Nghiên cứu nồng độ TNF α, một số interleukin huyết thanh và mối liên quan với yếu tố nguy cơ, tổn thương động mạch vành ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp

Sự thay đổi nồng độ TNF-,interleukin và mức độ TNF-, interleukin có phản ánh tổn thương động mạchvành và tiên lượng tình trạng bệnh nhân nhồi máu cơ tim?.Tại Việt Nam, đã có những công

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh tim mạch đang là một vấn đề to lớn về sức khỏe, xã hội và kinh tế.Đối với từng người thì bệnh tim mạch là rào cản lớn cho sự nghiệp, giảm khảnăng lao động, rút ngắn tuổi thọ Những năm gần đây tỉ lệ mắc bệnh tim mạchtăng lên đáng kể cùng với đó là tỉ lệ tử vong do bệnh tim mạch cũng gia tăng

Bệnh lý tim mạch mà đặc biệt là bệnh lý động mạch vành (ĐMV) vẫn

là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở các nước phát triển, dù có nhiều tiến

bộ trong chẩn đoán, điều trị và phòng bệnh [19]

Tại Việt Nam, bệnh lý động mạch vành nói chung và nhồi máu cơ timnói riêng ngày càng có sự gia tăng rõ rệt và đã trở thành vấn đề thời sự TheoNguyễn Lân Việt và cộng sự (2010), nghiên cứu mô hình bệnh tật ở bệnhnhân điều trị tại Viện Tim mạch Việt Nam trong thời gian từ 2003 - 2007 chothấy, bệnh lý động mạch vành có chiều hướng tăng lên rõ rệt [18]

Y học ngày nay ngoài việc cải tiến các kỹ thuật chẩn đoán và nhữngphương pháp điều trị đạt hiệu quả hơn, còn nhằm tới việc khảo sát và phântầng các yếu tố nguy cơ của bệnh động mạch vành

Năm 1976, Russell Ross nhận thấy chính tổn thương tế bào nội mô

và tình trạng viêm là sự khởi đầu cho sự thành lập các mảng vữa xơ Nhiềucông trình nghiên cứu mới cho thấy viêm có vai trò quan trọng trong sự khởiđầu cũng như diễn tiến của mảng vữa xơ [105], [106], [117]

"Viêm đóng một vai trò quan trọng trong bệnh động mạch vành tim vìnhững biến đổi do viêm phát triển trong vách động mạch" [105] Nhận xéttrên đã làm tăng sự chú ý để khám phá mối liên hệ giữa bệnh động mạchvành và những dấu hiệu của viêm, gồm có C-reactive protein, fibrinogen,TNF-, các interleukin trong huyết thanh và nhiều dấu hiệu mới Một nhậnxét khác cho rằng, trong nhồi máu cơ tim cấp tính có thể làm tăng tổng hợpcác cytokin viêm, có thể làm nặng thêm các tổn thương cơ tim do tác độngtrực tiếp trên cơ tim hoặc phản ứng viêm dẫn đến huyết khối

Tuy nhiên, còn nhiều câu hỏi về chúng như vai trò thực sự của chúngtrong bệnh động mạch vành, cùng giá trị lâm sàng để phát hiện những bệnhnhân có nguy cơ tai biến tim mạch TNF-, interleukin có trực tiếp gây nênbệnh xơ vữa động mạch? Các cytokin là yếu tố độc lập hay là yếu tố phụ thuộctrong cơ chế bệnh sinh của nhồi máu cơ tim ? Sự thay đổi nồng độ TNF-,interleukin và mức độ TNF-, interleukin có phản ánh tổn thương động mạchvành và tiên lượng tình trạng bệnh nhân nhồi máu cơ tim?.

Tại Việt Nam, đã có những công trình nghiên cứu về một số cytokintrên những bệnh nhân bệnh động mạch vành mạn tính, bỏng, viêm tụy cấp,bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu đầy đủ về mộtnhóm các cytokin ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim

Chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu nồng độ TNF-, một số

interleukin huyết thanh và mối liên quan với yếu tố nguy cơ, tổn thương động mạch vành ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp” nhằm mục tiêu:

1 Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, yếu tố nguy cơ, tổn thương động mạch vành, TNF-α, một số interleukin huyết thanh ở bệnh nhân nhồi máuα, một số interleukin huyết thanh ở bệnh nhân nhồi máu

cơ tim cấp.

2 Tìm hiểu mối liên quan giữa nồng độ TNF-α, một số interleukin huyết thanh ở bệnh nhân nhồi máuα, một số interleukin huyết thanh với một số yếu tố nguy cơ tim mạch, đặc điểm tổn thương động mạch vành và biến đổi các interleukin 6, 8, 10, TNF-α, một số interleukin huyết thanh ở bệnh nhân nhồi máuα sau giai đoạn nhồi máu cơ tim cấp.

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN

1.1 Nhồi máu cơ tim cấp

1.1.1 Đặc điểm giải phẫu động mạch vành

Bình thường tim được nuôi dưỡng bởi hai động mạch vành

- Động mạch vành trái: Thân chung động mạch vành trái (LM) bắtnguồn từ lá có động mạch vành trái của van động mạch chủ Từ thân chungchia 2 nhánh chính: động mạch liên thất trước (LAD) và động mạch mũ(LCx), một số trường hợp có nhánh trung gian [5], [15], [44], [95]

Theo AHA/ACC nhánh LAD chia làm 3 đoạn: đoạn gần, đoạn giữa vàđoạn xa

Hình 1.1 Sơ lược giải phẫu động mạch vành

* Nguồn theo Paolo P và cộng sự (2008) [95]

- Động mạch vành phải (RCA) xuất phát từ lá van có động mạch vành phải của van động mạch chủ, chạy theo rãnh nhĩ thất bên phải tới chia thành các nhánh nhỏ, tới mỏm tim nối với nhánh của động mạch vành trái [15], [95]

1.1.2 Cơ chế bệnh sinh của nhồi máu cơ tim

Nhồi máu cơ tim nằm trong bệnh cảnh của hội chứng động mạch vànhcấp (HCĐMVC) bao gồm đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim có

và không có đoạn ST chênh lên Đau thắt ngực không ổn định là một hộichứng trung gian giữa đau thắt ngực ổn định và nhồi máu cơ tim cấp Cơ chếbệnh sinh chính của HCĐMVC là mảng vữa xơ bị vỡ hay loét dẫn đến cụcmáu đông được tạo lập làm nghẽn động mạch vành Cơ chế nứt vỡ mảng vữa

xơ cho đến nay vẫn chưa rõ ràng Có một số nguyên nhân khác không phải domảng vữa xơ như thuyên tắc, bất thường bẩm sinh, co thắt hay chấn thươngđộng mạch vành [15], [19]

Nhồi máu cơ tim được hiểu là do sự tắc nghẽn hoàn toàn một hoặcnhiều nhánh động mạch vành gây thiếu máu cơ tim đột ngột và hoại tử vùng

cơ tim được tưới máu bởi nhánh động mạch vành đó Thủ phạm ở đây chính

là mảng xơ vữa động mạch Nhưng vấn đề đặt ra là trong thực tế nếu mảng xơvữa cứ phát triển âm thầm gây hẹp nhiều thậm chí tắc hoàn toàn ĐMV theothời gian cũng không gây ra triệu chứng của NMCT cấp vì đã có sự thích nghi

và phát triển của tuần hoàn bàng hệ Cơ chế chủ yếu của NMCT cấp là do sựkhông ổn định và nứt ra của mảng xơ vữa để hình thành huyết khối gây lấptoàn bộ lòng mạch Nếu việc nứt ra này không lớn và hình thành cục máuđông chưa gây lấp kín toàn bộ lòng mạch, thì đó là cơn đau thắt ngực không

ổn định trên lâm sàng [15], [20]

Huyết khối là một quá trình dẫn đến sự hình thành cục máu đông

trong cơ thể 3 yếu tố đóng vai trò xác định trong cơ chế bệnh sinh của nó:

- Yếu tố thành mạch: sự không toàn vẹn của lớp nội mô

- Yếu tố đông máu

Máu tăng đông có thể do tăng thời gian hình thành thromboplastinengoại sinh, do suy giảm cơ chế ức chế, nhất là antithrombine, do rối loạnfibrinogen

- Yếu tố huyết động

Tốc độ tuần hoàn chậm là một yếu tố chủ yếu trong sự hình thành huyếtkhối [15]

1.1.3 Các yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch

Khái niệm yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch xuất hiện đã lâu, từ đóđến nay danh sách của chúng ngày càng được nối dài cùng với sự hiểu biết vềbệnh tim mạch Yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch là yếu tố liên quan với sựgia tăng khả năng mắc bệnh tim mạch Các yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạchnói chung và bệnh động mạch vành nói riêng bao gồm hai nhóm đó là: cácyếu tố nguy cơ thay đổi được và yếu tố nguy cơ không thay đổi được [21],[20],[19],[138]

1.1.3.1 Các yếu tố nguy cơ không thay đổi được

* Tuổi

Nguy cơ mắc bệnh mạch vành tăng lên khi tuổi đời càng cao Hơn mộtnửa số người bị biến cố tim mạch và bốn phần năm số người bị chết do timmạch có tuổi trên 65 Chúng ta không thể giảm tuổi của mình, tuy nhiên chế

độ ăn uống luyện tập hợp lý sẽ làm chậm lại quá trình thoái hóa do tuổi tác

* Giới

Đàn ông có nguy cơ mắc bệnh mạch vành và các bệnh tim mạch kháccao hơn nữ giới, người ta vẫn chưa biết điều này là do hormon nam giới -androgen làm tăng hay hormon nữ giới - estrogen làm giảm nguy cơ xơ vữađộng mạch Có giả thuyết cho rằng, có sự bảo vệ của estrogen vì khi phụ nữ ởtuổi mãn kinh thì nguy cơ mắc bệnh tim mạch tăng lên đáng kể, lúc này cơthể người phụ nữ đã giảm tiết estrogen đáng kể

* Yếu tố di truyền

Yếu tố di truyền bao gồm trong gia đình và cả chủng tộc, nhiều người

có nguy cơ và mắc bệnh nhiều hơn người khác do yếu tố di truyền từ cha mẹ.Theo Thomas và Bohen thì người bị bệnh động mạch vành có tính chất giađình nhiều hơn 4 lần số người không có tính chất gia đình Nhiều tác giả cònnói cụ thể hơn là vấn đề di truyền trong nhồi máu cơ tim Tuy nhiên, vấn đềchưa được nhiều người công nhận

1.1.3.2 Các yếu tố nguy cơ thay đổi được

* Tăng huyết áp

Tăng huyết áp là yếu tố nguy cơ tim mạch thường gặp nhất và cũng làyếu tố nguy cơ được nghiên cứu đầy đủ nhất Có nhiều cách phân loại tănghuyết áp Nhìn chung tăng huyết áp được xác định nếu trị số huyết áp luônvượt quá 140/90 mmHg Huyết áp tâm thu liên quan nguy cơ đột quỵ mạnhhơn liên quan với bệnh lý động mạch vành [7]

* Rối loạn lipid máu

Rối loạn lipid máu rất thường gặp và là yếu tố nguy cơ có thể thay đổiđược quan trọng nhất của bệnh lý mạch vành Các nghiên cứu cho thấy, nồng

độ cholesterol toàn phần trong máu là yếu tố dự báo mạnh về nguy cơ mắcbệnh mạch vành và đột quỵ Nồng độ cholesterol toàn phần trong máu dưới5,2mmol/l là bình thường, từ 5,2-6,2mmol/l là tăng giới hạn Khi con số này vượtquá 6,2mmol/l nguy cơ đột quỵ tim mạch gấp 2 lần so với mức dưới 5,2mmol/l[112]

Cholesterol toàn phần bao gồm nhiều dạng, các thành phần quan trọngnhất là cholesterol trọng lượng phân tử cao (HDL-C) và cholesterol trọnglượng phân tử thấp (LDL-C) Hàm lượng từng thành phần và tỉ lệ giữa chúng

có giá trị dự báo nguy cơ tim mạch hơn cholesterol toàn phần Nồng độ

LDL-C trên 3,4mmol/l là yếu tố nguy cơ cao, 3,4 - 4,1mmol/l là mức tăng giới hạn.Ngược lại HDL-C được xem là yếu tố bảo vệ Hàm lượng HDL-C trong máucàng cao thì nguy cơ mắc bệnh tim mạch càng thấp Tỉ lệ giữa LDL-C vớiHDL-C lớn hơn 3,5-4:1 được xem là yếu tố nguy cơ [112]

Nhiều nghiên cứu không chứng minh được vai trò độc lập của sự tăngtriglycerid làm tăng nguy cơ mắc bệnh mạch vành Tuy nhiên, các dữ liệu gầnđây cho thấy, triglycerid cũng có thể là một yếu tố dự báo nguy cơ đặc biệt ởphụ nữ và những người mắc bệnh đái tháo đường

Mặc dù chịu ảnh hưởng bởi tuổi, giới và di truyền nhưng tình trạng rốiloạn lipid máu vẫn thay đổi đáng kể khi thay đổi lối sống Chế độ ăn ít mỡ

bão hòa và cholesterol có thể làm giảm lượng cholesterol máu xuống khoảng5%, nguy cơ mắc bệnh mạch vành giảm 2% khi nồng độ cholesterol toànphần trong máu giảm 1% [112].

* Hút thuốc lá

Hút thuốc lá là yếu tố góp phần làm tăng nguy cơ mắc bệnh mạch vành,đột quỵ 30-40% trong số 500.000 trường hợp chết hàng năm vì bệnh mạchvành có nguyên nhân từ thuốc lá Nghiên cứu Framingham chứng minh rằng,nguy cơ đột tử cao hơn 10 lần ở nam và 5 lần ở nữ có hút thuốc Tuy nhiên,nguy cơ mắc bệnh sẽ giảm ngay sau khi người hút thuốc lá bỏ thuốc [28],[134]

đề cập đến béo phì với tổn thương tại mạch vành

* Đái tháo đường và kháng insulin

Những người mắc bệnh đái tháo đường, đặc biệt là đái tháo đường typ

2 có tỉ lệ mới mắc bệnh mạch vành cao hơn người bình thường Ngay cả khilượng đường máu chỉ tăng nhẹ thì nguy cơ mắc bệnh tim mạch cũng cao hơn.Người đái tháo đường typ 2 có thể có nồng độ insulin trong máu cao, vàthường do giảm tác dụng của insulin người ta gọi đây là tình trạng khánginsulin Insulin tăng cao trong cơ thể có thể gây tăng huyết áp và tăng lắngđọng cholesterol vào mảng vữa xơ động mạch Hậu quả là thúc đẩy quá trìnhvữa xơ và hậu quả của nó [20], [66]

* Fibrinogen

Fibrinogen có vai trò trung tâm trong quá trình hình thành cục máuđông để cầm máu Nghiên cứu Framingham và một số nghiên cứu khác đãchứng minh fibrinogen là yếu tố nguy cơ độc lập của bệnh lý tim mạch Có lẽfibrinogen thúc đẩy quá trình hình thành cục máu đông trong mạch máu vì thế

mà tăng nguy cơ bị nhồi máu cơ tim cũng như đột quỵ [20]

1.1.4 Chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp

1.1.4.1 Triệu chứng cơ năng

Triệu chứng quan trọng nhất là cơn đau thắt ngực kiểu động mạch vành

- Cơn đau thắt ngực điển hình: đau dữ dội cảm giác như bóp nghẹt phíasau xương ức hoặc hơi lệch sang trái, cơn đau có thể lan lên vai trái và mặttrong tay trái cho đến tận ngón đeo nhẫn và ngón út Một số trường hợp đau

có thể lan lên cổ, cằm, vai, sau lưng, tay phải, hoặc vùng thượng vị Nhìnchung, cơn đau có tính chất giống cơn đau thắt ngực nhưng kéo dài hơn 20phút và không đỡ khi dùng nitroglycerin [19], [20], [101]

- Một số trường hợp nhồi máu cơ tim có thể xảy ra mà bệnh nhânkhông hoặc ít cảm giác đau (nhồi máu cơ tim thầm lặng), hay gặp ở bệnhnhân sau mổ, người già, bệnh nhân có đái tháo đường hoặc tăng huyết áp

1.1.4.2 Triệu chứng thực thể

- Khám thực thể trong nhồi máu cơ tim cấp nói chung ít có giá trị đểchẩn đoán xác định, nhưng hết sức quan trọng để giúp chẩn đoán phân biệtvới các bệnh khác, giúp phát hiện các biến chứng, tiên lượng bệnh cũng như

là cơ sở để theo dõi bệnh nhân

- Những triệu chứng hay gặp là: nhịp tim nhanh, tiếng tim mờ, tiếngngựa phi, huyết áp có thể tăng hoặc tụt, xuất hiện tiếng thổi mới ở tim, các rốiloạn nhịp, ran ẩm ở phổi, các dấu hiệu của suy tim, phù phổi cấp… Sau vàingày có thể thấy tiếng cọ màng tim (hội chứng Dressler)

1.1.4.3 Triệu chứng cận lâm sàng

* Điện tim đồ (ĐTĐ)

Là một trong những thăm dò rất có giá trị để chẩn đoán nhồi máu cơtim cấp cũng như định khu nhồi máu cơ tim ĐTĐ cần được làm ngay khibệnh nhân nhập viện và làm nhắc lại nhiều lần sau đó để giúp chẩn đoán cũngnhư theo dõi Những thay đổi trên ĐTĐ biến thiên theo thời gian mới cónhiều giá trị [15], [16], [17]

Các tiêu chuẩn của chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp trên ĐTĐ là:

- Xuất hiện đoạn ST chênh lên (> 0,10 mV) ở ít nhất 2 trong số cácmiền chuyển đạo D2, D3 và aVF; V1 đến V6; D1 và aVL, hoặc

- Xuất hiện sóng Q mới tiếp theo sự chênh lên của đoạn ST (rộng ít nhất

30 ms và sâu 0,20 mV) ở ít nhất 2 trong số các miền chuyển đạo nói trên, hoặc

- Sự xuất hiện mới bloc nhánh trái hoàn toàn trong bệnh cảnh lâm sàngnói trên [128]

- Sóng Q thường xuất hiện sau trung bình khoảng 8-12 giờ Tuy nhiên,trong một số trường hợp nó xuất hiện sớm hơn

- Trường hợp nhồi máu cơ tim thất phải thì cần phải làm thêm cácchuyển đạo V3R, V4R để có thể thấy những biến đổi này

- Trong trường hợp kèm theo block nhánh phải hoàn toàn, việc chẩnđoán trên ĐTĐ trở nên khó khăn hơn Nếu bệnh nhân có nhồi máu cơ tim trướcbên có thể thấy hình ảnh sóng T chênh đồng hướng với phức bộ QRS ở V1-V4

Định khu nhồi máu cơ tim cấp trên điện tim đồ: chủ yếu dựa vào hìnhảnh ST chênh lên hoặc sóng Q

- Nhồi máu cơ tim vùng trước: thay đổi này ở các chuyển đạo trước timtrong đó, nếu thay đổi từ V1 đến V3 là nhồi máu cơ tim trước vách; nếu từ V1đến V5 hoặc V6 là nhồi máu cơ tim trước rộng; nếu thấy ở V5, V6, DI, aVL

là nhồi máu cơ tim trước bên

- Nhồi máu cơ tim vùng sau dưới: thay đổi thấy được ở DII, DIII và avF,đôi khi thấy được thêm cả ở V3R hoặc V4R là có nhồi máu cơ tim thất phải

- Nhồi máu cơ tim vùng bên cao: thay đổi chủ yếu ở D1 và aVL loạinày thường ít độc lập mà thường đi kèm nhồi máu cơ tim trước rộng [15]

* Creatine kinase (CK)

Creatine kinase gồm các tiểu đơn vị M và B, tạo nên các isozym

CK-BB, CK-MB và CK-MM Trước khi có sự xuất hiện của các troponin tim, dấu

ấn sinh học được lựa chọn để chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp là CK-MB Tiêuchuẩn được sử dụng nhiều nhất để chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp là có 2 lầntăng trên ngưỡng chẩn đoán, hoặc có một lần tăng hơn hai lần giới hạn trênbình thường Mặc dù CK-MB tập trung nhiều hơn trong cơ tim (khoảng 15%tổng lượng CK) nhưng vẫn hiện diện ở cơ xương Tính đặc hiệu cho tim củaCK-MB không phải là 100% Tăng CK-MB do dương tính giả có thể gặptrong chấn thương, gắng sức nặng, suy thận mạn, dùng cocaine và bệnh cơ [67], [109]

CK-MB tăng 4-6 giờ sau khởi phát triệu chứng, đạt đỉnh lúc 24 giờ vàtrở về bình thường trong 48-72 giờ Giá trị của CK-MB trong chẩn đoán nhồimáu cơ tim sớm và muộn (sau 72 giờ) bị hạn chế Tuy nhiên, CK-MB giúpchẩn đoán tái nhồi máu cơ tim nếu nồng độ tăng trở lại sau khi trở về mứcbình thường sau nhồi máu cơ tim

* Troponin

Các nghiên cứu về động học của troponin tim cho thấy, troponin khôngphải là dấu ấn sớm của hoại tử cơ tim Troponin cho kết quả dương tính trongvòng 4-8 giờ sau khi khởi phát triệu chứng, tương tự như CK-MB nhưng tăngkéo dài 7-10 ngày sau nhồi máu cơ tim

Các xét nghiệm Troponin đặc hiệu cho cơ tim (troponin I và troponinT) ngày càng được cải thiện giúp tối ưu hóa việc chẩn đoán và theo dõi điềutrị nhồi máu cơ tim Xét nghiệm troponin I độ nhạy cao được khuyến cáo sửdụng vì tính chất chính xác, cho phép đánh giá nồng độ troponin tim ở từnggiới riêng biệt, ít bị ảnh hưởng bởi bệnh lý thận [8].

* Myoglobin

Myoglobin tăng 2-4 giờ sau khởi phát nhồi máu, đạt đỉnh sau 6-12 giờ

và trở về bình thường sau 24-36 giờ

Xét nghiệm nhanh myoglobin sẵn có nhưng thiếu đặc hiệu cho tim.Myoglobin cũng tăng khi có tổn thương cơ xương, sau khi dùng cocaine và ởbệnh nhân suy thận Thử liên tiếp cách khoảng 1-2 giờ giúp tăng độ nhạy và

độ đặc hiệu Tăng 25-40% sau 1-2 giờ gợi ý nhiều đến nhồi máu cơ tim cấp.Trong phần lớn nghiên cứu, myoglobin chỉ có độ nhạy 90% trong chẩn đoánnhồi máu cơ tim cấp [19], [20]

* Siêu âm tim

Siêu âm tim trong nhồi máu cơ tim cũng rất có giá trị, đặc biệt trongnhững thể nhồi máu cơ tim không rõ thay đổi trên điện tâm đồ, có blocknhánh hoàn toàn, hoặc khi cần phân biệt một số trường hợp viêm cơ tim cấp.Hình ảnh rối loạn vận động vùng liên quan đến vị trí nhồi máu thường đượcthấy trên siêu âm tim Mức độ rối loạn có thể gặp là từ giảm vận động, khôngvận động, vận động nghịch thường và phình thành tim Siêu âm tim còn giúpđánh giá chức năng thất trái, các biến chứng cơ học của nhồi máu cơ tim

(thủng vách tim gây thông liên thất, hở van tim do đứt dây chằng), tràn dịchmàng tim, huyết khối trong buồng tim….Đặc biệt siêu âm tim giúp chẩn đoánphân biệt với một số nguyên nhân đau ngực khác (viêm cơ tim, tách thànhđộng mạch chủ…) [19], [20].

* Thăm dò phóng xạ tưới máu cơ tim

Thăm dò phóng xạ tưới máu cơ tim thường không có chỉ định tronggiai đoạn cấp của nhồi máu cơ tim Các thăm dò này chỉ có ích ở giai đoạnsau nhồi máu cơ tim để đánh giá mức độ tưới máu cho từng vùng cơ tim và sựsống còn của cơ tim nhằm giúp ích cho chỉ định can thiệp mạch vành [19], [20]

* Chụp động mạch vành cấp cứu

Chụp động mạch vành chọn lọc được Mason Sones thực hiện lần đầutiên trên thế giới vào năm 1959 Kể từ đó việc thông tim trái và chụp độngmạch vành đã trở thành một thủ thuật thường làm trong tim mạch và mở ramột kỷ nguyên mới trong chẩn đoán và điều trị bệnh mạch vành cũng như cácbệnh tim mạch Mặc dù có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán bệnh động mạchvành nhưng cho đến nay, chụp động mạch vành vẫn là một tiêu chuẩn vàng đểchẩn đoán bệnh động mạch vành [17], [21]

- Chụp động mạch vành không phải là biện pháp chỉ được chỉ định chỉ

để nhằm chẩn đoán xác định nhồi máu cơ tim cấp

- Chụp động mạch vành cấp để xác định chính xác vị trí và mức độ tổnthương động mạch vành, nhằm mục đích can thiệp động mạch vành và nhữngchỉ định của nó được bàn đến trong phần điều trị

- Khi chụp động mạch vành có thể xác định rõ vị trí bị tắc hoặc hẹpđộng mạch vành gây ra nhồi máu cơ tim và có thể thấy được hình ảnh huyếtkhối trong động mạch vành ở một số trường hợp

Chẩn đoán xác định nhồi máu cơ tim cấp được dựa vào 3 yếu tố chính

là [8], [15], [20]:

- Cơn đau thắt ngực điển hình

- Thay đổi đặc hiệu trên điện tim đồ

- Thay đổi men sinh học.

Khi có ít nhất 2 yếu tố trở lên là có thể chẩn đoán xác định nhồi máu cơtim cấp

Định nghĩa, tiêu chuẩn chẩn đoán nhồi máu cơ tim lần thứ nhất vàonăm 2000 và lần thứ 2 năm 2007, trên cơ sở đồng thuận cao của các Tổ chức,Hội tim mạch Năm 2012 các tổ chức đã đồng thuận cho ra đời một địnhnghĩa mới lần thứ 3 về nhồi máu cơ tim với sự chấp nhận của Tổ chức Y tếthế giới

Theo đồng thuận toàn cầu 2012 của liên ủy ban ESC/ACC/AHA/WHF

“ Nhồi máu cơ tim cấp được định nghĩa là chết tế bào cơ tim do thiếu máu cơtim kéo dài”

Tiêu chuẩn chẩn đoán nhồi máu cơ tim mới bao gồm:

- Xác định có tăng và hay giảm giá trị chất chỉ điểm sinh học [khuyếnkhích nên sử dụng men troponin của tim (cTn – cardiac troponin) với ít nhất

có một giá trị đạt mức 99% bách phân vị của giới hạn trên dựa theo thamchiếu], và kèm theo ít nhất một trong các tiêu chuẩn sau:

+ Triệu chứng cơ năng của thiếu máu cục bộ cơ tim

+ Biến đổi ST-T rõ mới xuất hiện (hoặc xem như mới), hoặc blốcnhánh trái mới phát hiện

+ Xuất hiện của sóng Q bệnh lý trên ĐTĐ

+ Bằng chứng về sự mới mất hình ảnh cơ tim còn sống hoặc mới rốiloạn vận động vùng

+ Xác định có huyết khối trong mạch vành bằng chụp mạch vành hoặc

- Nhồi máu cơ tim do can thiệp mạch vành qua da được định nghĩađồng thuận khi có tăng giá trị của cTn (>5 lần 99% bách phân vị của giới hạntrên) ở các bệnh nhân có giá trị nền bình thường (≤ 99% bách phân vị củagiới hạn trên) hoặc có sự tăng giá trị của cTn >20% nếu giá trị nền đã tăng và

ổn định hoặc đang giảm Ngoài ra, cần phải có một trong những điều kiện sau(i) triệu chứng nghi ngờ thiếu máu cục bộ cơ tim hoặc (ii) dấu thiếu máu cục

bộ cơ tim mới trên ĐTĐ hoặc (iii) kết quả chụp mạch vành phù hợp với taibiến của thủ thuật hoặc (iv) bằng chứng hình ảnh học cho thấy mới mất hìnhảnh cơ tim sống còn hoặc rối loạn vận động vùng mới xuất hiện

- Nhồi máu cơ tim do huyết khối trong stent khi được xác định bằngchụp mạch vành hoặc mổ tử thi trong bệnh cảnh thiếu máu cục bộ cơ tim kèmtheo tăng hoặc giảm chất chỉ điểm sinh học với ít nhất một giá trị đạt trênmức 99% bách phân vị của giới hạn trên

- Nhồi máu cơ tim do mổ bắc cầu mạch vành được định nghĩa đồngthuận bằng sự tăng giá trị của cTn (>10 lần 99% bách phân vị của giới hạntrên) ở các bệnh nhân có mức giá trị nền bình thường (≤ 99% bách phân vịcủa giới hạn trên Ngoài ra, cần phải có một trong những điều kiện sau (i)sóng Q bệnh lý hoặc blốcnhánh trái mới xuất hiện, hoặc (ii) bằng chứng chụpmạch vành cho thấy có tắc nghẽn của cầu nối hoặc tắc mới của mạch vành,hoặc (iii) bằng chứng hình ảnh học cho thấy mới mất hình ảnh cơ tim sốngcòn hoặc mới có rối loạn vận động vùng [63], [127], [128]

1.1.5 Điều trị nhồi máu cơ tim

1.1.5.1 Các biện pháp chung điều trị ban đầu

- Bệnh nhân phải được bất động tại giường trong giai đoạn sớm khi tiếnhành đánh giá và áp dụng các biện pháp ban đầu [15], [19], [20]

- Thở ôxy: với liều 2-4 lít/phút qua đường mũi vì trong nhồi máu cơ timcấp thường kèm theo thiếu ô xy Một số trường hợp suy hô hấp nặng cần phảiđặt nội khí quản và cho thở máy phù hợp

- Giảm đau đầy đủ: làm giảm sự tăng tiết cathecholamin trong máu vàgóp phần làm giảm nhu cầu ôxy cơ tim Morphin sulphat là thuốc được lựachọn hàng đầu, liều dùng từ 2-4 mg tiêm tĩnh mạch, sau đó nhắc lại sau 5-10phút nếu bệnh nhân vẫn còn đau Chú ý nhịp thở của bệnh nhân và nhịp tim.Nếu nhịp tim chậm xuống, có thể cho atropin 0,5 mg tiêm tĩnh mạch.

- Nitroglycerin (0,4 mg) ngậm dưới lưỡi, có thể nhắc lại sau mỗi 5phút, cần chú ý huyết áp của bệnh nhân Nếu huyết áp tối đa còn > 90 mmHg

là tốt Tiếp sau đó cần thiết lập ngay đường truyền tĩnh mạch và truyền tĩnhmạch nitroglycerin với tốc độ 10 mcg/phút, có thể chỉnh liều theo trị số huyết

áp của bệnh nhân

Nếu bệnh nhân có huyết áp tụt thì không thể dùng nitroglycerin, khi đócần áp dụng ngay các biện pháp vận mạch Nitroglycerin có thể gây nhịpnhanh phản ứng và không dùng khi có nhồi máu cơ tim thất phải Phải hỏi kỹtiền sử bệnh nhân có dùng sildenafil trước đó 24 giờ, nếu có thì không sửdụng nitroglycerin

- Thuốc chống ngưng kết tiểu cầu: Aspirin cần cho ngay bằng đườnguống dạng hấp thu nhanh (dạng nhai, bột uống) với liều ban đầu là 325 mghoặc có thể cho bằng đường tiêm tĩnh mạch

Nếu bệnh nhân có tiền sử loét dạ dày tá tràng đang tiến triển hoặc dịứng với aspirin thì có thể thay bằng clopidogrel (plavix) với liều ban đầu là300-600mg (4-8 viên) sau đó 75mg/ngày Nên cho phối hợp ngay clopidogrelvới aspirin nhất là khi có kế hoạch can thiệp động mạch vành sớm

- Thuốc chống đông: Heparin tiêm thẳng tĩnh mạch liều 65-70 đơnvị/kg sau đó duy trì liều 15-18 đơn vị/kg/giờ

Dùng heparin với thuốc tiêu huyết khối thì cần cho ngay 5000 đơn vịtiêm tĩnh mạch sau đó truyền tĩnh mạch liều khoảng 1000 đơn vị/giờ (trừtrường hợp cho streptokinase thì không cần dùng heparin phối hợp) Khi dùngheparin cần điều chỉnh liều theo thời gian APTT sao cho thời gian này gấp 1,5thời gian chứng (50-75 giây) Ngày nay, các thuốc heparin trọng lượng phân

tử thấp như: enoxaparin có thể được dùng thay cho heparin thường với hiệuquả không kém hơn và không cần phải theo dõi các xét nghiệm đông máu.

- Thuốc chẹn bê ta giao cảm: làm giảm tỷ lệ tử vong và giảm diện cơtim bị nhồi máu hoại tử

Không dùng các thuốc này khi bệnh nhân có dấu hiệu suy tim nặng,nhịp tim chậm <60 lần/phút, huyết áp tâm thu < 90 mmHg, block nhĩ thất độcao, bệnh phổi tắc nghẽn, bệnh mạch ngoại vi nặng Lợi ích của các thuốcnhóm này sau nhồi máu cơ tim là rất rõ Tuy nhiên, khi dùng các thuốc nàytrong giai đoạn rất cấp của nhồi máu cơ tim phải hết sức thận trọng Nghiêncứu COMMIT-2 gần đây cho thấy, thuốc chẹn beta giao cảm trong giai đoạncấp của nhồi máu cơ tim có thể làm tăng tỷ lệ sốc tim Nên lựa chọn thuốcđường uống và phải hết sức lưu ý các chống chỉ định [45]

- Thuốc ức chế men chuyển: có thể cho trong 24 giờ đầu đường uốngnếu huyết áp bệnh nhân không thấp và không có các chống chỉ định khác.Thuốc ức chế men chuyển có lợi ích lâu dài và bảo tồn chức năng thất trái, đặcbiệt ở các bệnh nhân đã bị giảm chức năng thất trái hoặc có nhiều yếu tố nguycơ

- Các thuốc chống loạn nhịp Theo dõi và xử trí kịp thời các rối loạn nhịp

là biện pháp quan trọng Tuy vậy, dùng các thuốc chống loạn nhịp một cách hệthống để phòng ngừa loạn nhịp tim chưa được chứng minh là có lợi ích

- Bóng bơm ngược dòng động mạch chủ (IABP) hoặc các biện pháp hỗtrợ tuần hoàn ngoài cơ thể khác: được chỉ định cho những bệnh nhân có sốctim IABP làm giảm hậu gánh và giảm nhu cầu ôxy trong khi làm tăng dòngmáu động mạch vành thì tâm trương

- Các thuốc vận mạch (dobutamine, dopamine): các thuốc này làm tăngnhu cầu tiêu thụ ôxy của cơ tim

Tuy vậy, trong trường hợp suy tim cấp hoặc sốc tim thì vẫn cần thiếtđược dùng và nên theo dõi bằng catheter động mạch phổi (Swan Ganz)

1.1.5.2 Điều trị tái tưới máu

Mục tiêu quan trọng nhất trong điều trị nhồi máu cơ tim cấp là làm táitưới máu (tái lưu thông động mạch vành bị tắc) càng sớm càng tốt Ba biệnpháp được nhắc đến là: thuốc, can thiệp và phẫu thuật Trong đó, 2 biện phápđiều trị tái tưới máu cơ bản được ứng dụng thường quy trong lâm sàng hiệnnay là: dùng thuốc tiêu huyết khối hoặc can thiệp (nong, đặt stent) động mạchvành cấp Mổ làm cầu nối chủ-vành cấp là rất hạn chế và chỉ áp dụng trongmột số tình huống đặc biệt Việc điều trị sớm tái tưới máu đã làm giảm mức

độ hoại tử cơ tim, giảm tỷ lệ tử vong và bảo tồn được chức năng thất trái [1],[19], [20]

* Can thiệp động mạch vành thì đầu trong giai đoạn cấp cứu (nong, đặtstent):

Mặc dù thuốc tiêu huyết khối mang lại lợi ích đáng kể, nhưng do nhiềuchống chỉ định, hạn chế về khả năng tái thông động mạch vành và vẫn còn tồntại nơi hẹp ĐMV nên lợi ích của phương pháp này đã được cân nhắc lại khi

có sự ra đời của phương pháp can thiệp động mạch vành Các nghiên cứu hiệnnay đã chứng minh tính ưu việt của phương pháp can thiệp động mạch vànhtrong giai đoạn cấp so với thuốc tiêu huyết khối Tuy nhiên, nó tuỳ thuộcnhiều vào trang thiết bị và kinh nghiệm của thày thuốc can thiệp

+ Can thiệp động mạch vành thì đầu: (primary intervention) (tức là canthiệp ngay lập tức khi bệnh nhân đến viện và chưa dùng thuốc tiêu sợi huyết)nên được chỉ định cho mọi bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp và nên được tiếnhành càng sớm càng tốt

+ Can thiệp sau khi dùng thuốc tiêu huyết khối thất bại: tức là sau khidùng thuốc tiêu huyết khối mà bệnh nhân vẫn còn đau ngực, triệu chứng lâmsàng không tiến triển tốt, ST vẫn chênh lên trên ĐTĐ thì có chỉ định can thiệpđộng mạch vành

+ Can thiệp động mạch vành có tạo thuận: tức là can thiệp động mạchvành một cách hệ thống sau khi cho thuốc tiêu huyết khối thành công Hiệnnay, các nghiên cứu không cho thấy lợi ích của phương pháp này so với canthiệp thì đầu đơn thuần.

* Mổ làm cầu nối chủ - vành cấp cứu :

Phương pháp này được chỉ định khi bệnh nhân đau ngực tái phát saudùng tiêu huyết khối mà động mạch vành không thích hợp cho can thiệp (tổnthương nhiều thân, tổn thương thân chung, tổn thương phức tạp…), hoặc canthiệp thất bại, hoặc bệnh nhân có những biến chứng cơ học [1], [17], [19]

1.1.5.3 Điều trị nội khoa

- Các thuốc chống ngưng kết tiểu cầu (aspirin, clopidogrel): liều aspirin

từ 75-325 mg/ngày và dùng lâu dài Clopidogrel dùng khi aspirin có chốngchỉ định hoặc phối hợp khi có can thiệp động mạch vành

- Các thuốc chống đông: Heparin cần thiết khi có dùng thuốc tiêu huyếtkhối và khi can thiệp động mạch vành

- Các nitrate: mặc dù không làm giảm tỷ lệ tử vong nhưng chúng cảithiện tình trạng thiếu máu cục bộ, cải thiện triệu chứng và suy tim

- Các thuốc chẹn beta giao cảm: có thể dùng kéo dài (nếu không có cácchống chỉ định)

- Các thuốc ức chế men chuyển (ƯCMC): sử dụng sớm và bắt đầu vớiliều nhỏ (trong vòng 24 giờ đầu)

- Điều trị tích cực các yếu tố nguy cơ Trong đó, chú ý điều trị tốt đáitháo đường, tăng huyết áp và rối loạn chuyển hóa lipid kèm theo [17], [21], [109]

chất này sẽ thúc đẩy sự tổng hợp các protein trong pha cấp như CRP ở gan vànhững nơi khác [70]

Phản ứng viêm tại chỗ ban đầu là đáp ứng sinh lý, có tác dụng bảo vệ

cơ thể và được kiểm soát chặt chẽ tại vị trí tổn thương Cho đến nay người tacho rằng, các chất trung gian chủ chốt của quá trình này chính là các cytokinnhư TNF-, IL-1, IL-6, IL-8 và một số chất khác [41], [70]

1.2.1 Rối loạn chức năng nội mạc mạch máu và vữa xơ động mạch, viêm

Nội mạc mạch máu có khả năng sản xuất ra rất nhiều phân tử khácnhau, có tính chất đồng vận và đối vận Do đó, giúp cân bằng các ảnh hưởng

ở cả 2 hướng Nội mạc mạch máu sản xuất các yếu tố giãn mạch và co mạch, yếu

tố tiền đông và chống đông, yếu tố viêm và chống viêm, yếu tố tiêu và chống tiêusợi huyết, yếu tố oxy hóa và chống oxy hóa và nhiều chất khác nữa [72]

Các tế bào nội mạc mạch máu có vai trò trong việc duy trì bề mặt mômáu không sinh đông và điều hòa đông máu, tan đông, kết dính tiểu cầu, duytrì trương lực mạch máu và dòng chảy của máu Nội mạc mạch máu có vai tròcực kỳ quan trọng cho sự hằng định nội môi của cơ thể

Tế bào nội mạc mạch máu cũng điều hòa sự di chuyển của bạch cầuvào tổ chức thông qua các phân tử kết dính Các phân tử này điều chỉnh sự kếtdính bạch cầu với nội mạc mạch máu bằng cách gắn các ligand đặc hiệu lênbạch cầu

Tế bào nội mạc mạch máu sản xuất nhiều cytokin và GF khi đáp ứngvới các kích thích với các cytokin, các sản phẩm vi khuẩn, hạ oxy máu, và cácchất trung gian khác Tế bào nội mạc cũng phản ứng với một số lượng lớn cáccytokin, dẫn đến các đáp ứng miễn dịch, viêm, huyết khối và sinh mạch.Nhiều trong số các biểu hiện đó của các đáp ứng này có liên can đến các tiếntrình bệnh sinh

Kết quả từ nhiều nghiên cứu đã chứng minh, rối loạn chức năng nộimạc mạch máu có thể đóng vai trò quan trọng trong bệnh sinh của VXĐM.VXĐM là do các đáp ứng viêm quá mức và tăng sinh fibrin Những thay đổi

sớm nhất ở thành mạch máu là sự hình thành những vệt mỡ và sự kết dínhbạch cầu đơn nhân Các cytokin, GF, lipid và các enzyme điều chỉnh chứcnăng tế bào, dẫn đến tích lũy lipid, co thắt mạch và thúc đẩy đông máu Phầnnội mạc mạch máu được hoạt hóa đòi hỏi sự kết dính và sự di trú của bạchcầu đơn nhân tới lớp dưới nội mạc [35], [57], [64]

Sự xáo trộn của hình thái của tế bào nội mô và chức năng toàn vẹn đểđáp ứng miễn dịch, cơ học, và hóa học phản ánh bước đầu tiên trong sinh lýbệnh của các rối loạn xơ vữa động mạch Tại vị trí của nội mô bị tổn thương,xâm nhập các tế bào viêm sản xuất nhiều yếu tố tiền viêm thúc đẩy vàkhuyếch đại cả tổ chức viêm và hệ thống viêm [57], [64]

Viêm tiếp tục gây tăng số lượng các đại thực bào và bạch cầu lympho,chúng tập trung và nhân lên ở vị trí tổn thương Sự hoạt hóa các tế bào này làmphóng thích các enzym thủy phân, cytokin, chemokin, và các yếu tố tăngtrưởng, mà nó có thể làm tổn hại thêm và thậm chí có thể gây hoại tử khu trú

Nội mạc đóng vai trò trung tâm trong tất cả các con đường chính liênquan đến bệnh sinh của bất thường trong đông cầm máu với quá trình viêm

Tế bào nội mô dường như trực tiếp tham gia vào việc bắt đầu và tác dụng củathrombin Cytokin tiền viêm là trung gian quan trọng trong những hiệu ứngnày trên nội mô tế bào Thay vì mối quan hệ một chiều, sự tương tác giữaviêm và đông máu có tác động qua lại [35], [62], [76]

Hình 1.2: Cơ chế bệnh sinh trong vữa xơ động mạch và viêm

Đến nay đã có hơn 50 cytokin được tìm thấy, nhiều cytokin đã táchdòng phân tử được gen mã hóa và tiến tới sản xuất được bằng công nghệ gen

Rồi loạn nội mạc

Cytokin tiền viêm

Ngoài ra còn được sản xuất bởi một số tế bào khác như tế bào thần kinh, biểu

bì, nguyên bào xơ, tuyến ruột…[73]

Các cytokin được xản xuất từ tế bào lympho hoạt hóa thì được gọi làlymphokin, và từ đại thực bào thì được gọi là monokin Vai trò của chúng chủyếu là tham gia vào sự điều hoà phát triển của các tế bào miễn dịch, đồng thời

có một số cytokin có tác động trực tiếp lên ngay bản thân tế bào đã tiết rachúng Một số trong chúng có ý nghĩa trong sinh lý bệnh của một số bệnh

1.2.2.2 Vai trò của cytokin trong đáp ứng viêm và bệnh lý động mạch vành

Bệnh tim mạch liên quan chặt chẽ với các yếu tố nguy cơ Chẳng hạnnhư tăng cholesterol, đái tháo đường, đề kháng insulin và béo phì, các yếu tốnguy cơ này cũng đang gia tăng ở nước đang phát triển Hiện nay, có nhiềunhận định rằng viêm mạn tính cấp thấp có thể đóng một vai trò trong sự pháttriển bệnh tim mạch cũng như đề kháng insulin, đái tháo đường Tóm lại, quátrình xơ vữa động mạch bắt đầu với tổn thương của các tế bào nội mô củađộng mạch, quá trình tích lũy và oxy hóa lipid Có một sự gia tăng trong cácbiểu hiện của các phân tử kết dính tế bào với một sự kích hoạt của các tế bàoviêm nhiễm như các đại thực bào và tế bào lympho tiết cytokin khác nhau vàyếu tố tăng trưởng đến sự tích tụ của các tế bào bọt Các tế bào cơ trơn mạchmáu phản ứng với sự tích lũy của các tế bào bọt và đóng góp cho sự tiến triểncủa tổn thương mảng xơ vữa động mạch và béo phì [24], [35], [40]

Các cytokin khác nhau có ảnh hưởng đến đáp ứng viêm tại chỗ thôngqua khả năng làm thúc đẩy cả hiện tượng bám dính của các tế bào viêm vàocác tế bào nội mô mạch máu và hiện tượng di chuyển xuyên qua thành mạchvào mô kẽ Ðiều này dẫn đến sự tập trung của các tế bào lympho, bạch cầutrung tính, các tế bào mono, bạch cầu ái toan, bạch cầu ái kiềm và các tế bàomast tại vị trí mô tổn thương và tại đó các tế bào này sẽ tham gia vào quátrình thanh lọc kháng nguyên

Phản ứng viêm trong pha viêm cấp được bắt đầu sau khi có sự hoạt hoácủa các đại thực bào mô và giải phóng 3 cytokin là TNF-α, IL-1 và IL-6 Ba

cytokin này hoạt động hiệp đồng với nhau tạo ra rất nhiều thay đổi toàn thân

và tại chỗ mà ta thấy trong pha viêm cấp Cả ba cytokin này tác động tại chỗlên các nguyên bào sợi và các tế bào nội mô gây ngưng tập tế bào và tăng tínhthấm thành mạch Cả TNF-α và IL-1 gây tăng biểu lộ các phân tử kết dínhtrên bề mặt các tế bào nội mô mạch máu IL-1 và TNF-α còn tác động lên cácđại thực bào và các tế bào nội mô làm cho các tế bào này sản xuất ra IL-8 IL-

8 tham gia vào việc tập trung các bạch cầu trung tính tại một vị trí nào đóbằng cách làm tăng khả năng dính của các tế bào này vào các tế bào nội mô mạchmáu và bằng cách hoạt động như một yếu tố hoá hướng động mạnh [34], [41]

Hoạt động phối hợp của IL-1, TNF-α và IL-6 có vai trò trong rất nhiềubiến đổi toàn thân trong pha viêm cấp Các cytokin này tác động lên vùngdưới đồi gây ra sốt Trong vòng 12 đến 24 giờ của pha viêm cấp, nồng độ củaIL-1, TNF-α và IL-6 tăng lên làm cho các các tế bào gan sản xuất các proteincủa pha viêm cấp TNF-α còn hoạt động trên các tế bào nội mô mạch máu vàcác đại thực bào gây chế tiết các yếu tố kích thích tạo thành các bào lạc nhưM-CSF, G-CSF và GM-CSF Sự tạo thành của các yếu tố kích thích tạo bàolạc sẽ dẫn đến sự sản xuất của các yếu tố tạo máu, dẫn đến tăng tạm thời sốlượng bạch cầu cần thiết để chống lại nhiễm trùng

* Yếu tố hoại tử u alpha (Tumor Necrosis Factor Alpha - TNF- α )

TNF- được cô lập bởi Carswell vào năm 1975 trong quá trình xácđịnh các yếu tố hoại tử khối u, TNF- có tác dụng làm huỷ tế bào u Trên lâmsàng và thực nghiệm thấy, TNF- còn gây sốt, gây tổn thương tế bào và làmsuy kiệt cơ thể (những triệu chứng phổ biến ở bệnh nhân ung thư)

TNF- được sản xuất chủ yếu từ đại thực bào và bạch cầu đơn nhân.Ngoài ra, còn do các tế bào khác như tế bào NK (natural killer cell), tế bào uhắc tố, một vài tế bào ung thư Sau khi được sản xuất, nó đi vào máu rồi đếncác mô và cơ quan khác

TNF- là chất chủ lực phát động phản ứng viêm, bằng cách tương tác

“dương” với các cytokin khác như IL-1, IL-6, yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (PAF),

do vậy nó có vai trò then chốt trong đáp ứng viêm Đặc biệt nó có vai trò quantrọng trong điều hòa phản ứng miễn dịch viêm tại chỗ

Hầu hết các cơ quan của cơ thể bị ảnh hưởng bởi TNF-α do nó có cả 2tính chất: tính kích thích tăng trưởng và tính ức chế quá trình tăng trưởng.Mặt khác, TNF- có khả năng tự điều tiết, ở nồng độ thấp TNF-α thúc đẩyquá trình tái cấu trúc hoặc thay thế các mô bị tổn thương và lão hóa bằng cáchkích thích tăng trưởng nguyên bào sợi

TNF- có tác dụng gây độc trực tiếp đối với tế bào u mà không có tácdụng đối với các tế bào bình thường TNF- đóng một vai trò quan trọngtrong sự phát triển của một đáp ứng viêm đặc hiệu có tác dụng “thanh lọc”các tác nhân gây bệnh khác nhau xâm nhập vào cơ thể Cùng với IL-1, TNF-hoạt động trên rất nhiều loại tế bào khác nhau bao gồm các tế bào T, tế bào B,bạch cầu đa nhân trung tính, các nguyên bào sợi, tế bào nội mô, và các tế bàotuỷ xương làm cho các tế bào này chế tiết nhiều yếu tố khác nhau cần thiếtcho sự phát triển của một đáp ứng viêm đặc hiệu Tuy nhiên, việc sản xuấtTNF- có thể dẫn tới những phản ứng có hại, đôi khi có thể gây tử vong

Tế bào bị viêm đã được tìm thấy trong tất cả các giai đoạn của tổnthương xơ vữa động mạch Trung gian gây viêm như TNF-α, đại thực bào vàinterleukin-1 có liên quan đến sự tiến triển của tổn thương xơ vữa động mạchbằng cách tăng mức LDL-C ở nội mô và tế bào cơ trơn Ngoài ra, các tế bàoviêm đã được chứng minh được tham gia vào quá trình bất ổn của mảng xơvữa động mạch vành và huyết khối [95], [99], [135]

TNFα và IL-6 được nhận định là yếu tố quan trọng trong viêm mạchmáu và xơ vữa động mạch Gia tăng sản xuất các cytokin có liên quan với tỷ

lệ mắc bệnh tim mạch, cũng như với kháng insulin, rối loạn lipid máu và béophì TNFα và IL-6 có thể tiên đoán tử vong hiện tại cũng như tương lai củabệnh tim mạch TNFα kích thích sự biểu hiện của các phân tử kết dính tế bàonội mô và di chuyển của bạch cầu vào qua thành mạch [70]

Hình 1.3 TNF -  và tác động của TNF-α ở các cơ quan

* Nguồn Abul K.A và cộng sự (2007) [25].

* Interleukin - 6 ( IL-6)

Interleukin-6 được tổng hợp bởi nhiều loại tế bào khác nhau, nhưng chủyếu bởi bạch cầu đơn nhân và đại thực bào khi các tế bào này bị kích hoạt bởicác kích thích như TNF-, interleukin-1, virus, các độc tố của vi khuẩn… IL-

6 có chức năng biệt hoá tế bào B, kích thích tiết IgG, làm tăng trưởng các utương bào, hoạt hóa tế bào T, cùng kích thích tăng sinh tế bào tuyến ức, kíchthích các tế bào gan sản xuất các protein pha cấp IL-6 là một cytokin đa

Tế bào nội mạc

Gan

Protein pha cấp Tủy xương

Kháng lực thấp

Cung lượng thấp Sốt

Phần tử

bám dính

hướng (pleiotropic) với rất nhiều tác dụng sinh học IL-6 được sản xuất bởicác bạch cầu và một số loại tế bào khác, chủ yếu là từ các thực bào đơn nhân,các tế bào nội mạc mạch máu, các nguyên bào sợi và một số loại tế bào kháctrong đáp ứng với vi sinh vật và các cytokin khác, chủ yếu là IL-1 và TNF-.Ngoài ra, IL-6 còn được tổng hợp bởi các tế bào T

IL-6 và CRP được biết là có tương quan với hội chứng kháng insulin vàrối loạn chức năng nội mô Trong chấn thương, nhiễm trùng hoặc stress khác,IL-6 tăng cao nồng độ và thấy có liên quan đến các bệnh sinh một số bệnhmãn tính như tim mạch, bệnh xơ vữa động mạch và béo phì [24]

Vai trò của IL-6 trong mạch máu rất phức tạp IL-6 được phát hiện cóquan đến sự phát triển của xơ vữa, đặc biệt là bắt đầu chuỗi các sự kiện dẫnđến xơ vữa động mạch IL-6 trung gian tổng hợp và bài tiết CRP, lần lượt gây

sự tiết và gia tăng bám dính tế bào và các yếu tố mô Vai trò cụ thể của IL-6trên mạch máu trong sự phát triển và tiến triển của xơ vữa động mạch chưathực sự sáng tỏ Tuy nhiên, trong điều kiện cơ bản, IL-6 trên các mô nó cóảnh hưởng đến sự phát triển của tế bào bao gồm tái cấu trúc thành mạch vàtổn thương tại chỗ Phần tử kết dính tế bào điều chỉnh độ bám dính của bạchcầu vào thành mạch trong khi các yếu tố mô thúc đẩy đông máu [78], [89]

và khử trùng hợp của actin trong bạch cầu để vận động và di cư Cácchemokin cũng điều hòa sự di chuyển của các tế bào lympho T, lympho B, tế

bào đuôi gai qua các hạch bạch huyết và lách Khi được sản xuất với khốilượng lớn, các chemokin có thể gây tổn thương các tổ chức khỏe mạnh nhưđược thấy trong viêm khớp dạng thấp, hen, ARDS và sốc nhiễm trùng Cácchemokin có thể được sản xuất bởi nhiều loại tế bào như các bạch cầu, tế bàonội mô mạch máu, tế bào biểu mô và các nguyên bào sợi sau kích thích củacác cytokin như TNF-.

IL-8 được tìm thấy trong mảng bám của vữa xơ động mạch, nó gợi ýrằng có thể là một yếu tố quan trọng trong việc hình thành mảng bám

Các nghiên cứu trước đây cho thấy, kết quả khác nhau về trung gianviêm IL-6, IL-8, IL-9 và IL-11 Trong đó, chemokin CXC IL-8 là một yếu tốquan trọng điều chỉnh dòng bạch cầu trung tính và kích hoạt quá trình viêm,

nó còn tác động hiệu ứng và kích thích tạo mạch có vai trò trong việc chữalành vết thương và sửa chữa cấu trúc Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng, IL-8 huyđộng tế bào gốc liên quan đến kích hoạt của MMP-9 và LFA 1,13 Sự điềuchỉnh đã được quan sát xảy ra trong các mô hình thử nghiệm của nhồi máu cơ tim

* Interleukin 10 (IL-10)

IL-10 là cytokin chống viêm quan trọng nhất và được biết rõ nhất Cáccytokin chống viêm tác động tới cả sản xuất lẫn hoạt động của các cytokinviêm Interleukin-10 được sản xuất bởi các tế bào T, tế bào B, tế bào đơnnhân và các đại thực bào IL-10 có khả năng ức chế sự giải phóng và chứcnăng của một số cytokin viêm chủ chốt như TNF-, IL-1, IL-6 và IL-8, đây

là một hoạt động đối kháng với IL-4 [51]

Các nghiên cứu gần đây lâm sàng cho thấy rằng, nồng độ huyết thanhcủa IL-10 không chỉ là một dấu hiệu của mảng bám không ổn định và khởiđầu của hội chứng động mạch vành cấp tính, mà có thể tiên đoán một tiênlượng xấu sau sự kiện mạch động vành cấp [89]

Nồng độ thấp IL-10 thúc đẩy hình thành tổn thương xơ vữa động mạch,đặc trưng bởi sự xâm nhập tăng lên của các tế bào viêm, đặc biệt kích hoạtcác tế bào T và tăng sản xuất cytokin tiền viêm [27]

1.2.2.3 Viêm và sự hình thành huyết khối

Đã có nhiều nhận xét cho rằng, viêm có thể dẫn đến kích hoạt của hệthống đông máu Viêm cấp tính như phản ứng nhiễm trùng hoặc chấn thươnggây ra kích hoạt hệ thống đông máu gọi là đông máu nội mạch (DIC) [76] Thử nghiệm trên động vật cho thấy cytokin là trung gian kích hoạt của nhiềuphản ứng viêm và có bằng chứng cho thấy rằng, có cơ chế phức tạp của mốiquan hệ giữa viêm và đông máu Các tế bào nội mô mạch máu dường nhưđóng một vai trò then chốt trong đông máu và đáp ứng viêm hệ thống và làcầu nối qua lại giữa đông máu và viêm Các tế bào nội mô có thể làm biểuhiện các phân tử kết dính và các yếu tố tăng trưởng không chỉ thúc đẩy phảnứng viêm tiếp tục mà còn ảnh hưởng đến phản ứng đông máu [27], [38], [47]

* Vai trò nội mô trong việc khởi động đông máu

Trong nhiễm trùng nặng, khởi động đông máu chủ yếu qua trung gianTF- (yếu tố mô) và yếu tố VIIa Có bằng chứng đã cho thấy, tế bào nội môcũng đóng vai trò quan trọng trong đáp ứng viêm Vai trò của tế bào nội môtrong việc điều tiết sự đông lại của Thrombin được giới hạn bởi antithrombin,protein C và yếu tố ức chế TF Trong phản ứng viêm nặng có khiếm khuyết cả

ba hệ thống và kết quả là rối loạn chức năng nội mô Antithrombin là chất ứcchế chính của thrombin và yếu tố Xa Trong quá trình viêm nặng, antithrombin

ở mức rất thấp, do quá trình tổng hợp bị suy giảm và tăng thoái hóa do elastase

từ bạch cầu trung tính [76]

* Vai trò của tế bào nội mô trong tiêu sợi huyết

Sự ức chế của hệ thống tiêu sợi huyết là một yếu tố quan trọng kháctrong quá trình viêm Kích hoạt tiêu sợi huyết và chất ức chế được tổng hợp

và lưu trữ trong tế bào nội mô Mặc dù, phản ứng ban đầu của viêm là sự giatăng kích hoạt tiêu sợi huyết, nhưng chỉ là rất ngắn và nhanh chóng bị dập tắtbởi sự tăng chất ức chế chính hủy fibrin và yếu tố hoạt hóa plasminogen.TNF- và IL-1 từ nội mô làm giảm tổng hợp chất hoạt hóa plasminogen [76]

* Cytokin và hoạt hóa đông máu

Bất thường đông máu và hủy fibrin trong viêm nhiễm trùng được thamgia bởi một số cytokin tiền viêm như TNF-, IL-1, IL-6 Yếu tố then chốtkích hoạt đông máu trong phản ứng viêm được nhận định là IL-6 TNF- giántiếp ảnh hưởng đến kích hoạt đông máu do tác động của nó trên IL-6, và nó làtrung gian quan trọng trong sự bất hoạt của các thuốc chống đông máu sinh lý

và gây khiếm khuyết trong tiêu sợi huyết Cytokin kháng viêm, chẳng hạnnhư IL-10, có thể điều chỉnh kích hoạt đông máu thông qua việc hạn chế đượccác yếu tố làm rối loạn quá trình đông máu [76]

* Mối quan hệ qua lại giữa đông máu và viêm

Đông máu kích hoạt tăng các protease, các tương tác của protease cóảnh hưởng đến quá trình viêm và có vai trò quan trọng trong sự phát triển củađông máu nội mạch Yếu tố Xa, thrombin, TF và yếu tố VIIa đã được xem xéttác động trên hoạt động tiền viêm

Thrombin cũng kích thích IL-6 và IL-8 được sản xuất trong các tế bàonội mô Những tác dụng của thrombin có thể qua trung gian protease

Nghiên cứu gần đây cho thấy rằng, việc tiêm tái tổ hợp yếu tố VIIa chongười khỏe mạnh tình nguyện gây ra sự gia tăng một nồng độ nhỏ IL-6 và IL-

8 trong huyết thanh Nồng độ yếu tố VIIa trong thí nghiệm này là cao hơnnhiều so với yếu tố VIIa nội sinh ở những bệnh nhân bị nhiễm trùng, có thểyếu tố VIIa gây kích hoạt các cytokin (trực tiếp hoặc qua trung gian yếu tốXa/thrombin) [76]

Hình 1.4 Viêm và huyết khối tại mảng bám vỡ

* Nguồn: Libby P và cộng sự (2014)[77]

1.2.2.4 Điều trị nhồi máu cơ tim và vấn đề kháng viêm trong bệnh lý mạch vành

Vấn đề điều trị cơ bản bệnh động mạch vành nói chung và nhồi máu cơtim nói riêng đã được đề cập rộng rãi Vấn đề nội mô, viêm và các rối loạn do

nó gây ra đang được đề cập và dần được công nhận Vậy can thiệp vào các rốiloạn đó thế nào, ảnh hưởng của các biện pháp điều trị bệnh mạch vành tới cácvấn đề đó đang được một số nghiên cứu tổng hợp

* Statin

Statin đã được chứng minh có tác dụng nổi bật mang lại lợi ích trongviệc làm giảm bệnh lý động mạch vành, và phục hồi của xơ vữa động mạchvành được cho là liên quan với hạ LDL-C cholesterol, CRP và nâng cao nồng

Viêm hệ thồng

Giảm fibrin Mất chức

năng bảo vệ nội

định rằng statins có thể là thuốc tốt để sử dụng chống viêm trong thực hànhlâm sàng Statin có được khả năng chống viêm là do ức chế sự phụ thuộc vàokháng nguyên tế bào T kích hoạt [81].

Nghiên cứu của Nissen, thực hiện siêu âm nội mạch ở 502 bệnh nhân

có bệnh động mạch vành Bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên để điều trịvới một liều vừa phải 40mg pravastatin uống mỗi ngày hoặc điều trị tích cựcvới 80mg atorvastatin uống mỗi ngày Kết quả, CRP có mức giảm từ 2,9xuống 2,3mg/l (p <0,001) [90]

Nghiên cứu của Jian Jun Li, với mục đích đánh giá hiệu quả tác độngcủa statin và nồng độ IL-10 trong vòng hai tuần ở bệnh nhân đau thắt ngựckhông ổn định Kết quả cho thấy, statin làm giảm nồng độ CRP và nồng độcytokin viêm một cách đồng thời và cũng gia tăng đáng kể cytokin chốngviêm IL-10, có mối tương quan nghịch giữa nồng độ CRP và IL-10 sau 14ngày điều trị

Thử nghiệm của Petr O và cộng sự trên 1.000 bệnh nhân, 500 bệnhnhân điều trị fluvastatin với liều 80mg và 500 bệnh nhân dùng giả dược, thửnghiệm cho kết quả có sự giảm nồng độ CRP 1,36mg/l và giảm IL-6 1,09ng/l[93], [94]

Simvastatin làm giảm nồng độ IL-6, IL-8 và MCP-1 ở bệnh nhân có tăngcholesterol Ở bệnh nhân gép tim được điều trị bằng simvastatin trên 12 thángthấy, giảm nồng độ IL-6 và TNF-α, có cải thiện chức năng nội mô động mạchvành [52], [70]

Statin được sử dụng trong điều trị tăng LDL-C, nó làm giảm nguy cơ dàihạn bệnh lý động mạch Tuy nhiên, có dữ liệu chỉ ra rằng vai trò có lợi củanhóm thuốc này không chỉ làm giảm lipid máu mà bệnh nhân có nồng độcholesterol bình thường được điều trị bằng statin cũng giảm nguy cơ bệnh timmạch Có nhiều bằng chứng cho thấy rằng, statin có vai trò chống viêm thôngqua ngăn chặn sự oxy hóa của LDL-C và lắng đọng LDL-C ở nội mô mạchmáu [52]

Hình 1.5: Cơ chế tác động của statin trên động mạch

* Nguồn: Patel T.N và cộng sự (2007)[96]

Hình 1.6: Tác động của statin trên quá trình bài tiết IL-6 của tế bào Monocyte

*Nguồn: Sridevi D và cộng sự (2006) [119]

Con đường chủ yếu

Con đường thứ yếu

* Aspirin

Một nghiên cứu trong điều trị bệnh tim mạch, bao gồm sử dụng cácthuốc ức chế men chuyển, chẹn thụ thể AT1, chẹn bêta giao cảm, aspirin,statin và so sánh nồng độ các cytokin ở các nhóm bệnh nhân [52] Aspirin làmgiảm M-CSF, IL-6 và CRP ở bệnh nhân có bệnh động mạch vành Nghiêncứu còn cho thấy, aspirin ngăn ngừa rối loạn chức năng nội mô gây ra doviêm Bệnh nhân hồi phục sau hội chứng động mạch vành cấp có nồng độCRP và IL-6 thấp hơn sau 3 tháng điều trị so với sau 1 tháng điều trị vớirofecoxib và aspirin

* Clopidogrel

Thử nghiệm CURE cho thấy, có hiệu quả tốt ở bệnh nhân có hội chứngđộng mạch vành cấp khi được điều trị với clopidogrel và aspirin sớm ngay từlúc nhập viện, mặc dù nguy cơ chảy máu cao hơn đã được báo cáo Hiệu quảcủa clopidogrel trong việc ngăn ngừa các biến cố tim mạch sau khi nong độngmạch vành và đặt stent đã được chứng minh Giảm 31% biến cố tim mạch cóthể đạt được bằng liệu pháp điều trị sớm clopidrogel và điều trị lâu dài trungbình 8 tháng sau can thiệp động mạch vành ( PCI) Chew và cộng sự thấy,bệnh nhân điều trị clopidogrel trước can thiệp động mạch vành có liên quanvới sự tăng nồng độ CRP và giả định rằng clopidogrel có vai trò trong chốngviêm [52]

* Thuốc chẹn bêta giao cảm

Vấn đề chống xơ vữa động mạch của thuốc chẹn bêta giao cảm đã được

đề cập nhưng chưa có kết luận rõ ràng Tuy nhiên, thực tế đã cho thấy, hiệuquả và lợi ích của thuốc chẹn bêta điều trị sau khi nong động mạch vành Mộtnghiên cứu ở bệnh nhân suy tim mạn tính thấy, nồng độ TNF-α cao có thểđược giảm bằng liệu pháp chẹn bêta [52]

* Thuốc ức chế men chuyển angiotensin

Một thử nghiệm cho thấy, ức chế men chuyển angiotensin cải thiện tỷ

lệ sống còn sau nhồi máu cơ tim, giảm số lượng các tác biến chứng trên tim

sau can thiệp Liều cao enalapril làm giảm đáng kể IL-6 ở những bệnh nhânsuy tim xung huyết mạn tính AT1 làm giảm hs-CRP và IL-6 ở bệnh nhânbệnh động mạch vành [52]

Nghiên cứu đã chứng minh Angiotensin II kích thích tổng hợp của IL-6trong ống nghiệm, vấn đề này có thể chứng tỏ Angiotensin II như một yếu tốkiểm soát quá trình viêm xảy ra tại các mảng xơ vữa động mạch vành [52]

* Thuốc kháng sinh

Có những nhận định gây tranh cãi về tác dụng của kháng sinh trongđiều trị các bệnh tim mạch Dựa trên ý tưởng cho rằng nhiễm trùng kích hoạtquá trình xơ vữa động mạch Như vậy, thuốc kháng sinh có thể cải thiện tiênlượng của bệnh tim mạch Một số thử nghiệm đã được thực hiện để nghiêncứu về mối liên quan này Sander và cộng sự cho thấy, giảm tốc độ khôngđáng kể của vữa xơ động mạch chủ sau khi điều trị với roxithromycin trong

30 ngày, mặc dù không rõ lâu dài có làm giảm biến cố tim mạch hay không.Parchure và cộng sự thấy có sự cải thiện dòng chảy trong các động mạch cánhtay ở những bệnh nhân được điều trị azithromycin trong 5 tuần [52]

* Corticoid

Một số nghiên cứu thực nghiệm trên động vật điều trị tình trạng viêmtrong nhồi máu cơ tim sử dụng corticoid Trong mô hình động vật thựcnghiệm, điều trị bằng glucocorticoid kết quả cho thấy vết sẹo mỏng, phìnhtâm thất, và tăng nguy cơ vỡ tâm thất Gần đây một phân tích gộp hệ thống(16 nghiên cứu, n = 4000) trong nhồi máu cơ tim bao gồm nghiên cứu bệnhchứng và thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên phân tích tỷ lệ tử vong (11 nghiêncứu, n ¼ 2646) cho thấy 26% giảm nguy cơ tương đối khi điều trịglucocorticoid và không có nguy cơ vỡ tâm thất Tuy nhiên, xem xét các lợiích và tác dụng phụ của việc giữ nước, phù nề, tăng đường huyết và teo cơ,việc sử dụng glucocorticoid trong nhồi máu cơ tim hiện không được khuyếncáo Theo đó, hướng dẫn điều trị hiện tại cho nhồi máu cơ tim có ST chênh đềnghị không điều trị glucocorticoid [113]

* Thuốc kháng TNF-α

Yếu tố hoại tử khối u (TNF-α) là một cytokin tiền viêm phát hành bởicác tế bào viêm ở giai đoạn đầu nhồi máu cơ tim, TNF-α nối kết 2 loại thụthể: thụ thể TNF 1 (TNFR1) và thụ thể TNF 2 (TNFR2), TNFR1 liên quanđến hủy hoại của protein dẫn đến cơ tim hoại tử, trong khi TNFR2 ưu tiênkích hoạt sự sống còn của tế bào TNF-α thúc đẩy rối loạn chức năng timmạch, viêm Một thử nghiệm lâm sàng gây giảm nồng độ TNF-α ở 26 bệnhnhân nhồi máu cơ tim cho thấy giảm số lượng bạch cầu trung tính và nồng độIL-6 tại 24h nhưng lại tăng kết tập tiểu cầu Kết quả quan sát với thuốc khángTNF-α (etanercept và infliximab) ở bệnh nhân suy tim làm tăng tác dụng phụvới tim Thuốc kháng TNF-α được coi là chống chỉ định với bệnh nhân cóhoặc có nguy cơ bị suy tim [113]

1.3 Nghiên cứu về cytokin và nhồi máu cơ tim

1.3.1 Các nghiên cứu ngoài nước

Vấn đề viêm và bệnh lý tim mạch nói chung, bệnh lý động mạch vànhnói riêng đã được nhiều nghiên cứu đề cập Các tác giả đã nghiên cứu tìmhiểu vai trò của các cytokin trong cơ chế bệnh sinh của vữa xơ động mạchvành Một số tác giả đã nghiên cứu về nồng độ các cytokin trên động vật thựcnghiệm, cũng như trên người ở những bệnh nhân, chủ yếu là nhóm đau thắtngực ổn định và không ổn định Đã có nghiên cứu về các cytokin ở bệnh nhânnhồi máu cơ tim cấp trên thế giới:

Nghiên cứu của Santanu B và cộng sự trên 90 bệnh nhân nhồi máu cơtim thấy, nồng độ IL-6 cao hơn so với nhóm chứng và nồng độ IL-10 ở nhómbệnh nhân nhồi máu cơ tim thấp hơn nhóm chứng Tuy nhiên, sự khác biệtkhông đáng kể [108]

Nghiên cứu của Namik O và cộng sự trên 156 bệnh nhân gồm nhóm cónhồi máu cơ tim, sốc tim và nhóm không có biến cố trên thấy rằng nồng độcủa TNF-α không có sự khác biệt (5,98 ± 3,93 pg/ml và 6,55 ± 4,96 pg/ml, p>0,05) [86]

Domínguez A.R và cộng sự nghiên cứu trên 40 bệnh nhân nhồi máu cơtim cấp Kết quả, nồng độ IL-6 thay đổi đáng kể giữa ban ngày và ban đêm ởbệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp tính và nhóm chứng (41,93 ± 5,90pg/ml /100,39 ± 13,60pg/ml so với 25,76 ± 4,45pg/ml / 52,67 ± 7,73pg/ml), và nồng

độ IL-6 ở nhóm bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp cao hơn so với nhóm chứng

Nghiên cứu của Dizdarevic H và cộng sự phân tích, nồng độ IL-6 vàIL-10 ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp tính và đau thắt ngực ổn định thấy,nồng độ IL-6, IL-10 cao hơn đáng kể trong nhồi máu cơ tim so với đau thắtngực ổn định, có sự tương quan thuận giữa IL-6 và IL-10, tương quan nghịchgiữa IL-6 và HDL-C [42]

Nghiên cứu của Hassanzadeh M và cộng sự ở 25 bệnh nhân đau thắtngực ổn định, 25 bệnh nhân nhồi máu cơ tim và nhóm chứng là 50 người bìnhthường không có tiền sử bệnh tim thiếu máu cục bộ Mẫu máu lấy ở giờ đầukhởi phát đau ngực Kết quả cho thấy, TNF-α tăng cao hơn ở nhóm nhồi máu cơtim (37,44 pg/ml ở nhóm đau thắt ngực; 914,32 pg/ml ở nhóm AMI; và 4,80 pg/ml

ở nhóm chứng) [60]

Các nghiên cứu về cytokin ở bệnh nhân có bệnh động mạch vành nóichung và nhồi máu cơ tim cấp nói riêng đề cập đến vấn đề gia tăng nồng độ

và mối liên quan giữa nồng độ các cytokin ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim Vấn

đề về mối liên quan giữa nồng độ các cytokin ở bệnh nhân nhồi máu cơ timvới đặc điểm tổn thương của động mạch vành và các yếu tố nguy cơ của bệnhnhân nhồi máu cơ tim được đề cập chưa nhiều

1.3.2 Các nghiên cứu trong nước

Ở trong nước đã có những công trình nghiên cứu về yếu tố viêm, nồng

độ và mối liên quan của các cytokin ở bệnh nhân bỏng, bệnh nhân tăng huyết

áp, bệnh nhân béo phì và đái tháo đường …

Nghiên cứu của Lê Thị Bích Thuận (2005), nghiên cứu biến đổi protein

C phản ứng trong bệnh lý mạch vành, nồng độ CRP huyết thanh ở nhóm cóbệnh động mạch vành cao hơn so với nhóm chứng, nồng độ CRP cao nhất ở

bệnh nhân nhồi máu cơ tim Có sự tương quan thuận khá chặt chẽ giữa CRPvới mức độ tổn thương động mạch vành và các yếu tố viêm như VS, IgG [12].

Nghiên cứu của Lê Thị Thu Trang (2012), nghiên cứu nồng độ IL-6 ở

136 bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát thấy, nồng độ IL-6 ở người tănghuyết áp (9,76±5,32pg/ml) cao hơn hẳn so với nhóm không tăng huyết áp(2,91±1,31pg/ml) và có mối liên quan giữa nồng độ IL-6 với độ tăng huyết

áp, tổn thương cơ quan đích Không có mối liên quan giữa nồng độ IL-6 vớiphân tầng nguy cơ tim mạch [13]

Nghiên cứu của Nguyễn Thanh Xuân (2015) trên 109 bệnh nhân bệnhđộng mạch vành mạn tính, được chia làm 2 nhóm: nhóm hẹp < 50% đườngkính lòng động mạch và nhóm hẹp ≥50% Kết quả nồng độ IL-6 cao hơn ởnhóm hẹp có ý nghĩa (9,3±13,9pg/ml), và nhóm hẹp nhiều động mạch vành(11,3±17,0pg/ml) so với nhóm hẹp không có ý nghĩa (3,6±3,3pg/ml) Nồng

độ IL-10 thấp hơn ở nhóm hẹp có ý nghĩa (4,3±1,8pg/ml) so với nhóm hẹp có

ý nghĩa (14,7±42,4pg/ml) [22]

Vấn đề viêm và chống viêm trong bệnh lý động mạch vành nói chung

và nhồi máu cơ tim cấp nói riêng cần được xem xét thêm để có những kếtluận và khuyến cáo cần thiết trong thực hành lâm sàng

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Nhóm bệnh nhân nghiên cứu gồm 103 bệnh nhân, được chia làm 2nhóm:

2.1.1 Nhóm bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp

Gồm 71 bệnh nhân được chẩn đoán nhồi máu cơ tim theo tiêu chuẩnchẩn đoán của tổ chức Y tế Thế giới (2000) được đồng thuận của liên ủy banESC/ACC/AHA/WHF 2007, lấy theo trình tự thời gian không phân biệt tuổi, giới

* Tiêu chuẩn chọn nhóm nghiên cứu

Chẩn đoán xác định NMCT cấp dựa vào 3 nhóm triệu chứng chính [19],[128]:

- Thay đổi hoạt độ enzym: xác định hoạt độ enzym CK-MB, GOT tăngtrong huyết thanh, tăng ít nhất trên 2 lần giới hạn cao nhất của giá trị bìnhthường và:

- Lâm sàng có cơn đau thắt ngực

- Thay đổi điện tim

+ Biến đổi ST-T rõ mới xuất hiện (hoặc xem như mới), hoặc blốcnhánh trái mới phát hiện

+ Xuất hiện của sóng Q bệnh lý trên ĐTĐ

Nhồi máu cơ tim thể “câm” thì chỉ có triệu chứng biến đổi điện tim vàenzym

* Tiêu chuẩn loại trừ

+ Bệnh nhân có nhiễm trùng được phát hiện trên lâm sàng và cận lâm sàng, sốt do các nguyên nhân, đang điều trị thuốc suy giảm miễn dịch

+ Bệnh nhân đã biết hay nghi ngờ một bệnh ung thư, suy thận, chấn thương hoặc tai biến mạch máu não dưới 3 tháng

+ Bệnh nhân mắc các bệnh như viêm khớp, viêm đa khớp, bệnh hệ thống

* 31 bệnh nhân được điều trị và xác định là sau giai đoạn cấp:

- Tiêu chuẩn lựa chọn: Chọn 31 bệnh nhân theo trình tự thời gian trong

số 71 bệnh nhân nhồi máu cơ tim được điều trị và xác định là sau giai đoạncấp dựa vào các tiêu chuẩn bao gồm triệu chứng đau thắt ngực, điện tim đồ,

sự biến đổi nồng độ các men tim

Bệnh nhân được xác định sau giai đoạn cấp khi:

+ Hết triệu chứng đau thắt ngực điển hình

+ Điện tim đồ đoạn ST giảm chênh, mức chênh không có ý nghĩa chẩnđoán (không vượt quá 0,5mm ở các chuyển đạo ngoại biên và không vượt quá1mm ở các chuyển đạo trước tim), sóng T âm [50], [100], [128]

Hình 2.1: Các giai đoạn của nhồi máu cơ tim trên điện tim đồ

*Nguồn quizlet.com (2016) [100]

2.1.2 Nhóm chứng bệnh

Chọn ngẫu nhiên 32 bệnh nhân tại thời điểm nghiên cứu có:

- Tuổi tương ứng với nhóm bệnh nhân nhồi máu cơ tim

- Được xác định không có nhồi máu cơ tim

- Không chọn vào nghiên cứu những bệnh nhân có tiêu chuẩn loại trừ sau:

Q sâu, R giảm thấp

ST giảm chênh về bình thường,

T đảo ngược

Dạng QS Sóng T trở về bình

thường

ST chênh lại (phình vách thất)

+ Bệnh nhân có nhiễm trùng được phát hiện trên lâm sàng và cận lâm sàng, sốt do các nguyên nhân, đang điều trị thuốc suy giảm miễn dịch.

+ Bệnh nhân đã biết hay nghi ngờ một bệnh ung thư, suy thận, chấn thương hoặc tai biến mạch máu não dưới 3 tháng

+ Bệnh nhân mắc các bệnh như viêm khớp, viêm đa khớp, bệnh hệ thống

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

- Thời gian nghiên cứu: Nghiên cứu được tiến hành từ 03/2010-7/2012

- Địa điểm nghiên cứu: Tại khoa Tim mạch - Viện Quân y 103

2.3 Phương pháp nghiên cứu

- Phương pháp nghiên cứu tiến cứu, mô tả so sánh giữa các nhómnghiên cứu

- Nhóm bệnh nhân và nhóm chứng được khai thác bệnh sử, tiền sử, cácyếu tố nguy cơ, thăm khám lâm sàng tỉ mỉ, ghi chép toàn bộ vào mẫu phiếunghiên cứu

- Các xét nghiệm sinh hóa máu, cytokin được lấy máu và xét nghiệmđảm bảo đúng quy trình, các thủ thuật thăm dò được tiến hành và phân tích tạiđơn vị đạt chuẩn tin cậy và chính xác Tất cả các dữ kiện được ghi chép vào

hồ sơ và phiếu nghiên cứu

- Mô tả, phân tích mối liên quan các yếu tố nguy cơ, tổn thương độngmạch vành (nhánh động mạch vành “thủ phạm” gây nhồi máu cơ tim, cácnhánh tổn thương phối hợp, mức độ hẹp, điểm số gensini), các chỉ số sinh hóa

và cytokin

2.3.1 Các bước tiến hành

* Đối với nhóm bệnh nhân nhồi máu cơ tim

Bước 1: Khai thác bệnh sử (thời điểm xuất và diễn biến các triệu

chứng: đau thắt ngực, hồi hộp trống ngực, khó thở), tiền sử, các yếu tố nguy

cơ, khám lâm sàng, làm bệnh án của nhóm các bệnh nhân:

+ Bệnh nhân vào viện với các triệu chứng nghi ngờ bệnh lý nhồi máu cơ tim:

Có cơn đau thắt ngực điển hình hoặc không điển hình