ĐẶT VẤN ĐỀ 1. Tính cấp thiết của đề tài Năm 1976, Russell Ross nhận thấy chính tổn thương tế bào nội mô và tình trạng viêm là sự khởi đầu cho sự thành lập các mảng vữa xơ. Một nhận xét cho rằng, trong nhồi máu cơ tim cấp tính có thể làm tăng tổng hợp các cytokin viêm, có thể làm nặng thêm các tổn thương cơ tim do tác động trực tiếp trên cơ tim hoặc phản ứng viêm dẫn đến huyết khối. Tuy nhiên, còn nhiều câu hỏi về cytokin như vai trò thực sự của chúng trong bệnh động mạch vành tim, giá trị để phát hiện các biến cố tim mạch. Cytokin có trực tiếp gây nên bệnh xơ vữa động mạch?. Có sự gia tăng các cytokin ?. Nồng độ cytokin có phản ánh tổn thương động mạch vành và tiên lượng tình trạng bệnh nhân nhồi máu cơ tim?. 2. Mục tiêu của đề tài - Mục tiêu 1: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, yếu tố nguy cơ, tổn thương động mạch vành, TNF-α, một số interleukin huyết thanh ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp. - Mục tiêu 2: Tìm hiểu mối liên quan giữa nồng độ TNF-α, một số interleukin huyết thanh với một số yếu tố nguy cơ tim mạch, đặc điểm tổn thương động mạch vành và biến đổi các interleukin 6, 8, 10, TNF-α sau giai đoạn nhồi máu cơ tim cấp. 3. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài Đề tài nghiên cứu đã đưa ra một số kết luận: Đặc điểm lâm sàng, các yếu tố nguy cơ và đặc điểm tổn thương động mạch vành ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp.
Trang 1BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
VŨ TIẾN THĂNG
NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ TNF-, MỘT SỐ INTERLEUKIN HUYẾT THANH VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI YẾU TỐ NGUY CƠ, TỔN THƯƠNG ĐỘNG MẠCH VÀNH
Ở BỆNH NHÂN NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP
Chuyên ngành: Nội tim mạch
Mã số: 62 72 01 41
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI - 2017
Trang 2ĐẶT VẤN ĐỀ
1 Tính cấp thiết của đề tài
Năm 1976, Russell Ross nhận thấy chính tổn thương
tế bào nội mô và tình trạng viêm là sự khởi đầu cho sự thànhlập các mảng vữa xơ
Một nhận xét cho rằng, trong nhồi máu cơ tim cấp tính
có thể làm tăng tổng hợp các cytokin viêm, có thể làm nặngthêm các tổn thương cơ tim do tác động trực tiếp trên cơ timhoặc phản ứng viêm dẫn đến huyết khối
Tuy nhiên, còn nhiều câu hỏi về cytokin như vai tròthực sự của chúng trong bệnh động mạch vành tim, giá trị đểphát hiện các biến cố tim mạch Cytokin có trực tiếp gây nênbệnh xơ vữa động mạch? Có sự gia tăng các cytokin ? Nồng
độ cytokin có phản ánh tổn thương động mạch vành và tiênlượng tình trạng bệnh nhân nhồi máu cơ tim?
2 Mục tiêu của đề tài
- Mục tiêu 1: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, yếu tố nguy
cơ, tổn thương động mạch vành, TNF-α, một số interleukin huyết thanh ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp.
- Mục tiêu 2: Tìm hiểu mối liên quan giữa nồng độ TNF-α, một số interleukin huyết thanh với một số yếu tố nguy cơ tim mạch, đặc điểm tổn thương động mạch vành và biến đổi các interleukin 6, 8, 10, TNF-α sau giai đoạn nhồi máu cơ tim cấp.
3 Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài
Đề tài nghiên cứu đã đưa ra một số kết luận:
Đặc điểm lâm sàng, các yếu tố nguy cơ và đặc điểm tổnthương động mạch vành ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp
Trang 3Định lượng nồng độ một số cytokin viêm gồm IL-6, IL-8,IL-10 và TNF-α ở giai đoạn cấp và hết giai đoạn cấp của bệnhnhân nhồi máu cơ tim Nồng độ các cytokin ở giai đoạn cấp củanhồi máu cơ tim cao hơn hẳn so với bệnh nhân nhóm chứngkhông có nhồi máu cơ tim Nồng độ các cytokin giảm sau canthiệp và điều trị nội khoa tích cực theo khuyến cáo.
Nghiên cứu không thấy có mối liên quan giữa nồng độcác cytokin với các yếu tố nguy cơ Như vậy có thể nhận địnhcác cytokin là yếu tố độc lập trong vấn đề tổn thương độngmạch vành nói chung và nhồi máu cơ tim nói riêng
Nồng độ IL-6, TNF-α cao hơn ở nhóm có động mạch thủphạm gây nhồi máu cơ tim là RCA Nồng độ trung bình IL-6,IL-10, TNF-α cao hơn ở nhóm có tổn thương nhiều nhánh độngmạch vành Có mối tương quan thuận yếu giữa nồng độ IL-6 vàIL-10 với thời gian điều trị hết giai đoạn cấp nhồi máu cơ tim.Như vậy nồng độ cytokin phản ánh mức độ tổn thương độngmạch vành
Luận án là một nghiên cứu góp phần vào việc khẳng địnhviêm là một yếu tố tham gia vào cơ chế bệnh sinh của nhồi máu
cơ tim Sự gia tăng nồng độ các cytokin có thể là một chỉ điểmtrong bệnh cảnh nhồi máu cơ tim
Kết quả nghiên cứu cho thấy có thể xem sự gia tăng cáccytokin phản ánh đặc điểm tổn thương của động mạch vành ởbệnh nhân nhồi máu cơ tim
Vấn đề chống viêm trong điều trị và dự phòng nhồi máu
cơ tim cần được nghiên cứu thêm nhằm mục tiêu kiểm soáttoàn diện bệnh lý nhồi máu cơ tim Việc áp dụng các thuốcchống viêm trong điều trị bệnh lý động mạch vành cho đến nay
Trang 4vẫn chưa được đưa vào khuyến cáo ngoài một số nghiên cứunhỏ.
4 Cấu trúc luận án:
- Luận án được trình bày trong 122 trang (không kể tài liệutham khảo và phần phụ lục) Luận án được chia làm 7 phần:+ Đặt vấn đề: 2 trang
+ Chương 1: Tổng quan tài liệu 35 trang
+ Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 17 trang+ Chương 3: Kết quả nghiên cứu 26 trang
+ Chương 4: Bàn luận 39 trang
+ Kết luận: 2 trang
+ Kiến nghị: 1 trang
Luận án gồm 44 bảng, 3 biểu đồ và 8 hình Sử dụng 138tài liệu tham khảo gồm 22 tài liệu tiếng Việt, 117 tài liệu tiếngAnh Phần phụ lục gồm mẫu phiếu nghiên cứu, danh sách 71bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp và 32 bệnh nhân nhóm chứng
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Nhồi máu cơ tim cấp
1.1.1 Các yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch
* Các yếu tố nguy cơ không thay đổi được
Trang 5- Béo phì
- Đái tháo đường và kháng insulin
- Fibrinogen
1.1.2 Điều trị nhồi máu cơ tim
* Các biện pháp chung điều trị ban đầu
- Bệnh nhân phải được bất động tại giường
- Thuốc chẹn bê ta giao cảm
- Thuốc ức chế men chuyển
- Các thuốc chống loạn nhịp
* Điều trị tái tưới máu
- Can thiệp động mạch vành thì đầu trong giai đoạn cấpcứu (nong, đặt stent):
+ Can thiệp động mạch vành thì đầu
+ Can thiệp sau khi dùng thuốc tiêu huyết khối thất bại+ Can thiệp động mạch vành có tạo thuận
- Mổ làm cầu nối chủ - vành cấp cứu
* Điều trị nội khoa
- Các thuốc chống ngưng kết tiểu cầu
- Các thuốc chống đông
- Các nitrate
- Các thuốc chẹn beta giao cảm
- Các thuốc ức chế men chuyển
- Các thuốc chẹn kênh calci
Trang 6- Điều trị tích cực các yếu tố nguy cơ
1.2 Viêm và bệnh động mạch vành
Năm 1976, Russell Ross nhận thấy chính tổn thương tế bào nội mô và tình trạng viêm là sự khởi đầu cho sự thành lập các mảng vữa xơ
1.2.1 Rối loạn chức năng nội mạc mạch máu và vữa xơ động mạch, viêm
Kết quả từ nhiều nghiên cứu đã chứng minh, rối loạnchức năng nội mạc mạch máu có thể đóng vai trò quan trọngtrong bệnh sinh của vữa xơ động mạch Vữa xơ động mạch là
do các đáp ứng viêm quá mức và tăng sinh fibrin
1.2.2 Vai trò của một số cytokin trong đáp ứng viêm và cơ chế bệnh sinh của nhồi máu cơ tim.
Các cytokin khác nhau có ảnh hưởng đến đáp ứng viêmtại chỗ thông qua khả năng làm thúc đẩy cả hiện tượng bámdính của các tế bào viêm vào các tế bào nội mô mạch máu vàhiện tượng di chuyển xuyên qua thành mạch vào mô kẽ
* Yếu tố hoại tử u alpha (TNF- α )
TNF- là chất chủ lực phát động phản ứng viêm, bằngcách tương tác “dương” với các cytokin khác như IL-1, IL-6,yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (PAF), do vậy nó có vai trò then chốttrong đáp ứng viêm Đặc biệt nó có vai trò quan trọng trongđiều hòa phản ứng miễn dịch viêm tại chỗ
Trang 7IL-6 được phát hiện có quan đến sự phát triển của xơvữa, đặc biệt là bắt đầu chuỗi các sự kiện dẫn đến xơ vữa độngmạch Vai trò cụ thể của IL-6 trên mạch máu trong sự phát triển
và tiến triển của xơ vữa động mạch chưa thực sự sáng tỏ Tuynhiên, trong điều kiện cơ bản, IL-6 trên một phạm vi rộng củacác mô có ảnh hưởng đến sự phát triển của tế bào bao gồm táicấu trúc thành mạch và tổn thương tại chỗ
* Interleukin-8 (IL- 8)
IL-8 được tìm thấy trong mảng bám của vữa xơ độngmạch, nó gợi ý rằng có thể là một yếu tố quan trọng trong việchình thành mảng bám
IL-8 là một yếu tố quan trọng điều chỉnh dòng bạch cầutrung tính và kích hoạt quá trình viêm, nó còn tác động hiệuứng và kích thích tạo mạch có vai trò trong việc chữa lành vếtthương và sửa chữa cấu trúc
* Interleukin 10 (IL-10)
Các nghiên cứu gần đây cho thấy rằng, nồng độ huyếtthanh của IL-10 không chỉ là một dấu hiệu của mảng bámkhông ổn định và khởi đầu của hội chứng động mạch vành cấptính, mà có thể tiên đoán một tiên lượng xấu sau sự kiện mạchđộng vành cấp
1.2.2.3 Viêm và sự hình thành huyết khối
Đã có nhiều nhận xét cho rằng, viêm có thể dẫn đếnkích hoạt của hệ thống đông máu
Yếu tố then chốt kích hoạt đông máu trong phản ứngviêm được nhận định là IL-6 TNF- gián tiếp ảnh hưởng đếnkích hoạt đông máu do tác động của nó trên IL-6, và nó là trunggian quan trọng trong sự bất hoạt của các thuốc chống đông
Trang 8máu sinh lý và gây khiếm khuyết trong tiêu sợi huyết Cytokinkháng viêm, chẳng hạn như IL-10, có thể điều chỉnh kích hoạtđông máu thông qua việc hạn chế được các yếu tố làm rối loạnquá trình đông máu
1.2.2.4 Điều trị nhồi máu cơ tim và vấn đề kháng viêm trong bệnh
lý mạch vành
Vấn đề nội mô, viêm và các rối loạn do nó gây ra đangđược đề cập và dần được công nhận Vậy can thiệp vào các rốiloạn đó thế nào, ảnh hưởng của các biện pháp điều trị bệnh mạchvành tới các vấn đề đó đang được một số nghiên cứu tổng hợp
Statin đã được chứng minh có tác dụng nổi bật mang lạilợi ích trong việc làm giảm bệnh lý động mạch vành, và phụchồi của xơ vữa động mạch vành được cho là liên quan với hạLDL-C cholesterol, CRP và nâng cao nồng độ cholesterolHDL-C
CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu
Nhóm bệnh nhân nghiên cứu gồm 103 bệnh nhân, đượcchia làm 2 nhóm:
2.1.1 Nhóm bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp
Gồm 71 bệnh nhân được chẩn đoán nhồi máu cơ tim theotiêu chuẩn chẩn đoán của tổ chức Y tế Thế giới (2000) đượcđồng thuận của liên ủy ban ESC/ACC/AHA/WHF 2007, lấy theotrình tự thời gian không phân biệt tuổi, giới
2.1.2 Nhóm chứng bệnh
Gồm 32 bệnh nhân tại thời điểm nghiên cứu có:
- Tuổi tương ứng với nhóm bệnh nhân nhồi máu cơ tim
Trang 9- Được xác định không có nhồi máu cơ tim và các tiêuchuẩn loại trừ.
2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu
- Thời gian nghiên cứu: Từ 03/2010-7/2012
- Địa điểm nghiên cứu: Tại khoa Tim mạch - Viện Quân y 103
2.3 Phương pháp nghiên cứu
- Phương pháp nghiên cứu tiến cứu, mô tả so sánh giữacác nhóm nghiên cứu
2.5 Phương pháp xử lý số liệu
- Số liệu thu thập được quản lý bằng phần mềm Excel
- Số liệu nghiên cứu được xử lý bằng phần mềm STATA 12.0
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Nhóm bệnh nhân nhồi máu cơ tim có tỉ lệ nam 74,6%
và nữ là 25,4% Tỉ lệ bệnh nhân nam cao hơn so với nữ
Bảng 3.3 Đặc điểm theo tuổi của nhóm bệnh nhân nhồi máu cơ
Trang 106, IL-8, IL-10 ở các giai đoạn
3.2.1 Đặc điểm lâm sàng, yếu tố nguy cơ, tổn thương động mạch vành
Bảng 3.5 Các biểu hiện lâm sàng nhồi máu cơ tim của nhóm
bệnh nhân nghiên cứu
Triệu chứng Nam (n=53)
Nữ (n=18)
Tổng (n=71)
Trang 11NMCT cấp (n=53)
chứng (n=23)
NMCT cấp (n=18)
chứng (n=9)
NMCT cấp (n=71)
chứng (n=32)
Tăng huyết áp (n,
%) 24 (45,3)10 (43,5)10 (55,6) 5 (55,6) 34 (47,9)15 (46,9)Đái tháo đường (n,
%) 8 (15,1) 1 (4,3) 6 (33,3) 1 (11,1) 14 (19,7) 2 (6,3)Hút thuốc lá (n, %) 37 (69,8)15 (65,2) 0 (0%) 0 (0%) 37 (52,1)15 (46,9) RLCH Lipid (n, %) 34 (64,2)17 (73,9)14 (77,8) 7 (77,8) 48 (69,6)24 (75,0)
Các yếu tố nguy cơ: tăng huyết áp 47,9% số bệnh nhân,đái tháo đường 19,7%; hút thuốc 52,1% Tỉ lệ bệnh nhân có rốiloạn chuyển hóa lipid là 69,6% (n=69)
Bảng 3.10 Tỉ lệ theo vị trí động mạch “thủ phạm” của nhồi máu cơ tim
Nghiên cứu có 63 bệnh nhân được chụp, can thiệp động mạch vành cấp cứu Chụp động mạch vành xác định động mạch thủ phạm và các nhánh động mạch vành tổn thương phối hợp có ý nghĩa.
“thủ phạm” là LAD chiếm tỉ lệ cao nhất với 52,4%
Trang 12Bảng 3.16 Mối liên quan giữa các yếu tố nguy cơ với
vị trí động mạch thủ phạm của nhồi máu cơ tim
Rối loạn CH lipid 0,43 0,13-1,41
RCA
Tăng huyết áp 0,63 0,22-1,80Đái tháo đường 0,63 0,17-2,34Hút thuốc 3,13 0,98-10,06Rối loạn CH lipid 1,19 0,37-3,82
LCx
Tăng huyết áp 2,07 0,34-12,52Đái tháo đường 0,68 0,07-6,45
*na: không phân tích
Nhóm bệnh nhân có đái tháo đường có động mạch thủphạm là LAD gấp 1,88 lần Nhóm bệnh nhân có hút thuốc cóđộng mạch thủ phạm là RCA gấp 3,13 lần Nhóm bệnh nhân cótăng huyết áp thì động mạch thủ phạm là LCx cao gấp 2,07 lần
3.2.2 Nồng độ các cytokin
Bảng 3.18 Nồng độ cytokin ở giai đoạn cấp của nhóm
bệnh nhân nghiên cứu và nhóm chứng
Cytokin Nhóm NMCT(n=71) Nhóm chứng(n=32) p*
Trang 13IL-6 (pg/ml) 38,39±7,30 3,43±0,94 <0,001IL-8 (pg/ml) 337,93±67,50 13,19±6,70 <0,001IL-10 (pg/ml) 2,15±0,26 2,57±1,34 >0,05TNF-α (pg/ml) 75,20±35,69 3,19±1,20 <0,001
Nồng độ các cytokin của nhóm bệnh nhân nhồi máu cơtim là: IL-6 38,39pg/ml; IL-8 337,93 pg/ml; TNF-α 75,20pg/ml; cao hơn so với nồng độ các cytokin tương ứng của nhómchứng Nồng độ IL-10 của nhóm bệnh nhân 2,15 pg/ml thấphơn so với nhóm chứng 2,57pg/ml không có ý nghĩa thống kê
Bảng 3.23 Tương quan nồng độ cytokin với thời gian từ lúc xuất hiện triệu chứng nhồi máu cơ tim đến khi nhập viện và
thời gian điều trị hết giai đoạn cấp
Chỉ số Thời gian trước đến viện (n=71) Thời gian hết giai đoạn cấp (n=31)
Thời gian trung bình 13,86 ± 1,97 (giờ) 7,84 ± 0,76 (ngày)
IL-6 0,12 >0,05 0,27 >0,05IL-8 0,06 >0,05 -0,13 >0,05IL-10 0,13 >0,05 0,26 >0,05TNF-α -0,02 >0,05 -0,26 >0,05Thời gian trung bình từ lúc khởi phát đau ngực đến lúcvào viện là 13,86 ± 1,97 giờ Thời gian trung bình từ lúc nhậpviện điều trị đến lúc hết giai đoạn cấp là 7,84 ± 0,76 ngày Cómối tương quan thuận mức độ yếu giữa nồng độ IL-6, IL-10với thời gian hết giai đoạn cấp tương ứng
Bảng 3.29 Mối liên quan giữa nồng độ các cytokin với các yếu tố nguy cơ
Cytokin Yếu tố nguy cơ
n=71
Trang 14IL-6 Đái tháo đường 0,08 0,49
IL-6 Rối loạn CH lipid 0,15 0,21
IL-8 Rối loạn CH lipid 0,16 0,19
IL-10 Rối loạn CH lipid -0,05 0,69
Nồng độ TNF-α và yếu tố nguy cơ hút thuốc có mốitương quan yếu (r = 0,21), tuy nhiên mối tương quan này không
có ý nghĩa thống kê Nồng độ các cytokin khác và các yếu tốnguy cơ không có mối liên quan có ý nghĩa thống kê
Bảng 3.33 Mối liên quan giữa nồng độ các cytokin với
Trang 15Có mối tương quan thuận giữa nồng độ 6, 8,
IL-10 tại thời điểm giai đoạn cấp với điểm gensini Có tương quanthuận mức độ vừa giữa nồng độ IL-6, IL-8 giai đoạn cấp với sốnhánh tổn thương động mạch vành (r = 0,43 và r = 0,29).Bảng 3.39 Mối tương quan tuyến tính giữa nồng độ cáccytokin ở giai đoạn cấp của nhồi máu cơ tim
Trang 164.1.1 Đặc điểm các yếu tố nguy cơ của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
Nghiên cứu của chúng tôi thấy tuổi trung bình củanhóm bệnh nhân nhồi máu cơ tim là 66,39 tuổi Tỉ lệ bệnh nhânnam cao gấp 2,9 lần so với nhóm bệnh nhân nữ
Nhóm bệnh nhân nhồi máu cơ tim có 47,9% số bệnhnhân có tiền sử phát hiện tăng huyết áp; 69,6% bệnh nhân córối loạn chuyển hóa lipid Có 19,7% số bệnh nhân được chẩnđoán đái tháo đường
Nghiên cứu yếu tố nguy cơ hút thuốc lá chúng tôi thấy
có 52,1% số bệnh nhân nhồi máu cơ tim có hút thuốc lá, nhữngbệnh nhân này hoàn toàn là nam giới Không có sự khác biệt về
tỉ lệ nhồi máu cơ tim giữa nhóm có hút thuốc và nhóm khônghút thuốc
Nghiên cứu của chúng tôi về các yếu tố nguy cơ củabệnh động mạch vành nói chung và nhồi máu cơ tim nói riêng
Trang 17cũng cho kết quả tương tự như trong các nghiên cứu của nhữngtác giả khác (Nguyễn Ngọc Tú, Tavani A.).
4.1.2 Đặc điểm lâm sàng của nhóm nghiên cứu
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi thấy, các triệu chứnglâm sàng của nhóm bệnh nhân nhồi máu cơ tim có tỉ lệ tương tựnhư một số nghiên cứu đã thực hiện trước đây Đau thắt ngựcđiển hình 91,6%; khó thở 73,2%; vã mồ hôi 77,5%; hồi hộp91,6%; mệt mỏi 95,8%
Thời gian trung bình kể từ khi khởi phát triệu chứngnhồi máu cơ tim đến khi bệnh nhân được cấp cứu tại khoa timmạch là 13,86 ± 1,97 giờ Thời gian điều trị từ lúc nhập việnđến thời điểm hết giai đoạn cấp là 7,84 ± 0,76 ngày
Nghiên cứu của chúng tôi cho kết quả tương tự như kếtquả nghiên cứu của các tác giả Abduelkarem A.R., Tavani A
4.1.3 Đặc điểm tổn thương động mạch vành của nhóm nghiên cứu
Chụp động mạch vành xác định động mạch thủ phạmgây nhồi máu cơ tim chúng tôi thấy, tỉ lệ gặp nhiều nhất lànhánh xuống hay nhánh liên thất trước của động mạch vành tráigặp ở 52,4% bệnh nhân Có 36,5% trường hợp có động mạchthủ phạm là động mạch vành phải
Nghiên cứu của chúng tôi cũng cho kết quả tương tựnhư trong nghiên cứu của tác giả Phạm Văn Hùng và một số tácgiả đã cho thấy tổn thương ưu tiên từ động mạch liên thất trướcđến động mạch vành phải và cuối cùng là động mạch mũ
Nghiên cứu của chúng tôi về tổn thương có ý nghĩa củađộng mạch vành cho thấy chỉ số điểm Gensini trung bình củanhóm bệnh nhân nhồi máu cơ tim là 64,33 ± 4,86