Tính an toàn của statin thật sự có đáng lo ngại

eae sò TÍNH AN TOÀN CỦA STATIN: THAT SU’ CO DANG LO NGAI?. Vấn đề 1: Tính an toàn của statin trên THẬN như thế nào?... Kết luận về tính an toàn của statin trên thận - Ở BN chưa có suy

eae sò

TÍNH AN TOÀN CỦA STATIN:

THAT SU’ CO DANG LO NGAI?

ThS BS VĂN ĐỨC HẠNH

Viện Tim Mạch Quốc Gia Việt Nam, Bệnh viện Bạch Mai

Vai trò cua Statin trong việc dự phòng biến cố tim mạch

Biến cố tim mạch giảm 22.5% khi ha 1 mmol/L LDL-C *

CO 10 CORONA Rx Bc - ° ©TNT~ ATV10° HPS - Placebo Phòn n ừa

„ 5 AFCAPS - RX pee WOSCOPS - Rx

LDL-C dat duoc mg/dL (mmol/L)

Rosensen RS Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279

Lancet 2005;366:1267-78; Lancet 2010; 376: 1658-69 LaRosa JC et al N Engl J Med 2005;352:1425-1435

(pw yes) demet wren

ms Số ‘a _ Tiền sử bệnh mach

te C0 vente 1333 3? _——— 283273246

Teen sáu: $3 oe ae oe = Tang huyét ap

‘soem te: as ø SER Oe

S trials with LDL cholesterol 3

reduction at 1 year >1-1 mmol/L || ”

Mean 1-year LDL cholesterol difference

The Lancet 2016, http://dx.doi.org/10.1016/ $0140-6736({16)31357-5

Tác dụng giảm biến cố tim mạch càng nhiều khi

LDL càng giảm và nguy cơ càng cao

The Lancet 2016, http://dx.doi.org/10.1016/ $0140-6736(16)31357-5

Vai trò giảm biến có tim mạch theo thời gian

Loi ich bao vé TM cua statin xuat hién trong nam dau tién

điều trị ® kéo dài lâu dai

The Lancet 2016, http://dx.doi.org/10.1016/ $0140-6736(16)31357-5

Tính an toàn của statin?

1 An toàn trên thận

v BN chưa có tiền sử suy thận?

v BN suy thận?

v Dùng lâu dài?

2 An toàn trên gan

3 Sự xuất hiện ĐTĐÐ mới

Vấn đề 1:

Tính an toàn của statin

trên THẬN như thế nào?

Patients with events, n a

"Rate per 1000 patient-years

* Nghién cwu meta-analysis tl 36 nghién ciru, 40.600 BN

-_ Liệu pháp điều trị hạ LDL-C tích cực với Rosuvastatin

không ảnh hưởng đến nguy cơ suy giảm chức năng thận

hay suy thận ở những bệnh nhân không có tiền sử suy thận hoặc suy thận nhẹ

Atherosclerosis 221 (2012) 471-477

ATV va RSV: cai thién MLCT va giam protein niéu

Cai thién MLCT

Savarese 2013

ATV va RSV

Wu va CS (2012): Meta- analysis trén 16 NC, n=24.278

Giảm xuất hiện protein

niệu mới:

ATV tương tự RSV

Giảm protein niệu:

ATV: Có RSV: Có

ATV > RSV

International Journal of Cardiology 167 (2013) 2482-2489 Circ J 2012; 76: 1259 - 1266

Cải thiện MLCT qua các mức liều của statin

MLCT cải thiện tốt nhất ở nhóm: rosuvastatin 10 - 20 mg và

N= 19.621 Bệnh nhân không rõ tiền sử suy thận on

Vai trò của statin đối với BN suy thận mạn

Table 2 | Effects of statins on lipid concentrations and renal function in patients with chronic kidney disease

Weighted mean difference (95%

HDL#high density lipoprotein; LOL=low density lipoprotein

*Multiply by 0.0259 to convert to mmol/l

†Multiply by 0.01 to convert to mmol/L

- Nghiên cứu meta-analysis, 50 nghiên cứu, n = 30.144 BN

- _ Statin giúp giảm có ý nghĩa: cholesterol toàn phần, LDL và

triglycerid

-Ồ Statin giúp giảm có ý nghĩa protein niệu / 24h

*- Statin không giúp tăng HDL có ý nghĩa và không cải thiện có ý nghĩa

mức lọc cầu thận

doi: 10.1136/bmj.39472.580984.AE

CKD 2-3 5046194 764/6211 0.69 (0.63, 0.77)” 24 (19-32)

Overall (J? = 46.3%, P= 0.011)

0.78 (0.71, 0.86) Weights are from random effects analysis

Muh Getot Wong et al European Heart Journal 2015, doi:10.1093/eurheartj/ehv393

Meta-analysis 1: 50 nghiên cứu; 30.144 BN Meta-analysis 2: 31 nghiên cứu; 48.429 BN

Tử vong do TM Giảm Không Không

Tổng biên có TM Giảm / Không | Khong

Biến cô ĐMVành Giảm Không Không

120 (1044 1284) 47 04(285) 46, -0.8 (28 8) 400(002 962) 29 -1(929) 28, -5.8 (9 13) 016(008 040) 1232021303) 1240 005(1303) 021(00%6 047, 2046 -155(376) 2031 -176 (479) 4.80 (-29.26, 15.66) 87.-74(843) 93 -06(679) 103(5.52.758) 29-031(104) 20 -134(122)

96026857524 21-46(435) 22 -354(465) 0.20 (-26.55, 26.15) 44-28(469) 19 -26(499) 275(47 303) 900 2(294) 900, -0 75 (2 88) 019(/012024) 7999 -129(193) 7697 -146 (191) 800(-2420 4020) 32.-12(629) 25 -92(605) 022(/004040) 9143 -343(567) 9136 -3656(578) 440(996 1466) 16 -1(178) 18, -5.4(11.6)

200 (-16 12 20 12) 31, 16 (354) 32, 14 (38) 1400(102 3496) 42 26(39.4) 40, 8 (39) 0.25(-0.05.0.55) 4161 -223(672) 4065 -048 (699) 9.38(1.13.1763) 72322256) 75 -616(254) 0.17(035.069) 58-042(154) 65 -059(15) 0.06(0.05.0.17) 3533,-0.02(2.38) 3663, -0.08 (233) 8.00 (-21.69,5.69) 20, -4(20) 20, 4 (24) 11.16(-16.02, 38.34)8,-087(29.2) 10.-12(293) 6.00 (-642 2042) 28.2 (27.5) 27,-4 (27.1) 042(017 101) 400016(507) 388, -026(3 16) 790(9596 25416) 34-124(3455) 33, -202(37) 400(674 1934) 22 26(194) 16, -22 (16 7) 10(203463) 12-16(41) 12 -31(416) 0.17(-002.036) 31116 -166(391) 3129 -193(1392) 0.42(0.23,061) 2356,0.71(327) 2363,029(3.37) 140(-477.757) 63-17(175) 43 -31(147)

27 39(-21.82, 76.60)7.-891(543) 10 -33(457) 300(319 919) 10 -4(721) 9 -7 (6.56) 024(0.06.042) 3139,-086(38) 3109 -11(353)

<2 17 (-18.48, 14 14) 39 -867(377) 41,-65(367) OA41(0.11,0.70) 54476 53721

Am J Kidney Dis 2016; http:

Meta-analysis trén 57 NC

n = 143.888 BN Statin cai thién MLCT

Statin lam cham

su giam MLCT

0,41ml/miní/

1,73m2 hang nam

s! year 0.15 mimirv'1.73er’: p 90.328

3 2 effect size (weighted mean difference) 3

«= Meta-analysis trén 20 NC (1966 — 2012), n = 6.452 BN suy than man

= Dung Statin 1 — 3 nam giúp cải thiện MLCT có ý nghĩa so với nhóm chứng!

D Nikolic et al / International Journal of Cardiology 168 (2013) 5437-5447

Kết luận về tính an toàn của statin trên thận

- Ở BN chưa có suy thận, atorvastatin và

rosuvastatin:

— Giúp cải thiện MLCT + giam protein niệu

— Tác dụng cải thiện MLCT và giảm protein niệu vẫn còn khi dùng lâu dài

- O'BN suy than man tinh, statin giúp

— Cai thiện biến cố tim mạch

— Giảm protein niệu

— Cải thiện MLCT kế cả khi dùng lâu dài

Vấn đề 2:

Tính an toàn của statin

trên GAN như thế nào?

—_—

Tác dụng phụ kinh điển tang men gan cua statin

Tỷ lệ tăng men gan, tôn thương gan: 1/100.000

ALT > AST trong vòng 3 tháng đầu

— Thường về bình thường mà không cần chỉnh liều

— Có thê không tăng trở lại khi thay sang statin khác

Men gan tăng > 3 lần giá trị cao nhất xảy ra <1% dân số chung và 2 — 3% bệnh nhân dùng liều statin tôi đa hoặc

kèm ezemtimide

Tăng men gan đơn độc không liên quan tới tốn thương

mô học của gan

Định luật Hy's: Nếu bilirubin nhỏ hơn 2 lần giá trị tôi da

thì ít nghĩ tới ngộ độc thuốc

Cardiol Clin 33 (2015) 257-265

The Lancet 2016, http://dx.đoi.org/10.1016/ S0140-6736(16)31357-5

Đánh giá tình trạng tăng men gan

- Nếu ALT/AST tăng gấp từ 1 - 3 lần giá trị cao nhất:

— Bilirubin toàn phần bình thường, CK bình thường ® bệnh gan

chuyên hoá không do rượu Có thê khởi đầu hoăc không cần

dừng statin

— Bilirubin gián tiếp tăng từ trước, CK bình thường ® Gilbert's +

bệnh gan chuyền hoá không do rượu Có thể khởi đầu hoặc không cần dừng statin

— Bilirubin gián tiếp hoặc trực tiếp mới tăng ® dừng statin

° _ Nếu ALT/AST tăng gấp > 3 lần giá trị cao nhất

— Dirng statin dé danh gia

Cardiol Clin 33 (2015) 257-265

Đánh giá tình trạng gan khi tăng men gan

Dừng các thuốc nghi ngờ gây tôn thương gan Đánh giá chức năng tống hợp của gan: albumin,

prothrombin

Thay đôi lối sống nếu béo phì, nghiện rượu

Xét nghiệm: viêm gan (virus, tự miễn), xơ gan

nguyên phát, hemorchormatosis, thiêu alpha1-

antitrypsin, benh Wilson

Siéu 4m danh gia giai phau gan

Tham do hinh anh hoac sinh thiét gan néu can

3 Clin Lipidol 2014;8:S47-57

Tác dụng của statin lên bệnh lý gan

Viêm gan C Ít khi tăng men gan mức nguy hiểm

Giúp giảm men gan

Cải thiện khả năng đáp ứng điều trị virus Bệnh viêm Thw nghiém trén atorvastatin, rosuvastatin, pravastatin: giam

nguyên phát Simvastatin va atorvastatin không làm tăng tác dụng phụ có y nghĩa

Statin + ezemtimide > 3năm không làm tăng ALT có ÿ nghĩa

Các thuốc hỗ trợ miễn dịch thường chuyên hoá qua CYP3A4

nén rosuvastain, pravastatinm pitavastatin hoac fluvastatin nên được chọn

Cardiol Clin 33 (2015) 257-265

Vấn đề 3:

Tính an toàn của statin

trên ĐTĐ như thế nào?

1"

Nguy cơ ĐTĐÐ va loi ich cua statin

Event and HR Placebo (n = 8901) _Rosuvastatin (n = 8901) Difference P-Value 1° CVD endpoint (All) 251 (2.8%) 142 (1.6%) —109 0001

1440/1640 (9.8)

3165/1707 (18.4) 212/1768 (12.0) 647/3706 (17.0) 77W3737 (ao) 1164/5908 (21.9)

3134/16 406 (19.1)

47/1736 (2.7) 358/3797 (0.4) 2009/3724 (5.6) 587/5390 (10.9)

OR (05% Ch

1.01 (0.76-1.34) 1.37 (0.94-2.01) 1.19 (1.02-1.38) 1.15 (0.95-1.40) 1.07 (0.95-1.21) 1.12 (1.04-1.22)

0.85 (0.72-1.01)

0.87 (0.72-1.07)

0.73 (0.06-0.82) 0.00 (0.72-0.00) 0.97 (0.88- 1.06)

Statin và nguy cơ xuất hiện DTD mới

Statin làm tăng nguy cơ xuất hiện DTD moi khoang 10 —

12%

Statin liêu cao dường như làm tăng nguy co DTD hơn

Loi ich tim mạch của statin có giá trị cao hơn so với

nguy cơ xuất hiện đái tháo đường

Thay đi lối sống nên được khuyến cáo đề làm giảm yếu

tố nguy cơ tim mạch và làm giảm sự gia tăng nguy cơ

DTD

BN có nguy cơ DTD nén được tâm soát glucose máu đói

và HbA1c khi khởi đầu statin, trong vòng 1 năm và không

can sau 3 nam

Cardiol Clin 33 (2015) 233-243

ition pas Teas Grose THỞ VN: 0X /AS4995G M-H, Fixed, 95% Cl

APCABS (Texas 1998 9 ?É 9 WĩI NƠI 62a se

CARDS 2004 © $7 ° ss? Not estenatne

Œ09-4 3 © 1002 9 1912 Not es anee

PITER 2008 1 2878 © 2817 SOCK 29490.12, 72.14 2

Pecersen 1994 1 $18) 9 %9 500% 294012 71801 s

PLAC~1 1995 ¢ @ 9 %3 Not estate

PROSPER 2002 © 2091 9 2913 Not estemabee

Subtotal O55 CO “au 8555 100.0% 2.93 10.30, 28.18) ¬—-

reoerier (724 1 Si8 9 1E” 014 29110971)

RuC-1 19% se a e 3 Not esteratie

Subtotal 5% CO oe $378 10008) = 1.03 0.91, ‘

Tote events $33 827

Heterogenety Ce « 288 a 4 OSL

Test for overs eect ï « 930 Ø « 061

1.14 Discontinsastens éue to adverse effects

Statin làm tăng thang điểm đánh giá Rối loạn chức năng cương dương

Heterogeneity Tau” = 2.83; chi = 19.81, df = 4 (P= 0.0005), l? = 80%

Test for overall effect: Z = 3.65 (P = 0.0003)

5 40 B 79, 7 01) 3.40 [2.13,4.67] bP 4.75 [3.67 5.83} ° 0.60 [-4.29, 5.49] + -0.37 [-2.81, 2.07] ‡ 3.27 (1.51, 5.02Ị |

10 50 6 50 100

Favours [experimental] Favours [control]

= Meta-analysis trén 7 NC, n = 586 BN rồi loạn chức năng cương dương

= 2 statin (atorvastatin va simvastatin) so voi nhóm chứng

= Két qua: statin lam tang diém đánh giá rối loạn chức năng cương dương, đặc biệt những bệnh nhân không đáp ứng với thuốc ức chế PDE5I

(sildenafil)

Asian Journal of Andrology (2014) 16, 461-466; doi: 10.4103/1008-682X.123678;

Tác dụng phụ

0.90 (0.64, 1.26)

15 091 173) LO? (0.77, 148)

101 (0.96, 1.05) 1.00 10.97, 1.04)

NOTE Wegtts are torn random effects aratyes

Faure sutr Fawn core

= Meta-analysis trén 8 NC,

n = 25.952 BN 265 tudi

“Giảm nguy cơ có ý nghĩa thống

kê: NMCT, NMCT không tử vong,

Monica Teng et al Drugs Aging2015 DOI 10.1007/s40266-015-0290-9

Statin cho bệnh nhân châu Á

° Không có nghiên cứu lâm sàng nào được thiết

kế đủ mạnh đề chứng minh cân giảm liều statin

cho BN châu Á

° Cân nặng, BMI, môi trường, chế độ ăn không

được đề cập ở các chủng tộc châu Á trong các

nghiên cứu lâm sàng

Pharmacogenomics (2011) 12(11), 1605-1615

Kết luận

¢ Statin dong vai tro quan trọng trong dự phòng tiên phát và thứ phát bệnh lý tim mạch

¢ Statin được chứng minh an toàn trên than (cả

BN suy thận hoặc BN không có tiên sử suy

than), gan, co