ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm gan nhiễm độc (VGNĐ) là bệnh thường gặp tại Trung tâm Chống độc (TTCĐ) Bệnh viện Bạch Mai, thống kê từ năm 2009 đến 2011 cho thấy lượng VGNĐ tăng từ 5,0% lên 8,7% trên tổng số bệnh nhân nhập viện, tỷ lệ tử vong lên tới 50-67% khi tiến triển thành suy gan cấp [3], [10], [18]. Về nguyên nhân, trên thế giới đa phần do ngộ độc thuốc, đặc biệt là ngộ độc paracetamol và kháng sinh; ở Việt Nam, nguyên nhân phong phú và khác biệt hơn như ngộ độc thuốc điều trị [17]; hóa chất bảo vệ thực vật [18]; nọc ong, mật cá [7], [18]; nấm độc [14], [19]... Về chẩn đoán, hiện nay chưa có phương pháp nào được coi là tiêu chuẩn vàng; hỏi bệnh sử kết hợp với chẩn đoán loại trừ vẫn là phương pháp tốt nhất [105]. Nghiên cứu điều trị VGNĐ cấp nặng trên thế giới cũng như ở nước ta còn ít. Tại Việt Nam mới chỉ có một số nghiên cứu mô tả VGNĐ [7], [22], thiếu các nghiên cứu về phương pháp điều trị mới giúp giảm tỷ lệ tử vong. Điều trị VGNĐ cần ngừng ngay chất gây độc, sớm dùng thuốc giải độc đặc hiệu [43], [53], đồng thời sử dụng các biện pháp hỗ trợ chức năng cho gan có thêm thời gian và cơ hội để phục hồi. Một số bệnh viện lớn ở nước ta, khi VGNĐ cấp nặng có biểu hiện suy gan, không đáp ứng với điều trị nội khoa, đã được ứng dụng những biện pháp hỗ trợ gan ngoài cơ thể cao cấp như lọc máu bằng hệ thống hấp phụ phân tử tái tuần hoàn, tuy nhiên kết quả còn hạn chế [12], [23]. Trước tình hình đó, thay huyết tương với ưu điểm: đào thải chất độc [19], [129]; hỗ trợ gan suy [29], [131]; thải bỏ cytokin [62], [106], [127]; cải thiện tình trạng tưới máu não [80]; điều hòa miễn dịch [68]... trở thành biện pháp có triển vọng hơn cả trong điều trị hỗ trợ viêm gan nặng, suy gan mà không quá tốn kém. Biện pháp này cần tiếp tục được nghiên cứu, cải tiến để ngày càng nâng cao hơn nữa hiệu quả điều trị. Giai đoạn 2007-2011, đề tài nghiên cứu khoa học cấp Bộ Y tế “Nghiên cứu ứng dụng các kỹ thuật lọc máu ngoài cơ thể trong điều trị ngộ độc cấp nặng có biến chứng” đã ứng dụng kỹ thuật thay huyết tương vào điều trị VGNĐ nặng có suy gan cấp [18]. Qua nghiên cứu này, các tác giả nhận thấy cấp độ mỗi cuộc thay huyết tương còn chậm so với diễn tiến của suy gan cấp. Nhiều trường hợp sau một lần thay huyết tương thường qui (thông thường) một thể tích không nâng được prothrombin lên trên 40% và giảm bilirubin toàn phần dưới 250 µmol/L, những chỉ dấu cho thấy tổn thương gan chưa cải thiện, bệnh nhân có thể tử vong vì các biến chứng như xuất huyết não, hôn mê gan... do chức năng gan không được bảo đảm. Nhằm khắc phục tình trạng trên, nhóm nghiên cứu đưa ra khuyến cáo để nâng cao hiệu quả điều trị suy gan cấp cần thay huyết tương tích cực hơn [18]. Tính tích cực của thay huyết tương có thể thực hiện bằng cách tăng thể tích huyết tương ở một lần thay (thay huyết tương thể tích cao) [62], [80], hoặc tăng số lần thay huyết tương bằng cách thực hiện sớm, rút ngắn hơn nữa khoảng cách giữa các lần thay một cách phù hợp dựa vào theo dõi xét nghiệm và đặt ra kế hoạch thay các cuộc tiếp theo (thay huyết tương tích cực). Vì vậy, giả thuyết trong nghiên cứu này là thay huyết tương sớm điều trị VGNĐ cấp nặng sẽ góp phần đào thải chất độc nhanh, rút ngắn khoảng cách giữa các lần thay sẽ giúp đào thải chất độc nhiều hơn; thay huyết tương tích cực hỗ trợ gan suy một cách hợp lý sẽ hạn chế các biến chứng như rối loạn đông máu gây xuất huyết, phù não gây tụt kẹt cấu trúc, giảm hội chứng đáp ứng viêm hệ thống gây suy đa tạng... giúp gan có thêm thời gian và khả năng để phục hồi tốt hơn so với thay huyết tương thường qui. Chính vì vậy, đề tài “Nghiên cứu hiệu quả điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng bằng biện pháp thay huyết tương tích cực”, được tiến hành với mục tiêu: 1. Mô tả đặc điểm nguyên nhân, lâm sàng, một số xét nghiệm cận lâm sàng và kết quả điều trị thay huyết tương ở bệnh nhân viêm gan nhiễm độc cấp nặng. 2. So sánh hiệu quả điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng bằng biện pháp thay huyết tương tích cực với thay huyết tương thông thường, biến chứng và tiên lượng bệnh nhân điều trị bằng biện pháp này.
Trang 1BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG
VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108
***
LÊ QUANG THUẬN
NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ ĐIỀU
TRỊ VIÊM GAN NHIỄM ĐỘC CẤP NẶNG BẰNG BIỆN
PHÁP THAY HUYẾT TƯƠNG TÍCH CỰC
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Hà Nội - 2017
Trang 2ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm gan nhiễm độc (VGNĐ) là bệnh thường gặp tại Trung tâm Chốngđộc (TTCĐ) Bệnh viện Bạch Mai, thống kê từ năm 2009 đến 2011 cho thấylượng VGNĐ tăng từ 5,0% lên 8,7% trên tổng số bệnh nhân nhập viện, tỷ lệ tửvong lên tới 50-67% khi tiến triển thành suy gan cấp [3], [10], [18] Về nguyênnhân, trên thế giới đa phần do ngộ độc thuốc, đặc biệt là ngộ độc paracetamol
và kháng sinh; ở Việt Nam, nguyên nhân phong phú và khác biệt hơn như ngộđộc thuốc điều trị [17]; hóa chất bảo vệ thực vật [18]; nọc ong, mật cá [7],[18]; nấm độc [14], [19] Về chẩn đoán, hiện nay chưa có phương pháp nàođược coi là tiêu chuẩn vàng; hỏi bệnh sử kết hợp với chẩn đoán loại trừ vẫn làphương pháp tốt nhất [105]
Nghiên cứu điều trị VGNĐ cấp nặng trên thế giới cũng như ở nước tacòn ít Tại Việt Nam mới chỉ có một số nghiên cứu mô tả VGNĐ [7], [22],thiếu các nghiên cứu về phương pháp điều trị mới giúp giảm tỷ lệ tử vong.Điều trị VGNĐ cần ngừng ngay chất gây độc, sớm dùng thuốc giải độc đặchiệu [43], [53], đồng thời sử dụng các biện pháp hỗ trợ chức năng cho gan cóthêm thời gian và cơ hội để phục hồi Một số bệnh viện lớn ở nước ta, khiVGNĐ cấp nặng có biểu hiện suy gan, không đáp ứng với điều trị nội khoa, đãđược ứng dụng những biện pháp hỗ trợ gan ngoài cơ thể cao cấp như lọc máubằng hệ thống hấp phụ phân tử tái tuần hoàn, tuy nhiên kết quả còn hạn chế[12], [23] Trước tình hình đó, thay huyết tương với ưu điểm: đào thải chất độc[19], [129]; hỗ trợ gan suy [29], [131]; thải bỏ cytokin [62], [106], [127]; cảithiện tình trạng tưới máu não [80]; điều hòa miễn dịch [68] trở thành biệnpháp có triển vọng hơn cả trong điều trị hỗ trợ viêm gan nặng, suy gan màkhông quá tốn kém Biện pháp này cần tiếp tục được nghiên cứu, cải tiến đểngày càng nâng cao hơn nữa hiệu quả điều trị
Giai đoạn 2007-2011, đề tài nghiên cứu khoa học cấp Bộ Y tế “Nghiêncứu ứng dụng các kỹ thuật lọc máu ngoài cơ thể trong điều trị ngộ độc cấp
Trang 3nặng có biến chứng” đã ứng dụng kỹ thuật thay huyết tương vào điều trịVGNĐ nặng có suy gan cấp [18] Qua nghiên cứu này, các tác giả nhận thấycấp độ mỗi cuộc thay huyết tương còn chậm so với diễn tiến của suy gan cấp.Nhiều trường hợp sau một lần thay huyết tương thường qui (thông thường) mộtthể tích không nâng được prothrombin lên trên 40% và giảm bilirubin toànphần dưới 250 µmol/L, những chỉ dấu cho thấy tổn thương gan chưa cải thiện,bệnh nhân có thể tử vong vì các biến chứng như xuất huyết não, hôn mê gan
do chức năng gan không được bảo đảm Nhằm khắc phục tình trạng trên, nhómnghiên cứu đưa ra khuyến cáo để nâng cao hiệu quả điều trị suy gan cấp cầnthay huyết tương tích cực hơn [18] Tính tích cực của thay huyết tương có thểthực hiện bằng cách tăng thể tích huyết tương ở một lần thay (thay huyết tươngthể tích cao) [62], [80], hoặc tăng số lần thay huyết tương bằng cách thực hiệnsớm, rút ngắn hơn nữa khoảng cách giữa các lần thay một cách phù hợp dựavào theo dõi xét nghiệm và đặt ra kế hoạch thay các cuộc tiếp theo (thay huyếttương tích cực) Vì vậy, giả thuyết trong nghiên cứu này là thay huyết tươngsớm điều trị VGNĐ cấp nặng sẽ góp phần đào thải chất độc nhanh, rút ngắnkhoảng cách giữa các lần thay sẽ giúp đào thải chất độc nhiều hơn; thay huyếttương tích cực hỗ trợ gan suy một cách hợp lý sẽ hạn chế các biến chứng nhưrối loạn đông máu gây xuất huyết, phù não gây tụt kẹt cấu trúc, giảm hộichứng đáp ứng viêm hệ thống gây suy đa tạng giúp gan có thêm thời gian vàkhả năng để phục hồi tốt hơn so với thay huyết tương thường qui
Chính vì vậy, đề tài “Nghiên cứu hiệu quả điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng bằng biện pháp thay huyết tương tích cực”, được tiến hành với mục
tiêu:
1 Mô tả đặc điểm nguyên nhân, lâm sàng, một số xét nghiệm cận lâm sàng và kết quả điều trị thay huyết tương ở bệnh nhân viêm gan nhiễm độc cấp nặng.
2 So sánh hiệu quả điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng bằng biện pháp thay huyết tương tích cực với thay huyết tương thông thường, biến chứng
và tiên lượng bệnh nhân điều trị bằng biện pháp này.
Trang 4CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Đại cương viêm gan nhiễm độc
1.1.1 Khái niệm và dịch tễ học
Viêm gan nhiễm độc cấp là viêm gan do phản ứng với tác nhân gây độcvới gan (hepatotoxin) ở người trước đó hoàn toàn bình thường Tác nhân gâyđộc cho gan có thể là thuốc, hóa chất, thực phẩm chức năng, nọc độc Thờigian nhiễm độc trong viêm gan cấp rất thay đổi nhưng diễn biến dưới 24 tuần
Tỷ lệ VGNĐ khó xác định do không biết chính xác số phơi nhiễm, thiếucông cụ chẩn đoán đặc hiệu và báo cáo có hệ thống, đồng thời các nghiên cứucũng không đồng nhất về phương pháp [91] Ở Châu Âu ước tính tỷ lệ mắc thô14-19 ca/100.000 dân/năm [38], [125] Tại Việt Nam, theo thống kê của TTCĐBệnh viện Bạch Mai trong 3 năm (2009 đến 2011) cho thấy tỷ lệ bệnh nhânVGNĐ tăng từ 5,0%, lên 8,7% trên tổng số vào điều trị, trong đó tử vong vìsuy gan cấp do VGNĐ là 50-66,7%, [10], [18] Về nguyên nhân, trên thế giớithường gặp là ngộ độc paracetamol, kháng sinh, thuốc điều trị lao và thảodược Tỷ lệ thảo dược gây VGNĐ thường gặp hơn ở châu Á như Hàn Quốc(63%) [135], Trung Quốc (19%) [158]; ít hơn ở Mỹ (2,8%) [44], Tây Ban Nha(2%) [31]
Về tình hình suy gan cấp do VGNĐ, William Bernal đưa ra thống kê tạiAnh từ năm 1987 đến 2006 gặp 212 trường hợp, trong đó ba loại thuốc thườnggặp gây viêm gan là isoniazid 48 BN (22,6%), phenytoin 20 BN (9,4%),propylthiouracil 19 BN (8,9%) [149] Reuben nghiên cứu từ năm 1990 đến
2002 tại Hoa Kỳ phát hiện 270 trường hợp suy gan cấp phải ghép gan do ngộđộc thuốc (49% ngộ độc paracetamol, 51% do viêm gan đặc ứng), ước tínhchung 11% các ca suy gan cấp là do ngộ độc thuốc [118]
1.1.2 Nguyên nhân gây viêm gan nhiễm độc
Việt Nam với đặc điểm là nước đang phát triển, trình độ dân trí không
Trang 5đồng đều, nhiều vùng dân trí còn thấp, dẫn tới sử dụng thuốc và thực phẩm chưa được kiểm soát Vì vậy, VGNĐ gặp nhiều và nguyên nhân rất đa dạngnhư VGNĐ do ngộ độc thuốc điều trị; hóa chất; các độc tố tự nhiên như độc tốnấm amatoxin, ochratoxin A, nọc rắn, nọc ong, mật cá
Kháng sinh cũng là nguyên nhân thường gặp gây VGNĐ, trong đó haygặp nhất là amoxicillin/clavulanate, cotrimoxazole tỷ lệ thấp hơn là nhómmacrolide, tetracycline, fluoroquinolone và các nhóm thuốc điều trị bệnh lao[116] VGNĐ do kháng sinh thường do cơ chế đặc ứng, thông qua phản ứngmiễn dịch với chất chuyển hóa gây độc cho gan
Ngoài ra, nhiều thuốc khác như chống viêm không steroid, chống độngkinh, thuốc YHCT và thực phẩm chức năng cũng có thể gây ra VGNĐ Cácbài thuốc không rõ nguồn gốc (KRNG) có thể được trộn thêm kim loại nặng(chì, asen), paracetamol, aspirin, steroid Ma hoàng là vị thuốc nam đượcnhắc tới nhiều có khả năng gây nhiễm độc gan
1.1.2.2 Ngộ độc hóa chất
Các hoá chất ngoại sinh chuyển hoá ở gan qua nhiều giai đoạn kết quảhình thành nên các gốc tự do có hoạt tính cao và là một trong những nguyênnhân gây tổn thương tế bào gan Paraquat là hoá chất diệt cỏ gây tổn thươnggan rất thường gặp ở TTCĐ Chất này gây độc cho cơ thể thường do nạn nhân
tự độc bằng đường uống Khi ngộ độc các triệu chứng sớm xuất hiện tại hệ tiêuhoá như đau bụng, nôn; sau đó loét miệng họng, thực quản, dạ dày Tổn
Trang 6thương gan tuỳ thuộc mức độ, nặng có biểu hiện gan to, vàng da kèm theo cáctriệu chứng suy tế bào gan Nguyên nhân trực tiếp gây tử vong do ngộ độcparaquat là xơ hóa phổi không hồi phục dẫn tới suy hô hấp Thay huyết tươngkhông được coi là điều trị chuẩn cho ngộ độc paraquat Do vậy, nghiên cứunày đưa các bệnh nhân viêm gan nặng, suy gan do ngộ độc paraquat vào tiêuchuẩn loại trừ.
Các hóa chất dùng trong công nghiệp cũng gây VGNĐ như nhóm fluor,chlor hoặc halogen thường gây nên hoại tử, thoái hóa mỡ tế bào gan
gây tử vong Ở nước ta thường gặp hai loài là Amanita virosa và A verna gây
nên các vụ ngộ độc gây chết nhiều người ở đồng bào dân tộc miền núi phíaBắc [5] Cơ chế gây độc chính của amatoxin là khi amatoxin vào cơ thể, độc tốnày nhanh chóng gắn vào enzym ARN polymerase II ức chế mARN không hồiphục, dẫn đến giảm tổng hợp protein và gây chết tế bào Cơ quan đích chính làmàng nhày ruột, tế bào gan và ống lượn gần của thận Độc tố amatoxin quađường tiêu hóa nhanh chóng được hấp thu và phân bố trong toàn cơ thể, hiếmkhi phát hiện được amatoxin trong máu sau ngộ độc 36-48 giờ [66], [86]
- Độc tố vi nấm ochratoxin A, là độc tố từ các loài nấm Aspergillus Ngộđộc chất này có thể dẫn tới suy gan tối cấp, tử vong trong vòng vài ngày Loạingộ độc thường gặp trong vụ ngộ độc nhiều người, đặc biệt ở đồng bào các dântộc miền núi phía bắc nước ta như Lào Cai, Hà Giang do ăn bánh ngô, gạo,khoai, sắn có chứa nấm mốc [5] Hiểu biết về cơ chế bệnh sinh và những tiến
bộ trong điều trị đã tạo nên những thành công vượt bậc trong kiểm soát và điềutrị ngộ độc loại này [19] Ochratoxin A có trọng lượng phân tử 403,8 Dalton,
Trang 7được hấp thu nhanh chóng qua đường tiêu hóa và gắn với protein huyết tương,sau đó phân bố tới các cơ quan trong cơ thể trong đó đặc biệt là gan, thận và
cơ Ochratoxin A được bài xuất qua thận và một phần qua phân Điều trị suygan do ngộ độc ochratoxin A thì thay huyết tương vừa có ý nghĩa đào thải chấtđộc, vừa có tính chất hỗ trợ gan suy, rất hiệu quả [19]
- Ngộ độc do ong đốt: Thành phần của nọc ong gồm các amin sinh học,phospholipase A, phospholipase B, hyaluronidase, peptid gây tan tế bào mast,kinin Nọc ong gây đau tại chỗ, trực tiếp gây tan máu, ngoài ra còn gây hoại
tử trung tâm tiểu thuỳ và viêm các ống mật ngoại vi Viêm gan do ong đốtthường lẫn trong bệnh cảnh bị ong đốt quá nhiều nốt dẫn tới tan máu, tiêu cơvân, tổn thương cơ tim, thận và suy đa tạng [27]
- Ngoài ra VGNĐ có thể do ngộ độc các độc tố tự nhiên khác như mật
cá, mật động vật khác
1.1.2.4 Ngộ độc rượu
Rượu ethanol có thể gây tổn thương gan cấp tính, nhưng rất hiếm khigây suy gan cấp trừ trường hợp phối hợp với rượu ngâm chất gây độc cho gan.Nghiện rượu là yếu tố nguy cơ gây ra VGNĐ, làm viêm gan nặng hơn [105]
1.1.3 Cơ chế gây viêm gan nhiễm độc
Có nhiều cơ chế gây VGNĐ, thuốc gây độc cho gan có thể phụ thuộcvào liều lượng hoặc do phản ứng quá mẫn và một số cơ chế khác
1.1.3.1 Cơ chế gây độc phụ thuộc liều (Intrinsically hepatotoxic drugs)
Paracetamol là điển hình về thuốc gây VGNĐ phụ thuộc liều, do tạo rachất chuyển hóa trung gian hoạt tính phản ứng cao N-acetyl-p-benzoquinone(NAPQI), là chất độc với tế bào gan [109] Paracetamol chuyển hóa chủ yếuqua gan bằng phản ứng liên hợp pha II với sulfation và glucuronidation thànhcác chất chuyển hóa ổn định và được bài tiết (acid mercapturic) Một lượng rấtnhỏ paracetamol được chuyển hóa bằng phản ứng pha II - oxy hóa bởi hệcytochrome P450 (CYP) và sau đó phản ứng liên hợp ở pha II Oxy hóa
Trang 8paracetamol bởi CYP2E1 và isoenzym CYP3A4 để tạo thành một lượngNAPQI với số lượng thay đổi, sau đó chất này liên hợp với glutathion và đượckhử độc để thành acid mercapturic, là chất không độc (Hình 1.1).
Hình 1.1 Cơ chế viêm gan nhiễm độc paracetamol [126]
Khi ngộ độc paracetamol, con đường chuyển hóa thông qua sulfation vàglucuronidation quá tải, NAPQI tăng lên nhanh dẫn tới giảm lượng glutathion
dự trữ trong gan, làm giảm khả năng khử độc [94] Sử dụng N-acetylcysteinsớm, tốt nhất trước 8 giờ sau ngộ độc paracetamol giúp phục hồi lượngglutathion và phòng ngừa tổn thương gan tăng thêm [26] Trong nghiên cứunày tất cả viêm gan do ngộ độc paracetamol đều được sử dụng N-acetylcystein
1.1.3.2 Cơ chế đặc ứng (Idiosyncratic drug induced liver injury)
Hầu hết các VGNĐ thuốc đều được qui theo cơ chế đặc ứng - đó là tổnghợp các đặc điểm thống nhất và đặc hiệu với từng cá thể không liên quan tớiloại thuốc, đường dùng và thời gian dùng thuốc Phản ứng đặc ứng còn phụthuộc vào ba yếu tố chính là thuốc (liều, dược học, tương tác), cơ thể (tuổi,giới, có thai, suy dinh dưỡng, b o phì, đái tháo đường và các bệnh kèm theokhác) và tiền sử (hút thuốc, uống rượu) [105]
1.1.3.3 Cơ chế tắc mật (Cholestatic mechanisms)
VGNĐ thể tắc mật là do dòng dẫn mật bị tổn thương dẫn tới ứ acid mật
Trang 9trong tế bào gan Tác động gây độc tế bào của acid mật có thể gây nên tổnthương gan dẫn tới xơ gan, xơ hóa đường mật gây nên suy gan cấp hoặc mạntính [92], [144].
Cơ chế tắc mật là do chất độc với gan hoặc do thuốc (ví dụ closporin,rifampicin và estradiol ) trực tiếp hoặc gián tiếp ức chế protein bơm bài xuấtmuối mật, thuốc gắn vào protein vận chuyển và làm thay đổi khả năng vậnchuyển để đào thải các chất gây độc [79], [138] Trong VGNĐ thể tắc mật,lượng bilirubin tăng cao, tương ứng với tình trạng bệnh nặng, khi các biệnpháp điều trị nội khoa không đạt kết quả, thay huyết tương vừa giúp đào thảiđộc chất, vừa có tác dụng hỗ trợ chức năng gan, giúp gan phục hồi [104]
Hình 1.2 Chức năng chất vận chuyển mật và cơ chế gây viêm gan nhiễm độc do tắc mật [126]
1.1.3.4 Cơ chế gây độc ty thể (Mitochondrial injury)
Cơ chế gây độc ty thể trong VGNĐ là do ức chế tái tổng hợp DNA của
ty thể, dẫn tới giảm số lượng ty thể; tổn thương tế bào gan xơ hóa, tắc mật vớiđặc trưng bởi tích tụ các nang mỡ nhỏ trong tế bào gan [37], điển hình là viêmgan do tetracycline, amiodarone, valproate, các nucleoside diệt virus [37], [98].Một số thuốc tham gia vào ức chế quá trình β oxy hóa ty thể của acid béo, dẫntới suy chức năng ty thể [67], valproate cũng có thể ức chế trực tiếp chuỗi hô
Trang 10hấp tế bào và do đó làm giảm tổng hợp ATP gây VGNĐ [130].
1.1.3.5 Cơ chế miễn dịch (Immune mechanisms)
Đáp ứng miễn dịch của cơ thể với thuốc hoặc chất gây độc với gan theo
cơ chế miễn dịch là cơ chế quan trọng gây ra VGNĐ Gần đây Kotoh và cs đưa
ra lý thuyết các bước tác động làm tổn thương tế bào gan và gây suy gan cấp,trong đó nhấn mạnh tới cơ chế đáp ứng miễn dịch Kotoh phân biệt rõ hai lầntác động của chất độc tới tế bào gan, và cho rằng ở lần tác động đầu tiên (gọitắt là HIT-1), nếu tác động quá mạnh sẽ gây ra suy gan nhanh chóng và tửvong Tuy nhiên, HIT-1 thường không đủ mạnh để gây nên suy gan cấp; do đó,sau HIT-1, xuất hiện cơ chế hoạt hóa đại thực bào và khởi động các đáp ứngcủa hệ miễn dịch được coi là lần tác động thứ hai (HIT-2) HIT-2 dẫn tới rốiloạn vi tuần hoàn trong gan và làm tế bào gan tiếp tục tổn thương, thậm chíchết tế bào hàng loạt Tựu chung, mức độ tổn thương gan được xác định bằngtổng hai lần tác động HIT-1 và HIT-2 [83]
Hình 1.3 Vai trò của tế bào Kuffer và đáp ứng miễn dịch
trong tổn thương gan [112]
Trang 11Gần đây nhiều nghiên cứu cho thấy vai trò quan trọng của tế bào Kuffertrong viêm gan, tế bào Kuffer thông qua các cơ chế miễn dịch sản xuất các gốcphản ứng với oxy (ROS - reactive oxygen species), cytokin như TNF-α, IL-1 ROS gây nên tổn thương tế bào gan, tế bào nội mạc xoang gan [112].
TNF-α điều hòa biểu lộ các phân tử bám dính liên các tế bào (ICAM-1:
InterCellular Adhesion Molecule-1), phân tử bám dính tế bào thành mạch (VCAM-1: Vascular Cell Adhesion Molecule-1); hoạt hóa tế bào TCD4 gây
nên hoạt hệ miễn dịch bẩm sinh tại chỗ; IL-1 hoạt hóa các tế bào bạch cầutrung tính, kích thích giải phóng các yếu tố gây tổn thương tế bào gan Tổn
thương tế bào gan giải phóng các DAMPs (Danger-Associated Molecular
Patterns), HMGB1 (High Mobility Group Box-1 protein), DNA Những chất
này tiếp tục kích thích hoạt hóa tế bào Kuffer tạo nên đáp ứng viêm hệ thống Trên lâm sàng, VGNĐ do miễn dịch dị ứng là nổi ban hoặc tăng bạch cầu ưaacid [45] Nghiên cứu của Bonkovsky cho thấy có 7% bệnh nhân VGNĐ cótăng bạch cầu ưa acid, 26% có nổi ban, 31% có sốt [41] Sử dụng các thuốcgiảm viêm tại gan kết hợp với các phương pháp điều trị hỗ trợ gan khác chắchẳn sẽ là một biện pháp có triển vọng cần tiếp tục được nghiên cứu sâu hơn
Suy gan cấp có thể coi là hội chứng lâm sàng do các cytokin tiền viêm
và chống viêm lọt từ gan vào tuần hoàn hệ thống Hai nguyên nhân thường gặpnhất gây tử vong trong suy gan cấp là phù não và suy đa tạng - gây ra bởi hộichứng đáp ứng viêm hệ thống (Systemic Inflammatory Response Syndreme -SIRS), do giải phóng các cytokin tiền viêm như TNF-α, IL-1β, IL-6 từ cáchoạt động đáp ứng miễn dịch tại gan [112], [128] Vai trò của các biện pháp hỗtrợ gan ngoài cơ thể trong đó có thay huyết tương và lọc máu liên tục (LMLT)giúp đào thải các cytokin, điều hòa miễn dịch là cơ sở lý thuyết cũng như thựchành mà nhiều nghiên cứu trên thế giới công bố [52], [62], [68], [127], [157]
1.1.4 Chẩn đoán viêm gan nhiễm độc
1.1.4.1 Phương pháp chẩn đoán
Trang 12Rất hiếm khi có thể chẩn đoán xác định VGNĐ trên lâm sàng, trừ một sốtrường hợp đặc biệt như biết chắc chắn nguyên nhân như ngộ độc paracetamol,trong trường hợp này cần định lượng nồng độ paracetamol máu Một số trườnghợp khác như ngộ độc độc tố nấm amatoxin, có thể xác định bằng mẫu nấmbởi chuyên gia, xét nghiệm đặc hiệu để chẩn đoán xác định Như vậy, hầuhết chẩn đoán VGNĐ chưa có tiêu chuẩn vàng tin cậy Ngày nay, để chẩn đoánVGNĐ với mức độ tin cậy cao, cần tuân theo một qui trình nhất định như sau:
- Đầu tiên, tầm soát phơi nhiễm các thuốc, chất độc và đánh giá khảnăng gây VGNĐ bằng cách hỏi bệnh nhân, người nhà và tham khảo y văn vềkhả năng gây hại với gan của chất độc
- Sau đó, làm xét nghiệm loại trừ nguyên nhân gây tổn thương gan khácnhư viêm gan virus, tự miễn, rối loạn chuyển hóa; viêm gan do suy tim; tắcmật cơ học; ung thư và di căn gan của các loại ung thư (Bảng 1.1)
ảng 1.1 X t nghiệm chẩn đoán loại trừ viêm gan nhiễm độc
Huyết thanh chẩn đoán virus:
HBsAg, HAV IgM,
Anti-HCV, CMV-IgM, EBV-IgM,
HSV-IgM, HEV-IgM
+ Viêm gan virus
+ Ít gặp ở bệnh nhâncao tuổi, đặc biệt là viêm gan A, tìm các yếu tố nguy cơ dịch tễ.Huyết thanh chẩn đoán vi
khuẩn: Rickettsia, Leptospira + Viêm gan nhiễmkhuẩn + Nếu có sốt và/hoặctiêu chảyHuyết thanh chẩn đoán giang
Viêm gan tự miễn: ANA,
Ds-DNA, ANCA, AMA,
anti-LKM1, LC1, ASGPR
+ Viêm gan tựmiễn, xơ gan mậttiên phát
+ Hay gặp ở phụ nữ
Ceruloplasmine, đồng niệu,
+ Bệnh nhân dưới 35tuổi
Giãn đường mật: siêu âm,
Phát hiện: Thâm nhiễm ác tính + Ung thư di căn + Tùy nguyên nhânCác nguyên nhân khác + Theo tình trạngbệnh lý đi kèm. Hội chẩn chuyên khoa
Trang 13- Cuối cùng, đánh giá mức độ tổn thương gan, suy gan, thể bệnh, cácyếu tố tiên lượng nhằm đề ra kế hoạch điều trị phù hợp bao gồm cả ghép gan.
Gần đây, một số nhóm tác giả đưa ra phương pháp đánh giá VGNĐ
thuốc dựa theo bảng điểm RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment
Method) [76] Tuy nhiên, giá trị của phương pháp còn chưa cao nhưng lợi điểm
là có thể thống nhất được phương pháp chẩn đoán cho các nghiên cứu
1.1.4.2 Chẩn đoán phân loại viêm gan nhiễm độc
Có nhiều cách phân loại VGNĐ như theo nguyên nhân, cơ chế gây độc,
mô bệnh học, sinh hóa Phân loại bằng chỉ số ALT/ALP đã được Trường mônkhoa học tiêu hóa Mỹ đưa vào hướng dẫn chia VGNĐ thành ba thể là thể hoại
tử tế bào gan, thể tắc mật và thể hỗn hợp [105] dựa trên kết quả của nhiềunghiên cứu trước đó [44], [101] Phân loại thể VGNĐ giúp định hướng cho lựachọn các ưu tiên để chẩn đoán căn nguyên và điều trị đặc hiệu [105]
ảng 1.2 Các thể viêm gan nhiễm độc [105]
ChlorpromazineClopidogrelErythromycin
Amitriptyline, EnalaprilCarbamazepineSulfonamidePhenytoin
1.1.4.3 Chẩn đoán mức độ viêm gan nhiễm độc
Có nhiều phương pháp phân loại mức độ VGNĐ, mỗi cách phân loại cónhững ưu và nhược điểm khác nhau
- Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO), phân mức độ nặng của VGNĐ dựavào chỉ tiêu ALT, phương pháp này có ưu điểm đơn giản nhưng không đánhgiá được mức độ suy gan kèm theo [30]
Trang 14Bảng 1.3 Phân loại viêm gan nhiễm độc theo WHO [30]
Độ 1 (Rất nhẹ) ALT < 2,5 lần bình thường(51-125 UI/L)
Độ 2 (Nhẹ) ALT: 2,5-5 lần bình thường(126-250 UI/L)
Độ 3 (Vừa) ALT: 5-10 lần bình thường(251-500 UI/L)
Độ 4 (Nặng) ALT > 10 lần bình thường(>500 UI/L)
- Theo nhóm tác giả Fontana phân chia VGNĐ làm 5 mức độ dựa vàocác chỉ tiêu ALT, ALP, bilirubin toàn phần, INR và tình trạng suy tạng kèmtheo Cách phân loại này của Fontana có phần phức tạp do phải thực hiệnnhiều xét nghiệm nhưng đánh giá được toàn diện mức độ viêm gan và suy gan[65]
Bảng 1.4 Phân loại mức độ viêm gan nhiễm độc theo Fontana [65]
1 Nhẹ Tăng ALT và/hoặc ALP, nhưng bilirubin TP < 42,75µmol/L và INR < 1,5.
2 Trung bình Tăng ALT và/hoặc ALP, và bilirubin TP ≥ 42,75µmol/L hoặc INR ≥ 1,5.
Tăng ALT và/hoặc ALP và bilirubin ≥ 42,75 µmol/Lhoặc INR ≥ 1,5 và phải nhập viện điều trị kéo dài hoặcnhiều đợt vì VGNĐ
5 Tử vong Tử vong hoặc phải ghép gan
Trong nghiên cứu này phân loại của Fontana được sử dụng để lựa chọnbệnh nhân vào nghiên cứu với mức điểm Fontana ≥ 3 điểm Tại Việt Nam,theo đề tài nghiên cứu cấp Bộ Y tế, nhóm tác giả Phạm Duệ và Đặng QuốcTuấn đã chọn hai chỉ tiêu là tỷ lệ prothrombin (dưới 40%) và bilirubin toàn
Trang 15phần (trên 250 µmol/L) làm căn cứ chỉ định thay huyết tương [18] Theo cáchnày mức tỷ lệ prothrombin và bilirubin toàn phần như trên có thể được coi làranh giới để phân chia mức độ nặng nhẹ của VGNĐ cấp nặng dựa theo tiêuchuẩn chỉ định thay huyết tương.
1.2 Điều trị viêm gan nhiễm độc nặng và suy gan cấp
Viêm gan nhiễm độc dù do nguyên nhân gì cũng cần được điều trị thảitrừ chất độc, sớm sử dụng thuốc giải độc đặc hiệu, hỗ trợ gan và ghép gan nếu
có chỉ định Các phương pháp điều trị bao gồm điều trị nội khoa, các phươngpháp hỗ trợ gan ngoài cơ thể và ghép gan
1.2.1 Nguyên tắc điều trị viêm gan nhiễm độc
Trong điều trị VGNĐ cần ngừng ngay các thuốc gây độc thậm chí nghingờ gây độc cho gan; sử dụng các phương pháp thải trừ chất độc phù hợp (sửdụng than hoạt, sorbitol; đặt dẫn lưu mật-mũi để trực tiếp dẫn lưu chất độc từngoài qua ống mật chủ ra ngoài ); sớm dùng thuốc giải độc đặc hiệu (N-acetylcystein trong viêm gan do ngộ độc paracetamol, lấy thai trong viêm gannhiễm mỡ cấp tính ở phụ nữ có thai, corticoid cho viêm gan tự miễn ); điều trị
hỗ trợ gan bằng các phương pháp hỗ trợ, hồi sức gan ngoài cơ thể
Điều trị viêm gan nhiễm độc có những đặc điểm riêng khác với viêmgan do các nguyên nhân khác như ngoài việc điều trị hỗ trợ gan và điều trị suygan nói chung cần sớm sử dụng thuốc giải độc đặc hiệu với từng nguyên nhân
cụ thể, với các trường hợp khi mà tác nhân gây độc còn chưa đào thải hết cầnphối hợp hợp lý giữa các biện pháp điều trị thải độc, hỗ trợ gan phù hợp trongtừng giai đoạn Đó là vấn đề cá thể hóa điều trị dựa trên những hiểu biết tốtnhất về căn nguyên, cơ chế bệnh sinh và các biện pháp điều trị Ví dụ: điều trịviêm gan do ngộ độc độc tố nấm amatoxin cần được phối hợp với các biệnpháp hồi sức chống độc sớm, trong những giờ đầu cần rửa dạ dày, uống thanhoạt, sorbitol; bù dịch, bài niệu tích cực, lọc máu hấp phụ để thải độc và bảotồn chức năng thận mặc dù bệnh nhân có thể chưa có tổn thương gan rõ rệt; do
Trang 16có chu kỳ gan ruột nên dẫn lưu mật mũi cũng cần được thực hiện sớm để tăngcường thải bỏ amatoxin và sớm sử dụng các thuốc giải độc như silibinin, N-acetylcystein khi suy gan nặng cần thực hiện các biện pháp hỗ trợ gan ngoài
cơ thể, hoặc ghép gan nếu có đầy đủ các điều kiện phù hợp
1.2.2 Thuốc giải độc đặc hiệu điều trị viêm gan nhiễm độc
Chưa có nhiều thuốc giải độc đặc hiệu cho VGNĐ Ngày nay mới chỉ cómột số thuốc đã biết vai trò rõ rệt như giải ngộ độc paracetamol bằng N-acetylcystein [43], [84]; giải ngộ độc độc tố nấm amatoxin bằng silibinin[143] Thuốc giải độc cần được dùng càng sớm càng tốt Bảng 1.5 dưới đâytrình bày liều lượng và cách dùng một số thuốc giải độc đặc hiệu:
Bảng 1.5 Liều một số thuốc giải độc viêm gan nhiễm độc
Silymarin: 300 mg uống hoặc qua sonde dạ dày mỗi 12 giờ[42], [64]
Legalon-SIL: 5 mg/kg/ngày truyền TM (chia làm 4 liều)hoặc liều ban đầu 5 mg/kg truyền TM sau đó duy trì liều 20mg/kg/ngày truyền liên tục [143]
Hiện nay N-acetylcystein được khuyến cáo sử dụng trong hầu hết cáctrường hợp suy gan cấp, kể cả không do ngộ độc paracetamol, cách dùng nàycho thấy giảm tỷ lệ tử vong so với nhóm chứng [26], [85]
Một số thuốc khác có tác dụng hỗ trợ giải độc chung như aspartate (LOLA) đã được nghiên cứu có tác dụng làm giảm NH3 ở bệnh nhânbệnh não gan tuy nhiên chưa cho thấy cải thiện tỷ lệ tử vong [33], [133] Một
Trang 17L-ornithine-L-số nghiên cứu còn cho thấy lượng glutathion suy giảm đặc biệt là viêm ganngộ độc paracetamol, do vậy cho rằng sử dụng glutathion là cần thiết, tuynhiên luận điểm này chưa được chứng minh trên lâm sàng [123].
1.2.3 Điều trị và kiểm soát biến chứng suy gan cấp
Suy gan cấp được định nghĩa là tình trạng suy giảm chức năng gan độtngột ở bệnh nhân trước đó không có bệnh gan [140] Suy gan cấp biểu hiệnbằng rối loạn đông máu với INR ≥ 1,5 và bệnh não gan xuất hiện trong vòng
24 tuần kể từ khi có triệu chứng vàng da ở người trước đó không có bệnh gan[108] Theo thời gian, suy gan cấp chia làm ba loại dựa vào thời gian từ lúcvàng da đến khi biểu hiện bệnh não gan Suy gan tối cấp nếu thời gian nàydưới 1 tuần, cấp (1-4 tuần) và bán cấp (4-12 tuần) Suy gan tối cấp thường gây
ra rối loạn đông máu và phù não rất nặng hay gặp do ngộ độc paracetmol, nấmamatoxin, ochratoxin A; viêm gan virus A, E có tiên lượng sống không ghépgan tốt hơn suy gan bán cấp với biểu hiện vàng da nhiều, mức độ rối loạn đôngmáu và phù não ít hơn nhưng điều trị thường khó khăn hơn Bảng dưới đâytóm tắt một số đặc điểm chính của suy gan tối cấp, cấp và bán cấp giúp choviệc tiên lượng điều trị hợp lý:
Bảng 1.6 Đặc điểm các cấp độ suy gan [149]
Nguyên nhân Acetaminophen,HAV, HEV HBV Ngộ độc thuốc khôngphải acetaminophenTrong điều trị cũng cần phân chia suy gan theo giai đoạn bệnh não gan,thông qua đánh giá tình trạng ý thức, dấu hiệu Flapping Tremor và điện não
Trang 18Phân giai đoạn như vậy, sẽ giúp điều trị đúng, tránh biến chứng nguy hiểm: ví
dụ bắt buộc phải đặt nội khí quản, kiểm soát đường thở và hỗ trợ hô hấp tronghôn mê giai đoạn 3 trở lên
Bảng 1.7 Phân loại giai đoạn bệnh não gan [150]
Mức
Dấu hiệu Flapping tremor
Điện não
Giai
đoạn 1
Thay đổi hành vi,
thay đổi nhận thức tối
Bìnhthường
Có BấtthườngGiai
đoạn 4
Hôn mê, không đáp
ứng kích thích đau, - Hôn mê sâu Không
BấtthườngChú ý, trên lâm sàng có một số trường hợp INR tăng trên 1,5 mà khôngphải do suy gan cấp, những trường hợp như vậy thường do quá liều hoặc ngộđộc thuốc kháng vitamin K, xét nghiệm thường không có tổn thương gan
Điều trị suy gan cấp cần chú ý một số đặc điểm sau:
Các biện pháp hồi sức chung:
- Bệnh nhân cần được chuyển vào phòng hồi sức tích cực Ngừng tất cảcác thuốc gây độc và nghi ngờ gây tổn thương gan Theo dõi các dấu hiệusống, triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm theo kế hoạch
- Điều trị hồi sức cơ bản như: tụt huyết áp cần bù thể tích lòng mạch,thuốc vận mạch dopamin, noradrenalin; suy thận cấp tránh dùng các thuốc độcvới thận (aminoglycoside ), đảm bảo thể tích lòng mạch, lọc máu; hạ đườngmáu cần theo dõi định kỳ đường máu, truyền đường ưu trương liên tục; dựphòng tổn thương niêm mạc tiêu hoá do stress; kiểm soát đường thở, hôn mêgan giai đoạn 3 và 4 cần đặt nội khí quản và thông khí nhân tạo với thuốc an
Trang 19thần phù hợp; điều trị rối loạn đông máu: truyền plasma tươi, vitamin K, khốitiểu cầu
- Phát hiện và xử trí các yếu tố thúc đẩy: thiếu oxy, tăng CO2; rối loạnđiện giải; nhiễm trùng (phổi, tiết niệu, màng bụng, thần kinh trung ương); xuấthuyết tiêu hoá
Kiểm soát bệnh não gan:
Tăng ure máu đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh não gan và phùnão, mặc dù mức amoniac máu không liên quan chặt chẽ với tình trạng lâmsàng Vai trò của lactulose, rifaximin, sodium benzoate trong điều trị bệnh nãogan ở những bệnh nhân có bệnh gan mạn tính còn chưa rõ ràng, cần được cânnhắc dựa vào từng ca lâm sàng dựa vào đánh giá mức độ bệnh não gan hơn lànồng độ amoniac máu
- Lactulose: chỉ định lactulose liều 30-60 mL (uống hoặc qua sonde dạdày) mỗi 2-6 giờ, điều chỉnh để đi ngoài 3-4 lần/ngày (phân mềm, khoảng 800mL) Nếu không đáp ứng hoặc nghi ngờ tắc ruột, sử dụng lactulose thụt 150
mL pha với 350 mL nước thụt mỗi 6-8 giờ Tránh chướng bụng nhiều, đặc biệt
ở bệnh nhân có chỉ định gh p gan để tránh các biến chứng phẫu thuật
Kiểm soát phù não và tăng áp lực nội sọ:
Tăng áp lực nội sọ (ALNS) do phù não là một trong các nguyên nhânhàng đầu gây tử vong ở bệnh nhân suy gan cấp Tỷ lệ cao thường thấy ở bệnhnhân có biểu hiện cấp tính [61] Các yếu tố nguy cơ tăng ALNS gồm tuổi trẻ,suy thận và dùng thuốc vận mạch [34]
Để làm giảm nguy cơ tiến đến hoặc làm nặng thêm phù não cần cânnhắc các biện pháp phù hợp sau đây: điều chỉnh tư thế đầu, đặt đầu cao 300,duy trì tư thế trung gian [97]; tránh quá tải dịch và quá kích thích; điều chỉnhtăng CO2 and giảm oxy máu: duy trì áp lực riêng phần CO2 ở mức 30-40mmHg; điều trị sốt tích cực bằng cách dùng khăn ướt, quạt hoặc các biện pháp
cơ học khác Cần tránh sử dụng thuốc chống viêm không steroid và
Trang 20paracetamol Hạ thân nhiệt trong khoảng 35-36,50 (bằng LMLT) có thể coi làbiện pháp điều trị; đánh giá tình trạng nhiễm khuẩn một cách nhanh chóng và
hệ thống, sử dụng kháng sinh hợp lý; chụp cắt lớp vi tính (CLVT) sọ nãokhuyến cáo ở bệnh nhân hôn mê gan giai đoạn 3 hoặc thay đổi ý thức nhanh,CLVT sọ não thường không nhạy trong đánh giá tăng ALNS [93], [102]; chỉđịnh đo ALNS còn tranh cãi trong suy gan cấp do chưa có nghiên cứu ngẫunhiên có đối chứng, tỷ lệ chảy máu do đo ALNS 4-20%, phụ thuộc vào độ sâucủa thủ thuật, 5% tử vong vì biến chứng của đo ALNS [39], chỉ nên đặt đoALNS ở nơi có bác sỹ phẫu thuật thần kinh có kinh nghiệm, có khả năng điềuchỉnh các rối loạn đông máu, cho các bệnh nhân hôn mê gan giai đoạn 3 có chỉđịnh ghép gan
Với bệnh nhân nghi ngờ tăng hoặc tăng ALNS cần cân nhắc sử dụng cácbiện pháp điều trị sau:
- Mannitol: liều tấn công 0,25-0,5 g/kg đường tĩnh mạch trong khoảng
10 phút khi ALNS bằng 25 mmHg hoặc hơn với chức năng thận còn tốt Kiểmtra áp lực thẩm thấu máu mỗi 6 giờ Nhắc lại liều mannitol nếu ALNS vẫn trên
25 mmHg và áp lực thẩm thấu dưới 310 mOsm/L
- Hạ thân nhiệt chủ động: có thể làm giảm ALNS ở bệnh nhân suy gancấp với tăng ALNS trơ với mannitol, và có thể ổn định ALNS trong quá trìnhghép gan [74], [75] Hạ thân nhiệt vừa phải thực hiện bằng cách sử dụng thiết
bị làm mát bề mặt hoặc ống thông thay đổi nhiệt trong lòng mạch Nguy cơ hạthân nhiệt là: không ổn định huyết động, rét run, chảy máu và nhiễm khuẩn Đểlàm giảm nguy cơ rối loạn đông máu, mức nhiệt độ đích khuyến cáo là 34,5-
350 [95] Chú ý không gây tăng ALNS do r t run vì biện pháp hạ nhiệt độ
- Muối ưu trương: liều tấn công có hiệu quả ngang bằng hoặc hơnmannitol [69] Rất nhiều dung dịch muối ưu trương đã được sử dụng để điều trịphù não, bao gồm dung dịch muối 23,4%; 7,5% [71] Nồng độ Na máu cầnđược theo dõi mỗi 6 giờ Có thể truyền liên tục dung dịch muối 30% ở mức độ
Trang 215-20 mL/giờ để dự phòng phù não ở bệnh nhân suy gan cấp có bệnh não gan
độ cao, với mục đích này truyền muối 3% để đạt mức natri máu khuyến cáo145-155 mmol/L [103] Không điểu chỉnh natri máu quá 12 mmol/24 giờ và 16mmol/48 giờ nhằm tránh thoái hóa myelin
- An thần và giảm đau: An thần bằng barbiturate hiếm được sử dụng do
đã có propofol thay thế Nguy cơ gồm tụt huyết áp, hạ thân nhiệt, ức chế miễndịch, hạ kali máu, hôn mê kéo dài và viêm phổi liên quan tới thở máy Thuốcvận mạch có thể được sử dụng để duy trì áp lực tưới máu não trên 50 mmHg.Kiểm soát đau và giảm kích thích, lo lắng là rất quan trọng trong kiểm soátALNS Propofol là thuốc an thần tác dụng ngắn, gây giảm tưới máu não vàgiảm ALNS, phù hợp khi cần phải an thần cho bệnh nhân [48], [119]
Sử dụng các biện pháp lọc máu hỗ trợ gan suy:
Có nhiều biện pháp lọc máu hỗ trợ gan ngoài cơ thể Tại Việt Nam,nhiều bệnh viện đã ứng dụng các kỹ thuật này vào điều trị suy gan cấp như sử
dụng hệ thống hấp phụ phân tử tái tuần hoàn (Molecular Adsorbent
Recirculating System - MARS) [12], [23]; thay huyết tương [2], [3], [9], [24];
thay huyết tương kết hợp LMLT [11] bước đầu cho hiệu quả nhất định Hiệnnay, kỹ thuật MARS rất đắt tiền và chưa chứng tỏ được hiệu quả cao Thayhuyết tương cải tiến theo hướng tích cực hơn kết hợp với LMLT đang có xuhướng trở thành giải pháp hợp lý trong bối cảnh nước ta hiện nay
1.2.4 Một số hướng mới ứng dụng trong điều trị suy gan cấp do viêm gan nhiễm độc
Viêm gan nhiễm độc nặng nếu không được điều trị đúng và hợp lý sẽdiễn biến nặng thêm, khi lượng tế bào gan tổn thương nhiều hơn tế bào gan táitạo, chức năng gan không đảm bảo sẽ dẫn tới suy gan cấp Các nghiên cứu tìmhiểu cơ chế suy gan và đề ra phương pháp điều trị đang được nhiều nhà khoahọc trên thế giới tích cực tìm hiểu nhằm làm giảm nhẹ tình trạng bệnh
Trang 221.2.4.1 Phương pháp TASIT (Transcatheter-Arterial-Steroid Injection
Therapy)
Lý thuyết về các bước tác động gây suy gan cấp đã được Kotoh và cs
mô tả kỹ thông qua hai lần tác động HIT-1 và HIT-2 Mức độ tổn thương ganđược xác định bằng tổng hai lần tác động nêu trên [83] Kotoh cũng cho rằnghoạt hóa đại thực bào tại gan xuất hiện trong giai đoạn sớm của suy gan cấp vàlàm nặng thêm tổn thương gan, và ferritin huyết thanh tăng cao trong suy gancấp là một chỉ dấu cho thấy có sự hoạt hóa đại thực bào mạnh mẽ, cần theo dõi
tỷ số ALT/LDH để biết tương quan tác động HIT-1, HIT-2 và mức độ hoạt hóađại thực bào [83] Ngoài ra, cũng theo Kotoh:
- Tổn thương gan cấp với ALT > 1000 UI/L, và biểu hiện suy gan vớiINR ≥ 1,5, cần tính tỷ số ALT/LDH và theo dõi các chỉ số này 6-12 giờ mộtlần để chỉ định các can thiệp phù hợp Nếu ALT/LDH < 1,5 thì biểu hiện tổnthương gan do HIT-2; ALT/LDH từ 1,5-3 tổn thương gan thường do HIT-1;ALT/LDH > 3 thì tổn thương gan chắc chắn do HIT-1, cần điều trị hỗ trợ gannhanh chóng và chuẩn bị ghép gan nếu thể tích gan giảm
- Khi ALT/LDH < 3, cần theo mỗi 6-12 giờ, nếu tỷ số này tăng cần điềutrị hỗ trợ và chuẩn bị ghép gan nếu thể tích gan giảm; nếu tỷ số này không tăngcần đánh giá nồng độ ferritin máu, nếu ferritin > 5000 ng/mL chứng tỏ hoạthóa đại thực bào mạnh mẽ cần chỉ định tiêm steroid qua đường động mạchgan; nếu ferritin < 5000 mg/mL cần tiếp tục theo dõi và điều trị hỗ trợ gan vàchuẩn bị ghép gan nếu thể tích gan giảm [83]
Bảng 1.8 Phân loại tổn thương gan theo Kotoh [83]
< 1,5 HIT-2 mạnh hơn HIT-1 6-12 giờ/lần
Trang 23Như vậy, nghiên cứu của Kotoh cho biết cần xét nghiệm theo dõi 6-12giờ/lần (các chỉ tiêu INR, ALT, LDH, ferritin) để quyết định điều trị sớm phùhợp với từng giai đoạn suy gan cấp Trong nghiên cứu này, luận điểm củaKotoh về theo dõi sát bệnh nhân với các thông số phù hợp đã được áp dụng,với từng mức độ VGNĐ khác nhau thì cấp độ theo dõi cũng khác nhau Haithông số bắt buộc lựa chọn theo dõi theo giờ là tỷ lệ prothrombin và bilirubintoàn phần, với cấp độ 3-6-12-24 giờ/lần tùy thuộc vào mức độ viêm gan và suygan, dựa vào sự tái giảm và tái tăng hai chỉ tiêu này cấp độ điều trị thay huyếttương sẽ được đặt ra kế hoạch phù hợp (Bảng 1.9).
Cơ sở dùng corticoid liều cao trong điều trị suy gan cấp
Giả thuyết của phương pháp TASIT là nếu tăng sinh và hoạt hóa đạithực bào là nguyên nhân chủ yếu gây chết tế bào gan hàng loạt, thì điều trị ứcchế hoạt hóa đại thực bào trong suy gan giai đoạn sớm có thể phòng ngừa dẫntới suy gan nặng hơn Phương pháp TASIT đã được Kotoh thực hiện đầu tiênvào năm 2005, methylprednisolone được tiêm trực tiếp vào động mạch gantrong vòng 2 giờ (1000 mg/ngày trong vòng 3 ngày) Năm 2006, nghiên cứuđược công bố với 17 bệnh nhân được làm TASIT so với nhóm từ chối thựchiện, bệnh nhân thỏa mãn ít nhất 1 trong 3 tiêu chuẩn: INR > 1,5 trong vòng 3ngày; có dịch cổ chướng; và có bệnh não gan Mặc dù không phải thử nghiệmlâm sàng ngẫu nhiên, nhưng bệnh nhân ở nhóm nghiên cứu có tiên lượng cảithiện rõ rệt so với nhóm không can thiệp, tỷ lệ sống 76% (24% nhóm chứng),bệnh não gan và rối loạn đông máu cải thiện nhanh chóng, không có biếnchứng nguy hiểm ngoại trừ tăng đường huyết Đã có 71 trường hợp bệnh nhânđược sử dụng phương pháp TASIT với tỷ lệ thành công 70% [87]
Trong nghiên cứu này phương pháp TASIT không được sử dụng trongđiều trị nhưng cách thức theo dõi tiến triển suy gan của Kotoh đã được vậndụng để theo dõi bệnh nhân VGNĐ nặng Mặt khác, sử dụng corticoid đườngtĩnh mạch dự phòng dị ứng khi thay huyết tương cũng có thể là yếu tố góp
Trang 24phần điều trị giảm đáp ứng miễn dịch trong VGNĐ do hoạt hóa mạnh mẽ hệmiễn dịch của cơ thể, góp phần làm nhẹ hơn tình trạng bệnh.
1.2.4.2 Một số hướng điều trị khác
Nhiều hướng nghiên cứu sử dụng những phương pháp mới để điều trịsuy gan cấp như sử dụng yếu tố phát triển tế bào gan người tái tổ hợp, dùngcác chất chống oxy hóa đang được tiến hành nghiên cứu, phát triển [117]
1.2.5 Phẫu thuật ghép gan
Ghép gan là giải pháp cuối cùng trong nỗ lực điều trị suy gan cấp giúpcứu sống người bệnh Năm 1963, Thomas Starzl và cs thực hiện ca ghép ganđầu tiên trên thế giới tại Trường Đại học Trung tâm khoa học sức khỏeColorado Tuy nhiên tới năm 1967 mới thực hiện thành công [134] Kể từ đóvới nỗ lực phát triển kỹ thuật cùng các thuốc thải ghép hiệu quả, gh p gan đãtrở thành một kỹ thuật khá phổ biến trên toàn thế giới
Tại Việt Nam, ca gh p gan đầu tiên được thực hiện ở Bệnh viện Quân Y
103 do chuyên gia Nhật Bản trợ giúp ngày 31/01/2004 Gần đây Bệnh việnViệt Đức, Bệnh viện Nhi trung ương cũng đã triển khai ghép gan thành công,
và mô hình ghép gan với sự phối hợp đồng bộ của nhiều chuyên ngành như:ngoại khoa; gây mê hồi sức; tim mạch; miễn dịch theo qui trình chuẩn đã chothấy bước đầu có hiệu quả [4], [13], [15], [20] Tuy nhiên, do chi phí lớn, khanhiếm nguồn tạng nên luôn trở thành vấn đề rất khó với bất kể quốc gia nàotrong đó có Việt Nam
1.2.6 Tiên lượng điều trị viêm gan nhiễm độc và suy gan
cấp
Tiên lượng VGNĐ cấp nặng là một công việc khó khăn do có nhiều yếu
tố ảnh hưởng như căn nguyên, số lượng chất độc; mức độ tổn thương, tìnhtrạng các bệnh lý kèm theo Việc tìm ra các tiêu chuẩn để tiên lượng sớmVGNĐ cấp nặng, suy gan cấp một cách chính xác, giúp chỉ định ghép gan hợp
lý, đúng thời điểm là câu hỏi đặt ra đối với bất kể bác sỹ lâm sàng nào
Từ sau năm 1973, bảng điểm Child-Pugh đã được ứng dụng vào tiên
Trang 25lượng suy gan do gan xơ với các tiêu chí rõ ràng [46], [114].
Năm 1989, O’Grady công bố kết quả nghiên cứu trên 588 BN suy gancấp để tìm ra các yếu tố tiên lượng sớm để lựa chọn bệnh nhân ghép gan nhằmtăng tỷ lệ sống sót (tiêu chuẩn King College) [107] Kết quả nghiên cứu chialàm hai nhóm gồm nhóm bệnh nhân suy gan do ngộ độc paracetamol, tiênlượng xấu khi: pH máu động mạch dưới 7,3, và có 3 chỉ tiêu sau đây: INR trên6,5; creatinin trên 300 µmol/L; bệnh não gan giai đoạn 3 và 4 Nhóm bệnhnhân suy gan không do ngộ độc paracetamol, các yếu tố sau được coi là tiênlượng nặng, cần ghép gan: INR trên 6,5; và 3 trong số 5 tiêu chuẩn sau: tuổidưới 11 hoặc trên 40, thời gian vàng da đến bệnh não lớn hơn 7 ngày, bilirubintoàn phần trên 300 µmol/L, INR trên 3,5 hoặc ngộ độc thuốc [107]
Hiện nay, tại Hoa Kỳ, thang điểm MELD (Model for End-Stage Liver
Disease) được sử dụng để tiên lượng thời gian sống thêm ngắn hạn ở bệnh
nhân xơ gan cũng như khả năng gh p gan dựa vào công thức [110], [148]
Điểm MELD = 9,57 x log e [creatinine (mg/dL)] + 3,78 x Log e [bilirubin
toàn phần (mg/dL)] + 11,2 x Log e (INR) + 6.43.
Có nhiều nghiên cứu về giá trị tiên lượng của thang điểm MELD với giátrị tiên lượng khác nhau, thậm chí còn chưa thống nhất Năm 2007, Yantornocho rằng thang điểm MELD và PELD có giá trị hơn King College và tiêuchuẩn Clichy để tiên lượng suy gan cấp [154] Dhiman lại kết luận thang điểmMELD và King College Hospital không thể dùng phối hợp để tiên lượng sớm
ở bệnh nhân suy gan cấp do viêm gan virus [56]
Nhiều nghiên cứu cũng được tiến hành giúp tiên lượng suy gan như tiêuchuẩn Clichy - sử dụng yếu tố V để tiên lượng cần ghép gan là yếu tố V ≤ 20%
ở bệnh nhân ≤ 30 tuổi hoặc dưới 30% ở bệnh nhân ≥ 30 tuổi [36], tuy nhiênyếu tố V không có giá trị tiên lượng ở bệnh nhân suy gan cấp do ngộ độcparacetamol [111] Takahashi xác định nguy cơ tử vong và ghép gan ở giaiđoạn sớm của suy gan cấp do viêm gan virus ở 128 bệnh nhân viêm gan B và
Trang 26103 bệnh nhân không viêm gan A và B, công thức tính khá phức tạp nhưng có
độ nhạy là 94% và độ đặc hiệu 77% [136] Tới hiện nay nhiều công trình vẫntiếp tục được công bố nhưng cũng chưa xác định rõ được tiên lượng suy gancấp Trong xơ gan, Violi chỉ ra rằng nồng độ yếu tố VII là yếu tố tiên lượngđộc lập cho tử vong, nếu yếu tố VII < 34%, thì tử vong 93% [147] Trong hồisức tích cực, năm 1996, Bảng điểm SOFA được Vincent công bố, giúp tiênlượng tốt cho bệnh nhân suy gan cấp kèm suy đa tạng [146]
Những kết quả nói trên cho thấy, VGNĐ với nhiều nguyên nhân khácnhau, tính chất với diễn biến cũng khác với các bệnh cảnh viêm gan do virus,
do tự miễn hay rối loạn chuyển hóa Vì vậy, việc tìm ra các tiêu chuẩn đánhgiá tiên lượng VGNĐ cấp nặng là điều rất cần thiết trong nghiên cứu này
1.3 Thay huyết tương điều trị viêm gan nhiễm độc
1.3.1 Đại cương thay huyết tương
Thay huyết tương là một kỹ thuật y khoa dùng để điều trị nhiều bệnh lýkhác nhau bằng cách loại bỏ và thay thế một lượng lớn huyết tương Thuật ngữthay huyết tương “apheresis” bắt nguồn từ tiếng Hy Lạp “aphairesis” nghĩa là
“tách ra” và “loại bỏ” Năm 1914, Abel và cs sử dụng thay huyết tương(apheresis) trong thực hành lâm sàng [25]
Có sự khác biệt giữa hai thuật ngữ “thay huyết tương – therapeuticplasma exchange – TPE” và “lọc tách huyết tương – plasmapheresis” Thayhuyết tương dùng trong điều trị là thay thế một lượng lớn huyết tương bệnhnhân bằng huyết tương người bình thường hoặc albumin Lọc tách huyết tươngthường là lấy huyết tương từ người cho khỏe mạnh để phục vụ mục đích điềuchế các chế phẩm như albumin, IVIG
Sơ đồ sau đây mô tả nguyên lý kỹ thuật thay huyết tương
Trang 27Hình 1.4 Mô tả nguyên lý kỹ thuật thay huyết tương
Định nghĩa về một cuộc (một lần) thay huyết tương thành công là mộtlần thay huyết tương sử dụng ít nhất một quả lọc tách huyết tương để thay thếmột thể tích huyết tương nhất định (trong nghiên cứu này được tính bằng côngthức, thể tích huyết tương thay thế = 0,065 x Cân nặng (kg) x (1-hematocrit))với liều thuốc chống đông phù hợp mà không gây biến chứng cho bệnh nhân.Việc thay thế quả lọc do tắc, vỡ màng lọc hoặc nguyên nhân kỹ thuật kháctrong qua trình thay thế huyết tương thì vẫn tính là một cuộc lọc
1.3.2 Nguyên lý điều trị của thay huyết tương
Cơ chế điều trị của thay huyết tương:
Do loại bỏ và thay thế một lượng lớn huyết tương trong cơ thể (1-1,5 thểtích huyết tương), nên thay huyết tương giúp đào thải độc tố và các phức hợpbệnh lý như kháng thể bất thường, phức hợp miễn dịch, cytokine Một sốbằng chứng cho thấy thay huyết tương có tác dụng điều hòa miễn dịch
Có hai cách chính loại bỏ chất độc trong thay huyết tương: sử dụng quảlọc với lỗ lọc có diện tích phù hợp để loại bỏ huyết tương đồng thời vẫn giữ lạicác thành phần hữu hình - trong nghiên cứu này sử dụng máy lọc có quả lọc đểthực hiện thay huyết tương; và sử dụng máy lọc có cơ chế ly tâm để tách rồi
Trang 28loại bỏ huyết tương, một số nghiên cứu ở Việt Nam cũng sử dụng máy lọc táchhuyết tương theo cơ chế này [21].
Tính lượng chất đào thải trong thay huyết tương:
Đào thải một chất có trong huyết tương bị giới hạn trong lòng mạchđược tính bằng phương trình: Y/Y0=e-x, trong đó Y là nồng độ cuối cùng và Y0
là nồng độ ban đầu của chất đào thải, x là số lần thay huyết tương Một lầnthay huyết tương với 1-1,5 thể tích huyết tương thay thế sẽ đào thải được 60-80% lượng chất đào thải trong huyết tương so với ban đầu; mỗi lần thay huyếttương sau đó, giá trị tuyệt đối của lượng chất đào thải bị giảm đi dù tỷ lệ đàothải 60-80% không đổi [54], [78]
Phương trình trên không tính tới thay đổi nồng độ các chất đào thải ởtrong lòng mạch và ngoài gian bào và có thể không đúng với nhiều chất đàothải Ví dụ: các IgG dễ dàng phân bố trong và ngoài lòng mạch, khi thay huyếttương, nồng độ IgG trong lòng mạch giảm, IgG ở ngoài tái phân bố vào trong,khi kết thúc thay huyết tương nồng độ IgG có thể tăng cao hơn dự kiến dẫn tớisuy luận nhầm thay huyết tương không có hiệu quả [54]
Chống đông trong thay huyết tương
Cũng như lọc máu thông thường, chống đông trong thay huyết tương cóhai phương cách, bao gồm chống đông hệ thống sử dụng heparin không phânđoạn, heparin trọng lượng phân tử thấp, prostaglandin hoặc chất ức chếthrombin trực tiếp như hirudin, argatroban và chống đông vùng sử dụng citrate
Heparin thường hay được sử dụng làm thuốc chống đông trong quá trìnhlọc máu do có thời gian bán thải ngắn, giá thành thấp Heparin không phânđoạn có trọng lượng phân tử từ 5-4000 kDa Heparin tác động không trực tiếplên hệ thống đông máu do gắn với antithrombin III (yếu tố I gắn heparin),antithrombin làm bất hoạt thrombin, yếu tố X hoạt hóa và các yếu tố hoạt hóakhác như IX, XI, XII Với liều cao, heparin gắn và ức chế thrombin (yếu tố IIgắn heparin) Heparin không phân đoạn có khởi đầu tác dụng nhanh (3-5 phút),
Trang 29thời gian bán thải là 0,5-2 giờ ở bệnh nhân lọc máu, chuyển hóa bởi gan và cácmen phân hủy heparin ở nội mạc mạch máu Tác dụng phụ của heparin thườnggặp là chảy máu, ban dị ứng, giảm tiểu cầu, tụt huyết áp Xuất huyết do thừaheparin có thể trung hòa bằng protamin, cứ 1 mg protamin sulfat trung hoàđược 100 UI heparin, cần phải tiêm chậm protamin vì nếu tiêm quá nhanh cóthể gây chậm nhịp tim và hạ huyết áp đột ngột, thậm chí có thể gây choángphản vệ, bởi vậy phải chuẩn bị sẵn phương tiện phòng chống sốc.
Các heparin trọng lượng phân tử (TLPT) thấp được bào chế bằng cáchkhử polyme của heparin không phân đoạn Kết quả của quá trình khử polyme
là các chuỗi mucopolysaccharide ngắn, có TLPT trong khoảng từ 2000 đến
9000 Dalton Heparin TLPT thấp có thể gắn với antithrombin III và gia tăngtốc độ phản ứng, khuếch đại hoạt tính antithrombin III dẫn đến tác dụng chốngđông của heparin TLPT thấp Các heparin TLPT thấp có khối lượng phân tửnhỏ nên có tác dụng kháng Xa mạnh hơn tác dụng kháng IIa, với tỷ lệ hoạt tínhkháng Xa và kháng IIa dao động từ 2-4 lần tùy theo thuốc Enoxaparin có hoạttính kháng Xa và kháng IIa với tỉ lệ 4/1
Với thời gian một cuộc thay huyết tương từ 3-4 giờ, thì việc dùng chốngđông để duy trì cuộc thay là không quá cần thiết Mặt khác, cũng chưa cónhiều nghiên cứu về phương pháp sử dụng chống đông trong thay huyết tương,đặc biệt là ở các bệnh nhân suy gan – vốn đã có sẵn rối loạn đông máu Tuynhiên, với những bệnh nhân có chỉ định, heparin thường hoặc heparin TLPTthấp vẫn được dùng theo phác đồ Thực tế, việc áp dụng phác đồ chống đôngđược cân nhắc đối với mỗi bác sỹ lâm sàng, phụ thuộc vào từng bệnh cảnhbệnh nhân cụ thể dựa trên cơ sở của phác đồ sử dụng heparin và enoxaparintrong lọc máu Một phác đồ sử dụng thuốc chống đông hợp lý để thay huyếttương trong suy gan vẫn rất cần được nghiên cứu, tìm hiểu
1.3.3 Tác động và biến chứng của thay huyết tương
Thay huyết tương giúp đào thải một lượng lớn huyết tương, đào thải
Trang 30không chọn lọc dẫn tới loại bỏ cả các phức hợp bệnh lý lẫn các thành phầnbình thường Ví dụ, thay huyết tương với dịch thay thế là albumin, các yếu tốđông máu bị suy giảm và các xét nghiệm đông máu trở nên bất thường Cácyếu tố V, VII, VIII, và VW bị giảm nhiều [47] Hoạt tính của yếu tố VIII, IX
và VW trở về bình thường trong vòng 4 giờ sau thay huyết tương, các yếu tốcòn lại sẽ bình thường trong vòng 24 giờ, ngoại trừ fibrinogen sẽ đạt mức 66%
so với trước thay huyết tương ở giờ thứ 72 [63] Sau thay huyết tương cũng cóthể làm âm tính giả một số xét nghiệm, giảm một số kháng thể, tự kháng thể vàcác enzyme, giảm nồng độ thuốc trong huyết tương như ceftriaxone, cisplatin,diltiazem, IFN-α, IVIG Thay huyết tương cũng có thể gây ra các tác độnglàm thay đổi nội môi cơ thể, ảnh hưởng tới các chỉ tiêu sinh hóa, huyết học
Biến chứng được báo cáo đa phần thường nhẹ và dễ dàng được xử trí.Các yếu tố nguy cơ gây biến chứng gồm có dịch thay thế, ống thông tĩnh mạchtrung tâm, thuốc chống đông và các sự cố của máy lọc máu gây ra dị ứng, rốiloạn đông máu, chảy máu, rối loạn điện giải
1.3.4 Thay huyết tương điều trị viêm gan nhiễm độc
Ghép gan là biện pháp hiệu quả hơn cả trong điều trị suy gan cấp nhưngnguồn tạng khan hiếm, kỹ thuật khó và chi phí lớn là những khó khăn thườngtrực Chính vì vậy, các phương pháp hỗ trợ gan ngoài cơ thể đang được nghiêncứu và ứng dụng như gan nhân tạo, thiết bị hỗ trợ gan ngoài cơ thể; hệ thống
hấp phụ phân tử tái tuần hoàn (Molecular Adsorbents Recirculation System –
MARS), lọc albumin, hấp phụ và tách huyết tương phân đoạn trong đó biện
pháp thay huyết tương được phát triển và ứng dụng mạnh mẽ do kỹ thuậtkhông quá phức tạp mà hiệu quả đã được chứng minh là tốt qua rất nhiềunghiên cứu từ nhiều thập kỷ nay Trong điều trị VGNĐ nặng, thay huyết tươngkhông chỉ giúp đào thải độc tố mà còn hỗ trợ tốt cho gan suy
1.3.4.1 Thay huyết tương giúp đào thải độc tố
Nguồn gốc các chất độc ngoại sinh thường gặp gây VGNĐ gồm hàng
Trang 31nghìn loại thuốc và hóa chất Bằng nhiều cơ chế khác nhau, các chất độc nàygây tổn thương gan và dẫn tới suy gan cấp Thay huyết tương sớm giúp loại bỏchất độc nội và ngoại sinh, giảm tác động gây độc cho gan, cắt đứt vòng xoắnbệnh lý Thay huyết tương đã được chứng minh làm giảm bilirubin, acid mật,cytokin (IFN-γ, IL10, IL-6, IL-4, IL-1, TNF-α), mercaptan, phenol, các nội độctố [62], [80], [82] Thực tế nhiều nghiên cứu lâm sàng đã cho thấy hiệu quảcủa biện pháp thay huyết tương trong điều trị tổn thương gan do ngộ độc khi bịong đốt (>2000 nốt) [57]; ngộ độc độc tố amatoxin [77], [80], [121], [145];ngộ độc kava kava [73]; ngộ độc levothyroxin [129]; ochratoxin A [19]
Chỉ định thay huyết tương trong thực hành điều trị VGNĐ ngày càngtăng lên về phạm vi cũng như số lượng bệnh nhân Tuy nhiên, cân nhắc chỉđịnh đào thải độc chất luôn được đặc biệt chú ý vào hai nhóm yếu tố quantrọng là các yếu tố phơi nhiễm và các yếu tố lâm sàng:
- Các yếu tố phơi nhiễm của chất độc bao gồm: thể tích phân bố thấp (<0,2 L/kg); thời gian bán thải kéo dài với chuyển hóa nội tại; nhanh chóng cânbằng nồng độ giữa mô và máu; cần nhanh chóng đào thải độc chất; hiệu quảđào thải thấp với những phương pháp thông thường; tổng lượng thanh thải >30% bằng thay huyết tương
- Các yếu tố lâm sàng bao gồm: lâm sàng nặng thêm dù đã được điều trịchuẩn; triệu chứng nặng có nguy cơ di chứng thần kinh; tiên lượng nồng độđộc chất cao gây hậu quả nặng nề; giảm hoặc mất đào thải chất độc nội sinh;thời gian phơi nhiễm ngắn, dưới 24-48 giờ [120]
Trong VGNĐ thể tắc mật, lượng bilirubin tăng cao tương ứng với tìnhtrạng bệnh nặng, khi các biện pháp điều trị nội khoa không đạt kết quả, việcthay huyết tương sớm, hỗ trợ đào thải bilirubin và các độc tố khác sẽ giúp làmgiảm nhẹ tình trạng bệnh, giảm nguy cơ gan tiếp tục bị thương tổn, góp phầnphục hồi, cải thiện chức năng gan [104]
Trang 321.3.4.2 Thay huyết tương điều trị suy gan cấp do viêm gan nhiễm độc nặng
Trong điều trị suy gan cấp do VGNĐ, thay huyết tương không những cóvai trò thải độc mà còn giúp hỗ trợ gan suy như cải thiện tình trạng cầm máubằng cách bổ sung các yếu tố đông máu, loại bỏ các yếu tố đông máu đã hoạthóa, yếu tố hoạt hóa plasminogen ở mô, các sản phẩm giáng hóa củafibrinogen và fibrin [62], [80], [131] Nhiều nghiên cứu cho thấy thay huyếttương còn giúp cải thiện tình trạng tưới máu não, áp lực động mạch trung bình,
áp lực tưới máu não, mức chuyển hóa trong não [88]; tăng dòng máu tới gan,cải thiện hoạt tính cholinesterase và khả năng đào thải galactose [153]
Tại Việt Nam, ứng dụng thành tựu của thế giới, kỹ thuật thay huyếttương đã được ứng dụng tại nhiều bệnh viện để điều trị hỗ trợ gan trong suygan cấp [2], [6], [9], [10] Đặc biệt, do hiệu quả hỗ trợ gan tốt trong điều trị suygan cấp do VGNĐ, từ khi có kỹ thuật này tỷ lệ tử vong có xu hướng giảm hơntại TTCĐ Nghiên cứu giá trị của thay huyết tương trong điều trị suy gan cấp
do VGNĐ nặng, năm 2011, Ngô Đức Ngọc thấy rằng thay huyết tương là biệnpháp tốt giúp loại bỏ bilirubin 30-50% sau mỗi lần lọc [10] Không những thế,thay huyết tương còn có tác dụng giảm men gan và tăng tỉ lệ prothrombin có ýnghĩa thống kê; Đặng Thị Xuân bước đầu đánh giá hiệu quả của thay huyếttương trong điều trị suy gan cấp do VGNĐ cho thấy hiệu quả đào thảibilirubin, NH3, các độc tố và điều chỉnh rối loạn giảm đông Thay huyết tươnglàm giảm tỷ lệ tử vong từ 66,7% [3] xuống 50% [18] là những con số có ýnghĩa tích cực, hứa hẹn hiệu quả của phương pháp nếu được tiếp tục cải tiến
Về liệu trình, Hội thay huyết tương Hoa Kỳ cho rằng thay huyết tươngcho suy gan cấp cần thực hiện hàng ngày với mục tiêu chờ gan hồi phục hoặcđợi ghép gan, dịch thay thế là huyết tương hoặc albumin với 1-1,5 thể tích;thay huyết tương cũng có thể thực hiện 2-3 lần/tuần trong vòng 4 tuần cho xơgan ứ mật nguyên phát cho tới khi hết ngứa hoặc đáp ứng trên lâm sàng [80].Tuy nhiên thay huyết tương thường qui mới chỉ được khuyến cáo ở mức phân
Trang 33loại II, cấp độ 2B cho thấy bằng chứng thấp của phương pháp Nhược điểm dễthấy của thay huyết tương thường qui là áp dụng phác đồ thay huyết tương mộtcách cố định cho tất cả các mức độ suy gan khác nhau Trong khi thực tế chothấy suy gan nặng thì rối loạn đông máu nhiều hơn, bệnh nhân dễ tử vong hơn
vì biến chứng xuất huyết; lượng các độc tố nội sinh cũng nhiều hơn, cần phảisớm thải độc nhanh hơn Đó là những lỗ hổng trong điều trị của thay huyết
tương cần tiếp tục được nghiên cứu khắc phục Luận giải những đặc điểm nêu
trên, một giả thuyết được đặt ra là thay huyết tương với ưu điểm hỗ trợ gan suy, đào thải chất độc khi được áp dụng tích cực và phù hợp hơn với mỗi bệnh nhân cụ thể, đồng thời chỉ định đúng thời điểm nhằm giảm thiểu các tác động
và biến chứng nguy hiểm liệu có hiệu quả hơn thay huyết tương thường qui?
Với nhận định như vậy, giả thuyết này sẽ được tiến hành là một nội dung chínhtrong nghiên cứu này Mục dưới đây sẽ bàn luận và làm rõ khái niệm thayhuyết tương tích cực và cơ sở làm tăng hiệu quả điều trị viêm gan nhiễm độcnặng của biện pháp này
1.3.4.3 Thay huyết tương tích cực tăng hiệu quả điều trị suy gan cấp
Thay huyết tương tích cực cho bệnh nhân VGNĐ cấp nặng là thực hiện sớm cho những bệnh nhân có chỉ định đồng thời tính toán những cuộc thay huyết tương tiếp theo dựa vào theo dõi sát sự thay đổi các dấu hiệu lâm sàng
và xét nghiệm đặc trưng một cách có kế hoạch, đảm bảo nguyên tắc tính tích cực giúp đào thải nhanh và nhiều các độc chất (nội và ngoại sinh), hỗ trợ tích cực gan suy (bồi phụ các yếu tố đông máu mà không làm quá tải thể tích, tránh các biến chứng như xuất huyết do rối loạn đông máu, phù não ) đồng thời không được gây ra các biến chứng nguy hiểm cho bệnh nhân.
Có nhiều cách để thực hiện tính tích cực trong thay huyết tương Hiệnnay, có hai xu hướng chính Một là, tăng thể tích huyết tương trong một lầnthay, tối đa có thể tới 15% cân nặng lý tưởng (thay huyết tương thể tích cao)[80] Hai là, tăng số lần thay bằng cách thực hiện sớm, rút ngắn hơn nữa
Trang 34khoảng cách giữa các lần thay một cách phù hợp (thay huyết tương tích cực).
Thay huyết tương thể tích cao mặc dù không được áp dụng tại Mỹnhưng lại được Hội thay huyết tương Hoa Kỳ đưa vào khuyến cáo cấp độ I-A
để điều trị suy gan cấp [62], [80] Cơ sở của khuyến cáo này là dựa vào nghiêncứu của Larsen và cs chỉ định thay huyết tương cho bệnh nhân suy gan cấp cóbệnh lý não gan từ giai đoạn 2 trở lên, với thể tích huyết tương trong một lầnthay bằng 15% trọng lượng cơ thể lý lưởng, số lần thay trong 3 ngày liên tiếp[62] Ưu điểm của phương pháp này là chỉ định thay hàng ngày, không cầnthực hiện nhiều xét nghiệm Nhược điểm là thay huyết tương với một thể tíchlớn cho các mức độ suy gan khác nhau nên không phù hợp, có thể gây ra nhiềubiến chứng (sốc phản vệ, bệnh huyết thanh, rối loạn điện giải, giảm tiểu cầu )
do lượng huyết tương quá lớn nên rất khó bảo quản trong quá trình thay
Thay huyết tương tích cực bắt nguồn và phát triển từ ý tưởng của nhómtác giả Phạm Duệ và Đặng Quốc Tuấn trong nghiên cứu về hiệu quả điều trịsuy gan cấp do VGNĐ bằng biện pháp thay huyết tương Trong nghiên cứucủa mình nhóm tác giả đưa ra khái niệm thời gian thay huyết tương có hiệuquả (gọi tắt là thời gian thay hiệu quả) để chỉ khoảng thời gian nâng được tỷ lệprothrombin lên trên 40% [18] và bilirubin toàn phần dưới 250 µmol/L sau khithay huyết tương cho tới khi nó lại chạm ngưỡng Sau một lần thay, thời gianthay hiệu quả kéo càng dài càng tốt Tuy nhiên, thực tế nghiên cứu cho thấythời gian thay hiệu quả của một cuộc thay huyết tương là 18,23±23,7 (giờ) (sau
~ 18 giờ tỷ lệ prothrombim tái giảm xuống dưới 40%), trong khi đó thời gianthực tế được thay là 46,7±36,9 (giờ) [18] Như vậy, tốc độ và tần suất thaychậm hơn so với yêu cầu đặt ra, việc không giữ được tình trạng đông máu ổnđịnh dẫn đến tăng nguy cơ gây biến chứng xuất huyết, phù não làm tăng tỷ lệ
tử vong [18] Để giải quyết vấn đề nêu trên, phác đồ thay huyết tương đã đượckhuyến cáo cần thực hiện tích cực hơn [18], nghĩa là cần thực hiện ngay khi cóchỉ định, đảm bảo duy trì thời gian thay hiệu quả kéo dài hợp lý bằng cách lập
Trang 35kế hoạch cho các cuộc thay tiếp theo Muốn vậy, cần xác định rõ căn cứ chỉđịnh và tính toán có kế hoạch thời gian chỉ định các cuộc thay huyết tương banđầu cũng như các lần tiếp theo; cố gắng đảm bảo các điều kiện để cuộc thaydiễn ra theo kế hoạch (dự tính thời điểm cuộc thay huyết tương sau đó để dựtrù trước lượng huyết tương cần thiết, tránh phải chờ đợi kéo dài thời gian chờ
rã đông huyết tương) Bệnh nhân suy gan nặng, tốc độ tái giảm prothrombinnhanh (xuống dưới 40%) sau mỗi lần thay thì cần thay nhiều lần hơn bệnhnhân nhẹ - tốc độ tái giảm prothrombin chậm Tuy nhiên, tích cực không có ý
là thay quá nhanh, quá nhiều huyết tương mà cần có kế hoạch và thận trọngbằng cách theo dõi lâm sàng, xét nghiệm với thời gian hợp lý cho từng bệnhnhân cụ thể, nhằm tránh những biến chứng không đáng có Tại TTCĐ đã cứusống được những ca lâm sàng suy gan tối cấp với thay huyết tương tích cực,khi đó tần suất thay được rút ngắn còn 6-8 giờ/lần, nhiều nhất một ngày có thểthay 3-4 cuộc [19] Đó là những thực tế cho thấy hướng nghiên cứu về thayhuyết tương tích cực cần được thúc đẩy một cách mạnh mẽ hơn
Để thiết lập được căn cứ chỉ định xét nghiệm giúp quyết định kế hoạchcác cuộc thay huyết tương tiếp theo, sau khi tham khảo tài liệu của các tác giảtrong và ngoài nước, tiêu chuẩn chỉ định thay huyết tương được lấy theonghiên cứu của nhóm tác giả Phạm Duệ và Đặng Quốc Tuấn [18] Chỉ địnhthay huyết tương khi prothrombin dưới 40% và/hoặc bilirubin toàn phần trên
250 µmol/L Cách thức theo dõi lâm sàng và xét nghiệm để đặt kế hoạch thayhuyết tương dựa vào thực tiễn theo dõi, điều trị, nghiên cứu suy gan cấp Thờigian xét nghiệm cụ thể có tham khảo cách thức tiến hành theo dõi và điều trịsuy gan cấp của Kotoh và cs (Nhật Bản) [83] Theo dõi lâm sàng dựa vào mức
độ bệnh não gan, theo dõi xét nghiệm dựa vào INR Các chỉ tiêu xét nghiệmbắt buộc theo kế hoạch cần có bao gồm tỷ lệ prothrombin, bilirubin toàn phầnphải thực hiện ngay sau kết thúc thay huyết tương và sau đó mỗi 3-6-12-24 giờtùy từng trường hợp như Bảng 1.9:
Trang 36Bảng 1.9 Kế hoạch theo dõi và chỉ định thay huyết tương tích cực
theo mức độ viêm gan, suy gan Mức độ
Chỉ định PEX
Chỉ tiêu xét nghiệm bắt buộc
Chỉ tiêu xét nghiệm cần thiết
Viêm gan
nặng < 1,5 12-24 giờ/lần
≥ 24giờ/lần Prothrombin,
INR,bilirubin toànphần
Glucose,ALT, AST,
NH3,ferritin,LDH,creatinin
Bệnh não
gan độ 1-2 1,5-3 6-12 giờ/lần
12-24giờ/lầnBệnh não
gan độ 3-4 > 3 3-6 giờ/lần
8-12-24giờ/lầnBên cạnh việc đánh giá tình trạng lâm sàng như ý thức, các dấu hiệusống Các xét nghiệm khác cần thực hiện sau thay huyết tương là công thứcmáu, sinh hóa cơ bản, khí máu, NH3, lactat, LDH, ferritin giúp theo dõi vàtiên lượng bệnh nhân
Như vậy, với kế hoạch theo dõi và thực hiện thay huyết tương nêu trên
sẽ khắc phục được hạn chế của thay huyết tương thường qui, tăng cường khảnăng thải độc và hỗ trợ gan suy, giúp gan có thêm cơ hội để phục hồi
1.3.4.4 Lọc máu liên tục sau thay huyết tương tăng hiệu quả điều trị suy gan
Thay huyết tương đơn thuần trong suy gan cấp đã chứng tỏ hiệu quả.Tuy nhiên, phối hợp LMLT sau thay huyết tương điều trị suy gan cấp còn hiệuquả hơn Thay huyết tương và LMLT giúp đào thải nhiều loại độc tố trong suygan [122]; làm giảm các tác nhân gây viêm, tránh toan chuyển hóa, kéo dàithời gian sống [52], [96], [122], [155], [157] LMLT cần thực hiện sau thayhuyết tương cho những trường hợp VGNĐ thể nặng có suy gan cấp, toanchuyển hóa nặng, suy thận, thừa cân quá tải dịch, phù não, rối loạn điện giảinặng, sốc nhiễm khuẩn, suy đa tạng
Trang 37CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu
Nhóm đối tượng nghiên cứu (gọi tắt là Nhóm nghiên cứu) là bệnh nhânđược chẩn đoán và điều trị VGNĐ cấp nặng tại TTCĐ Bệnh viện Bạch Mai, đủ
tiêu chuẩn nghiên cứu, thời gian nghiên cứu từ 01/2012 đến 12/2014 Bệnh
nhân được điều trị hồi sức gan nội khoa kết hợp với thay huyết tương tích cực.
Nhóm chứng lịch sử (gọi tắt là Nhóm chứng) là bệnh án của các bệnhnhân được chẩn đoán và điều trị VGNĐ nặng tại TTCĐ Bệnh viện Bạch Mai
thời gian từ 01/2007 đến hết 12/2011 Bệnh nhân được điều trị hồi sức gan nội
khoa kết hợp với thay huyết tương thường qui.
2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
Bệnh nhân được chẩn đoán là VGNĐ nặng thỏa mãn các tiêu chuẩn sau:
(1) Tiêu chuẩn chẩn đoán VGNĐ:
- Bệnh nhân có phơi nhiễm với tác nhân độc với gan dưới 6 tháng
- Biểu hiện lâm sàng như mệt mỏi, chán ăn, vàng da, rối loạn tiêu hóa,xuất huyết dưới da, rối loạn ý thức (RLYT)
- Xét nghiệm có biểu hiện tổn thương gan: ALT, AST > 37 UI/L; ALP >
120 UI/L
(2) Tiêu chuẩn đánh giá mức độ nặng cần 1 trong 4 tiêu chuẩn sau:
- Điểm đánh giá mức độ viêm gan theo Fontana ≥ 3 điểm
- Tăng ALT và/hoặc ALP và bilirubin ≥ 42,75 µmol/L
- Tăng ALT và/hoặc ALP và INR ≥ 1,5
- Tăng ALT và/hoặc ALP và phải nhập viện điều trị kéo dài hoặc nhiềuđợt vì VGNĐ
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân
Loại trừ khỏi nghiên cứu các bệnh nhân tổn thương gan do một trongcác nguyên nhân sau:
Trang 38- Viêm gan virus: khi xét nghiệm HBsAg, HAV-IgM, HEV-IgM, HCV, CMV-IgM, EBV-IgM, HSV-IgM dương tính.
anti Bệnh gan do tự miễn: xét nghiệm dương tính với một trong các khángthể sau: kháng thể kháng tiểu vi thể gan thận type 1 (LKM-1), kháng thể khángtương bào gan (LC-1), kháng thể kháng thụ thể glycoprotein trên màng tế bàogan người châu Á (ASGPR), kháng thể kháng nhân (ANA) và kháng chuỗi kép(Ds-DNA)
- Các bệnh lý gây tắc nghẽn đường mật như sỏi mật, giun chui ống mật,
u đầu tụy, nhiễm trùng đường mật…
- Bệnh gan tim: có tiền sử bệnh tim mạch, thường tổn thương gan ở giaiđoạn muộn của bệnh tim Khám lâm sàng và siêu âm tim cho phép loại trừ
- Bệnh gan do rối loạn chuyển hóa: rối loạn chuyển hóa sắt, đồng
- Suy gan cấp trên nền gan xơ không có khả năng phục hồi
- Rối loạn đông máu do ngộ độc hóa chất diệt chuột loại kháng vitaminK: tiền sử dùng hóa chất diệt chuột, xét nghiệm thấy rối loạn đông máu, ALTkhông tăng
- Tổn thương gan, suy gan do ngộ độc paraquat, ngộ độc rượu
- Có chống chỉ định thay huyết tương: xuất huyết não lớn, tiên lượngkhó; bệnh nhân kèm theo nhiều nguy cơ như sốc nhiễm khuẩn, suy đa tạng lợi ích ít hơn nguy cơ
- Bệnh nhân không tuân thủ phác đồ chẩn đoán và điều trị và khôngđồng ý tham gia nghiên cứu
2.2 Phương pháp nghiên cứu
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu
Là phương pháp nghiên cứu can thiệp kết hợp mô tả, tiến cứu, so sánhnhóm nghiên cứu và nhóm chứng kết hợp so sánh tự chứng trước và sau canthiệp thay huyết tương
Trang 392.2.2 Cỡ mẫu và cách chọn mẫu
Cỡ mẫu: áp dụng công thức tính cỡ mẫu cho so sánh hai tỷ lệ (%):
Trong đó, p = (p1 + p2 )/2, zα/2 là trị số z của phân phối chuẩn cho xácsuất α/2 bằng 1,96 với mức α là 0,05; β = 0,2 thì zβ = 0,842) Với p1 = 0,615 là
tỷ lệ tử vong của VGNĐ nặng tại TTCĐ giai đoạn 2007-2012, với phác đồthay huyết tương thường qui [8] và p2 = 0,306 là tỷ lệ tử vong của VGNĐ nặngtại TTCĐ điều trị theo phác đồ nghiên cứu - thay huyết tương tích cực Kết quảtính cỡ mẫu (bằng phần mềm R) cần tối thiểu 40 BN mỗi nhóm
Cách chọn mẫu được thực hiện như sau:
- Nguyên tắc: để đảm bảo tính tương đồng khi so sánh hiệu quả điều trịcủa hai biện pháp thay huyết tương tích cực và thường qui, bệnh nhân nhómnghiên cứu và nhóm chứng ngoài các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ giốngnhau còn được lựa chọn đặc điểm nguyên nhân, mức độ nặng (dựa vào thangđiểm Fontana [65]) khi vào viện tương đương nhau
+ Nhóm nghiên cứu: lấy bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn nghiên cứu, đượcthay huyết tương tích cực tại TTCĐ, thời gian từ 01/2012 đến 12/2014, đảmbảo nguyên nhân và điểm đánh giá mức độ VGNĐ (điểm Fontana) tương đồngvới nhóm chứng, đến khi đảm bảo cỡ mẫu thì ngừng lại
+ Nhóm chứng: lấy bệnh án của các bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn nghiêncứu (thời gian 01/2007 đến 12/2011) Những bệnh nhân này là bệnh nhânVGNĐ cấp nặng đã được thực hiện thay huyết tương thường qui theo hướngnghiên cứu tiến cứu (nghiên cứu giai đoạn 1) của đề tài khoa học cấp Bộ Y tế
“Nghiên cứu ứng dụng các kỹ thuật lọc máu ngoài cơ thể trong điều trị ngộ độc cấp nặng, có biến chứng” tại TTCĐ Tác giả luận án tham gia là một
thành viên nghiên cứu chính của đề tài này [18]
Kết quả chọn mẫu: nhóm nghiên cứu 62 BN; nhóm chứng 52 BN, đủ
Trang 40tiêu chuẩn và cỡ mẫu đã đề ra.
2.3 Tiến hành nghiên cứu
Bệnh nhân nhóm nghiên cứu được hỏi bệnh sử, khám lâm sàng, chỉ địnhxét nghiệm chẩn đoán xác định VGNĐ, sau đó phân mức độ VGNĐ nặng theoFontana Bệnh nhân được điều trị theo phác đồ hồi sức gan và giải độc đặc.Chỉ định thay huyết tương kết hợp khi có một trong hai điều kiện sau:
(1) Tỷ lệ prothrombin dưới 40%
(2) và/hoặc bilirubin toàn phần trên 250 µmol/L
2.3.1 Điều trị theo phác đồ hồi sức gan và giải độc đặc hiệu
Ngừng thuốc gây độc cho gan, truyền đường ưu trương liên tục (chú ýkiểm soát đường huyết), nuôi dưỡng qua đường tiêu hóa, dùng các thuốc hỗ trợgan, dùng antidote theo phác đồ trong trường hợp có thuốc giải độc gan (sửdụng N-Acetylcystein thường quy cho tất cả các bệnh nhân ngộ độcparacetamol, có hai cách dùng: đường uống với liều ban đầu 140 mg/kg, sau
đó 4 giờ một lần 70 mg/kg cho tới khi đủ 17 liều; hoặc đường truyền tĩnh mạchvới liều ban đầu 150 mg/kg trong giờ đầu, sau đó 12,5 mg/kg trong vòng 4 giờtiếp theo, sau đó duy trì liều 6,25 mg/kg/giờ [90] Đặt ống nội khí quản, thởmáy với hôn mê gan độ 3 trở lên, sử dụng thuốc an thần là propofol hoặcmidazolam kết hợp fentanyl để bệnh nhân dung nạp với máy thở Thuốc khángH2 hoặc ức chế bơm proton để bảo vệ niêm mạc đường tiêu hóa Sử dụngkháng sinh theo kinh nghiệm, phác đồ xuống thang và điều chỉnh khi có bằngchứng vi sinh Theo dõi huyết động bằng máy liên tục, đảm bảo huyết áp trungbình trên 60 mmHg Thuốc vận mạch đầu tiên dùng là noradrenalin,dobutamin Chỉ định thay huyết tương và lọc máu theo kế hoạch đã đặt ra
Ghi chú: Phương pháp điều trị phối hợp tương đồng giữa hai nhóm.
Nhóm nghiên cứu khác nhóm chứng ở nguyên tắc chỉ định thay huyết tươngsớm hơn; thời gian chỉ định xét nghiệm tích cực, thực hiện thay huyết tươngtheo kế hoạch đã đề ra với từng mức độ tổn thương gan và suy gan