Nhìn nhận giá trị thuốc ức chế thụ thể angiotensin trong bảo vệ cơ quan đích ở bệnh nhân tăng huyết áp l

1 GIÁ TRỊ CỦA ỨC CHẾ THỤ THỂ ANGIOTENSIN TRONG BẢO VỆ CƠ QUAN ĐÍCH Ở BỆNH NHÂN TĂNG HUYẾT ÁP B ỆNH VIỆN TWQĐ 108... 6 Chi ến lược tiếp cận đơn trị liệu hoặc ph ối hợp thuốc từ đầu E

1

GIÁ TRỊ CỦA ỨC CHẾ THỤ THỂ ANGIOTENSIN

TRONG BẢO VỆ CƠ QUAN ĐÍCH

Ở BỆNH NHÂN TĂNG HUYẾT ÁP

B ỆNH VIỆN TWQĐ 108

2

- 1960: Dang Van Chung et al.: Hypertension among adult population in Northern Vietnam

- 1992: Tran Do Trinh et al.: Hypertension among Vietnamese people aged 18 years and over

- 2002: Truong Viet Dung et al.: Hypertension among Vietnamese adults aged 25 to 64 years old National

Health Survey 2001 – 2002

- 2008: Our survey.: Hypertension and its risk factors among Vietnamese adults aged 25 years and over

Xu hướng tỷ lệ mắc THA tại Việt Nam

(Source: Hypertension in Vietnam: NATIONAL TARGETED PROGRAMME – Report published -2012)

Vi ệt Nam: Chỉ 36.3% bệnh nhân THA được điều trị

đ ạt huyết áp mục tiêu

* Dân số từ 40−69 tuổi (N=1 triệu người)

Lewington S et al Lancet 2002;60:1903−1913

T ỉ lệ tử vong do bệnh tim mạch tăng gấp đôi

* Epidemiologic studies, not clinical trials of HTN agents

BP, blood pressure; IHD, ischemic heart disease

Lewington S et al Lancet 2002;360:1903-1913

6

Chi ến lược tiếp cận đơn trị liệu hoặc

ph ối hợp thuốc từ đầu (ESC 2013)

Cần chuyển từ chiền lược ít quyết liệt sang chiến lược điều trị quyết liệt hơn một khi đích HA chưa khống chế được

(IIbC)

Lựa chọn giữa

Đơn trị liệu Phối hợp 2 thuốc

Tiếp tục dụng nhóm này với liều

tối đa

Kết hợp thêm thuốc khác liều tối đa

THA nhẹ/

nguy cơ ít

THA nhiều hoặc BN nguy cơ cao

Thêm thuốc thứ 3

Kết hợp 3 thuốc với liều tối đa

Tiếp tục phối hợp

2 thuốc trên với liều tối đa

Chuyến sang phối hợp khác

7

Ph ối hợp thuốc hạ áp theo ESH/ESC - 2013

Mancia et al J Hypertens 2009;27:2121–2158; Mancia et al J Hypertens 2013;31:1281–135 7

Lợi tiểu

Ức chế thụ thể angiotensin

Ức chế kênh canxi

Ức chế men chuyển

Lợi tiểu

Ức chế thụ thể angiotensin

Ức chế kênh canxi

Ức chế men

chuyển Chẹn ß

giao cảm

8

CH ỌN THUỐC HẠ ÁP THEO CHỈ ĐỊNH BẮT BUỘC - ESC 2013

9

Hiệu quả hạ áp tương đương Giảm tác dụng phụ ho

Ann Intern Med 2008;148:16-29

RENIN INHIBITOR

11

Adapted from Willenheimer R et al Eur Heart J 1999; 20(14): 9971008, Dahlưf B J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S37S44,

Daugherty A et al J Clin Invest 2000; 105(11): 16051612, Fyhrquist F et al J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S19S24, Booz

GW, Baker KM Heart Fail Rev 1998; 3: 125130, Beers MH, Berkow R, eds The Merck Manual of Diagnosis and Therapy 17th

ed Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories 1999: 16821704, Anderson S Exp Nephrol 1996; 4(suppl 1): 3440,

Fogo AB Am J Kidney Dis 2000; 35(2):179188

*preclinical data

LV = left ventricular; MI = myocardial infarction; GFR = glomerular filtration rate

Xơ vữa mạch*

Co mạch Dày thành mạch Rối loạn chức năng nội mạc

Dày thất trái

Xơ hóa (fibrosis) Tái cấu trúc bệnh lý (Remodeling)

Chết tế bào theo chương trình (Apoptosis)

CÁCH TÁC ĐỘNG

12

- Dãn mạch

- Ức chế tăng trưởng

- Tăng trương lực giao cảm

- Tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu

- Ứ muối Na+

- Kích thích tiết aldosterone

- Tăng sinh tế bào cơ tim

TÁC ĐỘNG CỦA ANGIOTENSIN II TRÊN

CÁC THỤ THỂ AT1 VÀ AT2

ANGIOTENSIN II

ARB

AT1 RECEPTOR BLOCKER

13

Hiệu quả giảm kết cục tim mạch cho BNTHA

của các thuốc tác động trên hệ RAA

so với các thuốc non-RAA

HOPE (n=9,297)

ALLHAT (n=33,357)

LIFE (n=9,193)

VALUE (n=15,245)

ASCOT (n=19,342)

–3 to –5 mmHg

RAAS regimen

Non-RAAS regimen

RAAS regimen

End point:

CV death –22% No difference –13% No difference –24%

Weir M, J Clin Hypertens 2006;8:99–105

14

Ch ế độ điều trị Hệ RAA so với không thuộc Hệ RAA :

Tác đ ộng trên các tiêu chuẩn thay thế của kết quả tim mạch

Surrogate

Measures

HOPE n=9,297

ALLHAT n=33,357

LIFE n=9,9193

VALUE n=15,245

ASCOT n=19,342

Thoái lui của

Weir MR J Clin Hypertens 2006: 8: 99-105

16

Tái ho ạt hóa Angiotensin II / Giải phóng Aldosterone

Mức ACE- , Angiotensin II- và Aldosterone huyết tương

n.d Thấp /bình thường Tăng

ACE 33% 34% 34%

Angiotensin II 31% 49% 15%

Aldosterone 61% 38%

MacFayden et al 1999 Heart 82:57-61

-

Ít nhất 1/3 bệnh nhân dùng ƯCMC kéo dài

n.d :non-detectable

17

Huang XR et al 2003 JASN 14:1738-1747

Control Hyp DN Norm DN

Chymase tăng trên b ệnh thận - đái tháo đường

Mẫu sinh thiết trên 44 bệnh nhân với

nồng độ creatinine huyết thanh 4 mg/dl

Hyp DN – hypertensive diabetic nephropathy

Norm DN – normotensive diabetic nephropathy

3 nghiên c ứu cột mốc của Losartan trên

14552 b ệnh nhân

LIFE (9193 bệnh nhân): Losartan vs Atenolol

NC mù đôi, ngẫu nhiên, nhóm song song

 BN 55-80 tuổi ( HA 160-200/95-115 mmHg) và LVH

 Kết cục chính: Phối hợp tử vong, NMCT và đột quỵ)

 Thời gian NC: 4 năm

Losartan gi ảm được nhiều biến cố tim

m ạch và tử vong hơn Atenolol và dung

n ạp tốt hơn

HEAAL (3846 bệnh nhân): Losartan 50 ms vs Losartan 100mg

 NC ngẫu nhiên mù đôi

 BN suy tim NYHA II-IV, EF<40%, không dung nạp ACE

 Kết cục chính: tử vong hoặc nhập viện do suy tim

 Thời gian NC: 4.7 năm

Losartan 150mg /ngày giảm tỉ lệ tử vong ho ặc nhập viện do suy tim so

v ới losartan 50mg/ngày

RENAAL (1513 bệnh nhân): Losartan 50-100mg vs Placebo

 NC ng ẫu nhiên, mù đôi

 BN ĐTĐ type 2 và bệnh thận

 Kết cục chính: phối hợp tăng gấp đôi creatinine,

ESRD, hoặc tử vong

 Thời gian NC: 3.4 năm

Losartan cải thiện có ý nghĩa các kết

c ục trên thận, bên cạnh tác dụng hạ

áp cho bn ĐTĐ type2 và b ệnh thận

V ị trí Losartan trong các hướng dẫn

d ẫn ACCF/AHA

2013 v ề điều trị suy tim

Internal data

C ập nhật trong

h ướng dẫn ESC 2012

v ề điều trị suy tim

22

The Framingham Heart Study

Cupples LA, D’Agostino RB NIH Publication No 87-2703, Feb 1987

23

*P<0.05 vs beta-blockers.

Klingbeil AU et al Am J Med 2003;115:41-46.

Phân tích gộp 80 nghiên cứu liên quan 3767 bệnh nhân

mức giảm huyết áp tương đương

-14 -12 -10 -8 -6 -4 -2

The Losartan Intervention For Endpoint Reduction

in Hypertension Study

An investigator initiated community-based study

in 945 sites in 7 countries enrolling 9,193 patients

Steering Committee Chair/Vice-Chair: B DahlÖf, D Devereux

European/US Coordinators: S.E Kjeldsen, S Julius

Data and Safety Monitoring Committee Chair: J Kjekshus

Clinical Endpoint Classification Committee: D Levy, K Thygesen

LIFE

Dahlöf B et al Am J Hypertens 10:705  713, 1997

25

B ệnh nhân tăng HA ( HA 160-200/ 95-115 mm Hg)

và phì đ ại thất trái

Atenolol Beta-blocker

Tăng liều đến khi huyết áp <140/90 mm Hg

(n=4,588)

Losartan Angiotensin II antagonist

Tăng liều đến khi huyết áp <140/90 mm Hg

(n=4,605)

Theo dõi >4 năm – Thời gian theo dõi trung bình 4.8 năm

Tử vong tim mạch, Nhồi máu cơ tim, Đột quỵ

Thiết kế nghiên cứu LIFE

Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003

*Other antihypertensives excluding ACEIs, A II antagonists, beta-blockers

Năm

2

Năm 2.5

Năm

3

Năm 3.5

Adapted from Dahl ư f et al Am J Hypertens 1997;10:705 – 713

Thiết kế nghiên cứu LIFE

Chỉnh liều để đạt mức HA mục tiêu <140 / 90 mmHg

- 13%

Nghiên c ứu LIFE:

*p=0.021 adjusted for baseline LVMI and baseline and in-treatment BP

Adapted from Devereux et al Circulation 2004;110(11):1456–1462

Thay đổi so với mức nền

Bệnh nhân tăng huyết áp kèm phì đại thất trái (chẩn đoán xác định trên ECG):

 Tăng huyết áp tâm thu đơn thuần (ISH) 1

 Đái tháo đường 2

 Rung nhĩ (AF) 3

 Không có bệnh mạch máu rõ ràng trên lâm

sàng 4

1 Kjeldsen SE et al JAMA 2002;288:1491-1498 2 Lindholm LH et al Lancet 2002;359:1004-1010

3 Dalhưf B et al Presented at the European Society of Cardiology Congress; Berlin, Germany;

August 31–September 4, 2002 Poster 2163 4 Devereux RB et al American Heart Association

Scientific Sessions; Chicago, IL, USA; November 17–20, 2002 Oral presentation

LIFE

1 Kjeldsen SE et al JAMA 2002;288:1491-1498

No significant difference in MI vs atenolol

Đột quỵ tử vong và không tử vong

1 Lindholm LH et al Lancet 2002;359:1004-1010

Unadjusted risk reduction 21.8%, p = 0.190

- 21%

Đột quỵ tử vong và không tử vong

Losartan Atenolol

P=0.001

Tỉ lệ 13.0/1000 BN-năm

Tỉ lệ 17.4/1000 BN-năm

1 Dalhöf B et al Presented at the European Society of Cardiology Congress; Berlin, Germany; August 31–September 4, 2002 Poster 2163

Đột quỵ tử vong và không tử vong

LIFE: ECHO–LVMI

*p=0.021 adjusted for baseline LVMI and baseline and in-treatment BP

Adapted from Devereux et al Circulation 2004;110(11):1456–1462

Change from baseline to year in LIFE

Losartan làm giảm tác dụng hạ Kali máu do HCTZ

Losartan 50

Adapted from Soffer et al Hypertension 1995;26:112–117

Losartan làm giảm tác dụng tăng Acid Uric máu

do HCTZ

Adapted from Soffer et al Hypertension 1995;26:112–117

HCTZ 25 Losartan 50 + HCTZ 25 Losartan 100 + HCTZ 25

End Stage renal disesease

Years from diagnosis of diabetes

C ơ chế THA dẫn đến tổn thương cầu thận

và xu ất hiện Protein niệu

Ang II

Tăng áp lực cầu thận

Chức năng thay đổi:

• Giảm GFR

• Protein niệu

Cấu trúc thay đổi:

• Thay đổi màng đáy cầu thận

• Tăng sinh mầm gian mạch

• Xơ hóa cầu thận

• Xơ hóa ống kẽ thận

Tăng áp lực máu

H ậu quả của tổn thương thận khi THA

Hậu quả cuối cùng

Modified from Bakris et al Am J Kidney Dis 2000;36:646-661

H ạ HA làm chậm tiến triển của bệnh thận mãn tính

0 -2 -4 -6

-8

-10

-12

-14

Effects of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists on mortality and renal outcomes in diabetic nephropathy: systematic review_Giovanni F M Strippoli, et al_BMJ, doi:10.1136/bmj.38237.585000.7C (published 30 September 2004)

Hi ệu quả của ARB so với giả dược đối với nguy cơ

ti ến triển từ microalbumin niệu tới macroalbumin niệu

Effects of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists on mortality and renal outcomes in diabetic nephropathy: systematic review_Giovanni F M Strippoli, et al_BMJ, doi:10.1136/bmj.38237.585000.7C (published 30 September 2004)

Hi ệu quả của ARB so với giả dược trên chức năng thận

Hi ệu quả của ARB so với giả dược trên sự thoái lui từ

microalbumin ni ệu về không có albumin niệu

Effects of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists on mortality and renal outcomes in diabetic nephropathy: systematic review_Giovanni F M Strippoli, et al_BMJ, doi:10.1136/bmj.38237.585000.7C (published 30 September 2004)

Các th ử nghiệm lâm sàng

Kiê ̉m soát huyết áp và biến chứng thận

Normoalbumiuria

Primary prevention Secondary prevention

IDNT RENAAL

ACEIs ARBs BOTH

T1DM

T2DM

RENAAL Reduction of Endpoints in NIDDM with

the AII Antagonist Losartan

An investigator-initiated, multicenter, double-blind, randomized,

placebo-controlled study to evaluate the renal protective

diabetes and nephropathy

• Steering Committee Chair B M Brenner, MD

• Data and Safety Monitoring Committee Chair C E Mogensen, MD

• Clinical Endpoint Adjudication Committee Chair S Haffner, MD

• Coordinating Center: Merck Research Labs Study Director S Shahinfar, MD

Adapted from Brenner BM et al J Renin-Angiotens-Aldoster Syst 2000;1(4):328-334;

Brenner BM et al N Engl J Med 2001; 345(12):861-869

*Lower limit 1.5 mg/dl (133 µmol/L) in male patients >60 kg

Adapted from Brenner BM et al J Renin-Angiotens-Aldoster Syst 2000;1(4):328-334

Nghiên cứu RENAAL

>300 mg/g hoặc đạm niệu 24 giờ > 500 mg

 Serum creatinin:

1.3-3.0 mg/dL 115-265 µmol/L*

qd=once daily

*CT=conventional therapy: Open-label calcium-channel blocker, diuretic, beta blocker, alpha blocker, or centrally acting agents

Adapted from Brenner BM et al J Renin-Angiotens-Aldoster Syst 2000;1(4):328-334

Losartan 100 mg qd (+CT)

Placebo (+CT)

Huyết áp đáy mục tiêu:

8 wk

6 wk

Theo dõi 3.4 năm

Thiết kế Nghiên cứu RENAAL

17% dân số nghiên cứu là người Châu Á

50

sCr=serum creatinine; RR=risk reduction

Adapted from Brenner BM et al N Engl J Med 2001;345(12):861-869

Nghiên c ứu RENAAL

Losartan gi ảm 35% protein niệu

Proteinuria measured as the urine albumin:creatinine ratio from a first morning void

Adapted from Brenner BM et al N Engl J Med 2001;345(12):861-869

52

Nghiên c ứu RENAAL:

K ết quả trên nhóm bệnh nhân châu Á

Adapted from Chan JCN et al Diabetes Care 2004; 27:874–879

36%

Losartan giảm 36% bệnh thận giai đoạn cuối hoặc gấp đôi creatinine máu -35%

Losartan gi ảm 35% kết cục

ph ối hợp

Nghiên c ứu RENAAL:

Losartan gi ảm 47% protein niệu trên nhóm BN châu Á

NC RENAAL: B ảo vệ thận ở mọi giai đoạn bệnh của bệnh

th ận đái tháo đường

Remuzzi G., J Am Soc.Nephrol,15:3117-3125,2004

Losartan

Control

Hiệu quả của Losartan trên microalbumin niệu

Yan Miao; Hypertension 2011;58:2-7

Hi ệu quả giảm acid uric của Losartan

M ối liên quan giữa SUA và biến cố thận

Yan Miao; Hypertension 2011;58:2-7

58

Miao Y et al Hypertension 2011;58:2-7 Curr Med Res Opin 2004; 20(3)

Mean uric acid level during follow-up among pts in the losartan

and placebo groups (RENAAL post-hoc analysis)

Gi ảm acid uric trên nhóm dùng Losartan

2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure

Liều khởi đầu và liều đích trong điều trị suy tim EF% giảm

European Heart Journal, doi:10.1093/eurheartj/ehw128

61

HEAAL

Konstam MA et al, Lancet 2009; 374: 1840 –48

Tiêu chí chính: Tử vong hay nhập viện do suy tim

Thiết kế Nghiên cứu HEAAL

63

Nghiên cứu HEAAL:

Kết quả trên tiêu chí chính tử vong hoặc nhập viện vì suy tim

64

Kết luận

 Tỷ lệ mắc bệnh THA ngày càng gia tăng và kiểm soát còn khó khăn

 Nhóm thuốc ức chế thụ thể angiotensine 2 có hiệu quả hạ

áp tương đương các nhóm thuốc khác và ít tác dụng phụ

 Losartan giúp cải thiện tiên lượng, bảo vệ mạch máu ở những bệnh nhân nguy cơ tim mạch cao : phì đại thất trái, đái tháo đường, bệnh thận mạn, suy tim

65

XIN CẢM ƠN!