Nghiên cứu hiệu quả điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng bằng biện pháp thay huyết tương tích cực

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 *** LÊ QUANG THUẬN NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN NHIỄM ĐỘC CẤP NẶNG BẰNG BIỆN PHÁP THAY HUYẾT TƯƠNG TÍCH CỰC LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC H

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108

***

LÊ QUANG THUẬN

NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN NHIỄM ĐỘC CẤP NẶNG BẰNG BIỆN PHÁP

THAY HUYẾT TƯƠNG TÍCH CỰC

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Hà Nội - 2017

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108

***

LÊ QUANG THUẬN

NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN NHIỄM ĐỘC CẤP NẶNG BẰNG BIỆN PHÁP

THAY HUYẾT TƯƠNG TÍCH CỰC

Chuyên ngành: Nội tiêu hoá

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan:

1 Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của hai thầy PGS.TS Phạm Duệ và PGS.TS Vũ Văn Khiên

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 30 tháng 10 năm 2017

Người viết cam đoan

Lê Quang Thuận

LỜI CÁM ƠN Với sự trợ giúp rất lớn của nhiều tập thể và cá nhân cùng nỗ lực của bản thân, tôi đã hoàn thành luận án này Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin đƣợc bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến:

Toàn thể các quý thầy, cô, các giáo sư, phó giáo sư đầu ngành, bác sỹ, điều dưỡng, hộ lý và nhân viên Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai đã giúp đỡ, động viên, chia sẻ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi thực hiện

nghiên cứu cũng như hoàn thành luận án

PGS TS Phạm Duệ, Nguyên Giám đốc Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai, nguyên Phó trưởng Bộ môn Hồi sức cấp cứu Trường Đại học

Y Hà Nội, người thầy đã dẫn dắt cho tôi vào con đường học tập nghiên cứu khoa học tỷ mỷ và chuyên sâu; tận tình hướng dẫn, chỉ bảo và tạo mọi điều kiện cho tôi thực hiện nghiên cứu và hoàn thành luận án

PGS TS Vũ Văn Khiên, Phó Chủ nhiệm Bộ môn Nội tiêu hóa Viện nghiên cứu khoa học Y Dược lâm sàng 108 đã tận tình hướng dẫn, động viên

và tạo mọi điều kiện cho tôi thực hiện nghiên cứu và hoàn thành luận án

Trung tướng, GS TS Mai Hồng Bàng, Viện trưởng Viện nghiên cứu khoa học Y Dược lâm sàng 108, người luôn động viên và giúp cho tôi nhiều ý kiến quý giá khi thực hiện và hoàn thành luận án

PGS TS Đặng Quốc Tuấn, Phó trưởng Bộ môn Hồi sức cấp cứu Trường Đại học Y Hà Nội, Phó trưởng khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện Bạch Mai, người luôn đóng góp cho tôi nhiều ý kiến có giá trị rất quan trọng trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận án

GS TS Nguyễn Gia Bình, Chủ tịch Hội Hồi sức Cấp cứu và Chống độc Việt Nam, Trưởng khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện Bạch Mai, người đóng góp cho tôi nhiều ý kiến có giá trị cao trong quá trình thực hiện và hoàn thành luận

án

PGS TS Bế Hồng Thu, nguyên Phó giám đốc Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai, đã tạo mọi điều kiện và cho tôi những lời khuyên quý báu trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận án

Xin trân trọng cảm ơn các thầy, các cô trong Hội đồng chấm luận án cấp trước Bộ môn, cấp Bộ môn và Hội đồng chấm luận án cấp Viện đã cho tôi những ý kiến rất quí báu để thực hiện và hoàn thành luận án

Tôi xin đƣợc chân thành cám ơn:

Đảng ủy, Ban giám đốc Bệnh viện Bạch Mai; Trung tâm Chống độc, Khoa Cấp cứu A9, Khoa Hồi sức tích cực, Khoa Huyết học, Khoa Tiêu hóa, Khoa Truyền nhiễm, Phòng Tổ chức cán bộ, Phòng kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Bạch Mai đã tạo mọi điều kiện, giúp đỡ cho tôi thực hiện nghiên cứu và hoàn thành luận án

Đảng ủy, Ban giám đốc Viện nghiên cứu khoa học Y Dược lâm sàng 108; Bộ môn Khoa Nội tiêu hóa, Phòng sau đại học Viện nghiên cứu khoa học

Y Dược lâm sàng 108 đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận án

Các thành viên của nhóm thực hiện đề tài cấp bộ về lọc máu, đơn vị lọc máu của Trung tâm Chống độc, đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình thực hiện nghiên cứu

Con xin bày tỏ lòng tri ân công lao của bố mẹ, sự biết ơn đến mọi người trong gia đình, tất cả bạn bè và đồng nghiệp đã động viên, trợ đỡ rất nhiều về mọi mặt không chỉ trong lúc thực hiện và hoàn thành luận án

Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn tới các bệnh nhân đã đồng ý tham gia vào nghiên cứu để tôi có thể thực hiện được nghiên cứu này

Hà Nội, ngày 30 tháng 10 năm 2017

Tác giả luận án

Lê Quang Thuận

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 3

1.1 Đại cương viêm gan nhiễm độc 3

1.1.1 Khái niệm và dịch tễ học 3

1.1.2 Nguyên nhân gây viêm gan nhiễm độc 3

1.1.3 Cơ chế gây viêm gan nhiễm độc 6

1.1.4 Chẩn đoán viêm gan nhiễm độc 10

1.2 Điều trị viêm gan nhiễm độc nặng và suy gan cấp 14

1.2.1 Nguyên tắc điều trị viêm gan nhiễm độc 14

1.2.2 Thuốc giải độc đặc hiệu điều trị viêm gan nhiễm độc 15

1.2.3 Điều trị và kiểm soát biến chứng suy gan cấp 16

1.2.4 Một số hướng mới ứng dụng trong điều trị suy gan cấp do viêm gan nhiễm độc 20

1.2.5 Phẫu thuật ghép gan 23

1.2.6 Tiên lượng điều trị viêm gan nhiễm độc và suy gan cấp 23

1.3 Thay huyết tương điều trị viêm gan nhiễm độc 25

1.3.1 Đại cương thay huyết tương 25

1.3.2 Nguyên lý điều trị của thay huyết tương 26

1.3.3 Tác động và biến chứng của thay huyết tương 28

1.3.4 Thay huyết tương điều trị viêm gan nhiễm độc 29

CHƯƠNG 2 36

2.1 Đối tượng nghiên cứu 36

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 36

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân 36

2.2 Phương pháp nghiên cứu 37

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 37

2.2.2 Cỡ mẫu và cách chọn mẫu 38

2.3 Tiến hành nghiên cứu 39

2.3.1 Điều trị theo phác đồ hồi sức gan và giải độc đặc hiệu 39

2.3.2 Thực hiện can thiệp thay huyết tương 40

2.3.3 Thực hiện lọc máu liên tục phối hợp sau thay huyết tương 46

2.4 Cách thu thập số liệu 47

2.5 Các chỉ tiêu nghiên cứu 49

2.5.1 Các chỉ tiêu cho mục tiêu 1 49

2.5.2 Các chỉ tiêu cho mục tiêu 2 49

2.6 Phương tiện nghiên cứu 52

2.7 Xử lý số liệu 53

2.8 Đạo đức nghiên cứu 54

CHƯƠNG 3 56

3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 56

3.1.1 Đặc điểm tuổi và giới 56

3.1.2 Đặc điểm nghề nghiệp 56

3.2 Đặc điểm nguyên nhân, lâm sàng, cận lâm sàng viêm gan nhiễm độc cấp nặng 57

3.2.1 Đặc điểm nguyên nhân 57

3.2.2 Đặc điểm triệu chứng lâm sàng 58

3.2.3 Đặc điểm triệu chứng cận lâm sàng 58

3.3 Kết quả điều trị thay huyết tương cho viêm gan nhiễm độc cấp nặng 61 3.3.1 Kết quả điều trị thay huyết tương 61

3.3.2 Ảnh hưởng của thay huyết tương 64

3.4 So sánh hiệu quả điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng bằng biện pháp thay huyết tương tích cực với thay huyết tương thường qui 67

3.4.1 Tính tương đồng về mức độ nặng giữa hai nhóm thay huyết tương tích cực và thay huyết tương thường qui 67

3.4.2 So sánh hiệu quả thay huyết tương tích cực với thay huyết tương

thường qui 69

3.5 Biến chứng và tiên lượng viêm gan nhiễm độc cấp nặng điều trị bằng thay huyết tương tích cực 77

3.5.1 Biến chứng khi thay huyết tương tích cực 77

3.5.2 Tiên lượng viêm gan nhiễm độc cấp nặng điều trị bằng biện pháp thay huyết tương tích cực 79

CHƯƠNG 4 82

4.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 82

4.1.1 Đặc điểm tuổi và giới 82

4.1.2 Đặc điểm nghề nghiệp 83

4.2 Đặc điểm nguyên nhân, lâm sàng, cận lâm sàng viêm gan nhiễm độc cấp nặng 83

4.2.1 Đặc điểm nguyên nhân 83

4.2.2 Đặc điểm triệu chứng lâm sàng 84

4.2.3 Đặc điểm triệu chứng cận lâm sàng 85

4.3 Kết quả thay huyết tương điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng 87

4.3.1 Kết quả điều trị thay huyết tương 87

4.3.2 Ảnh hưởng của thay huyết tương 94

4.4 So sánh hiệu quả điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng bằng biện pháp thay huyết tương tích cực với thay huyết tương thường qui 97

4.4.1 Tính tương đồng về mức độ nặng giữa hai nhóm thay huyết tương thường qui và thay huyết tương tích cực 97

4.4.2 So sánh hiệu quả thay huyết tương tích cực với thay huyết tương thường qui 98

4.5 Biến chứng và tiên lượng viêm gan nhiễm độc cấp nặng điều trị bằng thay huyết tương tích cực 113

4.5.1 Biến chứng khi thay huyết tương tích cực 113

4.5.2 Tiên lượng viêm gan nhiễm độc cấp nặng điều trị bằng biện pháp

thay huyết tương tích cực 116

4.6 Các hạn chế của nghiên cứu 122

KẾT LUẬN 123

KIẾN NGHỊ 125

TÀI LIỆU THAM KHẢO 126

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT STT Viết tắt Phần viết đầy đủ

1 ALNS Áp lực nội sọ

2 ALP Alkaline Phosphatase (Phosphatase kiềm)

3 ALT Alanine Amino Transferase

4 AST Aspartate Amino Transferase

5 ANA Anti-Nuclear Antibodies (Kháng thể kháng nhân)

6 ANCA Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies

(Kháng thể kháng tương bào bạch cầu trung tính)

7 APTT Activated Partial Thromboplastin Time

(Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa)

8 ASGPR Asialoglycoprotein Receptor (Kháng thể kháng thụ thể

glycoprotein trên màng tế bào gan người châu Á)

9 AU-ROC Area Under Curve (Diện tích dưới đường cong)

10 b/c bệnh/chứng

11 CLVT Cắt lớp vi tính

12 CVVH Continuous Veno-Venous Hemofiltration

13 DILI Drug Induced Liver Injury (Tổn thương gan do thuốc)

14 DNA Deoxyribonucleic Acid

15 Ds-DNA Double stranded Deoxyribonucleic Acid

16 ĐMCB Đông máu cơ bản

17 GGT Gamma-Glutamyl Transferase

18 GPB Giải phẫu bệnh

19 HAV Hepatitis A Virus (Virus viêm gan A)

20 HBsAg Hepatitis B surface Antigen

21 HBV Hepatitis B Virus (Virus viêm gan B)

22 HCV Hepatitis C Virus (Virus viêm gan C)

23 HEV Hepatitis E Virus (Virus viêm gan E)

24 HSV Herpes simplex virus (Virus herpes simplex)

30 MELD Model For End-Stage Liver Disease

31 MRI Magnetic Resonance Imaging (Chụp cộng hưởng từ)

32 N, n Number (Số lượng)

33 NAC N-acetylcystein

34 NC Nghiên cứu

35 PCR Polymerase Chain Reaction (Phản ứng chuỗi polymerase)

36 PELD Pediatric End-Stage Liver Disease

37 PEX Plasma exchange (Thay huyết tương)

38 RLYT Rối loạn ý thức

39 RLĐM Rối loạn đông máu

40 SOFA Sepsis-related Organ Failure Assessment

41 TASIT Transcatheter-Arterial-Steroid Injection Therapy

42 TLPT Trọng lượng phân tử

43 TNFα Tumor Necrosis Factor α (Yếu tố hoại tử u α)

44 TTCĐ Trung tâm chống độc

46 VGNĐ Viêm gan nhiễm độc

47 WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới)

48 YHCT Y học cổ truyền

DANH MỤC BẢNG

1 Bảng 1.1 X t nghiệm chẩn đoán loại trừ viêm gan nhiễm độc 11

3 Bảng 1.3 Phân loại viêm gan nhiễm độc theo WHO 13

4 Bảng 1.4 Phân loại mức độ viêm gan nhiễm độc theo Fontana 13

5 Bảng 1.5 Liều một số thuốc giải độc viêm gan nhiễm độc 15

7 Bảng 1.7 Phân loại giai đoạn bệnh não gan 17

8 Bảng 1.8 Phân loại tổn thương gan theo Kotoh 21

9 Bảng 1.9 Kế hoạch theo dõi và chỉ định thay huyết tương tích

10 Bảng 2.1 Kế hoạch theo dõi và chỉ định thay huyết tương tích

11 Bảng 2.2 Bảng theo dõi biến chứng và cách xử trí khi thay huyết

15 Bảng 3.3 Nguyên nhân gây viêm gan nhiễm độc 57

16 Bảng 3.4 Các triệu chứng lâm sàng khi vào viện 58

17 Bảng 3.5 Đặc điểm công thức máu khi vào viện 58

18 Bảng 3.6 Một số đặc điểm đông máu và sinh hóa khi vào viện 59

20 Bảng 3.8 Độ viêm gan và giai đoạn bệnh não gan khi vào viện 60

21 Bảng 3.9 Kết quả thay huyết tương trên một số triệu chứng lâm 61

sàng

22 Bảng 3.10 Kết quả thay huyết tương điều chỉnh tình trạng giảm

23 Bảng 3.11 Kết quả thay huyết tương điều trị giảm men gan và

đào thải độc tố nội sinh (Bilirubin, NH3, lactat) 63

24 Bảng 3.12 Ảnh hưởng của thay huyết tương lên các chỉ số huyết học 64

25 Bảng 3.13 Ảnh hưởng của thay huyết tương lên các chỉ tiêu

26 Bảng 3.14 Ảnh hưởng của thay huyết tương tới đường huyết và

27 Bảng 3.15 Tương đồng độ nặng lúc vào viện giữa nhóm thay

huyết tương thường qui và thay huyết tương tích cực 67

28 Bảng 3.16 So sánh căn cứ chỉ định lọc ban đầu giữa hai nhóm

thay huyết tương tích cực và thay huyết tương thường qui 68

29 Bảng 3.17 Đặc điểm cuộc thay huyết tương tích cực và thay

30 Bảng 3.18 So sánh hiệu quả cải thiện tỷ lệ prothrombin và

bilirubin toàn phần giữa thay huyết tương tích cực và thay

31 Bảng 3.19 Hiệu quả giảm tỷ lệ tử vong của thay huyết tương

tích cực so với thay huyết tương thường qui 70

32 Bảng 3.20 Hiệu quả thay huyết tương tích cực ở nhóm bệnh

nhân suy gan cấp do viêm gan nhiễm độc (INR ≥ 1,5) 71

33 Bảng 3.21 Hiệu quả thay huyết tương tích cực ở nhóm bệnh

nhân lúc vào viện có tỷ lệ prothrombin < 40% 72

34 Bảng 3.22 Hiệu quả thay huyết tương tích cực ở nhóm bệnh

nhân lúc vào viện có tỷ lệ prothrombin ≥ 40% 73

35 Bảng 3.23 Hiệu quả thay huyết tương tích cực ở nhóm bệnh

nhân có bilirubin toàn phần ≥ 250 µmol/L 74

36 Bảng 3.24 Hiệu quả thay huyết tương tích cực ở nhóm bệnh

nhân có bilirubin toàn phần < 250 µmol/L 75

37 Bảng 3.25 So sánh độ nặng và hiệu quả điều trị thay huyết

tương giữa nhóm ngộ độc amatoxin và không do amatoxin 76

38 Bảng 3.26 Đặc điểm chung về các biến chứng khi thay huyết

41 Bảng 3.29 Diện tích dưới đường cong của một số chỉ số cận lâm

sàng ở thời điểm nặng nhất tiên lượng tử vong VGNĐ cấp nặng 80

42 Bảng 3.30 Diện tích dưới đường cong của các bảng điểm

43 Bảng 4.1 So sánh mức độ giảm AST, ALT giữa các nghiên cứu 91

44 Bảng 4.2 So sánh nồng độ NH3 trung bình và tỷ lệ giảm sau một

lần thay huyết tương ở một số nghiên cứu 93

45 Bảng 4.3 So sánh số lần thay huyết tương và tỷ lệ tử vong 103

46 Bảng 4.4 Minh họa phương pháp thay huyết tương tích cực điều

trị suy gan tối cấp do ngộ độc vi nấm ochratoxin A 108

DANH MỤC HÌNH

1 Hình 1.1 Cơ chế viêm gan nhiễm độc paracetamol 7

2 Hình 1.2 Chức năng chất vận chuyển mật và cơ chế gây

3 Hình 1.3 Vai trò của tế bào Kuffer và đáp ứng miễn dịch

4 Hình 1.4 Mô tả nguyên lý kỹ thuật thay huyết tương 26

6 Hình 4.1 Con đường dẫn tới suy gan tối cấp do ngộ độc

7 Hình 4.2 Chẩn đoán và điều trị suy gan cấp do ngộ độc độc

10 Hình 4.5 Hình ảnh giải phẫu bệnh viêm gan nhiễm độc do

ngộ độc phối hợp ketoconazole, paracetamol 122

DANH MỤC SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ

1 Sơ đồ 2.1 Mô tả tóm tắt thiết kế, nội dung nghiên cứu 48

2 Biểu đồ 3.1 Diện tích dưới đường cong của một số yếu tố

lâm sàng khi vào viện tiên lượng tử vong VNGĐ cấp nặng 79

3 Biểu đồ 3.2 Diện tích dưới đường cong của một số bảng

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm gan nhiễm độc (VGNĐ) là bệnh thường gặp tại Trung tâm Chống độc (TTCĐ) Bệnh viện Bạch Mai, thống kê từ năm 2009 đến 2011 cho thấy lượng VGNĐ tăng từ 5,0% lên 8,7% trên tổng số bệnh nhân nhập viện, tỷ lệ tử vong lên tới 50-67% khi tiến triển thành suy gan cấp [3], [10], [18] Về nguyên nhân, trên thế giới đa phần do ngộ độc thuốc, đặc biệt là ngộ độc paracetamol

và kháng sinh; ở Việt Nam, nguyên nhân phong phú và khác biệt hơn như ngộ độc thuốc điều trị [17]; hóa chất bảo vệ thực vật [18]; nọc ong, mật cá [7], [18]; nấm độc [14], [19] Về chẩn đoán, hiện nay chưa có phương pháp nào được coi là tiêu chuẩn vàng; hỏi bệnh sử kết hợp với chẩn đoán loại trừ vẫn là phương pháp tốt nhất [105]

Nghiên cứu điều trị VGNĐ cấp nặng trên thế giới cũng như ở nước ta còn ít Tại Việt Nam mới chỉ có một số nghiên cứu mô tả VGNĐ [7], [22], thiếu các nghiên cứu về phương pháp điều trị mới giúp giảm tỷ lệ tử vong Điều trị VGNĐ cần ngừng ngay chất gây độc, sớm dùng thuốc giải độc đặc hiệu [43], [53], đồng thời sử dụng các biện pháp hỗ trợ chức năng cho gan có thêm thời gian và cơ hội để phục hồi Một số bệnh viện lớn ở nước ta, khi VGNĐ cấp nặng có biểu hiện suy gan, không đáp ứng với điều trị nội khoa, đã được ứng dụng những biện pháp hỗ trợ gan ngoài cơ thể cao cấp như lọc máu bằng hệ thống hấp phụ phân tử tái tuần hoàn, tuy nhiên kết quả còn hạn chế [12], [23] Trước tình hình đó, thay huyết tương với ưu điểm: đào thải chất độc [19], [129]; hỗ trợ gan suy [29], [131]; thải bỏ cytokin [62], [106], [127]; cải thiện tình trạng tưới máu não [80]; điều hòa miễn dịch [68] trở thành biện pháp có triển vọng hơn cả trong điều trị hỗ trợ viêm gan nặng, suy gan mà không quá tốn kém Biện pháp này cần tiếp tục được nghiên cứu, cải tiến để ngày càng nâng cao hơn nữa hiệu quả điều trị

Giai đoạn 2007-2011, đề tài nghiên cứu khoa học cấp Bộ Y tế “Nghiên cứu ứng dụng các kỹ thuật lọc máu ngoài cơ thể trong điều trị ngộ độc cấp

nặng có biến chứng” đã ứng dụng kỹ thuật thay huyết tương vào điều trị VGNĐ nặng có suy gan cấp [18] Qua nghiên cứu này, các tác giả nhận thấy cấp độ mỗi cuộc thay huyết tương còn chậm so với diễn tiến của suy gan cấp Nhiều trường hợp sau một lần thay huyết tương thường qui (thông thường) một thể tích không nâng được prothrombin lên trên 40% và giảm bilirubin toàn phần dưới 250 µmol/L, những chỉ dấu cho thấy tổn thương gan chưa cải thiện, bệnh nhân có thể tử vong vì các biến chứng như xuất huyết não, hôn mê gan

do chức năng gan không được bảo đảm Nhằm khắc phục tình trạng trên, nhóm nghiên cứu đưa ra khuyến cáo để nâng cao hiệu quả điều trị suy gan cấp cần thay huyết tương tích cực hơn [18] Tính tích cực của thay huyết tương có thể thực hiện bằng cách tăng thể tích huyết tương ở một lần thay (thay huyết tương thể tích cao) [62], [80], hoặc tăng số lần thay huyết tương bằng cách thực hiện sớm, rút ngắn hơn nữa khoảng cách giữa các lần thay một cách phù hợp dựa vào theo dõi xét nghiệm và đặt ra kế hoạch thay các cuộc tiếp theo (thay huyết tương tích cực) Vì vậy, giả thuyết trong nghiên cứu này là thay huyết tương sớm điều trị VGNĐ cấp nặng sẽ góp phần đào thải chất độc nhanh, rút ngắn khoảng cách giữa các lần thay sẽ giúp đào thải chất độc nhiều hơn; thay huyết tương tích cực hỗ trợ gan suy một cách hợp lý sẽ hạn chế các biến chứng như rối loạn đông máu gây xuất huyết, phù não gây tụt kẹt cấu trúc, giảm hội chứng đáp ứng viêm hệ thống gây suy đa tạng giúp gan có thêm thời gian và khả năng để phục hồi tốt hơn so với thay huyết tương thường qui

Chính vì vậy, đề tài “Nghiên cứu hiệu quả điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng bằng biện pháp thay huyết tương tích cực”, được tiến hành với mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm nguyên nhân, lâm sàng, một số xét nghiệm cận lâm sàng

và kết quả điều trị thay huyết tương ở bệnh nhân viêm gan nhiễm độc cấp nặng

2 So sánh hiệu quả điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng bằng biện pháp thay huyết tương tích cực với thay huyết tương thông thường, biến chứng và tiên lượng bệnh nhân điều trị bằng biện pháp này

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Đại cương viêm gan nhiễm độc

1.1.1 Khái niệm và dịch tễ học

Viêm gan nhiễm độc cấp là viêm gan do phản ứng với tác nhân gây độc với gan (hepatotoxin) ở người trước đó hoàn toàn bình thường Tác nhân gây độc cho gan có thể là thuốc, hóa chất, thực phẩm chức năng, nọc độc Thời gian nhiễm độc trong viêm gan cấp rất thay đổi nhưng diễn biến dưới 24 tuần

Tỷ lệ VGNĐ khó xác định do không biết chính xác số phơi nhiễm, thiếu công cụ chẩn đoán đặc hiệu và báo cáo có hệ thống, đồng thời các nghiên cứu cũng không đồng nhất về phương pháp [91] Ở Châu Âu ước tính tỷ lệ mắc thô 14-19 ca/100.000 dân/năm [38], [125] Tại Việt Nam, theo thống kê của TTCĐ Bệnh viện Bạch Mai trong 3 năm (2009 đến 2011) cho thấy tỷ lệ bệnh nhân VGNĐ tăng từ 5,0%, lên 8,7% trên tổng số vào điều trị, trong đó tử vong vì suy gan cấp do VGNĐ là 50-66,7%, [10], [18] Về nguyên nhân, trên thế giới thường gặp là ngộ độc paracetamol, kháng sinh, thuốc điều trị lao và thảo dược Tỷ lệ thảo dược gây VGNĐ thường gặp hơn ở châu Á như Hàn Quốc (63%) [135], Trung Quốc (19%) [158]; ít hơn ở Mỹ (2,8%) [44], Tây Ban Nha (2%) [31]

Về tình hình suy gan cấp do VGNĐ, William Bernal đưa ra thống kê tại Anh từ năm 1987 đến 2006 gặp 212 trường hợp, trong đó ba loại thuốc thường gặp gây viêm gan là isoniazid 48 BN (22,6%), phenytoin 20 BN (9,4%), propylthiouracil 19 BN (8,9%) [149] Reuben nghiên cứu từ năm 1990 đến

2002 tại Hoa Kỳ phát hiện 270 trường hợp suy gan cấp phải ghép gan do ngộ độc thuốc (49% ngộ độc paracetamol, 51% do viêm gan đặc ứng), ước tính chung 11% các ca suy gan cấp là do ngộ độc thuốc [118]

1.1.2 Nguyên nhân gây viêm gan nhiễm độc

Việt Nam với đặc điểm là nước đang phát triển, trình độ dân trí không

đồng đều, nhiều vùng dân trí còn thấp, dẫn tới sử dụng thuốc và thực phẩm chưa được kiểm soát Vì vậy, VGNĐ gặp nhiều và nguyên nhân rất đa dạng như VGNĐ do ngộ độc thuốc điều trị; hóa chất; các độc tố tự nhiên như độc tố nấm amatoxin, ochratoxin A, nọc rắn, nọc ong, mật cá

Kháng sinh cũng là nguyên nhân thường gặp gây VGNĐ, trong đó hay gặp nhất là amoxicillin/clavulanate, cotrimoxazole tỷ lệ thấp hơn là nhóm macrolide, tetracycline, fluoroquinolone và các nhóm thuốc điều trị bệnh lao [116] VGNĐ do kháng sinh thường do cơ chế đặc ứng, thông qua phản ứng miễn dịch với chất chuyển hóa gây độc cho gan

Ngoài ra, nhiều thuốc khác như chống viêm không steroid, chống động kinh, thuốc YHCT và thực phẩm chức năng cũng có thể gây ra VGNĐ Các bài thuốc không rõ nguồn gốc (KRNG) có thể được trộn thêm kim loại nặng (chì, asen), paracetamol, aspirin, steroid Ma hoàng là vị thuốc nam được nhắc tới nhiều có khả năng gây nhiễm độc gan

1.1.2.2 Ngộ độc hóa chất

Các hoá chất ngoại sinh chuyển hoá ở gan qua nhiều giai đoạn kết quả hình thành nên các gốc tự do có hoạt tính cao và là một trong những nguyên nhân gây tổn thương tế bào gan Paraquat là hoá chất diệt cỏ gây tổn thương gan rất thường gặp ở TTCĐ Chất này gây độc cho cơ thể thường do nạn nhân

tự độc bằng đường uống Khi ngộ độc các triệu chứng sớm xuất hiện tại hệ tiêu hoá như đau bụng, nôn; sau đó loét miệng họng, thực quản, dạ dày Tổn

thương gan tuỳ thuộc mức độ, nặng có biểu hiện gan to, vàng da kèm theo các triệu chứng suy tế bào gan Nguyên nhân trực tiếp gây tử vong do ngộ độc paraquat là xơ hóa phổi không hồi phục dẫn tới suy hô hấp Thay huyết tương không được coi là điều trị chuẩn cho ngộ độc paraquat Do vậy, nghiên cứu này đưa các bệnh nhân viêm gan nặng, suy gan do ngộ độc paraquat vào tiêu chuẩn loại trừ

Các hóa chất dùng trong công nghiệp cũng gây VGNĐ như nhóm fluor, chlor hoặc halogen thường gây nên hoại tử, thoái hóa mỡ tế bào gan

gây tử vong Ở nước ta thường gặp hai loài là Amanita virosa và A verna gây

nên các vụ ngộ độc gây chết nhiều người ở đồng bào dân tộc miền núi phía Bắc [5] Cơ chế gây độc chính của amatoxin là khi amatoxin vào cơ thể, độc tố này nhanh chóng gắn vào enzym ARN polymerase II ức chế mARN không hồi phục, dẫn đến giảm tổng hợp protein và gây chết tế bào Cơ quan đích chính là màng nhày ruột, tế bào gan và ống lượn gần của thận Độc tố amatoxin qua đường tiêu hóa nhanh chóng được hấp thu và phân bố trong toàn cơ thể, hiếm khi phát hiện được amatoxin trong máu sau ngộ độc 36-48 giờ [66], [86]

- Độc tố vi nấm ochratoxin A, là độc tố từ các loài nấm Aspergillus Ngộ độc chất này có thể dẫn tới suy gan tối cấp, tử vong trong vòng vài ngày Loại ngộ độc thường gặp trong vụ ngộ độc nhiều người, đặc biệt ở đồng bào các dân tộc miền núi phía bắc nước ta như Lào Cai, Hà Giang do ăn bánh ngô, gạo, khoai, sắn có chứa nấm mốc [5] Hiểu biết về cơ chế bệnh sinh và những tiến

bộ trong điều trị đã tạo nên những thành công vượt bậc trong kiểm soát và điều trị ngộ độc loại này [19] Ochratoxin A có trọng lượng phân tử 403,8 Dalton,

được hấp thu nhanh chóng qua đường tiêu hóa và gắn với protein huyết tương, sau đó phân bố tới các cơ quan trong cơ thể trong đó đặc biệt là gan, thận và

cơ Ochratoxin A được bài xuất qua thận và một phần qua phân Điều trị suy gan do ngộ độc ochratoxin A thì thay huyết tương vừa có ý nghĩa đào thải chất độc, vừa có tính chất hỗ trợ gan suy, rất hiệu quả [19]

- Ngộ độc do ong đốt: Thành phần của nọc ong gồm các amin sinh học, phospholipase A, phospholipase B, hyaluronidase, peptid gây tan tế bào mast, kinin Nọc ong gây đau tại chỗ, trực tiếp gây tan máu, ngoài ra còn gây hoại tử trung tâm tiểu thuỳ và viêm các ống mật ngoại vi Viêm gan do ong đốt thường lẫn trong bệnh cảnh bị ong đốt quá nhiều nốt dẫn tới tan máu, tiêu cơ vân, tổn thương cơ tim, thận và suy đa tạng [27]

- Ngoài ra VGNĐ có thể do ngộ độc các độc tố tự nhiên khác như mật

cá, mật động vật khác

1.1.2.4 Ngộ độc rượu

Rượu ethanol có thể gây tổn thương gan cấp tính, nhưng rất hiếm khi gây suy gan cấp trừ trường hợp phối hợp với rượu ngâm chất gây độc cho gan Nghiện rượu là yếu tố nguy cơ gây ra VGNĐ, làm viêm gan nặng hơn [105]

1.1.3 Cơ chế gây viêm gan nhiễm độc

Có nhiều cơ chế gây VGNĐ, thuốc gây độc cho gan có thể phụ thuộc vào liều lượng hoặc do phản ứng quá mẫn và một số cơ chế khác

1.1.3.1 Cơ chế gây độc phụ thuộc liều (Intrinsically hepatotoxic drugs)

Paracetamol là điển hình về thuốc gây VGNĐ phụ thuộc liều, do tạo ra chất chuyển hóa trung gian hoạt tính phản ứng cao N-acetyl-p-benzoquinone (NAPQI), là chất độc với tế bào gan [109] Paracetamol chuyển hóa chủ yếu qua gan bằng phản ứng liên hợp pha II với sulfation và glucuronidation thành các chất chuyển hóa ổn định và được bài tiết (acid mercapturic) Một lượng rất nhỏ paracetamol được chuyển hóa bằng phản ứng pha II - oxy hóa bởi hệ cytochrome P450 (CYP) và sau đó phản ứng liên hợp ở pha II Oxy hóa

paracetamol bởi CYP2E1 và isoenzym CYP3A4 để tạo thành một lượng NAPQI với số lượng thay đổi, sau đó chất này liên hợp với glutathion và được khử độc để thành acid mercapturic, là chất không độc (Hình 1.1)

Hình 1.1 Cơ chế viêm gan nhiễm độc paracetamol [126]

Khi ngộ độc paracetamol, con đường chuyển hóa thông qua sulfation và glucuronidation quá tải, NAPQI tăng lên nhanh dẫn tới giảm lượng glutathion

dự trữ trong gan, làm giảm khả năng khử độc [94] Sử dụng N-acetylcystein sớm, tốt nhất trước 8 giờ sau ngộ độc paracetamol giúp phục hồi lượng glutathion và phòng ngừa tổn thương gan tăng thêm [26] Trong nghiên cứu này tất cả viêm gan do ngộ độc paracetamol đều được sử dụng N-acetylcystein

1.1.3.2 Cơ chế đặc ứng (Idiosyncratic drug induced liver injury)

Hầu hết các VGNĐ thuốc đều được qui theo cơ chế đặc ứng - đó là tổng hợp các đặc điểm thống nhất và đặc hiệu với từng cá thể không liên quan tới loại thuốc, đường dùng và thời gian dùng thuốc Phản ứng đặc ứng còn phụ thuộc vào ba yếu tố chính là thuốc (liều, dược học, tương tác), cơ thể (tuổi, giới, có thai, suy dinh dưỡng, b o phì, đái tháo đường và các bệnh kèm theo khác) và tiền sử (hút thuốc, uống rượu) [105]

1.1.3.3 Cơ chế tắc mật (Cholestatic mechanisms)

VGNĐ thể tắc mật là do dòng dẫn mật bị tổn thương dẫn tới ứ acid mật

trong tế bào gan Tác động gây độc tế bào của acid mật có thể gây nên tổn thương gan dẫn tới xơ gan, xơ hóa đường mật gây nên suy gan cấp hoặc mạn tính [92], [144]

Cơ chế tắc mật là do chất độc với gan hoặc do thuốc (ví dụ closporin, rifampicin và estradiol ) trực tiếp hoặc gián tiếp ức chế protein bơm bài xuất muối mật, thuốc gắn vào protein vận chuyển và làm thay đổi khả năng vận chuyển để đào thải các chất gây độc [79], [138] Trong VGNĐ thể tắc mật, lượng bilirubin tăng cao, tương ứng với tình trạng bệnh nặng, khi các biện pháp điều trị nội khoa không đạt kết quả, thay huyết tương vừa giúp đào thải độc chất, vừa có tác dụng hỗ trợ chức năng gan, giúp gan phục hồi [104]

Hình 1.2 Chức năng chất vận chuyển mật và cơ chế gây viêm gan nhiễm độc do tắc mật [126]

1.1.3.4 Cơ chế gây độc ty thể (Mitochondrial injury)

Cơ chế gây độc ty thể trong VGNĐ là do ức chế tái tổng hợp DNA của

ty thể, dẫn tới giảm số lượng ty thể; tổn thương tế bào gan xơ hóa, tắc mật với đặc trưng bởi tích tụ các nang mỡ nhỏ trong tế bào gan [37], điển hình là viêm gan do tetracycline, amiodarone, valproate, các nucleoside diệt virus [37], [98] Một số thuốc tham gia vào ức chế quá trình β oxy hóa ty thể của acid béo, dẫn tới suy chức năng ty thể [67], valproate cũng có thể ức chế trực tiếp chuỗi hô

hấp tế bào và do đó làm giảm tổng hợp ATP gây VGNĐ [130]

1.1.3.5 Cơ chế miễn dịch (Immune mechanisms)

Đáp ứng miễn dịch của cơ thể với thuốc hoặc chất gây độc với gan theo

cơ chế miễn dịch là cơ chế quan trọng gây ra VGNĐ Gần đây Kotoh và cs đưa

ra lý thuyết các bước tác động làm tổn thương tế bào gan và gây suy gan cấp, trong đó nhấn mạnh tới cơ chế đáp ứng miễn dịch Kotoh phân biệt rõ hai lần tác động của chất độc tới tế bào gan, và cho rằng ở lần tác động đầu tiên (gọi tắt là HIT-1), nếu tác động quá mạnh sẽ gây ra suy gan nhanh chóng và tử vong Tuy nhiên, HIT-1 thường không đủ mạnh để gây nên suy gan cấp; do đó, sau HIT-1, xuất hiện cơ chế hoạt hóa đại thực bào và khởi động các đáp ứng của hệ miễn dịch được coi là lần tác động thứ hai (HIT-2) HIT-2 dẫn tới rối loạn vi tuần hoàn trong gan và làm tế bào gan tiếp tục tổn thương, thậm chí chết tế bào hàng loạt Tựu chung, mức độ tổn thương gan được xác định bằng tổng hai lần tác động HIT-1 và HIT-2 [83]

Hình 1.3 Vai trò của tế bào Kuffer và đáp ứng miễn dịch

trong tổn thương gan [112]

Gần đây nhiều nghiên cứu cho thấy vai trò quan trọng của tế bào Kuffer trong viêm gan, tế bào Kuffer thông qua các cơ chế miễn dịch sản xuất các gốc phản ứng với oxy (ROS - reactive oxygen species), cytokin như TNF-α, IL-1 ROS gây nên tổn thương tế bào gan, tế bào nội mạc xoang gan [112]

TNF-α điều hòa biểu lộ các phân tử bám dính liên các tế bào (ICAM-1: InterCellular Adhesion Molecule-1), phân tử bám dính tế bào thành mạch (VCAM-1: Vascular Cell Adhesion Molecule-1); hoạt hóa tế bào TCD4 gây

nên hoạt hệ miễn dịch bẩm sinh tại chỗ; IL-1 hoạt hóa các tế bào bạch cầu trung tính, kích thích giải phóng các yếu tố gây tổn thương tế bào gan Tổn

thương tế bào gan giải phóng các DAMPs (Danger-Associated Molecular Patterns), HMGB1 (High Mobility Group Box-1 protein), DNA Những chất

này tiếp tục kích thích hoạt hóa tế bào Kuffer tạo nên đáp ứng viêm hệ thống Trên lâm sàng, VGNĐ do miễn dịch dị ứng là nổi ban hoặc tăng bạch cầu ưa acid [45] Nghiên cứu của Bonkovsky cho thấy có 7% bệnh nhân VGNĐ có tăng bạch cầu ưa acid, 26% có nổi ban, 31% có sốt [41] Sử dụng các thuốc giảm viêm tại gan kết hợp với các phương pháp điều trị hỗ trợ gan khác chắc hẳn sẽ là một biện pháp có triển vọng cần tiếp tục được nghiên cứu sâu hơn

Suy gan cấp có thể coi là hội chứng lâm sàng do các cytokin tiền viêm

và chống viêm lọt từ gan vào tuần hoàn hệ thống Hai nguyên nhân thường gặp nhất gây tử vong trong suy gan cấp là phù não và suy đa tạng - gây ra bởi hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (Systemic Inflammatory Response Syndreme - SIRS), do giải phóng các cytokin tiền viêm như TNF-α, IL-1β, IL-6 từ các hoạt động đáp ứng miễn dịch tại gan [112], [128] Vai trò của các biện pháp hỗ trợ gan ngoài cơ thể trong đó có thay huyết tương và lọc máu liên tục (LMLT) giúp đào thải các cytokin, điều hòa miễn dịch là cơ sở lý thuyết cũng như thực hành mà nhiều nghiên cứu trên thế giới công bố [52], [62], [68], [127], [157]

1.1.4 Chẩn đoán viêm gan nhiễm độc

1.1.4.1 Phương pháp chẩn đoán

Rất hiếm khi có thể chẩn đoán xác định VGNĐ trên lâm sàng, trừ một số trường hợp đặc biệt như biết chắc chắn nguyên nhân như ngộ độc paracetamol, trong trường hợp này cần định lượng nồng độ paracetamol máu Một số trường hợp khác như ngộ độc độc tố nấm amatoxin, có thể xác định bằng mẫu nấm bởi chuyên gia, xét nghiệm đặc hiệu để chẩn đoán xác định Như vậy, hầu hết chẩn đoán VGNĐ chưa có tiêu chuẩn vàng tin cậy Ngày nay, để chẩn đoán VGNĐ với mức độ tin cậy cao, cần tuân theo một qui trình nhất định như sau:

- Đầu tiên, tầm soát phơi nhiễm các thuốc, chất độc và đánh giá khả năng gây VGNĐ bằng cách hỏi bệnh nhân, người nhà và tham khảo y văn về khả năng gây hại với gan của chất độc

- Sau đó, làm xét nghiệm loại trừ nguyên nhân gây tổn thương gan khác như viêm gan virus, tự miễn, rối loạn chuyển hóa; viêm gan do suy tim; tắc mật cơ học; ung thư và di căn gan của các loại ung thư (Bảng 1.1)

ảng 1.1 X t nghiệm chẩn đoán loại trừ viêm gan nhiễm độc

Huyết thanh chẩn đoán virus:

HBsAg, HAV IgM,

Anti-HCV, CMV-IgM, EBV-IgM,

HSV-IgM, HEV-IgM

+ Viêm gan virus

+ Ít gặp ở bệnh nhân cao tuổi, đặc biệt là viêm gan A, tìm các yếu tố nguy cơ dịch tễ Huyết thanh chẩn đoán vi

khuẩn: Rickettsia, Leptospira

+ Viêm gan nhiễm khuẩn

+ Nếu có sốt và/hoặc tiêu chảy

Huyết thanh chẩn đoán giang

mai

+ Giang mai thứ

Viêm gan tự miễn: ANA,

Ds-DNA, ANCA, AMA,

anti-LKM1, LC1, ASGPR

+ Viêm gan tự miễn, xơ gan mật tiên phát

+ Hay gặp ở phụ nữ

Ceruloplasmine, đồng niệu,

+ Bệnh nhân dưới 35 tuổi

Giãn đường mật: siêu âm,

Phát hiện: Thâm nhiễm ác tính + Ung thư di căn + Tùy nguyên nhân Các nguyên nhân khác + Theo tình trạng

bệnh lý đi kèm Hội chẩn chuyên khoa

- Cuối cùng, đánh giá mức độ tổn thương gan, suy gan, thể bệnh, các yếu tố tiên lượng nhằm đề ra kế hoạch điều trị phù hợp bao gồm cả ghép gan

Gần đây, một số nhóm tác giả đưa ra phương pháp đánh giá VGNĐ

thuốc dựa theo bảng điểm RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method) [76] Tuy nhiên, giá trị của phương pháp còn chưa cao nhưng lợi điểm

là có thể thống nhất được phương pháp chẩn đoán cho các nghiên cứu

1.1.4.2 Chẩn đoán phân loại viêm gan nhiễm độc

Có nhiều cách phân loại VGNĐ như theo nguyên nhân, cơ chế gây độc,

mô bệnh học, sinh hóa Phân loại bằng chỉ số ALT/ALP đã được Trường môn khoa học tiêu hóa Mỹ đưa vào hướng dẫn chia VGNĐ thành ba thể là thể hoại

tử tế bào gan, thể tắc mật và thể hỗn hợp [105] dựa trên kết quả của nhiều nghiên cứu trước đó [44], [101] Phân loại thể VGNĐ giúp định hướng cho lựa chọn các ưu tiên để chẩn đoán căn nguyên và điều trị đặc hiệu [105]

ảng 1.2 Các thể viêm gan nhiễm độc [105]

Chlorpromazine Clopidogrel Erythromycin

Amitriptyline, Enalapril Carbamazepine Sulfonamide Phenytoin

1.1.4.3 Chẩn đoán mức độ viêm gan nhiễm độc

Có nhiều phương pháp phân loại mức độ VGNĐ, mỗi cách phân loại có những ưu và nhược điểm khác nhau

- Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO), phân mức độ nặng của VGNĐ dựa vào chỉ tiêu ALT, phương pháp này có ưu điểm đơn giản nhưng không đánh giá được mức độ suy gan kèm theo [30]

Bảng 1.3 Phân loại viêm gan nhiễm độc theo WHO [30]

Bảng 1.4 Phân loại mức độ viêm gan nhiễm độc theo Fontana [65]

1 Nhẹ Tăng ALT và/hoặc ALP, nhưng bilirubin TP < 42,75

µmol/L và INR < 1,5

2 Trung bình Tăng ALT và/hoặc ALP, và bilirubin TP ≥ 42,75

µmol/L hoặc INR ≥ 1,5

Tăng ALT và/hoặc ALP và bilirubin ≥ 42,75 µmol/L hoặc INR ≥ 1,5 và phải nhập viện điều trị kéo dài hoặc nhiều đợt vì VGNĐ

5 Tử vong Tử vong hoặc phải ghép gan

Trong nghiên cứu này phân loại của Fontana được sử dụng để lựa chọn bệnh nhân vào nghiên cứu với mức điểm Fontana ≥ 3 điểm Tại Việt Nam, theo đề tài nghiên cứu cấp Bộ Y tế, nhóm tác giả Phạm Duệ và Đặng Quốc Tuấn đã chọn hai chỉ tiêu là tỷ lệ prothrombin (dưới 40%) và bilirubin toàn

phần (trên 250 µmol/L) làm căn cứ chỉ định thay huyết tương [18] Theo cách này mức tỷ lệ prothrombin và bilirubin toàn phần như trên có thể được coi là ranh giới để phân chia mức độ nặng nhẹ của VGNĐ cấp nặng dựa theo tiêu chuẩn chỉ định thay huyết tương

1.2 Điều trị viêm gan nhiễm độc nặng và suy gan cấp

Viêm gan nhiễm độc dù do nguyên nhân gì cũng cần được điều trị thải trừ chất độc, sớm sử dụng thuốc giải độc đặc hiệu, hỗ trợ gan và ghép gan nếu

có chỉ định Các phương pháp điều trị bao gồm điều trị nội khoa, các phương pháp hỗ trợ gan ngoài cơ thể và ghép gan

1.2.1 Nguyên tắc điều trị viêm gan nhiễm độc

Trong điều trị VGNĐ cần ngừng ngay các thuốc gây độc thậm chí nghi ngờ gây độc cho gan; sử dụng các phương pháp thải trừ chất độc phù hợp (sử dụng than hoạt, sorbitol; đặt dẫn lưu mật-mũi để trực tiếp dẫn lưu chất độc từ ngoài qua ống mật chủ ra ngoài ); sớm dùng thuốc giải độc đặc hiệu (N-acetylcystein trong viêm gan do ngộ độc paracetamol, lấy thai trong viêm gan nhiễm mỡ cấp tính ở phụ nữ có thai, corticoid cho viêm gan tự miễn ); điều trị

hỗ trợ gan bằng các phương pháp hỗ trợ, hồi sức gan ngoài cơ thể

Điều trị viêm gan nhiễm độc có những đặc điểm riêng khác với viêm gan do các nguyên nhân khác như ngoài việc điều trị hỗ trợ gan và điều trị suy gan nói chung cần sớm sử dụng thuốc giải độc đặc hiệu với từng nguyên nhân

cụ thể, với các trường hợp khi mà tác nhân gây độc còn chưa đào thải hết cần phối hợp hợp lý giữa các biện pháp điều trị thải độc, hỗ trợ gan phù hợp trong từng giai đoạn Đó là vấn đề cá thể hóa điều trị dựa trên những hiểu biết tốt nhất về căn nguyên, cơ chế bệnh sinh và các biện pháp điều trị Ví dụ: điều trị viêm gan do ngộ độc độc tố nấm amatoxin cần được phối hợp với các biện pháp hồi sức chống độc sớm, trong những giờ đầu cần rửa dạ dày, uống than hoạt, sorbitol; bù dịch, bài niệu tích cực, lọc máu hấp phụ để thải độc và bảo tồn chức năng thận mặc dù bệnh nhân có thể chưa có tổn thương gan rõ rệt; do

có chu kỳ gan ruột nên dẫn lưu mật mũi cũng cần được thực hiện sớm để tăng cường thải bỏ amatoxin và sớm sử dụng các thuốc giải độc như silibinin, N-acetylcystein khi suy gan nặng cần thực hiện các biện pháp hỗ trợ gan ngoài

cơ thể, hoặc ghép gan nếu có đầy đủ các điều kiện phù hợp

1.2.2 Thuốc giải độc đặc hiệu điều trị viêm gan nhiễm độc

Chưa có nhiều thuốc giải độc đặc hiệu cho VGNĐ Ngày nay mới chỉ có một số thuốc đã biết vai trò rõ rệt như giải ngộ độc paracetamol bằng N-acetylcystein [43], [84]; giải ngộ độc độc tố nấm amatoxin bằng silibinin [143] Thuốc giải độc cần được dùng càng sớm càng tốt Bảng 1.5 dưới đây trình bày liều lượng và cách dùng một số thuốc giải độc đặc hiệu:

Bảng 1.5 Liều một số thuốc giải độc viêm gan nhiễm độc

Silymarin: 300 mg uống hoặc qua sonde dạ dày mỗi 12 giờ [42], [64]

Legalon-SIL: 5 mg/kg/ngày truyền TM (chia làm 4 liều) hoặc liều ban đầu 5 mg/kg truyền TM sau đó duy trì liều 20 mg/kg/ngày truyền liên tục [143]

Hiện nay N-acetylcystein được khuyến cáo sử dụng trong hầu hết các trường hợp suy gan cấp, kể cả không do ngộ độc paracetamol, cách dùng này cho thấy giảm tỷ lệ tử vong so với nhóm chứng [26], [85]

Một số thuốc khác có tác dụng hỗ trợ giải độc chung như aspartate (LOLA) đã được nghiên cứu có tác dụng làm giảm NH3 ở bệnh nhân bệnh não gan tuy nhiên chưa cho thấy cải thiện tỷ lệ tử vong [33], [133] Một

L-ornithine-L-số nghiên cứu còn cho thấy lượng glutathion suy giảm đặc biệt là viêm gan ngộ độc paracetamol, do vậy cho rằng sử dụng glutathion là cần thiết, tuy nhiên luận điểm này chưa được chứng minh trên lâm sàng [123]

1.2.3 Điều trị và kiểm soát biến chứng suy gan cấp

Suy gan cấp được định nghĩa là tình trạng suy giảm chức năng gan đột ngột ở bệnh nhân trước đó không có bệnh gan [140] Suy gan cấp biểu hiện bằng rối loạn đông máu với INR ≥ 1,5 và bệnh não gan xuất hiện trong vòng

24 tuần kể từ khi có triệu chứng vàng da ở người trước đó không có bệnh gan [108] Theo thời gian, suy gan cấp chia làm ba loại dựa vào thời gian từ lúc vàng da đến khi biểu hiện bệnh não gan Suy gan tối cấp nếu thời gian này dưới 1 tuần, cấp (1-4 tuần) và bán cấp (4-12 tuần) Suy gan tối cấp thường gây

ra rối loạn đông máu và phù não rất nặng hay gặp do ngộ độc paracetmol, nấm amatoxin, ochratoxin A; viêm gan virus A, E có tiên lượng sống không ghép gan tốt hơn suy gan bán cấp với biểu hiện vàng da nhiều, mức độ rối loạn đông máu và phù não ít hơn nhưng điều trị thường khó khăn hơn Bảng dưới đây tóm tắt một số đặc điểm chính của suy gan tối cấp, cấp và bán cấp giúp cho việc tiên lượng điều trị hợp lý:

Bảng 1.6 Đặc điểm các cấp độ suy gan [149]

Nguyên nhân Acetaminophen,

Ngộ độc thuốc không phải acetaminophen Trong điều trị cũng cần phân chia suy gan theo giai đoạn bệnh não gan, thông qua đánh giá tình trạng ý thức, dấu hiệu Flapping Tremor và điện não

Phân giai đoạn như vậy, sẽ giúp điều trị đúng, tránh biến chứng nguy hiểm: ví

dụ bắt buộc phải đặt nội khí quản, kiểm soát đường thở và hỗ trợ hô hấp trong hôn mê giai đoạn 3 trở lên

Bảng 1.7 Phân loại giai đoạn bệnh não gan [150]

Mức

Dấu hiệu Flapping tremor

Điện não

Giai

đoạn 1

Thay đổi hành vi,

thay đổi nhận thức tối

Bình thường

Có Bất thường Giai

đoạn 4

Hôn mê, không đáp

ứng kích thích đau, - Hôn mê sâu Không

Bất thường Chú ý, trên lâm sàng có một số trường hợp INR tăng trên 1,5 mà không phải do suy gan cấp, những trường hợp như vậy thường do quá liều hoặc ngộ độc thuốc kháng vitamin K, xét nghiệm thường không có tổn thương gan

Điều trị suy gan cấp cần chú ý một số đặc điểm sau:

Các biện pháp hồi sức chung:

- Bệnh nhân cần được chuyển vào phòng hồi sức tích cực Ngừng tất cả các thuốc gây độc và nghi ngờ gây tổn thương gan Theo dõi các dấu hiệu sống, triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm theo kế hoạch

- Điều trị hồi sức cơ bản như: tụt huyết áp cần bù thể tích lòng mạch, thuốc vận mạch dopamin, noradrenalin; suy thận cấp tránh dùng các thuốc độc với thận (aminoglycoside ), đảm bảo thể tích lòng mạch, lọc máu; hạ đường máu cần theo dõi định kỳ đường máu, truyền đường ưu trương liên tục; dự phòng tổn thương niêm mạc tiêu hoá do stress; kiểm soát đường thở, hôn mê gan giai đoạn 3 và 4 cần đặt nội khí quản và thông khí nhân tạo với thuốc an

thần phù hợp; điều trị rối loạn đông máu: truyền plasma tươi, vitamin K, khối tiểu cầu

- Phát hiện và xử trí các yếu tố thúc đẩy: thiếu oxy, tăng CO2; rối loạn điện giải; nhiễm trùng (phổi, tiết niệu, màng bụng, thần kinh trung ương); xuất huyết tiêu hoá

Kiểm soát bệnh não gan:

Tăng ure máu đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh não gan và phù não, mặc dù mức amoniac máu không liên quan chặt chẽ với tình trạng lâm sàng Vai trò của lactulose, rifaximin, sodium benzoate trong điều trị bệnh não gan ở những bệnh nhân có bệnh gan mạn tính còn chưa rõ ràng, cần được cân nhắc dựa vào từng ca lâm sàng dựa vào đánh giá mức độ bệnh não gan hơn là nồng độ amoniac máu

- Lactulose: chỉ định lactulose liều 30-60 mL (uống hoặc qua sonde dạ dày) mỗi 2-6 giờ, điều chỉnh để đi ngoài 3-4 lần/ngày (phân mềm, khoảng 800 mL) Nếu không đáp ứng hoặc nghi ngờ tắc ruột, sử dụng lactulose thụt 150

mL pha với 350 mL nước thụt mỗi 6-8 giờ Tránh chướng bụng nhiều, đặc biệt

ở bệnh nhân có chỉ định gh p gan để tránh các biến chứng phẫu thuật

Kiểm soát phù não và tăng áp lực nội sọ:

Tăng áp lực nội sọ (ALNS) do phù não là một trong các nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở bệnh nhân suy gan cấp Tỷ lệ cao thường thấy ở bệnh nhân có biểu hiện cấp tính [61] Các yếu tố nguy cơ tăng ALNS gồm tuổi trẻ,

suy thận và dùng thuốc vận mạch [34]

Để làm giảm nguy cơ tiến đến hoặc làm nặng thêm phù não cần cân nhắc các biện pháp phù hợp sau đây: điều chỉnh tư thế đầu, đặt đầu cao 300, duy trì tư thế trung gian [97]; tránh quá tải dịch và quá kích thích; điều chỉnh tăng CO2 and giảm oxy máu: duy trì áp lực riêng phần CO2 ở mức 30-40 mmHg; điều trị sốt tích cực bằng cách dùng khăn ướt, quạt hoặc các biện pháp

cơ học khác Cần tránh sử dụng thuốc chống viêm không steroid và

paracetamol Hạ thân nhiệt trong khoảng 35-36,50 (bằng LMLT) có thể coi là biện pháp điều trị; đánh giá tình trạng nhiễm khuẩn một cách nhanh chóng và

hệ thống, sử dụng kháng sinh hợp lý; chụp cắt lớp vi tính (CLVT) sọ não khuyến cáo ở bệnh nhân hôn mê gan giai đoạn 3 hoặc thay đổi ý thức nhanh, CLVT sọ não thường không nhạy trong đánh giá tăng ALNS [93], [102]; chỉ định đo ALNS còn tranh cãi trong suy gan cấp do chưa có nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng, tỷ lệ chảy máu do đo ALNS 4-20%, phụ thuộc vào độ sâu của thủ thuật, 5% tử vong vì biến chứng của đo ALNS [39], chỉ nên đặt đo ALNS ở nơi có bác sỹ phẫu thuật thần kinh có kinh nghiệm, có khả năng điều chỉnh các rối loạn đông máu, cho các bệnh nhân hôn mê gan giai đoạn 3 có chỉ định ghép gan

Với bệnh nhân nghi ngờ tăng hoặc tăng ALNS cần cân nhắc sử dụng các biện pháp điều trị sau:

- Mannitol: liều tấn công 0,25-0,5 g/kg đường tĩnh mạch trong khoảng

10 phút khi ALNS bằng 25 mmHg hoặc hơn với chức năng thận còn tốt Kiểm tra áp lực thẩm thấu máu mỗi 6 giờ Nhắc lại liều mannitol nếu ALNS vẫn trên

25 mmHg và áp lực thẩm thấu dưới 310 mOsm/L

- Hạ thân nhiệt chủ động: có thể làm giảm ALNS ở bệnh nhân suy gan cấp với tăng ALNS trơ với mannitol, và có thể ổn định ALNS trong quá trình ghép gan [74], [75] Hạ thân nhiệt vừa phải thực hiện bằng cách sử dụng thiết

bị làm mát bề mặt hoặc ống thông thay đổi nhiệt trong lòng mạch Nguy cơ hạ thân nhiệt là: không ổn định huyết động, rét run, chảy máu và nhiễm khuẩn Để làm giảm nguy cơ rối loạn đông máu, mức nhiệt độ đích khuyến cáo là 34,5-

350 [95] Chú ý không gây tăng ALNS do r t run vì biện pháp hạ nhiệt độ

- Muối ưu trương: liều tấn công có hiệu quả ngang bằng hoặc hơn

mannitol [69] Rất nhiều dung dịch muối ưu trương đã được sử dụng để điều trị phù não, bao gồm dung dịch muối 23,4%; 7,5% [71] Nồng độ Na máu cần được theo dõi mỗi 6 giờ Có thể truyền liên tục dung dịch muối 30% ở mức độ

5-20 mL/giờ để dự phòng phù não ở bệnh nhân suy gan cấp có bệnh não gan

độ cao, với mục đích này truyền muối 3% để đạt mức natri máu khuyến cáo 145-155 mmol/L [103] Không điểu chỉnh natri máu quá 12 mmol/24 giờ và 16 mmol/48 giờ nhằm tránh thoái hóa myelin

- An thần và giảm đau: An thần bằng barbiturate hiếm được sử dụng do

đã có propofol thay thế Nguy cơ gồm tụt huyết áp, hạ thân nhiệt, ức chế miễn dịch, hạ kali máu, hôn mê kéo dài và viêm phổi liên quan tới thở máy Thuốc vận mạch có thể được sử dụng để duy trì áp lực tưới máu não trên 50 mmHg Kiểm soát đau và giảm kích thích, lo lắng là rất quan trọng trong kiểm soát ALNS Propofol là thuốc an thần tác dụng ngắn, gây giảm tưới máu não và giảm ALNS, phù hợp khi cần phải an thần cho bệnh nhân [48], [119]

Sử dụng các biện pháp lọc máu hỗ trợ gan suy:

Có nhiều biện pháp lọc máu hỗ trợ gan ngoài cơ thể Tại Việt Nam, nhiều bệnh viện đã ứng dụng các kỹ thuật này vào điều trị suy gan cấp như sử

dụng hệ thống hấp phụ phân tử tái tuần hoàn (Molecular Adsorbent Recirculating System - MARS) [12], [23]; thay huyết tương [2], [3], [9], [24];

thay huyết tương kết hợp LMLT [11] bước đầu cho hiệu quả nhất định Hiện nay, kỹ thuật MARS rất đắt tiền và chưa chứng tỏ được hiệu quả cao Thay huyết tương cải tiến theo hướng tích cực hơn kết hợp với LMLT đang có xu hướng trở thành giải pháp hợp lý trong bối cảnh nước ta hiện nay

1.2.4 Một số hướng mới ứng dụng trong điều trị suy gan cấp do viêm gan nhiễm độc

Viêm gan nhiễm độc nặng nếu không được điều trị đúng và hợp lý sẽ diễn biến nặng thêm, khi lượng tế bào gan tổn thương nhiều hơn tế bào gan tái tạo, chức năng gan không đảm bảo sẽ dẫn tới suy gan cấp Các nghiên cứu tìm hiểu cơ chế suy gan và đề ra phương pháp điều trị đang được nhiều nhà khoa học trên thế giới tích cực tìm hiểu nhằm làm giảm nhẹ tình trạng bệnh

1.2.4.1 Phương pháp TASIT (Transcatheter-Arterial-Steroid Injection Therapy)

Lý thuyết về các bước tác động gây suy gan cấp đã được Kotoh và cs

mô tả kỹ thông qua hai lần tác động HIT-1 và HIT-2 Mức độ tổn thương gan được xác định bằng tổng hai lần tác động nêu trên [83] Kotoh cũng cho rằng hoạt hóa đại thực bào tại gan xuất hiện trong giai đoạn sớm của suy gan cấp và làm nặng thêm tổn thương gan, và ferritin huyết thanh tăng cao trong suy gan cấp là một chỉ dấu cho thấy có sự hoạt hóa đại thực bào mạnh mẽ, cần theo dõi

tỷ số ALT/LDH để biết tương quan tác động HIT-1, HIT-2 và mức độ hoạt hóa đại thực bào [83] Ngoài ra, cũng theo Kotoh:

- Tổn thương gan cấp với ALT > 1000 UI/L, và biểu hiện suy gan với INR ≥ 1,5, cần tính tỷ số ALT/LDH và theo dõi các chỉ số này 6-12 giờ một lần để chỉ định các can thiệp phù hợp Nếu ALT/LDH < 1,5 thì biểu hiện tổn thương gan do HIT-2; ALT/LDH từ 1,5-3 tổn thương gan thường do HIT-1; ALT/LDH > 3 thì tổn thương gan chắc chắn do HIT-1, cần điều trị hỗ trợ gan nhanh chóng và chuẩn bị ghép gan nếu thể tích gan giảm

- Khi ALT/LDH < 3, cần theo mỗi 6-12 giờ, nếu tỷ số này tăng cần điều trị hỗ trợ và chuẩn bị ghép gan nếu thể tích gan giảm; nếu tỷ số này không tăng cần đánh giá nồng độ ferritin máu, nếu ferritin > 5000 ng/mL chứng tỏ hoạt hóa đại thực bào mạnh mẽ cần chỉ định tiêm steroid qua đường động mạch gan; nếu ferritin < 5000 mg/mL cần tiếp tục theo dõi và điều trị hỗ trợ gan và chuẩn bị ghép gan nếu thể tích gan giảm [83]

Bảng 1.8 Phân loại tổn thương gan theo Kotoh [83]

Như vậy, nghiên cứu của Kotoh cho biết cần xét nghiệm theo dõi 6-12 giờ/lần (các chỉ tiêu INR, ALT, LDH, ferritin) để quyết định điều trị sớm phù hợp với từng giai đoạn suy gan cấp Trong nghiên cứu này, luận điểm của Kotoh về theo dõi sát bệnh nhân với các thông số phù hợp đã được áp dụng, với từng mức độ VGNĐ khác nhau thì cấp độ theo dõi cũng khác nhau Hai thông số bắt buộc lựa chọn theo dõi theo giờ là tỷ lệ prothrombin và bilirubin toàn phần, với cấp độ 3-6-12-24 giờ/lần tùy thuộc vào mức độ viêm gan và suy gan, dựa vào sự tái giảm và tái tăng hai chỉ tiêu này cấp độ điều trị thay huyết tương sẽ được đặt ra kế hoạch phù hợp (Bảng 1.9)

Cơ sở dùng corticoid liều cao trong điều trị suy gan cấp

Giả thuyết của phương pháp TASIT là nếu tăng sinh và hoạt hóa đại thực bào là nguyên nhân chủ yếu gây chết tế bào gan hàng loạt, thì điều trị ức chế hoạt hóa đại thực bào trong suy gan giai đoạn sớm có thể phòng ngừa dẫn tới suy gan nặng hơn Phương pháp TASIT đã được Kotoh thực hiện đầu tiên vào năm 2005, methylprednisolone được tiêm trực tiếp vào động mạch gan trong vòng 2 giờ (1000 mg/ngày trong vòng 3 ngày) Năm 2006, nghiên cứu được công bố với 17 bệnh nhân được làm TASIT so với nhóm từ chối thực hiện, bệnh nhân thỏa mãn ít nhất 1 trong 3 tiêu chuẩn: INR > 1,5 trong vòng 3 ngày; có dịch cổ chướng; và có bệnh não gan Mặc dù không phải thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, nhưng bệnh nhân ở nhóm nghiên cứu có tiên lượng cải thiện rõ rệt so với nhóm không can thiệp, tỷ lệ sống 76% (24% nhóm chứng), bệnh não gan và rối loạn đông máu cải thiện nhanh chóng, không có biến chứng nguy hiểm ngoại trừ tăng đường huyết Đã có 71 trường hợp bệnh nhân được sử dụng phương pháp TASIT với tỷ lệ thành công 70% [87]

Trong nghiên cứu này phương pháp TASIT không được sử dụng trong điều trị nhưng cách thức theo dõi tiến triển suy gan của Kotoh đã được vận dụng để theo dõi bệnh nhân VGNĐ nặng Mặt khác, sử dụng corticoid đường tĩnh mạch dự phòng dị ứng khi thay huyết tương cũng có thể là yếu tố góp

phần điều trị giảm đáp ứng miễn dịch trong VGNĐ do hoạt hóa mạnh mẽ hệ miễn dịch của cơ thể, góp phần làm nhẹ hơn tình trạng bệnh

1.2.4.2 Một số hướng điều trị khác

Nhiều hướng nghiên cứu sử dụng những phương pháp mới để điều trị suy gan cấp như sử dụng yếu tố phát triển tế bào gan người tái tổ hợp, dùng các chất chống oxy hóa đang được tiến hành nghiên cứu, phát triển [117]

1.2.5 Phẫu thuật ghép gan

Ghép gan là giải pháp cuối cùng trong nỗ lực điều trị suy gan cấp giúp cứu sống người bệnh Năm 1963, Thomas Starzl và cs thực hiện ca ghép gan đầu tiên trên thế giới tại Trường Đại học Trung tâm khoa học sức khỏe Colorado Tuy nhiên tới năm 1967 mới thực hiện thành công [134] Kể từ đó với nỗ lực phát triển kỹ thuật cùng các thuốc thải ghép hiệu quả, gh p gan đã trở thành một kỹ thuật khá phổ biến trên toàn thế giới

Tại Việt Nam, ca gh p gan đầu tiên được thực hiện ở Bệnh viện Quân Y

103 do chuyên gia Nhật Bản trợ giúp ngày 31/01/2004 Gần đây Bệnh viện Việt Đức, Bệnh viện Nhi trung ương cũng đã triển khai ghép gan thành công,

và mô hình ghép gan với sự phối hợp đồng bộ của nhiều chuyên ngành như: ngoại khoa; gây mê hồi sức; tim mạch; miễn dịch theo qui trình chuẩn đã cho thấy bước đầu có hiệu quả [4], [13], [15], [20] Tuy nhiên, do chi phí lớn, khan hiếm nguồn tạng nên luôn trở thành vấn đề rất khó với bất kể quốc gia nào trong đó có Việt Nam

1.2.6 Tiên lượng điều trị viêm gan nhiễm độc và suy gan cấp

Tiên lượng VGNĐ cấp nặng là một công việc khó khăn do có nhiều yếu

tố ảnh hưởng như căn nguyên, số lượng chất độc; mức độ tổn thương, tình trạng các bệnh lý kèm theo Việc tìm ra các tiêu chuẩn để tiên lượng sớm VGNĐ cấp nặng, suy gan cấp một cách chính xác, giúp chỉ định ghép gan hợp

lý, đúng thời điểm là câu hỏi đặt ra đối với bất kể bác sỹ lâm sàng nào

Từ sau năm 1973, bảng điểm Child-Pugh đã được ứng dụng vào tiên

lượng suy gan do gan xơ với các tiêu chí rõ ràng [46], [114]

Năm 1989, O’Grady công bố kết quả nghiên cứu trên 588 BN suy gan cấp để tìm ra các yếu tố tiên lượng sớm để lựa chọn bệnh nhân ghép gan nhằm tăng tỷ lệ sống sót (tiêu chuẩn King College) [107] Kết quả nghiên cứu chia làm hai nhóm gồm nhóm bệnh nhân suy gan do ngộ độc paracetamol, tiên lượng xấu khi: pH máu động mạch dưới 7,3, và có 3 chỉ tiêu sau đây: INR trên 6,5; creatinin trên 300 µmol/L; bệnh não gan giai đoạn 3 và 4 Nhóm bệnh nhân suy gan không do ngộ độc paracetamol, các yếu tố sau được coi là tiên lượng nặng, cần ghép gan: INR trên 6,5; và 3 trong số 5 tiêu chuẩn sau: tuổi dưới 11 hoặc trên 40, thời gian vàng da đến bệnh não lớn hơn 7 ngày, bilirubin toàn phần trên 300 µmol/L, INR trên 3,5 hoặc ngộ độc thuốc [107]

Hiện nay, tại Hoa Kỳ, thang điểm MELD (Model for End-Stage Liver Disease) được sử dụng để tiên lượng thời gian sống thêm ngắn hạn ở bệnh

nhân xơ gan cũng như khả năng gh p gan dựa vào công thức [110], [148]

Điểm MELD = 9,57 x log e [creatinine (mg/dL)] + 3,78 x Log e [bilirubin

toàn phần (mg/dL)] + 11,2 x Log e (INR) + 6.43

Có nhiều nghiên cứu về giá trị tiên lượng của thang điểm MELD với giá trị tiên lượng khác nhau, thậm chí còn chưa thống nhất Năm 2007, Yantorno cho rằng thang điểm MELD và PELD có giá trị hơn King College và tiêu chuẩn Clichy để tiên lượng suy gan cấp [154] Dhiman lại kết luận thang điểm MELD và King College Hospital không thể dùng phối hợp để tiên lượng sớm

ở bệnh nhân suy gan cấp do viêm gan virus [56]

Nhiều nghiên cứu cũng được tiến hành giúp tiên lượng suy gan như tiêu chuẩn Clichy - sử dụng yếu tố V để tiên lượng cần ghép gan là yếu tố V ≤ 20%

ở bệnh nhân ≤ 30 tuổi hoặc dưới 30% ở bệnh nhân ≥ 30 tuổi [36], tuy nhiên yếu tố V không có giá trị tiên lượng ở bệnh nhân suy gan cấp do ngộ độc paracetamol [111] Takahashi xác định nguy cơ tử vong và ghép gan ở giai đoạn sớm của suy gan cấp do viêm gan virus ở 128 bệnh nhân viêm gan B và

103 bệnh nhân không viêm gan A và B, công thức tính khá phức tạp nhưng có

độ nhạy là 94% và độ đặc hiệu 77% [136] Tới hiện nay nhiều công trình vẫn tiếp tục được công bố nhưng cũng chưa xác định rõ được tiên lượng suy gan cấp Trong xơ gan, Violi chỉ ra rằng nồng độ yếu tố VII là yếu tố tiên lượng độc lập cho tử vong, nếu yếu tố VII < 34%, thì tử vong 93% [147] Trong hồi sức tích cực, năm 1996, Bảng điểm SOFA được Vincent công bố, giúp tiên lượng tốt cho bệnh nhân suy gan cấp kèm suy đa tạng [146]

Những kết quả nói trên cho thấy, VGNĐ với nhiều nguyên nhân khác nhau, tính chất với diễn biến cũng khác với các bệnh cảnh viêm gan do virus,

do tự miễn hay rối loạn chuyển hóa Vì vậy, việc tìm ra các tiêu chuẩn đánh giá tiên lượng VGNĐ cấp nặng là điều rất cần thiết trong nghiên cứu này

1.3 Thay huyết tương điều trị viêm gan nhiễm độc

1.3.1 Đại cương thay huyết tương

Thay huyết tương là một kỹ thuật y khoa dùng để điều trị nhiều bệnh lý khác nhau bằng cách loại bỏ và thay thế một lượng lớn huyết tương Thuật ngữ thay huyết tương “apheresis” bắt nguồn từ tiếng Hy Lạp “aphairesis” nghĩa là

“tách ra” và “loại bỏ” Năm 1914, Abel và cs sử dụng thay huyết tương (apheresis) trong thực hành lâm sàng [25]

Có sự khác biệt giữa hai thuật ngữ “thay huyết tương – therapeutic plasma exchange – TPE” và “lọc tách huyết tương – plasmapheresis” Thay huyết tương dùng trong điều trị là thay thế một lượng lớn huyết tương bệnh nhân bằng huyết tương người bình thường hoặc albumin Lọc tách huyết tương thường là lấy huyết tương từ người cho khỏe mạnh để phục vụ mục đích điều chế các chế phẩm như albumin, IVIG

Sơ đồ sau đây mô tả nguyên lý kỹ thuật thay huyết tương