DSpace at VNU: Nghiên cứu tổng hợp một số Thiosemicarbazon của Quinolin-2-(1H)-on thế

MỞ ĐẦU Trong thời kì phát triển của khoa học kỹ thuật nói chung và hoá học nói riêng, hoá học về tổng hợp các hợp chất hữu cơ cũng ngày càng phát triển nhằm tạo ra các hợp chất phục vụ c

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

NGUYỄN THỊ THANH

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ THIOSEMICARBAZON CỦA

QUINOLIN-2-(1H)-ON THẾ

LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC

Hà Nội – 2015

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

NGUYỄN THỊ THANH

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ THIOSEMICARBAZON CỦA

QUINOLIN-2-(1H)-ON THẾ

Chuyên Ngành: Hóa Hữu Cơ

Mã số:60440114

LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC

Cán bộ hướng dẫn:TS.Trần Thị Thanh Vân

GS.TS Nguyễn Đình Thành

Hà Nội – 2015

LỜI CẢM ƠN

Nhờ có sự giúp đỡ và động viên của nhiều người mà tôi đã hoàn thành luận văn thạc sĩ này trong thời gian qua Tôi xin gởi lời cảm ơn sâu sắc đến:

GS.TS Nguyễn Đình Thành đa ̃ dành nhiều thời gian, tận tìnhhướng dẫnvà chỉ bảo tôi trong suốt thời gian nghiên cứu

TS Trần Thị Thanh Vân đã tạo điều kiện, truyền đạt những kiến thức quí báu trong thời gian học tập

Gia đình và bạn bè đã luôn giúp đỡ và động viên tôi trong thời gian học tập

và làm việc

Cuối cùng,xin gửi lời cảm ơn cácanh chị, các bạn trong Phòng Tổng hợp Hữu cơ I Ttrường Đại học Khoa Học Tự Nhiên – ĐHQGHN đã đã luôn tạo điều kiện, động viên, trao đổi và giúp đỡnhiệt tình giúp đỡ trong quá trình thực hiện luận văn

Hà Nội, tháng 9 năm 2015

Họcviên

Nguyễn Thị Thanh

CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT

DMSO-d 6 : Dimethyl sulfoxide được deuteri hóa

Đnc : Điểm nóng chảy

IR : Infrared Spectroscopy (Phổ hồng ngoại)

IL :Chất lỏng ion (Ionic liquid)

DCM : Dicloromethan

1H NMR :1H Nuclear Magnetic Resonance(Phổ cộng hưởng từ hạt nhânproton)

13

C NMR :13C Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy(Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon)

MS :Mass spectrometry (phổ khối lượng)

[Bmim]Br : 1-Butyl-3-methylimidazolibromide

[Bmim]Cl : 1-Butyl-3-methylimidazolicloride

[Bmim]OH : 1-Butyl-3-methylimidazolihydroxide

[DAPmim]OAc: 1-Methyl-3-(3-dimethylamino)propyl-1H-imidazoli acetat

[HEA]OAc : 2-Hydroxyethylamoniacetat

δ : Độ chuyển dịch hóa học

h :Hiệu suất phản ứng (%)

MỞ ĐẦU

Trong thời kì phát triển của khoa học kỹ thuật nói chung và hoá học nói riêng, hoá học về tổng hợp các hợp chất hữu cơ cũng ngày càng phát triển nhằm tạo

ra các hợp chất phục vụ cho đời sống của con người, đặc biệt là các chất có hoạt tính sinh học đối với cơ thể người và sinh vật Các hợp chất này, ngày càng trở nên có ý nghĩa quan trọng khi được áp dụng vào lĩnh vực y học chữa trị các căn bệnh hiểm nghèo, nâng cao sức khỏe cho người và động vật

Như đã biết,2-oxo-1,2-dihydro-quinolin-4-carbaldehyd là hợp chất hữu cơ đi

từ dẫn xuất của quinolon với hoạt tính sinh học cao, hiệu quả làm thuốc kháng tiểu cầu, chống sốt rét, chống viêm,kháng khuẩn, chống ung thư, chống oxi hóa[9, 18,22], có trong thuốc chống co giật, giảm đau, kháng virus [11,16]…Ngoài ra các dẫn xuấtcủa quinolon được sử dụng như chất xúc tác, chất ức chế ăn mòn, chất bảo quản.Các hợp chất quinolon đã được các nhà khoa học nghiên cứu và gắn thếm những nhóm thế khác nhau để được những hợp chất có hoạt tính sinh học đa dạng phong phú.Một số dẫn xuất của quinolon được tổng hợp theo nhiều phương pháp khác nhau nhằm tạo ra các hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn mạnh [8], phổ tác dụng rộng lên cả Gram âm và Gram dương và có thể áp dụng trên tất cả các bệnh nhiễm trùng khu trú

Quinolonđược biết đến với rất nhiều ứng dụng quan trọng cho con người như điều trị viêm tuyến tiền liệt, bệnh hô hấp, bệnh lây truyền qua đường tình dục, viêm

dạ dày ruột và mô mềm Bên cạnh đó, các quinolon có hoạt tính sinh học lớn như kháng sinh, sốt rét, chống ung thư [9,16] Một số báo cáo chỉ ra rằng thuốc kháng sinh quinolon và các hợp chất liên quan có khả năng hỗ trợ cho những loại thuốc chống nấm

Người ta còn biết rằng thiosemicarbasen là họ các hợp chất quan trọng có nhiều hoạt tính sinh học đa dạng như khả năng kháng virut, chống ung thư [9,16], chống sốt rét, ức chế ăn mòn và chống gỉ sét [10].Sở dĩ họ thiosemicarbasen của monosaccarid có hoạt tính sinh học là do có hợp phần phân cực monosaccarid làm cho các hợp chất này dễ hoà tan trong các dung môi phân cực như nước,

ethanol…Ngoài ra, các dẫn xuất của thiosemicarbasen còn có khả năng tạo phức với nhiều kim loại Những phức chất này cũng có hoạt tính sinh học như hoạt tính kháng khuẩn [20,24], kháng nấm, kháng virut và chống ung thư [9]

Ngoài ra, bản luận văn này giới thiệu phương pháp điều chế một số chất lỏng ion thường dùng trong tổng hợp hữu cơ ở qui mô phòng thí nghiệm, một cách rất kinh tế, nhanh chóng, tinh khiết và có hiệu suất cao phù hợp với các tiêu chí của Hóa học Xanh

Với mục đích góp phần vào việc nghiên cứu về lĩnh vực hóa học của các hợp chất 4-methylquinolon thế đã được tiến hành Để thực hiện mục đích này, khóa luận

đã thực hiện một số nhiệm vụ chính sau:

+Tổng hợp 1số chất lỏng ion như [Bmim]OH,[Bmim]OAc, [DAPmim]OAc, [HEA]OAc

+Khảo sát tìm xúc tác tối ưu cho phản ứng tổng hợp 4-methylquinolon thế + Tổng hợp một số 4-methylquinolon thế bằng phản ứng đóng vòng Knorr

có sử dụng xúc tác là chất lỏng ion

+ Nghiên cứu cấu trúc các hợp chất đã tổng hợp bằng phương pháp phổ

Chương 1- TỔNG QUAN

1.1 TỔNG QUAN VỀHỢP CHẤT QUINOLIN

1.1.1 Giới thiệu về hợp chất quinolon

Thuật ngữ "quinolon" đề cập tới sự kết hợp của một nhân benzen với một vòng pyridon Trong đó, có hai dẫn xuất keton của pyridon với sự khác biệt ở vị trí

của nhóm chức cacbonyl trong vòng dị vòng Chúng được gọi là benzo-α-pyridon,

thường được đặt tên quinolin-2-on (hoặc carbostyril hoặc coumarin-1-aza) và

benzo-γ-pyridon, thường được gọi là quinolin-4-on [3]

N

H

O

benzo--pyridon







N H

O







benzo--pyridon

Hình 1 Công thức cấu tạo của benzopyridon

Quinolon lànhóm thuốc kháng khuẩn tương đối rộngvà thú vị nhấtcótác động lớn trên lĩnh vực của kháng sinh hóa trị liệu, được quy định rộng rãi để điều trị các bệnh nhiễm khuẩn nặng và nguy hiểm Điều này có được là vì chúng có khả năng cung cấp nhiều các đặc tính của một loại kháng sinh lí tưởng, kết hợp hiệu lực cao, một phổ rộng các hoạt động, sinh khả dụng tốt, uống và tiêm tĩnh mạch, mức độ huyết thanh cao, một khối lượng lớn phân bố cho thấy nồng độ trong mô tỉ lệ có tác dụng phụ thấp Nhiều nghiên cứu đã cố gắng để tạo nên các thuộc tính tiềm năng của quinolon [11, 22, 25]

Sự phát triển của quinolon thực tế bắt nguồn từ sự phát hiện của acid nalidixic năm 1962.Nó là một sản phẩm phụ của nghiên cứu sốt rét,đại diện đầu tiên của các quinolon mà đã được tìm thấy.Có hiệu quả chống lại một số vi khuẩn Gram

âm, vi sinh vật và sở hữu thuộc tính cho điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu [21]

N N C

H3

O

COOH

C2H5 Acid nalidixic Quinolon là một thuốc kháng sinh tổng hợp đã được sử dụng rộng rãi trên thập kỷ nay, với nhiều dẫn xuất mới.Người ta đã biết nhiều hơn, rõ hơn về quinolon

về mặt cấu tạo hóa học như thay đổi nhóm mới vào vị trí C ở nhân 4 - quinolon sẽ cho một dẫn xuất mới về tính chất, tác dụng: dược động học, vi sinh học, tác dụng phụ, tính kháng thuốc của nó[16]

1.1.2 Phương pháp tổng hợp

Phản ứng giữa các amin thơm khác nhau và ethyl acetoacetat đã được khám phá nhiều trong thời gian gần đây.Sự tấn công của amin vàocarbonyl keton được ưu tiên khi phản ứng khởi tạo được thực hiện ở nhiệt độ phòng trong một môi trường acid, trong khi đó, sự tấn công của amin vào nhóm chức ester xảy ra khi phản ứng được tiến hành ở nhiệt độ110-140°C, do phản ứng nàyđược tạo điều kiện thuận lợi

về mặt nhiệt động học[4]

Mặc dù, sự tổng hợp của các quinolin cũng đã được ghi nhận với một loạt các điều kiện phản ứng có sẵn,nhưng córất nhiều những hạn chế trong ứng dụng chung của nó Ví dụ, điều kiện có tính acid độc hại là cần thiết trong bước thứ hai của quá trình tổng hợp của 4-methyl-2-hydroxy-quinolin và sự tạo thành

2-methyl-4-hydroxy-quinolin liên quan đến sự đóng vòng của ethyl β-anilinocrotonat trong

các dung môi có điểm sôi cao như diphenyl ether hoặc parafin lỏng Việc tổng hợp 4-methyl-2-hydroxy và 2-methyl-4-hydroxyquinolin là con đường rất quan trọng bởi vì các ứng dụng của chúng được dùng như là tiền chất của các tổng hợp dị vòng

và các chuyển hóa hóa học [5, 16]

Hợp chất 4-methyl-2-hydroxyquinolinđược tổng hợp bằng phương pháp one-pot không có mặt của dung môi, trong khi đó, 2-methyl-4-hydroxyquinolin được

KẾT LUẬN

1.Đã tổng hợp 1 số chất lỏng ion như [Bmim]OH, [Bmim]OAc, [DAPmim]OAc, [HEA]OAc

2.Đã khảo sát để tìm xúc tác tối ưu cho phản ứng tổng hợp4-methylquinolon khôngthế, và nhận thấy rằng [Bmim]OH là xúc tác tốt nhất, cho hiệu suất sản phẩm cao nhất

3 Đã tổng hợp một số 4-methylquinolon thế bằng phản ứng đóng vòng Knorr có sử dụng xúc tác là chất lỏng ion[Bmim]OH, tiết kiệm hóa chất, hiệu suất phản ứng cao, cô lập sản phẩm dễ dàng, sản phẩm sạch, hạn chế chất thải vào môi trường

4 Cấu trúc của sản phẩm được xác nhận bằng phổ IR, 1H NMR, 13C NMR và

MS

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tiếng Việt

1.Đặng Như Tại, Ngô Thị Thuận(2008), Hóa học hữu cơ, tập 1, 2, NXB Giáo dục

Việt Nam, Hà Nội

2.Nguyễn Đình Thành (2011), Các phương pháp phổ ứng dụng trong hóa học,

NXB Khoa học và Kỹ thuật, Hà Nội

3.Nguyễn Minh Thảo (2001),Tổng hợp hữu cơ, NXB Đại học Quốc Gia Hà Nội, Hà

Nội

Tiếng Anh

4 A.D.Mishra(2011), “An Eco-friendly Route to Synthesis of Quinolines”, J Nepal Chem Soc, vol., 27, pp 115-119

5 Ambika Srivastava and R M Singh (2005), “Vilsmeier-Haack reagent: A facile synthesis of 2-chloro-3-formylquinolines from N-arylacetamides and

transformation into different functionalities”, Indian Journal of Chemistry, Vol.,

44B, pp.1868-1875

6 Anna E Taubl, Klaus Langhans, Thomas Kappe and Wolfgang Stadlbauer (2002), “Thermolytic ring closure reactions of azido-3-phenylsulanyl and

4-azido-3-phenylsulfonyl-2-quinolones to 12H-quinolino-[3,4b][1,4]benzothiazin-6(5H)-ones”, Journal of hetherrocyclic chemistry, 39, pp.1259

7 Bhudevi, P Venkata Ramana, Anwita Mudiraj and A Ram Reddy (2009),

“Synthesis of 4-hydroxy-3-formylideneamino-1H/methyl/phenylquinolin-2-ones”, Indian Journal of Chemistry, 48B, pp.255-260

8.Bhupendra Mistry., Smita Jauhari (2010), “Synthesis and characterization of some quinoline based azetidinones and thiazolidinones as antimicrobial agents”,

Archives of Applied Science Research 2, pp 332-343

9.B.S.Jayashree, Manpreet Kaur and Aravinda Pai(2012), “Synthesis, characterisation, antioxidant and anticancer evaluation of novel schiff’s bases of

2-quinolones”, Elixir Org Chem, pp 11317-11322

10 Carla Prata, Nathalie Mora, Jean-Michel Lacombe, Jean-Claude Maurizis, Bernard Pucci (1999), “Synthesis and surface-active properties of glycosyl

carbamates and thioureas”, Carbohydrate Research, 321, pp 4-14

11 Catherine M Oliphant, Pharm.D(2006), “Quinolones: A Comprehensive

Review”, Clinical Pharmacology,Volume 65, Number 3,pp.455-460

12 Girish B Vadher and Raksha V Zala (2011), “Synthesis and analytical studies

of some azo dyes as ligands and their metal chelates”, International Journal of Chemical Sciences, 9(1), pp.87-94

13 Harry Kaplan(1941), “The Use of Selenium Dioxide in the Preparation of

Quinoline Aldehydes”, Harry Kaplanvol, 63, pp 2654-2655

14 Jian-Ming Xu, Bo-Kai Liu, Wei-Bo Wu, Chao Qian, Qi Wu, and Xian-Fu Lin*( 2006), “ Basic Ionic Liquid as Catalysis and Reaction Medium: A Novel and Green Protocol for the Markovnikov Addition of N-Heterocycles to Vinyl Esters,

Using a Task-Specific Ionic Liquid, [Bmim]OH”, J Org Chem.2006, 71,

3991-3993

15 John E de Souza (1954), “The oxidation of mono-methylpyridines and 2-amino-methylpyridines with selenium dioxide”,Research of McGill University,

pp 1-91

16 M B Deshmukh, Savita Dhongade-Desai and S S Chavan (2004), “Synthesis, X-ray diffraction study and biological activity of

7-hydroxy-4-methylquinolin-2(1H)-one”, Indian Journal of Chemistry, 44B, pp.1659-1662

17 Mohammad Mumtaz Alam, Akranth Marella, Mymoona Akhtar, Asif Husain(2013), “Microwave assisted one pot synthesis of some pyrazole

derivatives as a safer anti-inflammatory and analgesic agents”, Acta Polpniae Pharmaceutica- Drug Research 70(3), pp 435-441

18 Nagatoshi Nishiwaki (2010), “Chemistry of Nitroquinolones and Synthetic

Application to Unnatural 1-methyl-2-quinolones Derivatives”,Molecules, 15,

pp.5174-5196

19 Nivedita Priya, Anjali Gupta, Karam Chand, Prabhjot Singh, Abha Kathuria, Hanumantharao G Rai (2010), “Characterization of

4-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-6-yl acetate as an effective antiplatelet agent”, Bioorganic and medicial chemistry, 18(11), pp.4085-4094

20 Petherr Roschger and Wolfgang Stadlbauer (1990), “Ring closure of 3-acetyk-4-azido-2-quinolones to isoxazolo[4,3-c]quinolones”, Organic Azides in Hetherrocyclic Synthesis, 11, pp.821

21.Pintilie Lucia (2012), “QuinolonesSynthesis and Antibacterial

Activity”,National Institute for Chemical-Pharmaceutical Research and Development, pp.255-271

22 R H Manske (1941), “The Chemistry of Quinolines”, National Research Council of Canada, pp 123-140

23.Saeed Emami, Abbas Shafieeand Alireza Foroumadi (2005), “Quinolones: Recent Structural and Clinical Developments”, Iranian Journal of Pharmaceutical Research, pp.123-125

24 Sudharshan Madapa, Zehra Tusi and Sanjay Batra (2008), “Advances in the

syntheses of quinoline and quinoline-annulated ring systems”, Current Organic Chemistry,12,pp 1-4

25 SukdolakS., et al (2005),“Synthesis and antimicrobialmactivitynof new”, Chemical Papers, 59, pp 37-40

26 Vetrivel Nadaraj, Senniappan Thamarai Selvi and Raju Sasi (2006),

“Microwave-assisted synthesis of quinoline alkaloids:

4-Methoxy-1-methyl-2-quinolinone and its analogs”, Arkivoc, pp 82-89

27 Vidya G Desai, Jyoti B Shet, Santosh G Tilve and Raghao S Mali (2003),

“Intramolecular Wittig reactions A new synthesis of coumarins and

2-quinolones”, Journal of Chemical Research, pp.628-629

28.V Nadaraj and S Thamarai Selvi(2007), “Microwave-asisted solvent-free synthesis of 4-methyl-2-hydroxy-and 2-methyl-4-hydroxyquinolines”, Indian Journal of Chemistry Vol., 46B, pp 1203-1207

29 Wolfgang Stadlbauer and Gerhard Hojas (2004), “Ring Closure Reactions of

3-Arylhydrazonoalkyl-quinolin-2-ones to 1-Aryl-pyrazolo[4,3-c]quinolin-2-ones”, Journal of hetherrocyclic chemistry, 41, pp.681

30.Xu Liu, Xin Xin, Dexuan Xiang, Rui Zhang, Santosh Kumar, Fenguo Zhou and

Dewen Dong(2012), “Facile and efficient synthesis of quinolin-2(1H)-ones via

cyclization of penta-2,4-dienamides mediated by H2SO4”, Organic & Biomolecular Chemistry 10, pp 5643-5646

31 Ziyauddin S Qureshi Krishna M Deshmukh Bhalchandra M Bhanage (2013),

“Appliaction of ionic liquids in organic synthesis and catalysis”, Clean Techn Environ Policy, DOI 10.1007/s10098-013-0660-0