Nghiên cứu mật độ xương, các yếu tố nguy cơ loãng xương, sự thay đổi một số dấu ấn chu chuyển xương ở phụ nữ sau mãn kinh được bổ sung sữa đậu nành có tăng cường vitamin D (FULL TEXT)

ĐẶT VẤN ĐỀ Loãng xương là vấn đề toàn cầu đang quan tâm và là một trong những vấn đề sức khỏe lớn của thế kỷ 21. Loãng xương ở nữ giới hầu hết xảy ra sau mãn kinh và sớm hơn ở nam giới do liên quan đến suy giảm chức năng buồng trứng. Hậu quả của loãng xương là gãy xương, dẫn tới gánh nặng về kinh tế và xã hội [32], [42]. Sự thiếu hụt cung cấp canxi và vitamin D cho cơ thể ngay từ khi còn nhỏ và sự mất cân đối về dinh dưỡng trong khẩu phần ăn hàng ngày kéo dài là một trong những yếu tố nguy cơ quan trọng góp phần gây ra bệnh loãng xương [42]. Tỉ lệ thiếu vitamin D ở phụ nữ còn rất cao khoảng 40 - 60% và có tính phổ biến trên nhiều Quốc gia bao gồm cả Việt Nam [69]. Bên cạnh đó, khẩu phần canxi trong bữa ăn hàng ngày còn rất thấp so với nhu cầu khuyến nghị đối với phụ nữ mãn kinh. Theo thống kê của Viện Dinh dưỡng Quốc gia Hoa Kỳ (1999 - 2000) ở phụ nữ nhóm tuổi > 60 có khẩu phần canxi trong bữa ăn trung bình hàng ngày đạt được là 660mg/ ngày [112]; tại Việt Nam khẩu phần canxi hàng ngày ở phụ nữ trưởng thành nông thôn chỉ đạt 345 mg/ ngày [3]. Hiện nay, nhiều nghiên cứu chứng minh việc bổ sung vitamin D, canxi, sữa đậu nành (isoflavone) đơn thuần hay phối hợp có hiệu quả trên mật độ xương và chu chuyển xương. Kết quả của các nghiên cứu đều chỉ ra những hiệu quả nhất định và phụ thuộc vào liều dùng, sự phối hợp giữa vitamin D và canxi có hiệu quả hơn là dùng đơn thuần. Trên quan điểm tiếp cận từ dinh dưỡng, bổ sung vitamin D, canxi vào sữa đậu nành có vai trò làm tăng hấp thu canxi, tăng tác động tích cực lên chu chuyển xương nhờ vai trò của isoflanone trong đậu nành. Đây là hướng nghiên cứu mới, áp dụng được cho lượng lớn phụ nữ mãn kinh, phù hợp với điều kiện kinh tế ở nông thôn Việt Nam. Việc sử dụng các dấu ấn chu chuyển xương trong theo dõi điều trị loãng xương đã được đưa vào khuyến nghị của Hội loãng xương Thế giới, Hiệp hội chống loãng xương của các nước phát triển và một số nước Đông Nam Á. Sự thay đổi nồng độ các dấu ấn chu chuyển xương phản ánh cơ chế tác động đặc hiệu của thuốc điều trị loãng xương. Đánh giá hiệu quả can thiệp qua các chỉ số chu chuyển xương có giá trị sớm sau 3 - 6 tháng so với sự thay đổi mật độ xương chậm 1 - 2 năm khi đo mật độ xương [51]. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu chỉ ra sự thay đổi có ý nghĩa nồng độ các dấu ấn chu chuyển xương sau khi bổ sung canxi và vitamin D hàng ngày. Nghiên cứu ứng dụng các dấu ấn chu chuyển xương để theo dõi đáp ứng điều trị loãng xương là một hướng nghiên cứu mới, có tính khoa học và độ chính xác cao. Tại Việt Nam, các nghiên cứu về loãng xương đang được quan tâm, tuy nhiên mới tập trung vào các nghiên cứu về dịch tễ học, yếu tố nguy cơ, mật độ xương…, các nghiên cứu can thiệp điều trị loãng xương còn đơn lẻ, chủ yếu thực hiện tại các đơn vị lâm sàng, chưa có nhiều can thiệp trên cộng đồng. Việc ứng dụng các dấu ấn chu chuyển xương để theo dõi hiệu quả điều trị loãng xương còn chưa phổ biến. Do đó đề tài: “Nghiên cứu mật độ xương, các yếu tố nguy cơ loãng xương, sự thay đổi một số dấu ấn chu chuyển xương ở phụ nữ sau mãn kinh được bổ sung sữa đậu nành có tăng cường vitamin D và canxi tại cộng đồng” được tiến hành với hai mục tiêu sau: 1. Khảo sát mật độ xương bằng phương pháp siêu âm định lượng vị trí gót chân và một số yếu tố nguy cơ loãng xương ở phụ nữ mãn kinh ≥ 5 năm, tuổi từ 50 - 70 tuổi, tại xã Tam Hưng, Huyện Thanh Oai, Hà Nội. 2. Đánh giá sự thay đổi một số dấu ấn chu chuyển xương (Osteocanxin, CTX), Vitamin D, Estradiol huyết thanh ở phụ nữ sau mãn kinh được bổ sung sữa đậu nành có tăng cường vitamin D và canxi sau 6 tháng.

HOÀNG VĂN DŨNG

NGHIÊN CỨU MẬT ĐỘ XƯƠNG, CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ LOÃNG XƯƠNG, SỰ THAY ĐỔI MỘT SỐ DẤU ẤN CHU CHUYỂN XƯƠNG Ở PHỤ NỮ SAU MÃN KINH ĐƯỢC BỔ SUNG SỮA ĐẬU NÀNH CÓ TĂNG CƯỜNG

VITAMIN D VÀ CANXI TẠI CỘNG ĐỒNG

Chuyên ngành : Nội Xương Khớp

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Cán bộ hướng dẫn luận án:

1: PGS.TS Lê Bạch Mai 2: PGS.TS Nguyễn Thị Ngọc Lan

HÀ NỘI - 2017

1.1.1 Khái niệm mật độ xương và loãng xương 3

1.1.2 Chu chuyển xương 7

1.1.3 Khái niệm mãn kinh và cơ chế loãng xương ở phụ nữ mãn kinh

111.1.4 Dịch tễ loãng xương ở phụ nữ mãn kinh 13

1.1.5 Các yếu tô nguy cơ loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh 131.2 Điều trị loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh 18

1.2.1 Vai trò của dinh dưỡng và các biện pháp thay đổi lôi sông 181.2.2 Khuyến cáo điều trị loãng xương ở phụ nữ mãn kinh hiện nay

281.3 Các nghiên cứu trong nước và thế giới 32

1.3.1 Các nghiên cứu trên thế giới 32

1.3.2 Tình hình nghiên cứu tại Việt Nam 34

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39

2.1 Đôi tượng nghiên cứu 39

2.1.1 Đôi tượng nghiên cứu 39

2.1.2 Địa điểm nghiên cứu 39

2.1.3 Thời gian nghiên cứu39

2.1.4 Tiêu chuẩn chọn và loại trừ đôi tượng nghiên cứu 40

2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu và cách chọn mẫu 41

2.2.1 Nghiên cứu điều tra cắt ngang 41

2.2.2 Nghiên cứu can thiệp cộng đồng 42

2.3 Phương pháp nghiên cứu 43

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 43

2.3.2 Chỉ tiêu nghiên cứu và tiêu chuẩn đánh giá 44

2.3.3 Các bước tiến hành nghiên cứu 59

2.4 Sản phẩm can thiệp 60

2.4.1 Nguồn gôc và tiêu chuẩn chất lượng của sản phẩm 60

2.4.2 Đóng gói bao bì sản phẩm 61

2.4.3 Thành phần của sản phẩm can thiệp và chứng 61

2.4.4 Liều lượng và cách sử dụng63

2.4.5 Quy trình cấp phát, giám sát sử dụng sản phẩm can thiệp 632.5 Tiêu chuẩn đánh giá sự tuân thủ của đôi tượng nghiên cứu sau can thiệp 64

2.5.1 Tiêu chuẩn đánh giá sự tuân thủ và đạt tiêu chuẩn đánh giá

sau can thiệp.64

2.5.2 Tiêu chuẩn loại trừ đôi tượng sau can thiệp (Không đánh giá

sau can thiệp) 64

2.5.3 Sự tuân thủ của đôi tượng nghiên cứu sau 6 tháng can thiệp 642.6 Đạo đức trong nghiên cứu 65

2.7 Phân tích và xử lý sô liệu 66

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 68

3.1 Đặc điểm chung đôi tượng nghiên cứu 68

3.1.1 Đặc điểm chung về thể chất và một sô yếu tô lâm sàng 683.1.2 Đặc điểm tuổi đôi tượng nghiên cứu 69

3.1.3 Đặc điểm chiều cao, cân nặng và chỉ sô khôi cơ thể 69

3.1.4 Đặc điểm sinh con và tình trạng mãn kinh 71

3.1.5 Đặc điểm trình độ học vấn và nghề nghiệp hiện tại 72

3.1.6 Đặc điểm thời gian tiếp xúc ánh sáng mặt trời và khẩu phần

canxi hàng ngày 73

3.1.7 Đặc điểm thói quen sinh hoạt 74

3.2 Đặc điểm chỉ sô tôc độ truyền âm (SOS), một sô yếu tô nguy cơ loãng xương 76

3.2.1 Đặc điểm chỉ sô tôc độ truyền âm (SOS) và tỉ lệ loãng xương

763.2.2 Đặc điểm một sô yếu tô nguy cơ loãng xương 77

3.3 Đặc điểm thay đổi nồng độ Osteocancin, CTX, Vitamin D, Estradiol huyết thanh sau 6 tháng can thiệp 86

3.3.1 Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu trước can thiệp 86

3.3.2 Đặc điểm nồng độ dấu ấn chu chuyển xương, vitamin D và

Estradiol huyết thanh trước can thiệp 88

3.3.3 Đặc điểm thay đổi nồng độ dấu ấn chu chuyển xương, Vitamin D,

Estradiol huyết thanh ở phụ nữ sau mãn kinh được sử dụng bột đậu nành tăng cường vitamin D và canxi sau 6 tháng 933.3.4 Đặc điểm tác dụng không mong muôn của sản phẩm 101

4.1 Đặc điểm chung đôi tượng nghiên cứu 102

4.2 Đặc điểm chỉ sô tôc độ truyền âm (SOS), tỉ lệ loãng xương và một sô yếu tô nguy cơ loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh 102

4.2.1 Đặc điểm chỉ sô tôc độ truyền âm (SOS) và tỉ lệ loãng xương

1024.2.2 Đặc điểm một sô yếu tô nguy cơ và môi liên quan với tình

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

CÁC CHỮ VIẾT TẮT

BMD : Bone Mineral Density (Mật độ xương)

BMI : Body Mass Index (Chỉ sô khôi cơ thể)

BSAP : Bone Specific Alkaline Phosphatase

(Phosphatase kiềm đặc hiệu xương)BQI : Bone Quality Index (Chỉ sổ chất lượng xương)

CTX : Carboxy-terminal collagen crosslinks

CSTL : Cột sông thắt lưng

CXĐ : Cổ xương đùi

DPD : Desoxypyridinoline

DXA : Dual Energy Xray Absorptiometry (Hấp thụ tia X năng lượng kép)

ER : Estrogen Reeeptor (Recepter của estrogen)

FDA : Food and Drug Administration (Hiệp hội Thuôc và Thực phẩm)FRAX : Fracture Risk Assessment Tool (Mô hình đánh giá nguy cơ gãy xương)HRT : Hormon Replace Therapy (Liệu pháp hóc môn thay thế)

HRQTC : High Resolution Quantitative Computed Tomography

(Chụp cắt lớp vi tính định lượng độ phân giải cao)LSC : Least Significant Change (Sự thay đổi tôi thiểu có ý nghĩa)MĐX : Mật độ xương

NTX : N-telopeptid collagencrosslinks

NOF : The National Osteoporosis Foundation

(Hiệp hội loãng xươngquôc gia)RANKL : Receptor Activator of NF-Kappa B Ligand

RCTs : Randomized Control Trials

(Thử nghiệm ngẫu nghiên có đôi chứng)

OC : Osteocalcin

OPG : Osteoprotogerin

Osteoblast : Tạo côt bào

Osteoclast : Hủy côt bào

P1NP : Procollagen type 1 N-terminal propeptide

PBM : Peak Bone Mass (Khôi lượng xương đỉnh)

SERM : Selective estrogen receptor modulators:

(Tác nhân tác động đến thụ thể estrogen chọn lọc)SOS : Speed of Sound (Tôc độ truyền âm)

SQFFQ : SemiQuantitative Food Frequency Questionaire

(Câu hỏi tần suất thức ăn bán định lượng)QCT : Quantitative Computed Tomography (Cắt lớp vi tính định lượng)QUS : Quantitative Ultrasound (Siêu âm định lượng)

VDR : Vitamin D Receptor (Receptor của vitamin D)

WHO : World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới)

DANH MỤC BẢNG

1.1 Lượng canxi cần thiết theo khuyến cáo 19

2.1 Các chỉ tiêu trong nghiên cứu mô tả cắt ngang 44

2.2 Bộ câu hỏi đánh giá khẩu phần canxi (SQFFQ) 52

2.3 Tác dụng không mong muôn của sản phẩm 59

2.4 Thành phần và giá trị dinh dưỡng sản phẩm can thiệp PN1 622.5 Thành phần và giá trị dinh dưỡng sản phẩm can thiệp PN2 623.1 Đặc điểm thể chất và yếu tô lâm sàng đôi tượng nghiên cứu 683.2 Đặc điểm tuổi đôi tượng nghiên cứu 69

3.3 Đặc điểm cân nặng đôi tượng nghiên cứu 70

3.4 Đặc điểm sô con đẻ và tình trạng mãn kinh của đôi tượng nghiên cứu

713.5 Đặc điểm trình độ học vấn và nghề nghiệp hiện tại 72

3.6 Đặc điểm tiếp xúc ánh sáng mặt trời 73

3.7 Đặc điểm thói quen uông rượu bia, hút thuôc lá 74

3.8 Tình trạng sử dụng canxi bổ sung và hormon sinh dục thay thế

753.9 Đặc điểm chỉ sô tôc độ truyền âm (SOS) 76

3.10 Tỉ lệ loãng xương theo T-Score 76

3.11 Một sô yếu tô nguy cơ loãng xương 77

3.12 Môi tương quan giữa một sô yếu tô nguy cơ loãng xương với tôc độ

truyền âm (SOS) 77

3.13 Môi liên quan giữa tuổi với loãng xương 80

3.14 Môi liên quan giữa chiều cao với loãng xương 80

3.15 Môi liên quan giữa cân nặng với loãng xương 81

3.16 Môi liên quan giữa BMI với tình trạng loãng xương 81

3.17 Môi liên quan giữa sô lần sinh con với loãng xương 82

3.18 Mối liên quan giữa tuổi bắt đầu mãn kinh với loãng xương 82

3.24 Một sô đặc điểm chung của 2 phân nhóm trước can thiệp 863.25 Đặc điểm tỉ lệ loãng xương của 2 phân nhóm trước can thiệp 883.26 Đặc điểm nồng độ trung bình các xét nghiệm trước can thiệp 883.27 Đặc điểm xét nghiệm của 2 phân nhóm trước can thiệp 89

3.28 Tỉ lệ thiếu vitamin D ở hai phân nhóm trước can thiệp 90

3.29 Môi liên quan giữa nồng độ dấu ấn chu chuyển xương với tình

trạng loãng xương 91

3.30 Môi liên quan giữa nồng độ 25(OH)D với tình trạng loãng xương

923.31 Sô lượng đôi tượng hoàn thành chương trình can thiệp 6 tháng933.32 Tỉ lệ đôi tượng có thay đổi nồng độ Osteocalcin và CTX sau 6 tháng

can thiệp 94

3.33 Mức độ thay đổi nồng độ Osteocalcin và CTX huyết thanh sau 6

tháng can thiệp 95

3.34 Môi liên quan giữa nồng độ Osteocalcin sau can thiệp với T-Score

trước can thiệp (PN1)96

3.35 Môi liên quan giữa nồng độ CTX sau can thiệp với T-Score trước

can thiệp (PN1) 97

3.36 Sự thay đổi nồng độ vitamin D huyết thanh sau 6 tháng can thiệp

983.37 Sự thay đổi nồng độ estradiol huyết thanh sau 6 tháng can thiệp

1003.38 Sự chấp thuận của đôi tượng và tác dụng không mong muôn

của sản phẩm 101

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

3.1 Chiều cao đôi tượng nghiên cứu 69

3.2 Đặc điểm BMI của đôi tượng nghiên cứu70

3.3 Phân bô khẩu phần canxi của đôi tượng nghiên cứu 73

3.4 Tương quan giữa tuổi và SOS 78

3.5 Tương quan giữa thời gian mãn kinh và SOS 79

3.6 So sánh phân bô tuổi của 2 phân nhóm trước can thiệp 873.7 So sánh đặc điểm phân bô BMI của 2 nhóm trước can thiệp 873.8 Môi tương quan giữa nồng độ dấu ấn chu chuyển xương với SOS

913.9 Môi tương quan giữa nồng độ 25(OH)D với SOS 92

3.10 Tỉ lệ thiếu vitamin D sau 6 tháng can thiệp 99

4.1 Sự thay đổi nồng độ CTX khi sử dụng các thuôc điều trị loãng xương1304.2 Sự thay đổi nồng độ CTX và Osteocalcin sau khi can thiệp sữa

công thức bổ sung 400 IU vitamin D3 và 1200mg canxi/ngày

133

DANH MỤC HÌNH

1.1 Đơn vị chu chuyển xương 7

1.2 Sơ đồ chuyển hóa vitamin D 21

1.3 Sơ đồ cơ chế tác động của vitamin D và isoflavone lên xương

25

1.3 Biểu đồ xu hướng tác động lên chu chuyển xương của

Teriparatide và Alendronate trong điều trị loãng xương 31 2.1 Hình ảnh máy đo mật độ xương 51

2.2 Hình ảnh đóng gói bao bì sản phẩm can thiệp 61

2.3 Sơ đồ nghiên cứu 67

ĐẶT VẤN ĐỀ

Loãng xương là vấn đề toàn cầu đang quan tâm và là một trong nhữngvấn đề sức khỏe lớn của thế kỷ 21 Loãng xương ở nữ giới hầu hết xảy ra saumãn kinh và sớm hơn ở nam giới do liên quan đến suy giảm chức năng buồngtrứng Hậu quả của loãng xương là gãy xương, dẫn tới gánh nặng về kinh tếvà xã hội ,

Sự thiếu hụt cung cấp canxi và vitamin D cho cơ thể ngay từ khi cònnhỏ và sự mất cân đôi về dinh dưỡng trong khẩu phần ăn hàng ngày kéo dài làmột trong những yếu tô nguy cơ quan trọng góp phần gây ra bệnh loãngxương Tỉ lệ thiếu vitamin D ở phụ nữ còn rất cao khoảng 40 - 60% và có tínhphổ biến trên nhiều Quôc gia bao gồm cả Việt Nam Bên cạnh đó, khẩu phầncanxi trong bữa ăn hàng ngày còn rất thấp so với nhu cầu khuyến nghị đôi vớiphụ nữ mãn kinh Theo thông kê của Viện Dinh dưỡng Quôc gia Hoa Kỳ (1999

- 2000) ở phụ nữ nhóm tuổi > 60 có khẩu phần canxi trong bữa ăn trung bìnhhàng ngày đạt được là 660mg/ ngày ; tại Việt Nam khẩu phần canxi hàng ngày

ở phụ nữ trưởng thành nông thôn chỉ đạt 345 mg/ ngày

Hiện nay, nhiều nghiên cứu chứng minh việc bổ sung vitamin D, canxi,sữa đậu nành (isoflavone) đơn thuần hay phôi hợp có hiệu quả trên mật độxương và chu chuyển xương Kết quả của các nghiên cứu đều chỉ ra nhữnghiệu quả nhất định và phụ thuộc vào liều dùng, sự phôi hợp giữa vitamin D vàcanxi có hiệu quả hơn là dùng đơn thuần Trên quan điểm tiếp cận từ dinhdưỡng, bổ sung vitamin D, canxi vào sữa đậu nành có vai trò làm tăng hấp thucanxi, tăng tác động tích cực lên chu chuyển xương nhờ vai trò của isoflanonetrong đậu nành Đây là hướng nghiên cứu mới, áp dụng được cho lượng lớnphụ nữ mãn kinh, phù hợp với điều kiện kinh tế ở nông thôn Việt Nam

Việc sử dụng các dấu ấn chu chuyển xương trong theo dõi điều trị loãngxương đã được đưa vào khuyến nghị của Hội loãng xương Thế giới, Hiệp hộichông loãng xương của các nước phát triển và một sô nước Đông Nam Á Sựthay đổi nồng độ các dấu ấn chu chuyển xương phản ánh cơ chế tác động đặchiệu của thuôc điều trị loãng xương Đánh giá hiệu quả can thiệp qua các chỉ

sô chu chuyển xương có giá trị sớm sau 3 - 6 tháng so với sự thay đổi mật độxương chậm 1 - 2 năm khi đo mật độ xương Trên thế giới đã có nhiều nghiêncứu chỉ ra sự thay đổi có ý nghĩa nồng độ các dấu ấn chu chuyển xương saukhi bổ sung canxi và vitamin D hàng ngày Nghiên cứu ứng dụng các dấu ấnchu chuyển xương để theo dõi đáp ứng điều trị loãng xương là một hướngnghiên cứu mới, có tính khoa học và độ chính xác cao

Tại Việt Nam, các nghiên cứu về loãng xương đang được quan tâm, tuynhiên mới tập trung vào các nghiên cứu về dịch tễ học, yếu tô nguy cơ, mật

độ xương…, các nghiên cứu can thiệp điều trị loãng xương còn đơn lẻ, chủyếu thực hiện tại các đơn vị lâm sàng, chưa có nhiều can thiệp trên cộng đồng.Việc ứng dụng các dấu ấn chu chuyển xương để theo dõi hiệu quả điều trị

loãng xương còn chưa phổ biến Do đó đề tài: “Nghiên cứu mật độ xương,

các yếu tố nguy cơ loãng xương, sự thay đổi một số dấu ấn chu chuyển xương ở phụ nữ sau mãn kinh được bổ sung sữa đậu nành có tăng cường viatmin D và canxi tại cộng đồng” được tiến hành với hai mục tiêu sau:

1 Khảo sát mật độ xương bằng phương pháp siêu âm định lượng vị trí gót chân và một số yếu tố nguy cơ loãng xương ở phụ nữ mãn kinh ≥ 5 năm, tuổi từ 50 - 70 tuổi, tại xã Tam Hưng, Huyện Thanh Oai, Hà Nội

2 Đánh giá sự thay đổi một số dấu ấn chu chuyển xương (Osteocanxin, CTX), Vitamin D, Estradiol huyết thanh ở phụ nữ sau mãn kinh được bổ sung sữa đậu nành có tăng cường vitamin D và canxi sau 6 tháng.

CHƯƠNG 1TỔNG QUAN

1.1 Mật độ xương, loãng xương và các yếu tố nguy cơ loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh

1.1.1 Khái niệm mật độ xương và loãng xương

1.1.1.1 Khái niệm mật độ xương và một số phương pháp đo mật độ xương

Mô xương có cấu trúc gồm 2 thành phần cơ bản là tế bào xương và chấtnền xương Mô xương bao gồm xương đặc (chiếm 80%) và xương xôp(chiếm 20%) Mật độ xương là mật độ chất khoáng trong mô xương tính trênmột đơn vị diện tích (cm2) hoặc thể tích cm3

Phương pháp đo mật độ xương: Có nhiều phương pháp đánh giá mật độxương (MĐX):

+ Phương pháp hấp thu tia X năng lượng kép (DXA - Dual Xray Absorbtion) Nguyên lý: sử dụng hai nguồn photon có năng lượng khác nhau,

hệ sô hấp thụ của xương và mô mềm khác nhau cho phép đánh giá chính xáckhôi lượng xương Nguồn photon phát xạ là tia X cho phép thời gian thăm dòngắn (5 - 7 phút), mức độ chính xác cao Phương pháp đo này cho biết mật độchất khoáng trong mô xương trên đơn vị diện tích (g/cm2), không phân biệtđược xương đặc và xương xôp, đo được tại nhiều vị trí, trong đó có những vịtrí có nguy cơ cao như cột sông thắt lưng, cổ xương đùi Hiện tại phươngpháp này được coi là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán loãng xương theo tổ chức

y tế thế giới Tuy nhiên, giá thành chi phí còn cao, phân bô máy đo chỉ tậptrung tại các bệnh viện lớn, chưa đáp ứng được nhu cầu của cộng đồng

+ Chụp cắt lớp vi tính định lượng độ phân giải cao (High Resolution Quantitative Computed Tomography - HRQTC): cho biết mật độ chất khoáng

thực sự (g/cm3), có khả năng phân biệt xương vỏ và xương xôp, đặc biệt là

đánh giá được diện tích các lỗ hổng trong xương vỏ, có giá trị tiên lượnggãy xương, tuy nhiên giá thành còn rất cao và chưa phổ biến trong thựchành lâm sàng

+ Đo mật độ xương bằng phương pháp siêu âm định lượng (QUS

-Quantitative Ultrasounds):

- Nguyên lý: Thiết bị đo có hai đầu, một đầu phát chùm sóng siêu âmtần sô thấp qua vị trí đo (xương gót, xương bánh chè hoặc xương cẳng tay) vàmột đầu thu nhận tín hiệu sóng, từ đó tính ra thời gian sóng siêu âm đi quamột tổ chức xác định để phản ánh chất lượng xương Mật độ xương được phảnánh gián tiếp thông qua tôc độ truyền âm (tôc độ truyền xung tính theo m/giây:SOS - Speed of Sound) hoặc thông qua chỉ sô hấp thụ sóng siêu âm dải rộngtính theo đơn vị db/MHz (BUA - Broadband - Ultrasound Attennuation) Ở môxương bình thường, xung siêu âm truyền qua mô xương có thời gian ngắn, tôc

độ truyền xung nhanh, ở bệnh nhân loãng xương thời gian truyền xung siêu

âm dài hơn, tôc độ truyền xung chậm hơn và biên độ nhận xung bên đôi diện

độ xương cụ thể tính theo g/cm2

- Kết quả đo phản ánh trực tiếp chỉ sô chất lượng xương (BQI - BoneQuality Index), từ các chỉ sô này so sánh với kết quả của quần thể tham chiếutrên máy đo (quần thể người trẻ, khoẻ mạnh có chỉ sô chất lượng xương đỉnh caonhất đại diện cho một sắc dân) sẽ tính ra được chỉ sô T (T-Score) ,

- Ngưỡng chẩn đoán loãng xương dựa vào T-Score là ≤ -2,5 lần độ lệchchuẩn (SD) so với người trẻ khoẻ mạnh của quần thể tham chiếu (Theo WHO

- 1994) Tuy nhiên ngưỡng này được áp dụng cho phương pháp đo mật độxương bằng DXA, đôi với phương pháp siêu âm (QUS) ngưỡng áp dụng chẩnđoán loãng xương còn đang là vấn đề đặt ra để xây dựng các khuyến cáo ápdụng đôi với từng thiết bị đo lường cũng như chủng tộc Theo kết quả nghiêncứu tổng quan hệ thông cuả nhóm tác giả Michelle Floter và cộng sự năm

2011 hồi cứu từ năm 2000 - 2010 trên 39 nghiên cứu so sánh giữa QUS vàDXA đã được công bô trên các tạp chí cho thấy: Nếu sử dụng DXA là tiêuchuẩn vàng cho chẩn đoán loãng xương thì QUS có độ nhạy dao động từ 79%đến 93%, độ đặc hiệu từ 28% đến 90% Tuy nhiên, vấn đề đặt ra là ngưỡngchẩn đoán loãng xương cho DXA là T-Score ≤ -2,5, còn trong các nghiên cứuvới QUS thì ngưỡng chẩn đoán được các tác giả xác định với ngưỡng daođộng khác nhau từ -1,51 đến -3,65 phụ thuộc vào tuổi, giới, sắc tộc, quần thểtham chiếu và vị trí so sánh với DXA (Cổ xương đùi hay cột sông thắt lưng) , , , , Tại Việt Nam, theo nghiên cứu của tác giả Vũ Thị Thu Hiền và cộng sựnghiên cứu tỉ lệ loãng xương bằng phương pháp siêu âm định lượng trên2.332 phụ nữ > 20 tuổi tại Hà Nội công bô năm 2005 cho thấy: chỉ sô chấtlượng xương thông qua tôc độ truyền âm (SOS) trung bình là 1.518 ± 35 m/s,giá trị đỉnh của tôc độ truyền âm (Peak speed-of-sound) ở những đôi tượng có

độ tuổi từ 20 - 44 tuổi là 1.536 ± 30 m/s Tác giả chọn ngưỡng chẩn đoánloãng xương là T- Score ≤ -1,8 dựa theo khuyến cáo của máy đo (CM-100;ELK Corporation, Tokyo, Japan) tỉ lệ loãng xương chung là 15,4%, tỉ lệ loãngxương ở nhóm tuổi 50 - 69 tuổi là 38,9%

1.1.1.2 Định nghĩa loãng xương

Theo định nghĩa của Viện Y tế Mỹ (2001) loãng xương là một hộichứng với đặc điểm sức bền của xương bị suy giảm dẫn đến gia tăng nguy cơgãy xương Sức bền của xương phản ánh sự kết hợp của mật độ chất khoáng

trong xương và chất lượng xương Chất lượng xương là tổng hợp những yếu

tô liên quan đến cấu trúc của xương, chu chuyển chất khoáng trong xương, độkhoáng hóa và các đặc điểm của chất tạo keo

Tiêu chuẩn chẩn đoán loãng xương theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO1994) dựa vào chỉ sô T-Scoređo bằng phương pháp hấp thụ tia X năng lượng kép(DXA - Dual Xray Absorbtion) tại cột sông thắt lưng và cổ xương đùi :

+ Bình thường: T-Score ≥ -1,0

+ Giảm mật độ xương: -2,5 < T-Score < -1,0

+ Loãng xương: T-Score ≤ - 2,5

1.1.1.3 Cơ chế loãng xương nguyên phát

Loãng xương phụ thuộc vào hai yếu tô: khôi lượng xương đỉnh và tôc

độ mất xương sau khi đạt khôi lượng xương đỉnh

* Khối lượng xương đỉnh (Peak bone Mass - PBM)

Khôi lượng xương đỉnhlà khôi lượng xương đạt được tại thời điểmtrưởng thành của khung xương Thường tôc độ hình thành xương cao ở xungquanh tuổi dậy thì, đạt đỉnh ở tuổi 30 Tuy nhiên thời điểm đạt được PBMkhác nhau giữa nam và nữ, giữa các chủng tộc Nữ đạt PBM sớm hơn so vớinam từ 3 - 5 năm Hai yếu tô quan trọng làm tăng khôi lượng xương đỉnh làyếu tô di truyền và yếu tô dinh dưỡng PBM càng cao thì nguy cơ loãngxương sau này càng thấp Khôi lượng xương đỉnh phụ thuộc nhiều vào yếutô: yếu tô không thay đổi được (di truyền, chủng tộc, giới tính) và yếu tô cóthể thay đổi được (dinh dưỡng, lôi sông ) Từ đó, có thể tác động sớm tớikhôi lượng xương đỉnh để giảm tôc độ mất xương và loãng xương sau này ,

* Tốc độ mất xương sau khi đạt khối lượng xương đỉnh

Sau khi đạt mật độ xương đỉnh thì xương bắt đầu mất theo thời gian.Tôc độ mất xương trung bình là 1 - 1,5%/năm, tuy nhiên khoảng thời gian

5 - 7 năm xung quanh thời gian mãn kinh tôc độ mất xương là 10,5%/năm ở

cột sông, 5,3% ở cổ xương đùi

Tôc độ mất xương được phản ánh qua tôc độ chu chuyển xương Dướiảnh hưởng của nhiều yếu tô toàn thân và tại chỗ như: yếu tô di truyền, tuổicao, tình trạng mãn kinh (thiếu hụt estrogen), ít hoạt động thể lực, thiếuvitamin D và canxi, sử dụng thuôc glucocorticoid, hay mắc một sô bệnh(cường cận giáp ) làm tăng sô lượng đơn vị chu chuyển xương trên bề mặtcác bè xương, tăng tôc độ chu chuyển xương, mất cân bằng giữa hủy xươngvà tạo xương (hủy xương tăng lên), từ đó làm tăng tôc độ mất xương, giảmkhôi lượng xương (BMD) dẫn đến loãng xương và tăng tổn thương vi cấu trúc

xương (tăng nguy cơ gãy xương)

1.1.2 Chu chuyển xương

1.1.2.1 Khái niệm chu chuyển xương

Xương là một mô sông, liên tục có chuyển hóa (metabolism) và đổimới (remodeling) Sự chuyển hóa và đổi mới liên tục diễn ra trong suôt cả đờingười Sự chuyển hóa và đổi mới như vậy gọi là chu chuyển xương

Một chu kỳ chu chuyển xương gồm 3 giai đoạn: giai đoạn hủy xương(resorption), giai đoạn chuyển đổi (reversal) và giai đoạn tạo xương mới

(formation) , , , , (Hình 1.1).

Hình 1.1 Đơn vị chu chuyển xương

* Nguồn: HillelN.R,Uptodate 2010 [48]

Hủy xương Chuyển đổi Tạo xương mới

Chu chuyển xương

Dưới sự hoạt hóa của nhiều yếu tô toàn thân và tại chỗ thúc đẩy hủy côtbào hoạt động, di chuyển đến sát bề mặt các bè xương và phần trong xương

vỏ, nơi xương bị hư hỏng vi cấu trúc Nhờ vào sự tương tác giữa yếu tôRANKL (Receptor Activator of NF-Kappa B Ligand - yếu tô biệt hóa hủy côtbào) và receptor của RANKL trên bề mặt hủy côt bào đã kích thích hủy côtbào biến đổi hình thái, đồng thời tiết ra các enzyme phân hủy (phosphataseacid, hydrolytic acid) để phân giải các chất khoáng trong xương và các đoạncollagen dẫn tới hủy xương, phá hủy cấu trúc xương đã bị hư hỏng Khi nồng

độ canxi và một sô yếu tô khác tại chỗ tăng lên sẽ ức chế hủy côt bào ngừnghủy xương để chuyển sang giai đoạn chuyển đổi Trong giai đoạn chuyển đổicác hôc xương tạo ra do quá trình huỷ xương sẽ được lót bởi các tế bào đơnnhân, các tế bào này sẽ biệt hóa thành tạo côt bào Sau khi được hoạt hóa bởinhiều yếu tô, trong đó có vai trò quan trọng của osteopontin, tạo côt bào tổnghợp chất căn bản, là những protein (collagen và noncollagen), lắng đọng trên

bề mặt các hôc xương, chất căn bản này dần đầy lên và được khoáng hóa đểtrở thành xương mới Khi các hôc đầy, tạo côt bào trở thành những tế bào látphẳng, nằm trên bề mặt vùng xương mới Để hoàn thành quá trình tái tạoxương cần mất 3 - 4 tháng, sau đó là giai đoạn nghỉ dài trước khi bắt đầu mộtchu kỳ đổi mới xương tiếp theo Mỗi đơn vị chu chuyển xương diễn ra đều có

sự cân bằng hai quá trình hủy xương và tạo xương để duy trì cho xương luônchắc khỏe , , ,

Với mỗi giai đoạn sẽ có những dấu ấn sinh học được tạo ra bởi những

tế bào trong chu chuyển xương Định lượng các dấu ấn chu chuyển xươngtrong máu hoặc nước tiểu cho phép đánh giá được tôc độ chu chuyển xương,tính cân bằng trong chu chuyển xương, từ đó cho phép đánh giá được chấtlượng xương Ở giai đoạn cơ thể đang phát triển như trẻ em và tuổi dậy thì,tạo xương lớn hơn hủy xương, do đó nồng độ dấu ấn tạo xương tăng nhanh

hơn nồng độ dấu ấn hủy xương Ở giai đoạn mãn kinh và người già, quá trìnhhủy xương diễn ra nhanh hơn tạo xương do đó nồng độ dấu ấn hủy xươngtăng nhanh hơn nồng độ dấn ấn tạo xương Cả hai loại dấu ấn này đều tănglên qua quá trình chu chuyển xương, tuy nhiên việc cân bằng giữa hai quátrình hủy xương và tạo xương sẽ ảnh hưởng đến nồng độ của hai loại dấu ấnhủy xương và tạo xương Hiện nay, một sô xét nghiệm dấu ấn chu chuyểnxương được ứng dụng phổ biến trong nghiên cứu và thực hành lâm sàng với

độ nhạy và độ đặc hiệu cao Thường phôi hợp hai dấu ấn của hai quá trìnhhủy xương và tạo xương để đánh giá chu chuyển xương

+ Đánh giá quá trình hủy xương: thường định lượng nồng độ CTX(Beta CrossLab) trong máu hoặc nước tiểu, NTX, DPD trong nước tiểu Liênkết ngang C-telopeptid và N- telopeptid của collagen (CTX, NTX): là sản phẩmthoái giáng không hoàn toàn của collagen type 1 trong quá trình hủy xương củahủy côt bào Đây là một chỉ sô đánh giá quá trình hủy xương cũng như tôc độchu chuyển xương có độ nhạy, độ đặc hiệu cao Dấu ấn này ngày càng được

áp dụng phổ biến trong các nghiên cứu và thực hành lâm sàng để đánh giáquá trình chu chuyển xương khi theo dõi đáp ứng điều trị loãng xương.CTX, NTX có thể đo lường bằng phân tích trong nước tiểu hay trong máu.Đôi với CTX có hai dưới nhóm là alpha và beta isomers CTX, chỉ có betaCTX là đo được trong huyết thanh (hoặc huyết tương), hay còn gọi là betaCrossLaps, trong nước tiểu có thể đo được cả hai nhóm alpha và betaCTX,NTX Phương pháp xét nghiệm phát hiện CTX và NTX là miễn dịchphóng xạ, hoặc miễn dịch hóa phát quang Nồng độ CTX, NTX có thay đổitheo nhịp sinh học khoảng 10 - 20% CTX, NTX tăng lên khi tôc độ chuchuyển xương tăng (trong loãng xương), CTX, NTX giảm đi khi tôc độ chuchuyển xương giảm (đáp ứng với liệu pháp điều trị ức chế hủy xương)

+ Đánh giá quá trình tạo xương: thường định lượng nồng độ Osteocalcin(N-MID osteocalcin), Phosphatase kiềm đặc hiệu xương (BSAP), và Procollagentype 1 (P1NP) Nồng độ osteocalcin (OC) trong máu: OC là một protein có 49acid amin, phân tử lượng là 5800 daltons, đây là một protein đặc hiệu được tổnghợp từ tạo côt bào trưởng thành và nguyên bào xương Quá trình tạo ra OC phụthuộc vào vitamin K và được thúc đẩy bởi vitamin D3 Sau khi được tiết ra trongquá trình tạo xương của tạo côt bào, OC không chỉ được hấp thụ vào chất nềncủa xương mà một phần đi vào hệ thông tuần hoàn Như vậy nồng độosteocalcin trong máu (huyết tương hoặc huyết thanh) liên quan đến tôc độ tạoxương và sự khoáng hoá của xương Chính vì vậy xét nghiệm nồng độ OC trongmáu được xem như là chất đánh dấu phản ánh tôc độ chu chuyển xương ở cácbệnh lý xương, đặc biệt là loãng xương Xét nghiệm osteocalcin có thể giúptheo dõi điều trị loãng xương bằng các thuôc chông hủy xương (nhómbisphosphonate), liệu pháp hormon thay thế (HRT), hoặc bệnh nhân sau canthiệp phẫu thuật Tuy nhiên, OC có hai dạng: dạng nguyên vẹn thì nhanh chóng

bị thoái giáng; dạng phân nhánh N-MID osteocalcin gồm 43 acid amin bền vữnghơn trong máu Vì vậy xét nghiệm chủ yếu phát hiện dạng phân nhánh N-MIDosteocalcin Nồng độ osteocalcin thay đổi nhiều theo nhịp sinh học (tăng cao vàosáng sớm), và thay đổi đáng kể trong chu kỳ kinh nguyệt (tăng cao nhất sau thờigian rụng trứng - luteal phrases)

1.1.2.2 Vai trò dấu ấn chu chuyển xương

Xét nghiệm dấu ấn chu chuyển xương có vai trò nhất định trong chẩnđoán loãng xương, tiên lượng gãy xương và theo dõi điều trị loãng xương Ởbệnh nhân loãng xương tôc độ chu chuyển xương tăng, các dấu ấn chu chuyểnxương tăng lên khoảng 20 - 100% so với người khỏe mạnh cùng giới và tuổi.Tuy nhiên, giá trị tới hạn của mỗi xét nghiệm dấu ấn chu chuyển xương tăng lênbao nhiêu thì cho phép chẩn đoán loãng xương chưa được thông nhất vì giá trị

của mỗi loại dấu ấn chu chuyển xương không hằng định, phụ thuộc vào nhiềuyếu tô tuổi, giới, nhịp sinh học, chế độ ăn và phương pháp xét nghiệm , Việc

sử dụng các dấu ấn chu chuyển xương để đánh giá nguy cơ gãy xương và theodõi điều trị loãng xương đã được đưa vào hướng dẫn quôc gia về quản lý bệnhnhân loãng xương ở các nước phát triển và một sô nước trong khu vực ĐôngNam Á Hiệp hội loãng xương Hoa Kỳ đã áp dụng dấu ấn chu chuyển xươngvào hướng dẫn quản lý và điều trị bệnh nhân loãng xương từ năm 2008 Giá trịtới hạn để đánh giá hiệu quả can thiệp điều trị loãng xương khác nhau giữa cácQuôc gia, các loại dấu ấn và phương pháp xét nghiệm Nhìn chung giá trị nàycần đạt được sự thay đổi tôi thiểu có ý nghĩa (LSC), hầu hết khuyến cáo đều sửdụng LSC đạt khi mức độ thay đổi (Tăng hoặc giảm) ≥ 20% so với giá trị banđầu , , Tại Canada, hướng dẫn sử dụng các dấu ấn chu chuyển xương được ápdụng từ năm 2009, sự thay đổi tôi thiểu có ý nghĩa (LSC - Least SignificantChange) của các dấu ấn chu chuyển xương là khi nồng độ dấu ấn tạo xương(PINP) giảm > 40%, nồng độ dấu ấn hủy xương (CTX) giảm > 35 - 55% sau 3 -

6 tháng điều trị thì được coi là biện pháp điều trị có hiệu quả khi sử dụng thuôcchông huỷ xương

1.1.3 Khái niệm mãn kinh và cơ chế loãng xương ở phụ nữ mãn kinh

1.1.3.1 Định nghĩa mãn kinh

Mãn kinh là tình trạng ngừng chu kỳ kinh nguyệt ở nữ giới do suy giảmchức năng buồng trứng theo sinh lý Theo phân loại mãn kinh của Mỹ, quá trìnhlão hóa của sự sinh sản được chia thành các thời kỳ: sinh sản (reproductive), tiềnmãn kinh (menopausal transition - premenopuase), xung quanh mãn kinh(perimenopause), mãn kinh (menopause) và hậu mãn kinh (postmenopause).Trong đó, thời kỳ mãn kinh và hậu mãn kinh tính từ sau 1 năm của kỳ kinhcuôi cùng, giai đoạn này tôc độ mất xương là cao nhất 5 - 10%/năm

Ở Việt Nam tuổi mãn kinh trung bình của phụ nữ là 47  4 TrungQuôc, tuổi mãn kinh trung bình phụ nữ thành phô là 49,5 tuổi; phụ nữ nôngthôn là 47,5 tuổi Tại Mỹ phụ nữ da trắng tuổi mãn kinh trung bình 51,4 , Nếu tuổi mãn kinh < 45 tuổi có thể chẩn đoán là "mãn kinh sớm" hoặc "buồngtrứng suy thoái sớm" Nếu sau tuổi 55 mới mãn kinh thì được coi là "mãnkinh muộn" ,

1.1.3.2 Ảnh hưởng của mãn kinh tới loãng xương

Ảnh hưởng của của mãn kinh tới loãng xương liên quan trực tiếp từ sựsuy giảm nồng độ hormon sinh dục estrogen Cơ chế tác động của estrogen lênmật độ xương rất phức tạp thông qua những tác động chính sau , , :

+ Ức chế hủy xương thông qua vai trò của OPG (Osteoprotogerin) ứcchế yếu tô RANKL, từ đó ức chế hoạt động của hủy côt bào

+ Tăng tạo xương thông qua tăng biệt hóa tạo côt bào, tăng thời gianhoạt động của tạo côt bào

+ Tăng tổng hợp chất nền collagen khung xương

+ Kích thích hoạt động của enzym 1,25 (OH)2D 1 - hydroxylase đểtăng tổng hợp vitamin D hoạt động, từ đó tăng hấp thụ canxi

+ Một sô tác dụng khác như: điều hoà bài tiết hormon cận giáp trạng(PTH), tăng bài tiết calcitonin…

Tất cả những cơ chế trên đều tác động đến chu chuyển xương,estrogen là một trong sô hormon chính điều hòa tính ổn định của chu chuyểnxương, khi estrogen giảm đi đáng kể (giai đoạn mãn kinh) làm cho chuchuyển xương tăng lên dẫn đến tôc độ mất xương tăng lên, tăng tỉ lệ loãngxương và nguy cơ gãy xương Do đó, ở giai đoạn mãn kinh tôc độ mấtxương có thể tăng lên 5 - 7%/năm

1.1.4 Dịch tễ loãng xương ở phụ nữ mãn kinh

Theo thông kê của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) đến năm 2050 sẽ có21% dân sô thế giới mắc loãng xương, trong đó 51% nằm ở các nước Châu

Á , , Hầu hết các trường hợp loãng xương ở phụ nữ là xẩy ra sau mãn kinh, tỉ

lệ này tăng lên theo tuổi Tại Mỹ năm 2009 có 13 - 18% phụ nữ da trắng trên

50 tuổi bị loãng xương ở cổ xương đùi, 37 - 50% bị giảm mật độ xương Tỉ lệloãng xương ở phụ nữ nhóm 50 - 59 tuổi là 14% và tăng lên 52% ở nhóm phụ

nữ trên 80 tuổi Tại Thái Lan, tỉ lệ loãng xương dựa trên đo mật độ xương

bằng DXA là 13,6% ở cổ xương đùi, 19,6% tại cột sông thắt lưng và tỉ lệloãng xương cũng tăng theo lứa tuổi: phụ nữ < 45 tuổi tỉ lệ loãng xương là2%, phụ nữ > 75 tuổi tỉ lệ loãng xương là 60%, tỉ lệ loãng xương của phụ nữmãn kinh xấp xỉ 30% Tại Việt Nam chưa có sô liệu trên toàn quôc, tuy nhiêntheo nghiên cứu của Hồ Phạm Thục Lan và cộng sự tại Thành phô Hồ ChíMinh ước tính tỉ lệ loãng xương ở phụ nữ trên 50 tuổi là 30% Theo nghiêncứu của Nguyễn Thị Thanh Hương và cộng sự tại miền Bắc Việt Nam tỉ lệloãng xương tại cổ xương đùi ở phụ nữ trên 50 tuổi là 25,6%

Hậu quả của loãng xương là gãy xương, gây thiệt hại lớn về kinh tế, tànphế, giảm chất lượng cuộc sông và tăng nguy cơ tử vong cho người bệnh.Theo nghiên cứu của Melton và cộng sự tại Mỹ cho thấy loãng xương có liênquan tới trên 90% các trường hợp gãy xương đôt sông và xương đùi ở phụ nữ

Mỹ da trắng tuổi từ 65 - 84 tuổi Theo nghiên cứu của Stone KL ở phụ nữ Mỹtrên 65 tuổi gãy xương không chỉ xuất hiện ở những người có chỉ sô T-Score

< -2.5 (loãng xương theo WHO) mà xuất hiện ngay cả ở những người có mật

độ xương giảm (T-Score > -2,5)

1.1.5 Các yếu tố nguy cơ loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh

Loãng xương và hậu quả gãy xương là một trong những bệnh phổ biếnnhất hiện nay của những người cao tuổi, đặc biệt là nữ giới Dựa trên các

nghiên cứu dịch tễ học lâm sàng mà các yếu tô nguy cơ loãng xương cũngnhư gãy xương do loãng xương đã được tổng kết và sơ bộ chia ra thành hainhóm: nhóm yếu tô nguy cơ có thể thay đổi (modifiable) và nhóm các yếu tônguy cơ không thể thay đổi (non- modifiable)

1.1.5.1 Yếu tố nguy cơ không can thiệp được

+ Chủng tộc: ở phụ nữ da trắng Mỹ và phụ nữ nguồn gôc Châu Á có tỉ

lệ loãng xương và gãy cổ xương đùi cao hơn những phụ nữ da đen

+ Giới: phụ nữ có nguy cơ loãng xương cao hơn nam giới gấp 4 lần vìkhôi lượng xương đỉnh thấp hơn và có một quá trình mất xương nhanh hơn ởnam giới do sự suy giảm chức năng buồng trứng nhanh chóng sau mãn kinh

Ở tuổi 70, khoảng 50% phụ nữ sau mãn kinh có biểu hiện mất xương trongkhi nam giới chỉ 25% có biểu hiện loãng xương ở tuổi 80 ,

+ Yếu tô di truyền và gia đình: yếu tô di truyền ảnh hưởng lớn (80%)quyết định mật độ xương đỉnh Nhiều nghiên cứu cũng chỉ ra môi liên quan vềloãng xương và gãy xương giữa con cái với bô mẹ như: tỉ lệ gãy xương do loãngxương tăng lên ở những người có tiền sử gia đình có người gãy xương do loãngxương Theo Kanis JA và cộng sự phân tích meta cho thấy ở những người cótiền sử bô mẹ gãy cổ xương đùi thì nguy cơ gãy cổ xương đùi của người đó tănglên 50- 127%, nguy cơ tương đôi (RR = 1,63) Hiện nay đã có nhiều nghiên cứutìm ra một sô gene gây loãng xương và nguy cơ gãy xương

+ Tuổi cao: tuổi càng cao mật độ xương càng giảm Ở người trưởngthành, chu chuyển xương luôn ở trạng thái giữ cân bằng giữa hủy xương cũ vàtạo xương mới để ổn định khôi lượng và chất lượng xương, người già chứcnăng của tạo côt bào bị suy giảm làm cho mất cân bằng giữa tạo xương vàhuỷ xương, sau mỗi chu chuyển xương cần bằng âm được thiết lập: hủyxương lớn hơn tạo xương, dẫn đến giảm khôi lượng xương, tăng tổn thương

vi cấu trúc của xương, giảm tính chịu lực và xương dễ bị gãy Ngoài ra, ởngười già sự suy giảm hấp thụ canxi - vitamin D ở ruột và sự giảm tái hấp thu

canxi - vitamin D ở ông thận, giảm tổng hợp vitamin D ở da Theo Melton vàcộng sự, ở phụ nữ trên 50 tuổi nguy cơ gãy xương do loãng xương tăng lêngấp đôi sau mỗi 7 - 8 năm Chính vì tuổi cao là yếu tô nguy cơ lớn của gãyxương do đó trong mô hình tiên lượng gãy xương FRAX có sử dụng yếu tôtuổi để đánh giá ước tính tỉ lệ gãy xương

+ Tuổi mãn kinh và thời gian mãn kinh: phụ nữ mãn kinh sớm, tự nhiênhay do phẫu thuật cắt bỏ buồng trứng có nguy cơ loãng xương lớn hơn nhómchưa mãn kinh do thiếu hụt estrogen Tôc độ mất xương ở phụ nữ sau mãnkinh cao hơn ở nam giới cùng tuổi, tôc độ này là 0.5 - 1.5%/ năm, thậm chílên tới 7 - 10%/năm, trong khi của nam giới là 0.4%/năm Tôc độ mất xươngnhanh bắt đầu từ 2 - 3 năm trước mãn kinh và kéo dài 4 - 5 năm sau mãn kinh

do nồng độ hormon sinh dục estrogen suy giảm, làm tăng hủy xương, tăng tôc

độ chu chuyển xương dẫn tới tăng tôc độ mất xương và tăng tỉ lệ loãng xươngvà gãy xương ,

+ Yếu tô sinh đẻ: nhiều nghiên cứu thấy rằng không sinh đẻ là yếu tônguy cơ gây loãng xương vì khi có thai làm tăng ảnh hưởng và hoạt động củanội tiết tô giới tính Một sô nghiên cứu khác thấy rằng ở những phụ nữ sinhquá nhiều con có thể cũng là nguy cơ loãng xương do không đảm bảo chế độdinh dưỡng và khẩu phần canxi - vitamin D

1.1.5.2 Yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được

+ Dinh dưỡng:

Canxi và vitamin D là yếu tô cấu thành cần thiết để phát triển và duy trì

sự ổn định hệ thông xương khoẻ mạnh Vitamin D làm tăng hấp thu canxi ởruột non, khi nồng độ vitamin D thấp làm giảm khả năng hấp thu canxi ở ruộtdẫn tới mất cân bằng canxi (cân bằng âm), điều này sẽ thúc đẩy tuyến cậngiáp trạng tăng tiết hormon PTH làm tăng quá trình huỷ xương để huy độngcanxi vào máu Khi tình trạng thiếu vitamin D và cân bằng canxi âm kéo dàidẫn tới tăng tôc độ huỷ xương, tăng nguy cơ loãng xương và gãy xương Khẩu phần canxi có liên quan mật thiết đến cân bằng canxi, nếu khẩu phần

canxi hàng ngày thiếu dẫn đến cân bằng canxi âm Nhu cầu canxi hàng ngày ởphụ nữ sau mãn kinh là 1000 - 12000 mg Trên thực tế, khẩu phần canxi trongbữa ăn hàng ngày còn rất thấp, tại Việt Nam khẩu phần canxi hàng ngày ở phụ

nữ trưởng thành nông thôn đạt dưới 500 mg/ ngày Nhiều nghiên cứu đã chỉ

ra nồng độ vitamin D 25(OHD) trong máu đủ để ức chế tăng tiết PTH là > 50nmol/L, với mức vitmain D đó có giá trị tôt bảo vệ xương Nhu cầu vềvitamin D ở phụ nữ sau mãn kinh là 800 UI/ngày Trên thực tế, với ngưỡnggiá trị 25OHD huyết thanh < 50 nmol/L được coi là thiếu vitamin D thìtỉ lệthiếu vitamin D rất phổ biến khoảng 40 - 60%

Ảnh hưởng của vitamin D và canxi lên mật độ xương, nguy cơ gãyxương cũng như hiệu quả khi bổ sung vitamin D và canxi đã được nhiềunghiên cứu chứng minh từ nghiên cứu quan sát mô tả đến các thử nghiệm lâmsàng ngẫu nhiên có đôi chứng: Theo Cauley và cộng sự nghiên cứu tại Mỹnăm 2008 trên 36.795 phụ nữ mãn kinh trong 7 năm đã có 400 phụ nữ bị gãy

cổ xương đùi và so sánh đôi chứng với 400 phụ nữ sau mãn kinh khỏe mạnhcho thấy ở nhóm có nồng độ 25(OHD) thấp tăng nguy có gãy cổ xương đùi sovới nhóm có nồng độ 25(OHD) cao (OR 1.33, 95% CI, 1.06 to 1.68) Theonghiên cứu của Reid và cộng sự năm 2006 trên 1471 phụ nữ sau mãn kinhdùng 1000 mg canxi và 800 IU vitamin D mỗi ngày trong 5 năm cho thấy:nguy cơ gãy xương giảm 40%, tăng mật độ xương tại cột sông là 1,8%, cổxương đùi là 1,6% Tương tự khi theo dõi hiệu quả sử dụng canxi vàvitmamin D trên chu chuyển xương tác giả Laurie Barclay (2013) nghiên cứutrên 159 phụ nữ mãn kinh sử dụng canxi 1200mg/ ngày với vitamin D chothấy, ở nhóm chỉ dùng vitamin D 400 IU đơn thuần không làm giảm nồng độCTX, P1NP, PTH, trong khi ở nhóm phôi hợp canxi và vitamin D nồng độ cácdấu ấn này giảm có ý nghĩa thông kê sau 6 tháng

+ Yếu tô chiều cao, cân nặng và chỉ sô khôi cơ thể: chiều cao là yếu tô

có ảnh hưởng đến mật độ xương Những người tầm vóc nhỏ có khôi xươngthấp hơn nên dễ có nguy cơ loãng xương Theo nghiên cứu của Phạm Thị

Mai, Vũ Thị Thanh Thủy tại miền bắc Việt Nam, những người có chiều cao từ

145 cm trở xuông là yếu tô nguy cơ gây giảm mật độ xương

Ở những phụ nữ nhẹ cân sự mất xương xảy ra nhanh hơn và tần suấtgãy cổ xương đùi và xẹp đôt sông do loãng xương cao hơn Ngược lại cânnặng cao là một yếu tô bảo vệ cơ thể khỏi tình trạng mất xương thông quaviệc tăng tạo xương và tăng chuyển androgen của tuyến thượng thận thànhestrogen ở mô mỡ Theo De Laet C và cộng sự cho thấy BMI ≥ 25 là yếu tôbảo vệ đôi với MĐX trong khi ở những người gầy với BMI < 18 là yếu tônguy cơ tăng loãng xương, người có BMI < 20 bất kể tuổi, giới có liên quantới mất xương nhiều và tăng nguy cơ gãy xương gấp 1 - 2 lần so với người cóBMI ≥ 25

+ Lôi sông:

- Yếu tô vận động: sự giảm vận động ở những người lớn tuổi cũng làyếu tô nguy cơ dẫn đến sự mất xương Sự vận động của các cơ kích thích sựtạo xương và tăng khôi lượng xương, đồng thời vận động còn giúp tăng sứcmạnh của cơ và giảm nguy cơ ngã Ngược lại, sự giảm vận động dẫn tới mấtxương nhanh , Theo nghiên cứu của Feskanich D năm 2002 tại Mỹ trên61.000 phụ nữ mãn kinh cho thấy nhóm phụ nữ đi bộ ít nhất 4 giờ/ tuần giảmđược 40% nguy cơ gãy cổ xương đùi so với nhóm đi bộ dưới 1 giờ/ tuần (RR0.6, 95%, CI 0.4-0.9) Tuy nhiên, vận động quá mức, lao động thể lực nặngnhọc, kéo dài và không cung cấp đủ dinh dưỡng, giảm cân, giảm lượng mỡtoàn cơ thể sẽ dẫn tới tăng nguy cơ loãng xương và gãy xương

- Thói quen hút thuôc lá: khói thuôc lá có ảnh hưởng rõ rệt tới mật độxương cổ xương đùi và CSTL , ,

- Thói quen lạm dụng rượu: là một yếu tô nguy cơ của loãng xương dochúng làm giảm hấp thu canxi và các chất khoáng ở ruột đồng thời do cácchất độc sinh ra khi chuyển hóa làm ngăn cản hoạt động của tạo côt bào Mức

độ uông rượu có ý nghĩa thông kê nếu bệnh nhân uông 3 hoặc nhiều hơn 3đơn vị rượu mỗi ngày Một đơn vị tương đương với một ly bia tiêu chuẩn

(285ml), hoặc 30ml rượu mạnh, hoặc một ly rượu vang cỡ trung bình (120ml)hay 60ml rượu khai vị ,

+ Thói quen uông cà phê: uông quá nhiều cà phê có thể ảnh hưởng đếnchu chuyển xương bằng cách thay đổi trao đổi canxi của xương

+ Thói quen uông trà: một sô tác giả ghi nhận trong trà có chấtflavonoids, chất này làm tăng mật độ xương bằng các cơ chế khác nhau

- Các bệnh lý ảnh hưởng tới loãng xương

Một sô bệnh lý mạn tính làm tăng nguy cơ loãng xương như: cườnggiáp, cường cận giáp, suy giáp, đái tháo đường, suy giảm tuyến sinh dục, taibiến mạch máu não, rôi loạn tiêu hoá kéo dài, suy thận, xơ gan, ung thư, viêmkhớp mạn tính, sử dụng một sô thuôc: corticoid, heparin

1.2 Điều trị loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh

1.2.1 Vai trò của dinh dưỡng và các biện pháp thay đổi lối sống

Cân bằng dinh dưỡng, cung cấp đủ vitamin D và canxi, tập thể dụcthường xuyên, tiếp xúc với ánh nắng mặt trời hợp lý, loại bỏ các thói quenxấu như hút thuôc lá, uông rượu bia nhiều, phòng chông té ngã… được ápdụng cho tất cả các đôi tượng và đặc biệt quan trọng ở hai nhóm tuổi: nhómtuổi trưởng thành để kích thích đạt mật độ xương đỉnh cao nhất và nhóm tuổisau mãn kinh nhằm hạn chế tôc độ mất xương

Các biện pháp thay đổi lôi sông đơn thuần chưa đủ sức mạnh để ngănchặn tình trạng mất xương, loãng xương cũng như giảm tỉ lệ gãy xương, nhưng

đó là những biện pháp thiết yếu để các thuôc điều trị loãng xương đạt đượchiệu quả tác động tôt nhất lên mật độ xương và giảm nguy cơ gãy xương

1.2.1.1 Vai trò của dinh dưỡng lên mật độ xương

* Vai trò của canxi

Canxi là yếu tô nhiên liệu thiết yếu trong chu chuyển xương Khôngcung cấp đủ canxi và phospho cho cơ thể sẽ dẫn đến tình trạng còi xương ởtrẻ em, không đạt mật độ xương đỉnh chắc khỏe ở người trưởng thành vàloãng xương ở người lớn tuổi Nhu cầu về canxi luôn gắn liền với nhu cầu

vitamin D Nếu canxi nhập vào cơ thể thấp và kéo dài thì cân bằng canxi sẽ

âm, dẫn đến phản ứng huy động lượng canxi dự trữ trong xương gây ra loãngxương và tăng nguy cơ gãy xương Để duy trì cân bằng này luôn ở trạng tháidương ở phụ nữ mãn kinh cần bổ sung lượng canxi hàng ngày trung bình là

1200 2000 mg/ngày (chế độ ăn (500 1000mg) và thực phẩm bổ sung (600 1200mg) Tuy nhiên, sự đáp ứng đủ nhu cầu canxi rất khác nhau giữa cácquôc gia Tại Mỹ, phụ nữ tuổi 40 - 59 và nhóm tuổi > 60 có khẩu phần canxitrung bình hàng ngày là 744mg/ngày và 660mg/ ngày; tại Canada khẩu phầncanxi trung bình hàng ngày ở nhóm 50 - 70 tuổi là 740mg/ngày Theo khuyếncáo của Hội loãng xương quôc gia Hoa Kỳ thì lượng canxi cung cấp cần thiếtcho nhóm phụ nữ > 50 tuổi là 1200mg/ngày, vì vậy lượng canxi cần bổ sungthêm bằng thực phẩm chức năng trung bình là 600 - 900mg/ngày , Tại ViệtNam, theo sô liệu của Viện Dinh dưỡng Quôc gia công bô năm 2007 thì nhucầu về canxi hàng ngày ở người trên 50 tuổi trung bình là 1000mg/ngày, thực

-tế chỉ đạt được 525mg canxi trung bình/ngày Thậm chí, theo nghiên cứunăm 2013 của Laillou và cộng sự trên 579 phụ nữ độ tuổi sinh đẻ ở nông thônViệt Nam khẩu phần canxi trung bình đạt được qua bữa ăn là 396.85 mgcanxi/ngày

Hiệp hội loãng xương quôc gia của Hoa Kỳ đề nghị lượng canxi cầnthiết hàng ngày như sau

Bảng 1.1 Lượng canxi cần thiết theo khuyến cáo

Độ tuổi Lượng canxi cần thiết mỗi ngày (mg)

Lượng canxi tôi đa an toàn: 2500 mg hàng ngày

* Nguồn: The North American Menopause Society (NAMS) 2010

Nguồn thực phẩm cung cấp canxi rất phong phú (hàm lượngcanxi/100g) Thực phẩm trong tự nhiên nguồn gôc từ động vật: cua đồng5040mg, tôm nhỏ 910mg, cá dầu 827mg, sữa tươi 120mg, sữa chua 65 -150mg, thịt nạc 50mg; thực vật bao gồm sữa đậu nành 165mg, rau đậu 60mg,rau xanh 50 - 135mg, nước cam 60mg Canxi tổng hợp (vô cơ, hữu cơ) dướidạng thực phẩm chức năng có hàm lượng canxi dao động từ 400mg đến1500mg Canxi hữu cơ (canxi citrate) được hấp thu tôt hơn là canxi vô cơ(canxi carbonate), tuy nhiên canxi carbonate có giá thành rẻ hơn, phong phúvà sẵn có hơn, do đó canxi carbonate được sử dụng nhiều trên thị trường hiệnnay Liều canxi theo khuyến cáo là liều lượng canxi nguyên tô (với canxicarbonate, lượng canxi nguyên tô chiếm 40% canxi toàn phần, do đó để cóđược 500mg canxi nguyên tô cần bổ sung 1250 mg canxi toàn phần)

Khi sử dụng canxi kéo dài có thể gặp một sô tác dụng không mongmuôn như: tăng nguy cơ sỏi thận, táo bón, chán ăn Tác dụng phụ trên nguy

cơ tim mạch khi sử dụng canxi liều cao kéo dài là vấn đề còn đang tranh luận,một sô nghiên cứu ghi nhận tác dụng phụ làm tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim,tuy nhiên với thiết kế nghiên cứu, sự sàng lọc đôi tượng nguy cơ tim mạch ởnhững nghiên cứu này chưa rõ ràng Theo nghiên cứu thử nghiệm WHI trên36.282 phụ nữ sau mãn kinh tuổi 50 - 70 sử dụng 1000mg canxi/ngày và400IU vitamin D/ngày và so sánh với nhóm dùng giả dược, sau 7 năm không

có sự khác biệt có ý nghĩa thông kê về tác dụng phụ trên tim mạch ở nhómdùng thuôc và nhóm dùng giả dược

* Vai trò của vitamin D

Vitamin D có vai trò rất quan trọng trong việc bình ổn nội môi củacanxi/phospho máu và chuyển hóa của xương Vai trò bình ổn hằng định nộimôi caxi/phospho máu của vitamin D được điều hòa bởi hormon cận giápPTH và chính nồng độ canxi/phospho Khi canxi máu giảm, cơ chế điều hoàngược sẽ làm tăng tiết hormone PTH, từ đó tăng hủy xương để huy độngcanxi trong xương ra máu, đồng thời tăng kích thích alpha 1 hydroxylase ởthận để tăng tổng hợp vitamin D (1,25(OH)2 vitamin D) Vitamin D này sẽ

làm tăng hấp thu canxi/phospho ở ruột vào máu Ngoài ra, estrogen vàprolactin cũng có vai trò điều hòa chuyển hóa vitamin D ,

Nguồn cung cấp vitamin D: vitamin D không phải là một vitamin đơnthuần vì nguồn cung cấp vitamin D cho cơ thể không chỉ qua thức ăn mà cơ thểcòn có khả năng tự tổng hợp vitamin D Khi da tiếp xúc trực tiếp với ánh nắngmặt trời hoặc tia cực tím, tiền vitamin D (7- dehydrocholesterol) sẽ đượcchuyển thành vitamin D3 (cholecalciferol), sau đó chúng được vận chuyển vàomáu đến cơ quan đích nhờ protein gắn vitamin D (DBP) Ngoài vitamin D tổnghợp ở da, vitamin D được hấp thu ở ruột cũng là một nguồn chính thông quathức ăn, đồ uông có chứa vitamin D Tiền vitamin D có trong thức ăn có nguồngôc từ động vật như: dầu cá, trứng, bơ, gan, cá hồi, cá thu, cá trích; nguồn gôc

từ thực vật như: nấm môc, nấm men, rau xanh đậm (Hình 1.2)

Hình 1.2 Sơ đồ chuyển hóa vitamin D

* Nguồn: Zalman S, Uptodate 2010

Vitamin D3 được chứng minh làm tăng nồng độ 25(OH)D có hiệu quảhơn vitamin D2 Tuy nhiên, vitamin D3 tự nhiên chỉ thu được từ ánh nắngmặt trời, và một lượng rất nhỏ trong thức ăn có nguôn gôc động vật Trong tựnhiên, nguồn cung cấp vitamin D rất phong phú đó là vitamin D2 từ thức ăn

có nguồn gôc thực vật Đặc biệt, trong công nghệ thực phẩm các nhà khoa học

đã tách triết hoạt chất ergosterol từ nấm men Saccharomyces cerevisiae.

Ergosterol là tiền chất của vitamin D2, có thể chuyển hóa thành vitamin D2dưới tác dụng của tia cực tím Đây là nguồn cung cấp vitamin D2 rất phongphú, có thể sản xuất vitamin D2 trên quy mô lớn để cung cấp cho cộng đồngvới hiệu quả kinh tế cao, có giá thành phù hợp với người tiêu dùng Việt Nam,đáp ứng được phần lớn nhu cầu vitamin D2 hàng ngày Từ đó, góp phần quantrọng tới việc hấp thụ canxi và photphat của cơ thể cũng như trong điều trị và

dự phòng loãng xương

Tình trạng thiếu vitamin D tương đôi phổ biến ở người cao tuổi Nhu cầuvitamin D hàng ngày ở phụ nữ mãn kinh người Việt Nam là là 800 IU/ngày (20µg/ngày) Tuy nhiên, có đến 50% phụ nữ trên 50 tuổi ở cộng đồng đạt đượcdưới 137 IU vitamin D/ngày, 25% là dưới 65 IU/ngày Tỉ lệ thiếu vitamin Dchung dao động khoảng từ 40 - 60% Tại Mỹ, ở phụ nữ da trắng tỉ lệ này là54%, phụ nữ da đen tỉ lệ thiếu là 42% Tại Việt Nam, nghiên cứu của NguyễnThị Thanh Hương năm 2010 ở khu vực miền Bắc, tỉ lệ thiếu vitamin D ở phụ

nữ là 30% (25OHD < 20 ng/mL) và thiếu > 80% nếu 25OHD < 30ng/mL

Khuyến cáo liều vitamin D ở Việt Nam, nhu cầu khuyến nghị vềViatmin D năm 2007 là 200 IU/ngày ở trẻ em và người trưởng thành (kể cảphụ nữ có thai và cho con bú), 400 IU/ngày ở người 51 - 60 tuổi, và 600IU/ngày với người > 60 tuổi Nhưng bằng chứng từ những nghiên cứu dịch tễhọc ở người Việt Nam gần đây cũng cho thấy, tỷ lệ thiếu Vitamin D ở ngườiViệt Nam trong những năm qua rất cao so với các nước xung quanh, ở tất cảcác lứa tuổi và tình trạng sinh lý Vì vậy, Bảng nhu cầu khuyến nghị vềVitamin D đã cập nhật theo khuyến nghị của Viện nghiên cứu Y học Hoa Kỳnăm 2011, trong đó, nhu cầu Vitamin D ở trẻ < 1 tuổi là 400 IU/ngày, ở trẻ em

từ 1 tuổi trở lên và người trưởng thành < 50 tuổi là 600 IU/ngày, ở ngườitrưởng thành từ 50 tuổi trở lên và phụ nữ mang thai hoặc đang cho con bú là

800 IU/ngày Vấn đề thừa Vitamin D gây ngộ độc hiếm khi xảy ra Nếu chỉ ăncác thực phẩm tự nhiên và tắm nắng, hoặc sử dụng liều vitamin D hàng ngàytheo khuyến cáo thì không có nguy cơ thừa Vitamin D Tuy nhiên, nếu uông

bổ sung Vitamin D vượt quá giới hạn tôi đa có thể có ảnh hưởng không tôt vớisức khỏe, giới hạn này ở trẻ em < 6 tháng là 1000 IU/ngày, ở trẻ 6 - 12 thánglà 1500 IU/ngày, trẻ 1 - 2 tuổi là 2500 IU/ngày, trẻ 3 - 7 tuổi là 3000 IU/ngày,và từ 8 tuổi trở lên là 4000 IU/ngày Hậu quả thiếu vitamin D lên chuyển hóaxương và một sô bệnh lý khác đã được chứng minh qua rất nhiều nghiên cứu.Một nghiên cứu phân tích môi liên quan giữa nguy cơ gãy cổ xương đùi vớicanxi, vitamin D và sữa cho thấy ở những phụ nữ hấp thu (qua thực phẩm) 140IU/ngày (vitamin D) có nguy cơ gãy cổ xương đùi tăng 59% so với phụ nữ hấpthu 500 IU vitamin D/ngày Một nghiên cứu đôi chứng theo thời gian (placebocontrolled prospective study) ở các đôi tượng trong các nhà dưỡng lão với nồng

độ vitamin D thấp hơn 50 nmol/L cho thấy sau 18 tháng được điều trị bằngcanxi 1200 mg/ngày và vitamin D 800 IU/ngày, nguy cơ gãy xương giảmkhoảng 43% Vai trò của vitamin D còn ảnh hưởng lên cơ bắp và té ngã, vìvitamin D làm tăng khả năng vân động cơ bắp và qua đó giảm nguy cơ téngã ,

Từ những năm 2000 trở lại đây, hầu hết các nghiên cứu thử nghiệm lâmsàng đều cho thấy hiệu quả cải thiện mật độ xương tích cực hơn khi sử dụngkết hợp cả canxi và vitamin D so với dùng đơn độc , Theo nghiên cứu củaReid và cộng sự năm 2006 trên 1471 phụ nữ sau mãn kinh dùng 1000 mgcanxi và 800 IU vitamin D mỗi ngày trong 5 năm cho thấy: nguy cơ gãyxương giảm 40%, tăng mật độ xương tại cột sông là 1,8%, cổ xương đùi là1,6% Một phân tích meta của 12 thử nghiệm lâm sàng sử dụng vitamin D

400 - 800 IU/ngày cùng với 1000mg canxi/ngày cho phụ nữ mãn kinh chothấy giảm đáng kể nguy cơ gãy cổ xương đùi, gãy xương đôt sông, cải thiệnmật độ xương 1% ở cổ xương đùi Tương tự khi theo dõi hiệu quả sử dụng

canxi và vitamin D trên chu chuyển xương tác giả Laurie Barclay (2013)nghiên cứu trên 159 phụ nữ mãn kinh sử dụng canxi 1200mg/ ngày với vitamin

D cho thấy, ở nhóm chỉ dùng vitamin D 400 IU đơn thuần không làm giảm nồng

độ CTX, P1NP, PTH, trong khi ở nhóm phôi hợp canxi và vitamin D nồng độcác dấu ấn này giảm có ý nghĩa thông kê sau 6 tháng

Hiệu quả đạt được từ việc bổ xung đủ canxi và vitamin D cho phụ nữmãn kinh còn phụ thuộc vào khẩu phần canxi hàng ngày, thời gian mãn kinh.Theo một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng, mù đôi có kiểm soát của BessDawson - Hughes trên 301 phụ nữ mãn kinh khỏe mạnh, 50% trong sô đó cókhẩu phần canxi < 400mg/ngày, 50% còn lại có khẩu phần canxi từ 400 - 650mg/ngày Tất cả đôi tượng được sử dụng 500mg calci carbonate và 800 IUvitamin D, sử dụng trong 2 năm Kết quả cho thấy mật độ xương được cải thiện

rõ rệt có ý nghĩa thông kê (p < 0,05) ở nhóm có khẩu phần canxi trước can thiệpthấp (< 400mg/ngày) và thời gian mãn kinh > 5 năm: tại vị trí cổ xương đùi, %thay đổi mật độ xương là 0,87%  1,01 so với nhóm giả dược là -2,11  0,93; tạicột sông là -0,38  0,82 so với -2,85  0,77 Trong khi đó, không có sự khác biệt

so với nhóm giả dược ở nhóm có khẩu phần canxi hàng ngày > 400mg/ ngày vàthời gian mãn kinh < 5 năm

 Vai trò của sữa đậu nành lên mật độ xương ở phụ nữ sau mãn kinh

Liệu pháp hormon thay thế đã được FDA phê duyệt là thuôc điều trịloãng xương ở phụ nữ mãn kinh Tuy nhiên, vì dùng HRT lâu năm có thể làmtăng nguy cơ bị ung thư vú, bệnh tim mạch Từ đó, nghiên cứu sử dụng sữađậu nành có chứa hàm lượng cao phytoestrogen (isoflavones - một estrogenthực vật) có cấu trúc và tính năng như 17 - estradiol là hướng nghiên cứumới vừa giảm nguy cơ loãng xương, nguy cơ gãy xương lại vừa không làmtăng nguy cơ ung thư vú hay các phản ứng phụ khác

Cơ chế tác động của isoflavones lên chu chuyển xương và mật độxương: isoflavone đậu nành bao gồm 3 thành phần là genistein, daidzein vàglycitein , ,

+ Geinistein có tác dụng kích thích tạo côt bào tăng sản xuấtosteoprotogerin (OPG) là một chất ức chế yếu tô RANKL, từ đó ức chế hoạthóa hủy côt bào, làm giảm quá trình hủy xương Geinnistein còn ức chế hoạtđộng của yếu tô hoại tử u B (NF-B), ức chế engym tyrosine kinases, từ đó

ức chế sản xuất interleukin -6 (IL-6, là một cytokine gây viêm và kích hoạthủy côt bào) do đó làm giảm quá trình hủy xương

+ Daidzein được chứng minh làm tăng hoạt động tạo côt bào, tăng tạoprotein, chất collagen, phosphatase kiềm, từ đó tăng quá trình tạo xương

+ Nhiều nghiên cứu chứng minh vai trò tích cực của isoflavone lên mật

độ xương qua nhiều cơ chế tác động phức tạp còn nhiều tranh luận: isoflavone

có cấu trúc sinh học giông 17 - estradiol, có khả năng gắn chọn lọc vớirecepter - hơn là recepter - α của estrogen, do đó hiệu quả lâm sàng củaisoflavone trên xương và trên tim mạch tương tự như của phân tử estrogenchọn lọc mà ít ảnh hưởng lên vú và tử cung , Isoflavone vừa tác động trực tiếplên tế bào tạo xương, đồng thời có tác dụng làm tăng hiệu quả của 1,25 (OH)2 Dvới tế bào biểu mô niêm mạc ruột, làm tăng hấp thu canxi

Hình 1.3 Sơ đồ cơ chế tác động của vitamin D và isoflavone lên xương.

* Nguồn: Nutrients 2012 Nov; 4(11): 1610-1621.

Vitamin D

Theo nghiên cứu của Morabito năm 2002 tại Italia đã tiến hành một thửnghiệm lâm sàng đôi chứng ngẫu nhiên, với 90 phụ nữ tuổi từ 47 - 57 khỏemạnh Những phụ nữ này được chia làm 3 nhóm: 30 người dùng giả dược, 30người được điều trị bằng HRT 1 mg/ngày; và 30 người được điều trị bằngphytoestrogen (isoflavones) 54 mg/ngày Sau 12 tháng điều trị kết quả chothấy mật độ xương tại cổ xương đùi trong nhóm được điều trị bằngphytoestrogen (isoflavones) tăng 3.6%; trong khi đó, nhóm được điều trị bằngHRT tỉ lệ tăng là 2.4%; và nhóm chứng mật độ xương giảm 0.7%

Theo kết quả nghiên cứu thử nghiệm mù đôi có đôi chứng của tác giảCharlotte Atkinson và cộng sự trên 177 phụ nữ tuổi từ 49 - 65 tại Anh khi sửdụng isoflavone hàng ngày bao gồm (26mg biochanin A, 16mg formononetin,1mg genistein, 0,5mg daidzein) trong 1 năm Kết quả nghiên cứu cho thấymật độ xương ở cả hai nhóm đều giảm và không có sự khác biệt có ý nghĩathông kê Tuy nhiên, nồng độ dấu ấn tạo xương (BSP, P1NP) tăng lên có ýnghĩa thông kê ở nhóm can thiệp so với nhóm chứng sau 12 tháng Tương tựnhư kết quả nghiên cứu của tác giả Anne M Kenny và cộng sự năm 2009nghiên cứu thử nghiệm mù đôi có đôi chứng trên 131 phụ nữ > 60 tuổi chiathành 4 nhóm sử dụng sản phẩm: protein đậu nành (18g) + isoflavone viênnén (105 mg isoflavone aglycone), protein đậu nành + placebo viên, placeboprotein + isoflavone viên, và placebo protein + placebo viên, tất cả đôi tượngđược sử dụng 1 năm Kết quả sau 1 năm không có sự khác biệt về mật độxương giữa các nhóm Tuy nhiên, có môi tương quan nghịch giữa hàm lượngprotein đậu nành và isoflavone với nồng độ dấu ấn chu chuyển xương, sựkhác biệt có ý nghĩa thông kê với p < 0,05

Tuy nhiên, cho đến nay kết quả nghiên cứu về vai trò kết hợp của sữa đậunành với canxi, vitamin D còn nhiều tranh cãi do các thiết kế nghiên cứu cònkhác nhau và chưa theo dõi được tác dụng lâu dài, cần có những nghiên cứu thửnghiệm mù đôi có đôi chứng trên quy mô lớn để kết luận khách quan hơn

1.2.1.2 Vai trò tập thể dục, thay đổi lối sống tích cực

* Tập thể dục và loại bỏ thói quen xấu

Tập thể dục thường xuyên như: đi bộ, đạp xe, đi bơi, tập aerobic…lànhững bài tập tôt cho xương khớp Sự vận động của các cơ kích thích sự tạoxương và tăng khôi lượng xương, đồng thời vận động còn giúp tăng sức mạnhcủa cơ và giảm nguy cơ ngã Tuy nhiên, vận động quá mức, lao động thể lựcnặng nhọc, kéo dài và không cung cấp đủ dinh dưỡng, giảm cân, giảm lượng

mỡ toàn cơ thể sẽ dẫn tới tăng nguy cơ loãng xương và gãy xương ,

Bình thường với sô lượng rượu từ ít đến vừa có tác dụng tôt đến chuyểnhóa xương, làm tăng mật độ xương, tuy nhiên nếu lạm dụng rượu bia nhiều sẽlàm tăng tôc độ mất xương, tăng nguy cơ ngã dẫn tới gãy xương Mức độuông rượu được coi là nhiều có ý nghĩa thông kê nếu bệnh nhân uông ≥ 3 đơn vịrượu mỗi ngày Một đơn vị rượu tương đương với một ly bia tiêu chuẩn (285ml),hoặc 30ml rượu mạnh, hoặc một ly rượu vang cỡ trung bình (120ml) hay 60mlrượu khai vị , Theo nghiên cứu của Kanis và cộng sự trên 11.000 phụ nữ chothấy, nếu sử dụng trên 2 đơn vị rượu/ 6 giờ liên tục làm tăng 20% khả năng ngãvà có liên quan đến tăng nguy cơ gãy xương do loãng xương Do đó, theokhuyến cáo phụ nữ mãn kinh chỉ nên sử dụng rượu vừa phải, không quá 7 đơn vịrượu/ tuần, và không quá 2 đơn vị rượu/ 6 giờ liên tục

Loại bỏ thói quen hút thuôc lá: so với phụ nữ không hút thuôc lá,những người phụ nữ hút thuôc lá có khuynh hướng tăng tôc độ mất xương,giảm mật độ xương, tăng nguy cơ gãy xương và mãn kinh sớm trước 2 năm Một phân tích meta đã cho thấy nguy cơ gãy cổ xương đùi tăng đáng kể ởnhững người đang hút thuôc, và tăng theo nhóm tuổi; ở nhóm tuổi 60 nguy cơtương đôi giữa hút thuôc lá và gãy cổ xương đùi là 1,17, nguy cơ này tăng lên1,71 ở nhóm tuổi 80 Việc bỏ thuôc lá là cần thiết không những có lợi cho mật

độ xương, nguy cơ gãy xương, mà còn rất có lợi cho sức khỏe vì tránh đượcnhiều nguy cơ mắc các bệnh nội khoa khác như tim mạch, ung thư…

* Tăng thời gian tiếp xúc ánh sáng mặt trời hợp lý

Nguồn cung cấp vitamin D tự nhiên cho cơ thể chủ yếu là tổng hợp qua

da dưới tác động của tia cực tím từ ánh sáng mặt trời, nếu tiếp xúc với ánhsáng mặt trời hợp lý mỗi ngày lượng vitamin D trung bình được tổng hợp là

200 IU Lượng vitamin D cung cấp qua thức ăn trong tự nhiên là rất ít Tiếpxúc với ánh nắng mặt trời hợp lý vào hai thời điểm trong ngày là sáng sớm vàcuôi chiều, tránh ánh nắng buổi trưa có thể dẫn đến bỏng da, ức chế tổng hợpvitamin D Thời gian tiếp xúc ít nhất 15 phút, với diện tích da hở ít nhất 15%diện tích da (cánh, cẳng tay hai bên)

1.2.1.3 Các thuốc điều trị loãng xương ở phụ nữ mãn kinh

Hiện nay có rất nhiều loại thuôc điều trị loãng xương hữu hiệu Ngoàicanxi, vitamin D là thành phần cần thiết cho tất cả các mô hình điều trị loãngxương, thuôc loãng xương được chia ra thành các nhóm chính dựa trên cơ chếtác động lên chu chuyển xương :

+ Thuôc làm ức chế quá trình hủy xương: nhóm bisphosphonate(alendronate, risedronate, pamidronate (aredia), zoledronic acid (aclasta 5mg)),liệu pháp hormone thay thế, calcitonin

+ Thuôc kích thích quá trình tạo xương: hornom tuyến cận giáp (PTH)với liệu pháp dùng ngắt quãng có tác dụng làm tăng tạo xương

+ Thuôc vừa ức chế hủy xương và kích thích tạo xương: Strontiumranelate (Protelos)

+ Nhóm thuôc mới:denosumab là thuôc ức chế yếu tô RANKL(Receptor Activator of NF -Kappa B Ligand) là yếu tô kích thích biệt hóa hủycôt bào do đó có tác dụng ức chế hủy xương

1.2.2 Khuyến cáo điều trị loãng xương ở phụ nữ mãn kinh hiện nay

Hiện nay, ở các nước phát triển và một sô nước Đông Nam Á đã cókhuyến cáo điều trị và quản lý bệnh loãng xương, đặc biệt ở đôi tượng phụ nữ