Thuốc kháng đông và xử trí biến chứng chảy máu khi dùng thuốc kháng đông

THUỐC CHỐNG ĐÔNG VÀ CHỐNG HUYẾT KHỐI • Thuốc chống ngưng tập tiểu cầu • Thuốc chống các yếu tố đông máu huyết tương • Thuốc tiêu sợi huyết và huyết khối... Thuốc chống ngưng tập tiểu

XỬ TRÍ QUÁ LIỀU THUỐC

CHỐNG ĐÔNG

TS Trần thị Kiều My

Bộ môn Huyết học Đại học Y Hà nội

Khoa Huyết học Bệnh viện Bạch mai

TS Trần thị Kiều My

Coagulation cascade

TIÊU SỢI HUYẾT

THUỐC CHỐNG ĐÔNG VÀ CHỐNG

HUYẾT KHỐI

• Thuốc chống ngưng tập tiểu cầu

• Thuốc chống các yếu tố đông máu huyết tương

• Thuốc tiêu sợi huyết và huyết khối

Thuốc chống ngưng tập tiểu cầu Đường sử

dụng

Xét nghiệm theo dõi

Nhóm thuốc ức chế Glycoprotein IIb/IIIa:

Nhóm ức chế receptor ADP /P2Y 12

Ticagrelor

Uống

TM TM+uống Uống

NTTC, phân tích chức năng TC bằng PFA,

ROTEM VerifyNow

ƯC ADP

Nhóm Prostaglandin analogue ( PGI2 ):

Beraprost ,

TM

NTTC, phân tích chức năng TC bằng PFA,

ROTEM VerifyNow

Nhóm ức chế COX:

Acetylsalicylicacid/Aspirin#Aloxiprin , Carbasalate,

calcium , Indobufen , Triflusal

Uống NTTC, phân tích

chức năng TC bằng PFA, ROTEM VerifyNow

Nhóm ức chế Thromboxane:

+ thromboxane synthase inhibitors

Dipyridamole ( +Aspirin ), Picotamide

+ receptor antagonist : Terutroban†

Uống NTTC, phân tích chức

năng TC bằng PFA,

ROTEM VerifyNow

Nhóm ức chế Phosphodiesterase:

Cilostazol , Dipyridamole , Triflusal

Uống NTTC, phân tích chức

năng TC bằng PFA,

ROTEM VerifyNow

Đặc tính gắn protein

Cơ quan thải trừ

Chống NTTC Aspirin Uống 1-2h 4-6h 80 – 90%, Thận

Clobidogrel Uống 1h 4 – 6h Phần lớn Thận, đường tiêu

hóa Ticargelor Uống 1-1,5h 2-8h 99,7% Đường tiêu hóa Kháng Vitamin

K

Sintrom Uống 1-3h ( td

sau 36-72h dùng)

8-11h (sau dừng thuốc còn td 2-3 ngày)

97% Thận, đường tiêu

hóa Heparin UFH Truyền TM 20-30p 1-6h Gắn tối đa

LMWH (Lovenox)

Tiêm dưới da 3-4h 18-24h Không gắn Thận

NOACs Dabigatran

(Pradaxa)

Uống 0,5-2h 12-14h 30% Thận

Rivaroxaban (Xarelto)

Uống 2-4h Trẻ: 5-9h

Già: 11-13h

92-95% Thận

Xử trí quá liều

 Nếu lâm sàng BN có chảy máu nghi ngờ do quá liều các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu, cần ngưng sử dụng thuốc

 Tìm các nguyên nhân khác song song với việc xử trí chảy máu

 Khi cần có thể cân nhắc truyền khối tiểu cầu cho bệnh nhân

 Nếu bệnh nhân dùng các thuốc tác động lên Glycoprotein IIb-IIIa hay ức chế Thromboxane, có thể dùng yếu tố VIIa tái tổ hợp nếu có chảy máu nặng (liều bolus truyền TM 90 µmg/kg, có thể lặp lại sau

2 – 6h đến khi ngừng chảy máu.)

THUỐC CHỐNG YẾU TỐ ĐÔNG MÁU

HUYẾT TƯƠNG

1 Nhóm thuốc kháng các yếu tố phụ thuộc

vitamin K

2 Heparin (UH, LMWH)

3 Nhóm thuốc kháng trực tiếp yếu tố IIa, Xa

(đường uống mới-DOACs)

4 Các thuốc khác

Development of anticoagulants

over the past century

Vitamin K antagonist

Antidote: Vitamin K,

HTTĐL, PCC.

Đặc tính gắn protein

Cơ quan thải trừ

Chống NTTC Aspirin Uống 1-2h 4-6h 80 – 90%, Thận

Clobidogrel Uống 1h 4 – 6h Phần lớn Thận, đường tiêu

hóa Ticargelor Uống 1-1,5h 2-8h 99,7% Đường tiêu hóa Kháng Vitamin

K

Sintrom Uống 1-3h ( td

sau 36-72h dùng)

8-11h (sau dừng thuốc còn td 2-3 ngày)

97% Thận, đường tiêu

hóa Heparin UFH Truyền TM 20-30p 1-6h Gắn tối đa

LMWH (Lovenox)

Tiêm dưới da 3-4h 18-24h Không gắn Thận

NOACs Dabigatran

(Pradaxa)

Uống 0,5-2h 12-14h 30% Thận

Rivaroxaban (Xarelto)

Uống 2-4h Trẻ: 5-9h

Già: 11-13h

92-95% Thận

Xử trí quá liều

o Đối với các chảy máu nguy hiểm đến tính mạng:

 BN cần nhập viện ngay và sử dụng phức hệ Prothrombin cô đặc (PCC), liều 25 –

50 u/kg

 5 mg vitamin K1 truyền tĩnh mạch

 Yếu tố VIIa tái tổ hợp không được khuyến cáo

 Huyết tương tươi đông lạnh được khuyến cáo khi không có các chế phẩm được chỉ định nêu trên

 Đối với chảy máu không nguy hiểm đến tính mạng:

 vitamin K1 truyền tĩnh mạch liều 1 – 3mg

 BN không có chảy máu:

 INR > 5.0: dừng 1,2 liều sau đó lập lại chống đông và giảm liều, tìm nguyên nhân

 INR > 8.0: vitamin K1 đường uống 1 – 5mg

Cơ chế tác động của UFH

Antidote: Protamine

sunfate (>80%)

Cơ chế tác động của LMWH

Antidote: Protamine sulfate (60%)

Đặc tính gắn protein

Cơ quan thải trừ

Chống NTTC Aspirin Uống 1-2h 4-6h 80 – 90%, Thận

Clobidogrel Uống 1h 4 – 6h Phần lớn Thận, đường tiêu

hóa Ticargelor Uống 1-1,5h 2-8h 99,7% Đường tiêu hóa Kháng Vitamin

K

Sintrom Uống 1-3h ( td

sau 36-72h dùng)

8-11h (sau dừng thuốc còn td 2-3 ngày)

97% Thận, đường tiêu

hóa Heparin UFH Truyền TM 20-30p 1-6h Gắn tối đa

LMWH (Lovenox)

Tiêm dưới da 3-4h 18-24h Không gắn Thận

NOACs Dabigatran

(Pradaxa)

Uống 0,5-2h 12-14h 30% Thận

Rivaroxaban (Xarelto)

Uống 2-4h Trẻ: 5-9h

Già: 11-13h

92-95% Thận

Protamine Sulfate

 1mg protamin sulphat có thể trung hoà được 100IU Heparin

 Protamin chỉ trung hoà được hiệu lực chống Thrombin nhưng không trung hoà được hiệu lực chống Xa của Heparin

 Các liều thông thường được sử dụng theo đường tĩnh mạch ở người lớn là:

• 3ml (= 3.000 UAH) protamin nếu sự trung hoà được thực hiện trong vòng 6 giờ đầu kể từ khi tiêm liều Heparin cuối cùng

• 2ml (= 2.000 UAH) protamin nếu sự trung hoà được thực hiện sau 6 giờ đầu kể từ khi tiêm liều Heparin cuối cùng

Có thể sử dụng lặp lại sau mỗi 2 hoặc 3 giờ cho đến 12 giờ sau nếu chưa trung hoà hết toàn bộ lượng Heparin

Thuốc kháng đông đường uống mới ( DOACs)

Dabigatran

Idarucizumab

Thrombin

Andexanet Alfa, ciraparantag

Rivaroxaban

Apixaban

Edoxaban

DOACs : General and specific

Cannot be used

Cannot be used

aPTT = activated partial thromboplastin time; dTT = diluted thrombin time; ECT = ecarin clotting time; INR =

international normalized ratio; FXa = coagulation Factor Xa; PT = prothrombin time;

Theo dõi đông máu và các xét

nghiệm Labo với DOACs

Không đòi hỏi theo dõi điều trị thường quy

Xét nghiệm về các tác dụng của thuốc khi:

Trước mổ hoặc các thủ thuật xâm nhập

Chấn thương

Nghi ngờ quá liều – tương tác thuốc, suy thận

Bệnh nhân có chảy máu

Chảy máu nặng –Tác dụng quá mức của thuốc

Chảy máu do nồng độ thuốc quá cao hay do lý do khác?

Khi bệnh nhân chảy máu

Tìm nguyên nhân chảy máu

Kiểm tra đếm tế bào máu, đông máu, chức năng thận, chức năng gan

Thời điểm dùng thuốc cuối cùng - có sự liên quan nào với tác dụng chống đông của DOACs?

Ngừng ngay loại thuốc DOACs đang dùng

Xác định vị trí và mức độ chảy máu

Cứu chữa tích cực

Ngăn chặn tác dụng chống đông của thuốc

• Dabigatran có thể lọc được vì nó gắn khá lỏng lẻo

với protein huyết tương(∼35%)

• Mức độ loại bỏ của thuốc trung bình - 62% sau 2

h và 68% sau 4h

• Rivaroxaban/Apixaban – gắn rất mạnh với

albumin, KHÔNG lọc được

Loại trừ tác dụng của DOACs

• Antidote tuỳ loại chống đông

• Huyết tương, HT tươi đông lạnh, tủa lạnh sẽ không

ngăn chặn được DOAC vì nó sẽ ức chế ngay thrombin / yếu tố Xa trong chế phẩm truyền vào

• Chất có tiềm năng để ngăn chặn được là yếu tố VIIa

tái tổ hợp, phức hợp prothrombin cô đặc (4Factor PCC) , Feiba

Antidote

 Dabigatran: Idarucizumab (Praxbind)

• Bản chất: Là mảnh Fab từ kháng thể đơn dòng được tìm thấy ở người được điều trị Dabigatran

• Cơ chế: Ức chế hoàn toàn tác dụng của dabigatran in vitro và in

vivo

• Liều: duy nhất 2,5g/50ml x 2 lọ IV (5g bolus IV)

 Các thuốc ức chế trực tiếp Xa (Rivaroxaban, Apixaban, Endoxaban):

Andexanet Alfa (PRT064445-Andex Xa), Ciraparantag (PER977)

Andexanet Alfa

• Bản chất: Là protein tái tổ hợp ở dạng bất hoạt của yếu tố Xa

• Cơ chế: Có tác dụng gắn vào tất cả các loại chất ức chế yếu tố

Xa Tùy theo liều mà có thể ngăn chặn tác dụng ức chế yếu tố Xa của các loại thuốc Dùng cho các chất ức chế FXa và LMWHs và fondaparinux)

• Liều: bolus 400 mg IV

Ciraparantag: còn đang trong quá trình nghiên cứu.

Chiến lược điều trị khi có chảy máu trong khi sử

Bù dịch và hỗ trợ về huyết động nếu giảm thể tích tuần hoàn Truyền chế phẩm máu (nếu mất máu hoặc giảm tiểu cầu hoặc rối loạn đông máu)

Cân nhắc Tranexamic acid Uống than hoạt tính

Lọc máu với Dabigatran

•Antidote

 r VIIa

PCCs

Feiba

Các thuốc tiêu sợi huyết

 Khả năng ly giải cục đông của Streptokinase lần đầu tiên được ghi nhận vào năm 1930

 Các thuốc tiêu sợi huyết được điều trị trong NMCT cấp từ 1980

 Các thử nghiệm lâm sàng đã cho thấy lợi ích của việc điều trị tiêu sợi huyết cho BN NMCT cấp có ST chênh trong 12 giờ đầu

Cơ chế tác dụng

Chỉ định

Nhồi máu cơ tim cấp (AMI)

Huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT)

Thuyên tắc phổi (PE)

Cơn thiếu máu cục bộ cấp tính (AIS) Viêm tắc động mạch ngoại biên

Tắc của các ống thông tiểu

Các thuốc tiêu sợi huyết

Đặc điểm SK APSAC UK SCUPA rtPA

Half-Life (min) 23 90 16 7 5 Fibrin-Selective + + ++ ++++ +++ Duration of

Infusion 60 min 2-5 m 5-15 m Hours Hours Antigenicity Yes Yes No No? No? Incidence of

Reperfusion (%) 60-70 60-70 60-70 60-70 60-70 Frequency of

Reocclusion (%) 15 10 10 NA 20 Fibrinogenolysis ++++ ++++ +++ ++ ++ Platelet Activation +++ +++ 0 ? ++++

Xét nghiệm theo dõi

Đông máu cơ bản: PT , Fibrinogen

Định lượng Plasminogen

Extem, Aptem

Các thuốc ức chế tiêu sợi huyết

Aminocaproic Acid & tranexamic acid

Có cấu trúc tương tự Lysine

Cơ chế: Ức chế sự hoạt hóa Plasminogen

Liều: 10mg/kg x 3-4 lần/ngày, giảm liều với BN suy thận

Aprotinin

Là chất ức chế Enzym Serine protease

Cơ chế: ức chế sự tiêu fibrin do tạo phức với plasmin

Liều: 2000000 KUI tiêm TMC >20p sau đó truyền TM liên tục 500000 KUI/h hoặc

1000000 KUI tiêm TMC >20p sau đó truyền TM liên tục

250000 KUI/h

Xử trí quá liều

Dừng ngay việc sử dụng thuốc

Sử dụng các thuốc chống tiêu sợi huyết nếu tình trạng chảy máu lâu cầm, cân nhắc giữa lợi ích cầm

Cân nhắc dùng Cryo, fibrinogen pure nếu có fibrinogen giảm <1g/l hoặc lâm sàng bệnh nhân có biểu hiện chảy máu nặng nề (mỗi đơn vị Cryo sẽ nâng fibrinogen lên 5-10mg/dL)

Các biện pháp có thể áp dụng tại Việt Nam

 Giảm hấp thu: Than hoạt

 Tăng thải trừ: Tăng cường bài niệu, nhuận tràng,

lọc máu, thẩm phân phúc mạc

Yếu tố VIIa

 Antidote: Protamine Sulfate, Vitamin K

 Thuốc ức chế tiêu sợi huyết: Aminocaproic Acid &

tranexamic acid, Aprotinin

Tài liệu tham khảo

Flying Doctor Service, Queensland Govemment

2 Hillarp A et al (2011), Effects of the oral, direct factor Xa inhibitor

rivaroxaban on commonly used coagulation assays

Anticoagulation Activity of Rivaroxaban: ANNEXA-R”

of Michigan Medical School (2015), “Thrombolytic Agents”