổn thương của Ross: lớp nội mạc chịu nhiều nguyên nhân khác nhau như sự tăng cholesterol mạn tính hay do chấn thương, thuốc, vi khuẩn, miễn dịch, tự miễn Tuy nhiên, tổn thương nội mạc mạch máu có thể chỉ là những rối loạn chức năng không nhất thiết phải bong lớp nội mạc như thay đổi tính thấm, thay đổi tính chất chống đông nội mạc, gia tăng bài tiết những chất gây co mạch Nội mạc khi bị tổn thương sẽ làm cho đơn bào gắn vào nội mạc, di chuyển xuyên qua nội mạc và chuyển thành đại thực bào Đại thực bào có khả năng bắt giữ các hạt lipid, nhất là LDL-C đã thoái biến Sự hiện diện của đại thực bào làm gia tăng tổn thương lớp nội mạc

1.3.4 Một số phương pháp đánh giá xơ vữa động mạch cảnh

lên não và tai biến do sự xơ vữa gây nên Tuy nhiên, giá thành của cộng hưởng từ rất cao không thể áp dụng cho đa số người bệnh

* Siêu âm mạch máu

- Nguyên lý siêu âm

Siêu âm (SA) là một dạng năng lượng với những sóng âm tần số cao hơn 20.000 Hertz và tai ta không nghe được Trong chẩn đoán, dùng đầu dò bằng chất áp điện nằm trong một điện trường xoay chiều, tinh thể áp điện này ép vào và giãn ra dưới ảnh hưởng của điện trường xoay chiều và tạo năng lượng

âm học có tần số cao của sóng siêu âm và phát ra đều đặn 1000 xung/giây đi vào trong các tổ chức của cơ thể

Các sóng âm phát ra từ đầu dò, sẽ xuyên qua các cấu trúc của cơ thể đi thẳng theo hướng ban đầu nếu qua một cấu trúc đồng trở kháng, nhưng sẽ dội lại một phần năng lượng nếu gặp một cấu trúc khác trở kháng Các sóng siêu

âm dội lại sẽ trở về đầu dò phát sóng và được đưa về bộ phận tiếp nhận rồi bộ khuếch đại của máy siêu âm để xuất hiện trên màn hình hiện sóng

Các tín hiệu ghi trên màn hình là phản ánh của các cấu trúc sóng SA dội trở về qua đầu dò Kích thước, độ dài, biên độ di động, khoảng cách giữa các cấu trúc đó có tỷ lệ chính xác so với thực tế [28]

- Siêu âm kiểu 2D

Giúp đánh giá cấu trúc thành mạch máu, đặc biệt là thành ĐM Ba lớp cấu trúc của thành ĐM bình thường: lớp nội mạc và lớp ngoài tạo ra 2 đường bắt echo song song và chen giữa là lớp giữa không bắt echo

Trên SA 2D có thể thấy đường trong cùng tương đối rõ là lớp nội mạc, đường đen kế tiếp là lớp giữa và đường trắng ngoài cùng là lớp ngoài của

ĐM Bề dày lớp nội trung mạc của ĐM trên SA được tính từ bắt đầu của lớp nội mạc ở phía trong lòng mạch, đó là lớp echo đầu tiên, ngang qua vùng

giảm âm đến bắt đầu của lớp áo ngoài (ranh giới của lớp ngoại - trung mạc),

đó là lớp echo thứ hai

Ngoài ra siêu âm 2D giúp xác định mảng xơ vữa ở thành ĐM Tổn thương xơ vữa ở thành ĐMC:

+ Mảng vữa sợi mỡ bắt echo thấp hơn echo cơ ức đòn chũm

+ Mảng vữa sợi bắt echo trung bình, cao hơn echo cơ ức đòn chũm + Mảng vữa bị calci hóa sau khi xuất huyết hoại tử có độ echo sáng hơn cấu trúc xung quanh và có bóng lưng

Siêu âm kiểu 2D còn giúp phát hiện phình ĐM, bóc tách ĐM [28]

1.3.5 Một số nghiên cứu liên quan

1.3.5.1 Nghiên cứu ngoài nước

Yoshimitsu Yamasaki và cộng sự (1994) khi khảo sát siêu âm bệnh nhân ĐTĐ không phụ thuộc insulin cho thấy nam giới có nguy cơ xơ vữa nhiều hơn nữ giới [70], nghiên cứu của Arturo Pujia và cộng sự cũng cho kết quả tương tự [71]

Stevent M Haffner và cộng sự (2000) khi nghiên cứu 43 bệnh nhân ĐTĐ có bệnh mạch vành, 446 bệnh nhân ĐTĐ không có bệnh mạch vành, 47 bệnh nhân không ĐTĐ có bệnh mạch vành và 975 bệnh nhân không ĐTĐ không có bệnh mạch vành ghi nhận: ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ có bệnh mạch vành làm tăng xơ vữa ĐMC chung và ĐMC trong [52]

Nghiên cứu của G Geroulakos và cộng sự (1994) khảo sát 97 bệnh nhân đái tháo đường týp 2, Arturo Pujia (1994) khảo sát động mạch cảnh của 54 bệnh nhân ĐTĐ qua siêu âm cũng cho thấy không có sự liên hệ giữa cholesterol toàn phần và bề dày xơ vữa ĐMC [71]

Geroulakos và cộng sự (1994), khi nghiên cứu trên 97 bệnh nhân ĐTĐ týp 2 và một nhóm chứng có số lượng tương đương, cùng tuổi, giới Tác giả nhận thấy bề dày nội trung mạc ĐMC ở nhóm ĐTĐ cao hơn nhóm chứng một

cách có ý nghĩa (0,82 ± 0,22 mm so với 0,66 ± 0,13 mm với p<0,001), Dirk Sander và cộng sự (2006) phân tích dữ liệu của nghiên cứu INVADE trên

3534 đối tượng ghi nhận sự kết hợp ảnh hưởng có ý nghĩa giữa HbA1c và CRP lên sự tiến triển dày IMT ở bệnh nhân ĐTĐ cũng như không ĐTĐ [48]

hs-1.3.5.2 Nghiên cứu trong nước

Trần Thanh Linh, Hồ Thượng Dũng (2011) khi khảo sát 102 bệnh nhân ĐTĐ týp 2 và 64 bệnh nhân không ĐTĐ ghi nhận có tỷ lệ mảng xơ vữa ĐMC

là 61,8% so với nhóm chứng là 38,2%; bề dày IMT trung bình ở nhóm ĐTĐ týp 2 là 1,35 ± 0,04 mm [20]

Châu Mỹ Chi (2016), nghiên cứu trên bệnh nhân đái tháo cho thấy bề dày IMT là 1,20 ± 0,35 [2]

Nghiên cứu của Phạm Như Thông (2013), trên 38 bệnh nhân tiền ĐTD

và 32 bênh nhân không có ĐTĐ, khi có tăng hs-CRP ≥ 3 mg/l bề dày IMT giữa đối tượng tiền ĐTĐ cao hơn so với nhóm chứng (p<0,01); đồng thời có

sự tăng đáng kể bề dày IMT khi tăng có nồng độ hs-CRP ≥ 3 mg/l (1,05 ± 0,20 mm)so với mức hs-CRP<3 mg/l (0,86 ± 0,20 mm), (p<0,01) Nghiên cứu này ghi nhận tương quan giữa hs-CRP và IMT với r = 0,334 (p<0,05), trong khi không có sự tương quan cũng như sự khác biệt giữa bề dày mảng XVĐM, chỉ số RI với hs-CRP trên dưới mức nguy cơ [32]

Trầm Lợi Trần Tiên (2012), nghiên cứu trên bệnh nhân đái tháo đường

bị nhồi máu não và nhóm chứng không ĐTĐ bị nhồi máu não ghi nhận ở nhóm bệnh tỷ lệ bị xơ vữa chiếm 80% cao hơn so với nhóm chứng chiếm 66%; bề dày mảng xơ vữa trung bình ở nhóm bệnh bên phải là 2,62 ± 0,21

mm và bên trái là 2,7 ± 0,13 mm khác biệt với nhóm chứng [35]

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

Dựa vào tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ của ADA 2011 [43] Bệnh nhân thỏa mãn một trong các tiêu chuẩn sau:

- Glucose huyết tương lúc đói ≥ 7,0 mmol/l (làm xét nghiệm ít nhất hai lần)

- Glucose huyết tương bất kì ≥ 11,1 mmol/l (làm xét nghiệm ít nhất hai lần)

- Glucose huyết tương 2 giờ sau uống 75g glucose ≥ 11,1 mmol/l

- HbA1c ≥ 6,5% (phương pháp sắc ký)

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Chúng tôi loại khỏi nghiên cứu nếu bệnh nhân có một trong yếu tố sau:

- ĐTĐ khác có nguyên nhân

- Đang có biến chứng cấp tính

- Các tình trạng bệnh ảnh hưởng đến tăng hs-CRP: Nhiễm trùng, viêm gan, bệnh tự miễn, suy thận… ; hoă ̣c đang dùng mô ̣t số thuốc:corticoid, no steroid…

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

2.2.1 Địa điểm nghiên cứu

Địa điểm nghiên cứu: Khoa Khám bệnh, khoa Sinh hóa, khoa Thăm dò chức năng, Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên

2.2.2 Thời gian nghiên cứu

Từ tháng 10 năm 2015 đến tháng 9 năm 2016

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả cắt ngang

n: Cỡ mẫu nghiên cứu

Z1-α/2 : Giá trị điểm Z tại mức ý nghĩa α với α = 0,05, Z1-α/2 = 1,96

S: Độ lệch chuẩn

X: Giá trị trung bình của 1 nghiên cứu trước

 : Mức sai lệch tương đối giữa các tham số mẫu và tham số quần thể Nồng độ hs-CRP được công bố ở nghiên cứu của tác giả Nguyễn Hải Thủy, Đại học Y Dược Huế năm 2011 là 3,6 ± 4,68, giá trị  lấy bằng 0,2 tính được cỡ mẫu là 104 và nghiên cứu của chúng tôi là 110 bệnh nhân [6]

2.3.3 Quy trình chọn đối tượng và thu thập số liệu

Tất cả đối tượng nghiên cứu được khám lâm sàng, làm các xét nghiệm cần thiết và được phỏng vấn khai thác kỹ các yếu tố liên quan đến bệnh theo mẫu bệnh án đã được chuẩn bị trước Các kết quả được ghi vào mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất:

- Khám toàn thân (tỷ mỷ và làm bệnh án)

+ Hỏi tiền sử bản thân

+ Hỏi tiền sử gia đình: bố, mẹ, anh, chị, em ruột có ai bị ĐTĐ, bị bệnh về di truyền…

- Làm các xét nghiệm thường quy và các xét nghiệm phục vụ nghiên cứu tại Khoa Sinh hoá, siêu âm động mạch cảnh tại Khoa Thăm dò chức năng Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên

+ Định lượng glucose huyết

+ Xét nghiệm lipid máu: CT,TG, HDL, LDL

+ Xét nghiệm HbA1c

+ Xét nghiệm hs-CRP máu

+ Siêu âm động mạch cảnh

2.4 Các chỉ tiêu nghiên cứu

- Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu: tuổi, giới, BMI, số năm mắc bệnh

- Kết quả nồng độ hs-CRP huyết tương ở bệnh nhân đái tháo đường týp

2 tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên

+ Nồng độ hs-CRP và phân loại mức độ hs-CRP

+ Sự thay đổi nồng độ hs-CRP theo một số đặc điểm lâm sàng: độ tuổi, giới tính, chỉ số BMI, thời gian phát hiện bệnh

+ Sự thay đổi nồng độ hs-CRP theo một số đặc điểm cận lâm sàng: chỉ

số glucose huyết , chỉ số HbA1c, xét nghiệm lipid máu

- Chỉ tiêu về đặc điểm hình thái mạch cảnh đoạn ngoài sọ bằng siêu âm ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên + Đặc điểm đường kính tâm thu, đường kính tâm trương, độ dày lớp nội trung mạc, số lượng MXV của động mạch cảnh chung, động mạch cảnh ngoài, động mạch cảnh trong

+ Sự thay đổi đường kính tâm thu, đường kính tâm trương, độ dày lớp nội trung mạc của động mạch cảnh chung, động mạch cảnh ngoài, động mạch cảnh trong theo một số đặc điểm lâm sàng như độ tuổi, giới tính, chỉ số BMI,

số năm phát hiện bệnh

+ Tỷ lệ MXV, tình trạng MXV trên đối tượng nghiên cứu

+ Mối liên quan giữa nồng độ hs-CRP với độ dày lớp nội trung mạc, tình trạng, vị trí, số lượng xơ vữa động mạch cảnh

2.5 Tiêu chuẩn đánh giá và các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu

đo, đi qua đỉnh đầu bệnh nhân

* Cân nặng (kg)

Được đo bằng cân bàn hiệu SMIC do Trung Quốc sản xuất với độ chính xác 0,1kg Cân được đặt ở vị trí bằng phẳng, chỉnh về mức 0, thực hiện đo vào buổi sáng khi đối tượng đang đói, chỉ mặc một bộ quần áo mỏng, chân trần, không đội mũ và không mang kèm các vật dụng khác

Cân nặng (kg)

BMI = Chiều cao (m) 2

Bảng 2.1 Đánh giá chỉ số BMI theo khuyến cáo của Tổ chức Y Tế thế giới (WHO) đề nghi cho khu vực Châu Á-Thái Bình Dương tháng 2/2000

- Bệnh nhân được lấy 2-2,5ml máu vào buổi sáng khi đói (sau ăn ít nhất

8 giờ), mẫu máu được cho vào ống chống đông heparin, quay ly tâm tách huyết tương và bảo quản ở nhiệt độ 0-4oC cho đến khi được phân tích

- Lưu ý bệnh nhân không dùng các thuốc có ảnh hưởng đến kết quả xét nghiệm: corticoid, thuốc ức chế miễn dịch… theo đúng quy trình vô trùng kỹ thuật

- Kỹ thuật được thực hiện tại Khoa Sinh hóa Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên, trên máy xét nghiệm tự động AU5800 của hãng Olympus - Nhật Bản, hoá chất của hãng Backman Coulter cung cấp, dựa trên nguyên lý miễn dịch đo độ đục

- Nguyên tắc: CRP trong huyết tương sẽ kết hợp với kháng CRP có sẵn trong dung dịch của thuốc thử Phức hợp kháng nguyên-kháng thể CRP làm

dung dịch thử trở nên đục Độ đục này thay đổi tuỳ theo nồng độ hs-CRP có trong mẫu huyết tương

- Giới hạn phát hiện thấp nhất của xét nghiệm này là 0,1mg/l

Để đánh giá nguy cơ Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ (American Heart Association - AHA) và CDC thống nhất chia hs-CRP thành 3 mức độ:

Bảng phân loại nguy cơ và nồng độ hs-CRP trung bình

2.5.3 Sinh hóa máu

Sử dụng chung mẫu huyết tương dùng cho phản ứng định lượng hs-CRP

và đều được thực hiện trên máy xét nghiệm sinh hóa tự động AU5800

2011 [43]

Bình thường HbA1c chiếm 4-6% trong toàn bộ hemoglobin Khi HbA1c tăng trên bình thường 1% tương ứng với giá trị glucose huyết tăng lên 30mg/dl hay 1,7 mmol/l

Bảng 2.2 Mục tiêu điều trị đái tháo đường týp 2 theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh nội tiết - chuyển hóa của Bộ Y tế năm 2015 [31]

≤ 6,5 7,7 ≤ 9,0

- Cholesterol toàn phần (CT): định luợng bằng phương pháp dùng enzym

so màu, đơn vị tính là mmol/l Đánh giá: bình thường CT<5,2 mmol/l Nếu

CT ≥ 5,2 mmol/l: tăng

- Triglycerid (TG): định lượng bằng phương pháp enzym so màu, đơn vị tính là mmol/l Đánh giá: bình thường TG<1,7 mmol/l Nếu ≥ 1,7 mmol/l: tăng

- Lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-C): định lượng bằng phương pháp miễn dịch đo độ đục, đơn vị tính là mmol/l Đánh giá: bình thường HDL-C >1,0 mmol/l Nếu HDL-C ≤1,0 mmol/l: giảm

- Lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C): định lượng bằng phương pháp miễn dịch đo độ đục, đơn vị tính là mmol/l hoặc mg/l Đánh giá: bình thường LDL-C<2,6 mmol/l Nếu LDL-C ≥ 2,6 mmol/l: tăng