NGHIÊN CỨU TÍNH AN TOÀN CỦA PHỐI HỢP BA THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI TRÊN BỆNH NHÂN RUNG NHĨ CÓ ĐẶT STENT ĐỘNG MẠCH VÀNH

NGHIÊN CỨU TÍNH AN TOÀN CỦA PHỐI HỢP BA THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI TRÊN BỆNH NHÂN RUNG NHĨ CÓ ĐẶT STENT ĐỘNG MẠCH VÀNH BS CKII TRẦN THỊ HUỲNH NGA VIỆN TIM TPHCM TP.HCM ngày 19 tháng 08 n

NGHIÊN CỨU TÍNH AN TOÀN CỦA PHỐI HỢP

BA THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI TRÊN BỆNH NHÂN

RUNG NHĨ CÓ ĐẶT STENT ĐỘNG MẠCH VÀNH

BS CKII TRẦN THỊ HUỲNH NGA

VIỆN TIM TPHCM

TP.HCM ngày 19 tháng 08 năm 2017

• Đặt vấn đề

• Kết quả và bàn luận

• Kết luận

• Kiến nghị

ĐẶT VẤN ĐỀ

* Lip et al (2014) EHRA/EAPCI/ACCA/HRS/APHRS Guidelines for management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients

presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary or valve interventions

 Rung nhĩ (RN) là một rối loạn nhịp thường gặp, chiếm 1 – 2% dân số

 20 – 30% có bệnh mạch vành,

 5 – 8% được can thiệp đặt stent

 Bệnh nhân RN có đặt stent mạch vành:

 nguy cơ bị biến cố huyết khối thuyên tắc

 nguy cơ huyết khối trong stent cũng như biến cố TMCBCT tái phát

Đột quỵ

Biến cố TMCB tái phát + Huyết khối trong stent

Tổng quan tài liệu

 Faxon 2011:

 Huyết khối trong stent 1.2%/năm đầu

 5 – 36 lần nếu ngưng sớm KKTTC kép

LÝ DO PHỐI HỢP 3 THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI

* Faxon et al (2011) Consensus document: antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation undergoing coronary stenting

Leon M et al N Engl J Med 1998;339:1665–71

LÝ DO PHỐI HỢP 3 THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI

kháng đông uống

* Faxon et al (2011) Consensus document: antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation undergoing coronary stenting

Tổng quan tài liệu

Stent Thrombosis

Ischemic Stroke

Bleeding

TÍNH AN TOÀN CỦA PHỐI HỢP CÁC THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI

Đột quỵ

Biến cố TMCB tái phát + Huyết khối trong stent

TÍNH AN TOÀN CỦA PHỐI HỢP CÁC THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI

P hối hợp càng nhiều thuốc, nguy cơ xuất huyết càng cao

HansenMetal.Arch Intern Med2010;170:1433–41

TÍNH AN TOÀN CỦA PHỐI HỢP

3 THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI (SV 2 THUỐC)

Giảm biến cố tim mạch

• Fei Gao 2010:

 giảm biến cố tim mạch,

 tỷ lệ xuất huyết nặng không khác biệt

• Zhao 2011:

 giảm biến cố tim mạch và tử vong

 tăng xuất huyết nặng

• Sambola 2016:

 giảm biến cố thuyên tắc và tử vong

 tăng xuất huyết nặng

Tăng nguy cơ xuất huyết

• Xuất huyết có ý nghĩa 8.5 – 18.4 % Xuất huyết nặng 1.3 – 11.8%

• Phụ thuộc: thời gian, bệnh cảnh lâm sàng, loại thuốc và liều lượng

• Yếu tố nguy cơ: lớn tuổi, nữ giới, có tiền sử xuất huyết, dễ té ngã, bắc cầu kháng đông bằng heparin, sử dụng ức chế thụ thể glycoprotein IIb/IIIa, suy thận mạn, thiếu máu mạn, hút thuốc lá,

* Lip et al (2014) EHRA/EAPCI/ACCA/HRS/APHRS Guidelines for management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients

presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary or valve interventions

Tổng quan tài liệu

Cân nhắc lợi ích – nguy cơ

KHUYẾN CÁO VỀ PHỐI HỢP THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI TRÊN

BỆNH NHÂN RN CÓ STENT MẠCH VÀNH ESC 2016

* Kirchoff et al (2016) ESC/EACTS/ESC/EHRA/ESO Guidelines for the management of atrial fibrillation

KHUYẾN CÁO VỀ PHỐI HỢP THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI

Heidbuchel H, et al Europace doi:10.1093/europace/euv309

Tổng quan tài liệu

Các phương pháp làm giảm biến cố xuất huyết

KHUYẾN CÁO VỀ PHỐI HỢP THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI TRÊN BỆNH NHÂN RN CÓ STENT MẠCH VÀNH ESC 2016

* Lip et al (2014) EHRA/EAPCI/ACCA/HRS/APHRS Guidelines for management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients

presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary or valve interventions

1.Giảm XH chu phẫu: đường động mạch quay , sheath kích thước nhỏ, không ngưng warfarin trước thủ thuật , không dùng GPIIb/IIIa inhibitors

2 INR mục tiêu thấp 2.0 – 2.5 hoặc kháng đông mới liều thấp nhất có hiệu quả

3 Không dùng P2Y12 inhibitors thế hệ mới ( prasugrel, ticagrelor ) khi phối hợp 3 thuốc

4 Giảm thời gian phối hợp 3 thuốc: ưu tiên stent kim loại trần , stent thuốc thế hệ mới

5.Tránh dùng đồng thời non-steroid, steroid, tránh chuyển đổi qua lại giữa các loại thuốc chống huyết khối 6.Bảo vệ dạ dày bằng ức chế bơm proton

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1 Đặc điểm nguy cơ huyết khối, nguy cơ xuất huyết

2 Đặc điểm tổn thương mạch vành và can thiệp đặt stent

3 Đặc điểm phối hợp các thuốc chống huyết khối

4 Xác định tính an toàn của phối hợp 3 thuốc chống huyết khối

- Biến cố xuất huyết (xuất huyết có ý nghĩa và xuất huyết nặng)

- Biến cố tim mạch chính (tử vong do tim, NMCT cấp, huyết khối trong stent, tái thông mạch đích, đột quỵ)

Xác định tính an toàn của phối hợp 3 thuốc chống huyết khối trên

BN rung nhĩ không do bệnh van tim có đặt stent ĐMV

qua theo dõi 06 tháng

Tiêu chuẩn chọn mẫu:

trong thời gian từ 01/2014 đến 04/2016

- Được chỉ định 3 thuốc chống huyết khối sau đặt stent

- Được theo dõi đủ 6 tháng sau can thiệp qua lịch tái khám định kỳ hoặc qua điện thoại

Các BN ≥ 18 tuổi bị rung nhĩ không do bệnh van tim được điều trị 3 thuốc chống huyết khối sau đặt stent ĐMV tại Viện Tim và BV Tim Tâm Đức từ 01/2014 đến 04/2016

Tiêu chuẩn loại trừ:

- Tử vong trong thời gian nằm viện không do xuất huyết, TMCBCT tái phát hay đột quỵ

- Không đủ dữ kiện về điều trị chống huyết khối hoặc mất theo dõi trong vòng 6 tháng sau can thiệp

- Không đồng ý tham gia nghiên cứu

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

MÔ TẢ HÀNG LOẠT CA

hồi cứu và tiến cứu

Cách thức tiến hành nghiên cứu:

- Lập danh sách bệnh nhân

- Hồi cứu qua hồ sơ bệnh án giấy và bệnh án điện tử

- Tiến cứu theo lịch tái khám định kỳ

- Ghi nhận biến cố tim mạch và biến cố xuất huyết qua hồ sơ, qua hỏi bệnh sử và thăm khám, qua điện thoại với bảng thu thập số liệu thiết kế sẵn

XỬ LÝ THỐNG KÊ

 Phần mềm thống kê Stata 13.0

 Kết quả được trình bày dưới dạng tỷ lệ % và trung bình ± độ lệch chuẩn

 Đánh giá ý nghĩa sự khác nhau giữa các biến không liên tục: kiểm định chi bình phương và chính xác fisher; sự khác nhau giữa các biến liên tục: kiểm định t-student

 Kết quả được xem là có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

94 BN rung nhĩ không do bệnh van tim được đặt

stent ĐMV từ 01/2014 đến 04/2016

2 BN tử vong do nhiễm trùng nặng

2 BN tử vong do sốc tim không hồi phục

5 BN tiếp tục điều trị tại địa phương không

rõ loại thuốc (không bị biến cố trong thời gian uống thuốc tại 2 trung tâm nghiên cứu)

13 BN (14.4%) được điều trị bằng KKTTC kép sau đặt stent

90 BN

72 BN thỏa điều kiện chọn mẫu

77 BN (85.6%) được điều trị phối hợp 3 thuốc

chống huyết khối sau đặt stent

SƠ ĐỒ CHỌN MẪU NGHIÊN CỨU

* Denas et al (2013) Major bleeding in patients undergoing PCI and triple or dual antithrombotic therapy: a parallel-cohort study

* Sambola et al (2016) Impact of Triple Therapy in Elderly Patients with Atrial Fibrillation Undergoing Percutaneous Coronary Intervention

* Kiviniemi et al (2014).Bare-metal vs drug-eluting stents in patients with atrial fibrillation undergoing percutaneous coronary intervention

* Dewilde et al (2013) Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing PCI: an open-label, randomised, controlled trial

Kết quả và bàn luận 1

ĐẶC ĐIỂM DÂN SỐ

Nam giới 46 (63.9%)

YTNC ĐỘT QUỴ VÀ XUẤT HUYẾT

Dân số nguy cơ cao của cả biến chứng đột

quỵ lẫn biến chứng xuất huyết

Sambola: CHA2DS2VASc là 2.4 ± 1.4, 70% có HAS-BLED ≥ 3 điểm

Ruiz-Nodar : có mối liên quan thuận giữa điểm CHA2DS2-VASc và HAS-BLED

Singer: ở BN RN có nguy cơ đột quỵ cao, thuốc kháng đông luôn mang lại lợi ích lâm sàng bất kể HAS-BLED cao hay thấp

* Ruiz-Nodar (2012) Should we recommend oral anticoagulation therapy in patients with atrial fibrillation undergoing coronary artery stenting with a high HAS-BLED bleeding risk score

* Sambola et al (2016) Impact of Triple Therapy in Elderly Patients with Atrial Fibrillation Undergoing Percutaneous Coronary Intervention

* Singer (2009) The net clinical benefit of warfarin anticoagulation in atrial fibrillation

Rubboli: can thiệp qua đường ĐM quay 61%, tỷ lệ stent kim loại trần 60%

Sambola : stent kim loại trần 53.8%, stent phủ thuốc 46.2%

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Loại stent

Đường vào ĐM

Stent phủ thuốc thế hệ mới Stent trần

* Rubboli et al (2013), In-hospital management and outcome of patients on warfarin undergoing coronary stent implantationrisk score

* Sambola et al (2016) Impact of Triple Therapy in Elderly Patients with Atrial Fibrillation Undergoing Percutaneous Coronary Intervention

ĐM mũ Thân chung

Phân bố vị trí tổn thương ĐMV

PHỐI HỢP THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI

Các dạng phối hợp thuốc 3 thuốc Số BN (tỷ lệ %)

Clopidogel + Aspirin + Kháng vitamin K 59(81.0%)

Ticagrelor + Aspirin + Kháng vitamin K 7(9.7%)

Clopidogel + Aspirin + Rivaroxaban 6(8.3%)

Phân bố thời gian dùng phối hợp 3 thuốc

Chưa phù hợp khuyến cáo

Phù hợp khuyến cáo

46.5%

48.5%

5.0%

dưới ngưỡng trong ngưỡng trên ngưỡng

* Wan et al (2008) Anticoagulation control and prediction of adverse events in patients with atrial fibrillation: a systematic review

* Rubboli et al (2013) In-hospital management and outcome of patients on warfarin undergoing coronary stent implantation

* Huỳnh Thanh Kiều (2015) Khảo sát thời gian INR trong khoảng điều trị của bệnh nhân đang điều trị thuốc kháng Vitamin K tại phòng khám BV Tâm Đức

Phân bố kết quả xét nghiệm INR

Nghiên cứu gộp của Wan 2008: nghiên cứu ngẫu nhiên có TTR tốt hơn các nghiên cứu hồi cứu (69.4% sv 56.4%, p = 0.01)

Rubboli 2013: 26% đạt INR mục tiêu 1.8 – 2.5

Huỳnh Thanh Kiều 2015: TTR 46% tại phòng khám chống đông BV Tâm Đức

Kết quả và bàn luận 3

TẦN SUẤT

Biến cố xuất huyết Số bệnh nhân (n = 72) Tỷ lệ %

BIẾN CỐ XUẤT HUYẾT

Kết quả và bàn luận 4

VỊ TRÍ

BIẾN CỐ XUẤT HUYẾT

Vị trí xuất huyết Số biến cố (n = 13) Tỷ lệ %

Hansen: đường hô hấp 45.2%, đường tiêu hóa 32.5 %, xuất huyết nội sọ 6.4 %

Staudacher: đường tiêu hóa và hô hấp 76.9%, xuất huyết nội sọ 1.45% (đều tử vong)

* Hansen et al (2010) Rsk of Bleeding With Single, Dual, or Triple Therapy With Warfarin, Aspirin, and Clopidogrel in Patients With Atrial Fibrillation

* Staudacher (2015) Triple Antithrombotic Therapy after Percutaneous Coronary Intervention (PCI) in Patients with Indication for Oral Anticoagulation

Về huyết khối trong stent

Karjalainen 2007: thấp hơn ở nhóm 3 thuốc sv nhóm sử dụng aspirin + warfarin (p = 0.004)

Fei Gao2009: thấp hơn 2 lần ở nhóm KKTTC kép ( ± kháng đông uống) so sv nhóm không KKTTC kép

Về biến chứng đột quỵ

Karjalainen 2007: 2.8% ở nhóm 3 thuốc sv 8.8% ở nhóm KKTTC kép

Sambola 2009: nhóm 3 thuốc có biến cố huyết khối thuyên tắc thấp hơn 5 – 7 lần so với các nhóm khác

TÍNH AN TOÀN CỦA PHỐI HỢP 3 THUỐC

Kết quả và bàn luận

Phối hợp 3 thuốc chống huyết khối có vẻ tốt nhất trong phòng ngừa biến cố huyết khối trong stent

và đột quỵ ở bệnh nhân RN được can thiệp đặt stent mạch vành

4

• Denas (6 tháng): biến cố tim mạch là 5.27% ở nhóm dùng phối hợp 3 thuốc

• Nguyễn Tá Đông (6 tháng): biến cố tim mạch ở dân số chung sau đặt stent ĐMV là 8% (tử vong 2.3%, NMCT 3.5% và tái can thiệp mạch đích 2.3%)

SO SÁNH VỀ BIẾN CỐ TIM MẠCH

Chúng tôi

• Biến cố tim mạch chính 5.5%

• Đột quỵ 0%

Về biến chứng xuất huyết

• Karjalainen 2007, Rossini 2008, Rubboli 2012: tỷ lệ xuất huyết tương tự nhau giữa nhóm phối hợp 3 thuốc với các nhóm phối hợp 2 thuốc chống huyết khối

• Fei Gao 2009 và Sambola 2016: phối hợp thuốc có liên quan đến tỷ lệ xuất huyết tăng cao có ý nghĩa, tuy nhiên khác biệt chỉ liên quan đến xuất huyết không nặng

• Nguyen 2007, Halbfass 2009, Sambola 2009, Person 2011, Woest 2013: tần suất xuất huyết ở nhóm phối hợp 3 thuốc tăng 2 đến 3 lần, so với nhóm 2 thuốc Tuy nhiên tần suất xuất huyết nặng có vẻ thấp

PHÂN TÍCH TÍNH AN TOÀN CỦA PHỐI HỢP 3 THUỐC

Kết quả và bàn luận

Tính an toàn vẫn còn gây tranh cãi

4

Chúng tôi

• 16.7% XH có ý nghĩa, 4.2% XH nặng

• Không có XH nội sọ hoặc XH gây tử vong

Tất cả các trường hợp XH nặng đều xảy ra ở đường tiêu hóa trên (tỷ lệ sử dụng ức

chế bơm proton 73%) và hồi phục hoàn toàn sau điều trị nội khoa

Sambola 2009: XH có ý nghĩa ở thời điểm 6 tháng là 14.8%

Denas 2013: XH nặng ở thời điểm 6 tháng là 4.8 %

Hansen : hô hấp 45%, đường tiêu hóa 32 %, XH nội sọ 6.4 %

Staudacher : tiêu hóa và hô hấp 77%, XH nội sọ 1.45 % (đều tử vong)

SO SÁNH VỀ BIẾN CỐ XUẤT HUYẾT

Đặc điểm Trường hợp 1 Trường hợp 2 Trường hợp 3

Bối cảnh lâm sàng Bệnh ĐMV mạn HCVC HCVC

Điểm CHA2DS2-VASc 5 4 5

Vị trí đặt stent LM + LAD 1 LAD 1 LAD 1

Thuốc chống huyết khối Kháng vit K, aspirin

Kháng vit K, ASA và clopidogrel

Kháng vit K, ASA và clopidogrel

Ức chế bơm proton (+) (-) (-)

Thời điểm xuất huyết 30 ngày 3 tuần 6 tháng

Vị trí xuất huyết XHTH trên típ 3a XHTH trên típ 3a XHTH trên típ 3b

INR lúc xuất huyết 1.3 2 - (gần nhất 3.2 )

Kết quả và bàn luận 4

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG

• Dân số nghiên cứu lớn tuổi 70, nguy cơ đột quỵ và nguy cơ XH cao

• Tổn thương hệ động mạch vành nặng và lan tỏa, 58% c an thiệp qua ĐM quay, 97% đặt stent phủ thuốc thế hệ mới

KẾT LUẬN

TÍNH AN TOÀN CỦA PHỐI HỢP 3 THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI

Biến cố xuất huyết

có liên quan đến việc chưa tuân thủ điều trị theo khuyến cáo

TÍNH AN TOÀN CỦA PHỐI HỢP 3 THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI

Phối hợp 3 thuốc chống huyết khối trên bệnh nhân rung nhĩ

có đặt stent mạch vành có độ an toàn chấp nhận được với tần suất biến cố xuất huyết nặng và biến cố tim mạch khá thấp và có thể cải thiện nếu việc điều trị tuân

thủ theo các hướng dẫn thực hành hiện tại