xuat huyet giam tieu cau mien dich update 7 2016

Theo IWG 2008:• ITP = Primary I mmune T hrombocyto P enia G iảm T iểu cầu M iễn dịch nguyên phát thay cho: I diopathic T hrombocytopenic P urpura và I mmune T hrombocytopenic P urpura

• Khái niệm, tên gọi và dịch tễ

• Cơ chế bệnh sinh

• Điều trị:

– Mục tiêu điều trị

– Chất đồng vận TPO-R (TPO-R agonist)

– Hướng dẫn điều trị dựa trên bằng chứng của

Hội Huyết học Mỹ (ASH) 2011

Nội dung cập nhật

2/35

KHÁI NIỆM, TÊN GỌI

& DỊCH TỄ

3/35

• Bệnh mắc phải do cơ chế miễn dịch ở người lớn và trẻ em

(<100 x 10 9 /L, thoáng qua hoặc dai dẳng) 1

máu 24

Khái niệm ITP

HCV, hepatitis C virus; HIV, human immunodeficiency virus

1 Rodeghiero F, et al Blood 2009; 113: 2386–93; 2 Stasi R, Provan D Mayo Clin Proc 2004; 79: 504–22; 3 Chang M, et al Blood 2003;

102: 887–95; 4 Cooper N, Bussel J Br J Haematol 2006; 133: 364–74; 5 Cines D, Blanchette V N Engl J Med 2002; 346: 9951008 4/35

Theo IWG (2008):

• ITP = Primary I mmune T hrombocyto P enia

( G iảm T iểu cầu M iễn dịch nguyên phát) thay cho:

I diopathic T hrombocytopenic P urpura và

I mmune T hrombocytopenic P urpura

• Nhấn mạnh tình trạng giảm tiểu cầu vì nhiều bệnh nhân có thể

không có biểu hiện xuất huyết

• Nhấn mạnh cơ chế miễn dịch của giảm tiểu cầu

• Giữ nguyên chữ viết tắt ITP vì:

– Quen sử dụng

– Tra cứu y văn thuận tiện

IWG, International Working Group

Rodeghiero F, et al Blood 2009; 113: 2386–93

Tên gọi ITP

5/35

Nữ Nam 20

CƠ CHẾ BỆNH SINH

8/35

• Thử nghiệm của Harrington−Hollingsworth xác định cơ chế

miễn dịch của ITP 1,2

– Năm 1950, Harrington, BSNT Huyết học Bệnh viện

Barnes ở St Louis, tự truyền 500 mL máu bệnh nhân

ITP cho mình

nguyên nhân miễn dịch

• Sau đó, nhiều kháng thể liên quan đến tiểu cầu được phát

hiện trên bệnh nhân ITP 3

Cơ chế bệnh sinh miễn dịch

trong ITP

9/35

• Tiểu cầu gắn kháng thể bị tiêu hủy

bởi đại thực bào1

tiểu cầu khác trong ITP3

– Điều hòa B-/T-cell và giảm sản

xuất tiểu cầu

Đại thực bào

Tiểu cầu bị thực bào

Tiểu cầu Glycoproteins IIb/IIIa

Fcγ receptor Kháng thể

IgG, Immunoglobulin G

1 Cooper N, et al Br J Haematol 2006; 133: 364–74; 2 Cines D, Blanchette V N Engl J Med 2002; 346: 995–1008;

3 Provan D, et al Blood 2010 115: 168–86; Figure adapted with permission from Cines D, Blanchette V N Engl J Med 2002; 346: 995–1008

Phá hủy tiểu cầu qua trung gian

kháng thể

10/35

• B-cells sản suất tự kháng thể trình diện tiểu cầu

cho đại thực bào (tăng số lượng B-cells trong

ITP)

tế bào trình diện kháng nguyên và hoạt hóa đại

• ITP đi kèm với giảm số lượng Treg (và khả năng

ức chế), 3 dẫn tới tổn thương cơ chế kiểm soát

miễn dịch

Treg, regulatory T-cell

1 Chong B Blood 2010; 116: 4388–90; 2 Bao W, et al Blood 2010; 116: 4639–45; 3 Stasi R, et al Blood 2008; 112: 1147–50

Tổn thương cơ chế kiểm soát

miễn dịch trong ITP

11/35

• TPO điều hòa sự trưởng thành của mẫu tiểu cầu qua

SHC

GRB2 SOS

Kaushansky K J Clin Invest 2005; 115: 333947

For Internal Use Only

Đường truyền tín hiệu TPO

12/35

• Nếu tiểu cầu thấp thì TPO tăng để kích thích sinh tiểu

cầu

tiểu cầu không tương xứng

250 200 150 100 50

Số lượng tiểu cầu TPO huyết thanh

25 20 15 10 5 0

Mukai H, et al Thromb Haemost 1996; 76: 675–8; Figure reproduced with permission from Mukai H, et al Thromb Haemost 1996; 76: 675–8

For Internal Use Only

TPO và số lượng tiểu cầu

trong ITP

13/35

Houwerzijl E, et al Blood 2004; 103: 5006; Figure reproduced with permission from Houwerzijl E, et al Blood 2004; 103: 5006

chết theo chương trình (B, C) trong tủy

xương bệnh nhân ITP

được nuôi cấy cũng chết theo chương

trình nếu bổ sung huyết tương của

người bị ITP

B

C A

For Internal Use Only

Kháng thể làm tổn thương mẫu tiểu cầu trong tủy xương

14/35

Đại thực bào (APC cell) MHC II

CD28 CD80

Th-cell

TCR

IL-2 IFN-γ

Y

Mẫu tiểu cầu Tc-cell

Epitope spreading

Thực bào tiểu cầu

X X

X

YYY Y

Sản xuất tự kháng thể chống

tiểu cầu

Tổn thương quá trình trưởng thành

của mẫu tiểu cầu Giảm sản xuất tiểu cầu

CD28 CD80

APC, antigen-presenting cell; IFN, interferon; IL, interleukin; MHC, major histocompatibility complex; Tc, cytotoxic T-cell;

TCR, T-cell receptor; Th, helper T-cell; Treg, regulatory T-cell

Adapted with permission from Stasi R, et al Thromb Haemost 2008; 99: 4–13

Cơ chế bệnh sinh của ITP và các đích nhắm mới cho điều trị

15/35

ĐIỀU TRỊ

16/35

Theo hướng dẫn điều trị ITP dựa trên bằng chứng của

ASH 2011 1 :

Mục tiêu điều trị cần hướng tới:

• Theo dõi độc tính thuốc trong điều trị là rất quan trọng,

đặc biệt là điều trị corticoid kéo dài

• Điều trị cá thể hóa dựa trên nguy cơ xuất huyết

1 Neunert C, et al Blood 2011;117:4190-4207.

Mục tiêu điều trị ITP

17/35

 Đại phẫu

≥ 50 x 10 9 /L

≥ 80 x 10 9 /L Sản khoa:

Đề xuất mức tiểu cầu an toàn

trong thủ thuật xâm lấn

và phẫu thuật

British Committee for Standards in Haematology General

Haematology Task Force Br J Haematol 2003;120:574-596 18/35

1 Stasi R, Provan D Mayo Clin Proc 2004; 79: 504–22; 2 Provan D, et al Blood 2010; 115: 168–86; 3 Cines D, Bussel J Blood

2005; 106: 2244–51

P resence of active bleeding –

có chảy máu

P latelet count – số lượng tiểu cầu

P atient age – tuổi bệnh nhân

P atient lifestyle (risk of bleeding) – lối

sống (nguy cơ chảy máu)

P resence of additional risk factors for

bleeding (e.g uraemia, chronic liver

diseases) – nguy cơ khác (tăng urea,

bệnh gan mạn tính)

P redictable adverse effects (AEs) of the

offered treatment – tác dụng phụ có hại

x 10 9 /L) nếu bệnh nhân có lối sống hoạt động nhiều (tăng nguy cơ chảy máu)

19/35

CHẤT ĐỒNG VẬN TPO-R

(TPO-R AGONIST)

20/35

• Nhóm thuốc kích thích tiểu cầu mới cho ITP mạn tính ở

người lớn

• Eltrombopag và romiplostim đã được EMA, FDA, và

EMA has approved TPO-R agonists for adult chronic ITP if splenectomy has failed or is contraindicated

EMA European Medicines Agency, FDA, Food and Drug Authority

1 Kuter D Blood 2007; 109: 4607–16; 2 Provan D, et al Blood 2010; 115: 168–86

TPO-R agonists

21/35

TPO-R inactive

Phân bổ ngẫu nhiên 2:1

Thử nghiệm lâm sàng pha III, mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng

N=135

N=62

Sàng lọc

6-month treatment period

SoC, standard of care

Cheng G, et al Lancet 2011; 377: 393-402 Erratum: Lancet 2011; 377: 382

Phân tầng ngẫu nhiên:

• Điều trị ITP đầu vào (trước đây)

‒ ≤15 x 109/L hoặc >15 x 109/L

Liều thuốc:

RAISE, TRA102537)

23/35

*Response to treatment defined as a platelet count of 50–400 x 109/L; CI, confidence interval; OR, odds ratio

1 Cheng G, et al Lancet 2011; 377: 393-402 Erratum: Lancet 2011; 377: 382; 2 EMA Eltrombopag Summary of Product Characteristics

Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/001110/WC500089964.pdf

[Accessed Oct 2011]; Figure reprinted from Cheng G, et al Lancet 2011; 377: 393-402 Erratum: Lancet 2011; 377: 382,with permission

60 134

60 134

59 134

60 133

59 133

60 131

47 108

50 114

48 112

47 113

58 132

54 110

55 118

58 119

• Số lượng tiểu cầu trung vị tăng từ 16 x 109/L lên ~36 x 109/L sau 1

tuần ở nhóm điều trị Eltrombopag

Cheng G, et al Lancet 2011; 377: 393-402 Erratum: Lancet 2011; 377: 382

Figure reprinted from Cheng G, et al Lancet 2011; 377: 393-402 Erratum: Lancet 2011; 377: 382,with permission from Elsevier

59 131

60 134

58 128

58 129

Eltrombopag

Placebo

40 100

59 128

59 123

43 96

46 101

44 95

43 91

53 110

54 110

55 118

58 119

• Sau 6 tháng điều trị, nguy cơ và tỷ lệ chảy máu ở nhóm Eltrombopag và

nhóm dùng giả dược tương ứng là 76% vs 65% (OR 0.24, 95% CI 0.16,

0.38; p<0.0001 and OR 0.35, 95% CI 0.19, 0.64; p=0.0008)

World Health Organization Bleeding Scale: Grade 2, mild blood loss; Grade 3, gross blood loss; Grade 4, debilitating blood loss

CI, confidence interval; OR, odds ratio

Cheng G, et al Lancet 2011; 377: 393-402 Erratum: Lancet 2011; 377: 382

Figure reprinted from Cheng G, et al Lancet 2011; 377: 393-402 Erratum: Lancet 2011; 377: 382,with permission from Elsevier

On treatment

10 50

Tuần

Eltrombopag

Placebo

treatment

Post-RAISE: Tỷ lệ chảy máu ở nhóm Eltrombopag so với chứng

Khi điều trị Sau

điều trị

26/35

đáng kể so với nhóm chứng (OR 0.35 95% CI 0.19–

quả lâu lâu dài và tính an toàn cho bệnh nhân ITP đã

Eltrombopag

27/35

EMA has approved TPO-R agonists for adult chronic ITP if splenectomy has failed or is contraindicated

OR odds ratio; CI, confidence interval; AE, adverse event

1 EMA Eltrombopag Summary of Product Characteristics Available from:

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/001110/WC500089964.pdf [Accessed 2011];

2 Bussel J, et al Lancet 2009; 373: 641–8; 3 Cheng G et al Lancet 2011; 377: 393–402 4 Saleh M, et al Blood 2011; 118: abstract 3296;

5 Saleh et al Poster presented at the 53rd Annual Meeting of the American Society of Hematology, San Diego, USA, December 10–13, 2011

Eltrombopag (Eltrombopag)

An toàn/

dung nạp • Dung nạp tốt; tác dụng phụ thường gặp nhất

là đau đầu 2,3

• Eltrombopag không nên dùng cho bệnh nhân

có tổn thương gan (điểm Child-Pugh ≥5) trừ

Eltrombopag

28/35

HƯỚNG DẪN ĐIỀU TRỊ ITP

DỰA TRÊN BẰNG CHỨNG CỦA

HỘI HUYẾT HỌC MỸ (ASH) 2011

29/35

Bệnh cảnh lâm sàng Lựa chọn điều trị

Lựa chọn điều trị (mức bằng chứng

2B/2C)

• Corticosteroids: kéo dài (VD:

prednis[ol]one 1 mg/kg đường uống trong 21 ngày) tốt hơn dùng ngắn ngày (VD: dexamethasone

40 mg đường uống trong 4 ngày)

• IVIg: nên lựa chọn khi cần tăng

nhanh số lượng tiểu cầu

• Nếu corticosteroids chống chỉ định thì dùng IVIg hoặc anti-D với

bệnh nhân phù hợp

ASH, American Society of Hematology; IVIg, intravenous immunoglobulin

Adapted with permission from Neunert C, et al Blood 2011; 117: 4190–207

Điều trị hàng 1 cho bệnh

nhân mới chẩn đoán

ASH 2011: Điều trị hàng 1

30/35

Bệnh cảnh lâm sàng Lựa chọn điều trị

Lựa chọn điều trị:

(mức bằng chứng 1B)

• Cắt lách

• TPO-R agonists (Eltrombopag

[eltrombopag] và Nplate [romiplostim])

• Nếu bệnh nhân đã tái phát sau cắt lách

và có nguy cơ chảy máu

• Bệnh nhân chống chỉ định cắt lách và thất bại với ít nhất 1 lựa chọn điều trị khác

EMA has approved TPO-R agonists if splenectomy has failed or is contraindicated

EMA, European Medicines Agency

Adapted with permission from Neunert C, et al Blood 2011; 117: 4190–207

Bệnh cảnh lâm sàng Lựa chọn điều trị

Lựa chọn điều trị (mức độ bằng chứng

2C)

nhân đã thất bại với ít nhất 1 phương pháp điều trị và chưa cắt lách và có nguy cơ chảy máu

• Rituximab: nếu bệnh nhân đã

thất bại với ít nhất 1 phương pháp điều trị và có nguy cơ chảy máu

• Khuyến cáo riêng cho phụ nữ có

thai, ITP thứ phát sau HCV, HIV

và H pylori

EMA has approved TPO-R agonists if splenectomy has failed or is contraindicated

HCV, Hepatitis C virus; EMA, European Medicines Agency

Adapted with permission from Neunert C, et al Blood 2011; 117: 4190–207

• Tên gọi mới của ITP: giảm tiểu cầu miễn dịch nguyên

phát

sinh mẫu tiểu cầu

tính thuốc thấp nhất, điều trị cá thể hóa dựa trên

nguy cơ xuất huyết

(TPO-R agonist) eltrombopag và romiplostim

Kết luận

33/35

Xin trân trọng cảm ơn:

• Viện trưởng, Ban Lãnh đạo Viện HH-TM TW;

• VPĐD Công ty Novartis Pharma.

Lời cảm ơn

34/35

Xin trân trọng cảm ơn

35/35

Xếp loại Mô tả

Nguyên phát versus thứ phát

Lupus ban đỏ hệ thống

Các pha của bệnh ITP

ITP mới chẩn

khác hoặc tăng liều thuốc đang dùng

HIV, human immunodeficiency virus

Table adapted with permission from Rodeghiero F, et al Blood 2009; 113: 2386–93

Xếp loại giai đoạn bệnh ITP

Tăng phá hủy

tiểu cầu

Giảm sản xuất Tiểu cầu

-Tăng phá hủy tiểu cầu thông qua

hoạt hóa đại thực bào

-Ảnh hưởng tới sản xuất tiểu cầu

thông qua việc giảm sự trưởng thành

của mẫu tiểu cầu

-Thay đổi chức năng tiểu cầu

-Đáp ứng Th0/Th1 phụ thuộc T-cell -Thiểu hụt Treg ảnh hưởng tới kiểm soát B-cells

-T-lymphocytes độc tế bào -Hoạt hóa T-cell trong tủy (do thiếu hụt Treg)

Cơ chế bệnh sinh miễn dịch

trong ITP

Adapted with permission from Provan D, et al Blood 2010; 115: 168–86

Điều trị khuyến cáo1 Tỷ lệ đáp

ứng1

Thời gian đạt đáp ứng1

Thời gian duy trì đáp ứng1

Nhiều ngày tới nhiều tuần 50–80%, (đạt 80% nếu điều

Prednis(ol)one

0.5–2 mg/kg/ngày trong

2–4 tuần

70–80% có đáp ứng ban đầu

Nhiều ngày tới nhiều tuần

Chưa rõ: có thể đạt 10 năm

không bệnh trên 13–15%

Corticosteroids

Điều trị

khuyến cáo1

Tỷ lệ đáp ứng1

Thời gian đạt đáp ứng1

duy trì đáp ứng1

50% đạt SLTC bình thường

Nhanh;

nhiều bệnh nhân sau

24 giờ;

điển hình sau

2–4 ngày

Thường gặp đau đầu

Giảm BCĐTT thoáng qua, suy thận, viêm màng não vô khuẩn, huyết khối, đỏ mặt, sốt, rét run, khó chịu, buồn nôn, tiêu chảy, huyết áp thay đổi, nhịp nhanh

Không bền; SLTC trở về mức trước điều trị sau 2–4 tuần

Adapted with permission from Provan D, et al Blood 2010; 115: 168–86.

• Có thể dừng IVIg sau 1-2 ngày nếu đáp ứng tốt

Immunoglobulin tĩnh mạch (IVIg)

Chỉ định

ITP RhD(+), không cắt

lách 1,2

bệnh nhân có tan máu tự miễn để tránh làm tăng tình trạng tan máu 1,2

phụ thuộc liều 1

IVIg, intravenous immunoglobulin

1 Provan D, et al Blood 2010; 115: 168–86; 2 Neunert C, et al Blood 2011; 117: 4190–207

Anti-D immunoglobulin tĩnh mạch

Điều trị

khuyến

cáo 1

Tỷ lệ đáp ứng 1

Thời gian đạt đáp ứng 1

Độc tính 1 Thời gian

duy trì đáp ứng 1

tự IVIg (phụ thuộc liều)

4–5 ngày Thường gặp: tan máu miễn dịch,

sốt/rét run

Ít gặp: tan máu trong lòng mạch, DIC, suy thận, đôi khi tử vong

Thường 3–4 tuần nhưng có thể dài hàng tháng trên một số

bệnh nhân

IVIg, intravenous immunoglobulin

Adapted with permission from Provan D, et al Blood 2010; 115: 168–86.

Anti-D immunoglobulin tĩnh mạch

• Kháng thể đơn dòng kháng CD20 1 , loại bỏ tạm thời

B-cells 2

• Rituximab hiện chưa được duyệt chính thức để điều trị ITP

nhân có nguy cơ chảy máu cao và đã thất bại với các

phương pháp điều trị khác như corticosteroids, IVIg, hoặc cắt lách 3

• Đáp ứng ban đầu trên 62.5% bệnh nhân, đáp ứng hoàn

toàn trên 46.3% bệnh nhân* 4

• Tỷ lệ duy trì đáp ứng sau 5 năm là 21% bệnh nhân người lớn 5

IVIg, intravenous immunoglobulin

*a complete response was defined as platelet count >150 x 109/L and overall response as a platelet count >50 x 109/L

1 Godeau B, et al Blood 2008; 112: 999–1004; 2 Stasi R, et al Thromb Haemost 2008; 99: 4–13; 3 Neunert C, et al Blood 2011; 117; 4190–207; 4 Arnold D, et al Ann Intern Med 2007; 146: 25–33; 5 Patel V, et al Blood 2010; 116: abstract 72

Rituximab