Nghiên cứu tổng hợp một số thiosemicarbazon của quinolin 4 (1h) on thế

Ngày nay cùng với sự phát triển mạnh mẽ của khoa học kỹ thuật nói chung và hoá học nói riêng, hoá học về tổng hợp các hợp chất hữu cơ cũng ngày càng phát triển nhằm tạo ra các hợp chất p

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

THIOSEMICARBAZON CỦA QUINOLIN-4(1H)-ON THẾ

LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC

Hà Nội – Năm 2015

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

THIOSEMICARBAZON CỦA QUINOLIN-4(1H)-ON THẾ

Chuyên ngành: Hóa hữu cơ

Mã số: 60440114

LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC

Cán bộ hướng dẫn: TS Trần Thị Thanh Vân

GS.TS Nguyễn Đình Thành

Hà Nội – Năm 2015

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành luận văn này, trước tiên cho em gử i lời cảm ơn chân thành tới

TS Trần Thị Thanh Vân và GS.TS Nguyễn Đình Thành đã giao đề tài, tận tình hướng dẫn và chỉ bảo em trong suốt thời gian thực hiện luận văn tốt nghiệp

Em cũng xin chân thành cảm ơn các Thầy, cô trong bộ môn Hoá Hữu Cơ, các anh chị, các bạn và các em trong phòng Tổng Hợp Hữu Cơ I đã luôn tạo điều kiện, động viên, trao đổi và giúp đỡ em hoàn thành luận văn tốt nghiệp này

Hà Nội, tháng 12 năm 2015

Học viên

Phạm Mai Chi

IR : Infrared Spectroscopy (Phổ hồng ngoại)

MS : Mass Spectrometry (Phổ khối lượng)

1H-1H COSY : 1H-1H Correlated Spectroscopy (Phổ tương quan 1 H- 1 H)

1

H NMR :1H-Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân

proton)

HMBC : Heteronuclear Multiple Bond Coherence (Phổ tương tác xa 13 C- 1 H)

HSQC :Heteronuclear Single Quantum Correlation (Phổ tương tác gần 13

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1 Một số dẫn xuất của hợp chất 2-metylquinolin-4(1H)-on 32

Bảng 3.2 Một số dẫn xuất của hợp chất

DANH MỤC HÌNH

Hình 3.1 Phổ IR của 2-methylquinolin-4-ol (3a) 33 Hình 3.2 Phổ IR của 2,8-dimethylquinolin-4-ol (3b) 34 Hình 3.3 Phổ IR của 2,7-dimethylquinolin-4-ol (3c) 35 Hình 3.4 Phổ 1H NMR của 2-methylquinolin-4-ol (3d) 36 Hình 3.5 Phổ 13C NMR của 2-methylquinolin-4-ol (3e) 37 Hình 3.6 Phổ IR của 4-hydroxy-2-methylquinolin-3-carbaldehyd (3f) 38 Hình 3.7 Phổ IR của 4-hydroxy-2,8-dimethylquinolin-3-carbaldehyd

48

Hình 3.16 Phổ 1H NMR của hợp chất

2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2,8-dimethylquinolin-3-methylen)amino-β-D-glucopyranose (3j’)

49

Hình 3.17 Phổ 13C NMR của hợp chất

2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2,8-dimethylquinolin-3-methylen)amino-β-D-glucopyranose (3k’)

50

Hình 3.18 Phổ COSY của hợp chất

2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2,8-dimethylquinolin-3-methylen)amino-β-D-glucopyranose (3n’)

51

Hình 3.19 Phổ HMQC của hợp chất

2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2,8-dimethylquinolin-3-methylen)amino-β-D-glucopyranose (3m’)

52

Hình 3.20 Phổ HMBC của hợp chất

2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2,8-dimethylquinolin-3-methylen)amino-β-D-glucopyranose (3p’)

52

1.3 TỔNG QUAN VỀ CÁC 2-METYLQUINOLIN-4(1H)-ON THẾ 18

1.3.1 Giới thiệu về các 2-metylquinolin-4(1H)-on thế và dẫn xuất 18

2.4 Tổng hợp các dẫn xuất của 4-hydroxy-2-methylquinolin-3-carbaldehyd

thế với D-glucosamin hydrochloride

29

3.2 Tổng hợp một số 4-hydroxy-2-methylquinolin-3-carbaldehyd thế 37 3.3 Tổng hợp các dẫn xuất của 4-hydroxy-2-methylquinolin-3-carbaldehyd

thế với D-glucosamin

41

TÀI LIỆU THAM KHẢO 52

MỞ ĐẦU

Từ thời xa xưa, người ta đã biết điều chế và sử dụng một số hợp chất hữu cơ trong đời sống như: giấm, chất màu hữu cơ, rượu etylic Ngày nay cùng với sự phát triển mạnh mẽ của khoa học kỹ thuật nói chung và hoá học nói riêng, hoá học

về tổng hợp các hợp chất hữu cơ cũng ngày càng phát triển nhằm tạo ra các hợp chất phục vụ cho đời sống của con người, đặc biệt là các chất có hoạt tính sinh học cao đối với cơ thể người và sinh vật Các hợp chất này ngày càng trở nên có ý nghĩa quan trọng và được áp dụng vào lĩnh vực y học chữa trị các căn bệnh hiểm nghèo, nâng cao sức khỏe cho người và động vật

Như chúng ta đã biết, quinolin-4(1H)-on là hợp chất hữu cơ đi từ dẫn xuất của quinolon với hoạt tính sinh học cao, chẳng hạn như chống viêm, kháng nấm, kháng khuẩn, có trong thuốc chống co giật, giảm đau [6, 17]…Ngoài ra các dẫn xuất của quinolon được sử dụng như chất xúc tác, chất ức chế ăn mòn, chất bảo quản Đây còn là hợp chất trung gian trong quá trình tổng hợp các chất có hoạt tính sinh học cao Chính vì vậy hợp chất này đã được các nhà khoa học nghiên cứu và gắn thêm những nhóm thế khác nhau để được những hợp chất có hoạt tính sinh học

đa dạng phong phú Một số dẫn xuất của quinolon được phân lập từ thiên nhiên, hoặc cũng có thể tổng hợp theo phương pháp tổng hợp toàn phần

Người ta còn biết rằng, thiosemicarbazon là họ các hợp chất quan trọng có nhiều hoạt tính sinh học đa dạng như khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut, chống ung thư [9], chống sốt rét, ức chế ăn mòn và chống gỉ sét [11,19] Sở dĩ

họ thiosemicarbazon của monosaccaride có hoạt tính sinh học là do có hợp phần phân cực monosaccaride làm cho các hợp chất này dễ hoà tan trong các dung môi phân cực như nước, ethanol…Ngoài ra, các dẫn xuất của thiosemicarbazon còn có khả năng tạo phức với nhiều kim loại Những phức chất này cũng có hoạt tính sinh học như hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut và chống ung thư Mặt khác, các dẫn xuất của carbohydrat là những hợp chất quan trọng có mặt trong nhiều phân tử sinh học như acid nucleic, coenzym, thành phần cấu tạo của một số virut, một số vitamin nhóm B Do đó, các hợp chất này không những chiếm vị trí đáng kể trong y dược học mà nó còn đóng vai trò quan trọng trong nông nghiệp nhờ

khả năng kích thích sự sinh trưởng, phát triển của cây trồng, ức chế sự phát triển hoặc diệt trừ cỏ dại, sâu bệnh Chính vì vậy ngày nay càng nhiều các hợp chất thiosemicarbazon đã được tổng hợp và nghiên cứu tính chất [14]

Với mục đích góp phần vào việc nghiên cứu về lĩnh vực hoá học của các monosacarid, đã tiến hành nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của 4-hydroxy-2-methylquinolin-3-carbaldehyd thế với D-glucosamin hydrochloride Để thực hiện mục đích này, luận văn đã thực hiện một số nhiệm vụ chính sau:

+ Tổng hợp một số quinolin-4-ol thế

+ Tổng hợp một số dẫn xuất của quinolin-4-ol

+ Tổng hợp một số dẫn xuất N-(4-hydroxy-2-methylquinolin-3-yl)methylen D-Glucosamon từ 4-hydroxy-2-methylquinolin-3-carbaldehyd thế với D-glucosamin hydrochloride

Nghiên cứu cấu trúc các dẫn xuất đã tổng hợp được bằng phương pháp phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H NMR và 13C NMR) và phổ 2 chiều (COSY, HSQC, HMBC)

Chương 1- TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID

1.1.1 Tổng hợp thiosemicarbazid

Thiosemicarbazid là hydrazide của acid thiocarbamic Nó tồn tại ở dạng tinh thể màu trắng, có điểm nóng chảy 183C và độ tan trong nước khoảng 10% [1,3] được tổng hợp bằng các cách sau đây:

1.1.1.1 Phản ứng của isothioxyanat và hydrazin

R4

S N

R3

S N

R1H

R4

N N

S NH

R1

R3

NaBH4

1.1.1.3 Phản ứng của hydrazin với các dẫn xuất của acid thiocarbamic

Các hydrazin thế phản ứng với các dẫn xuất của acid thiocarbamic cho các thiosemicarbazid tương ứng Hiệu suất của phản ứng này dao động từ 66%-73% phụ thuộc vào ảnh hưởng của các phản ứng phụ:

1.1.1.4 Phản ứng của xianohydrazin với hydrosunfua

H

R5N

Phản ứng này chỉ dùng để tổng hợp dẫn xuất mono hoặc dithiosemicarbazid

1.1.1.5 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất thiosemicarbazid thế di- và tri- từ các amin

Phản ứng đi qua hai bước: Bước đầu, ta thực hiện phản ứng của amin với 1,2,4-triazolyl hoặc bis (imidazoyl) methylthion trong dung môi dicloromethan ở nhiệt độ phòng Ở bước 2 ta cho sản phẩm này tác dụng với dẫn xuất của hydrazin trong dung môi dicloromethan, khi đó thiosemicarbazid sẽ được tạo thành [12]

Phương trình phản ứng tổng quát được biểu diễn như sau:

R1

R2X= Cl; OAlk; SAlk; NH2(C=S)S; (ROOC)S

H2 C NH NH2

S

1.1.2.2.Phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid tạo thành thiadiazol

Hai tác nhân hay được dùng trong phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid

và dẫn xuất của chúng để tạo vòng thiadiazol là CS2 và tetramethyl thiuram disulfid (TMTD)

Phản ứng của thiosemicarbazid với CS2 đã được nghiên cứu vào năm 1956 Đây là phương pháp cổ điển để tổng hợp dẫn xuất 2-mecapto-1,3,4-thiadiazol Phản ứng được thực hiện trong 17 giờ ở nhiệt độ 70-80C, hiệu suất đạt 93% Nếu phản ứng diễn ra trong môi trường kiềm yếu thì sản phẩm mong muốn tạo thành chỉ với

hiệu suất 50% Còn nếu trong môi trường kiềm mạnh, phản ứng sẽ xảy ra trong một bước Phương trình phản ứng như sau:

H+

NH R

S

N N

SH

TMTD hay tetramethylthiram, là chất xúc tiến lưu hoá cao su, có giá thành

rẻ, khó bay hơi, ít gây ô nhiễm môi trường, là tác nhân rất tốt để tổng hợp các dẫn xuất 2-mecapto-1,3,4-thiadiazol TMTD được điều chế bằng cách oxy hoá muối natri của acid N-alkyl dithiocarbamic bởi các chất oxy hoá như hydropeoxit, natri nitrit [11, 13]

Sơ đồ phản ứng như sau:

C

S SNa

CH3oxi hóa

Phản ứng của các thiosemicabazit và TMTD xảy ra theo phương trình sau:

Công thức phân tử: C9H7N

Khối lượng phân tử: 129.16 g/mol

Quinolin là 1 hợp chất hữu cơ thơm gồm 1 vòng benzen và 1 vòng pyridine gắn với nhau bởi 1 cạnh; được khai thác từ nhựa than đá, từ sản phẩm dầu mỏ hay được chiết ra từ cây cankin Nhân Quinoline là thành phần cấu tạo của nhiều alkaloid

Là một chất lỏng hút ẩm không màu có mùi mạnh, nhưng khi tiếp xúc với ánh sáng trở thành chất lỏng nhờn màu vàng và sau đó màu nâu, có nhiệt độ sôi là

149oC Quinolin ít tan trong nước và hòa tan trong rượu, ether, benzen, carbon disunfit và nhiều loại dung môi hữu cơ khác

Quinolin là một họ kháng sinh lớn tác động không nhỏ đến các lĩnh vực của hóa trị liệu, nó có các thuộc tính của một kháng sinh lí tưởng như hiệu lực cao, phổ hoạt động rộng, sinh khả dụng tốt

1.2.2.3 Phản ứng thế với Nucleophil

Quinolin có thể tương tác với các tác nhân nucleophil mạnh và có tính chọn lọc cao Trong các phản ứng này tác nhân nucleophil tấn công ưu tiên vào vị trí 2 của vòng quinolin [4]

1.2.3 Tổng hợp quinolin

1.2.3.1 Tổng hợp quinolin theo phương pháp Combes

Phản ứng dựa trên sự ngưng tụ giữa amin thơm với 1 diketon để tạo aminoenon Tiếp đó, dưới tác dụng của acid sunfuric đặc phản ứng đóng vòng dehydrat hóa xảy ra và tạo thành vòng thơm quinolin [4]

R

1.2.3.2 Tổng hợp quinolin theo phương pháp Skraup

Phương pháp được đặt tên do nhà hóa học người Séc Zdenko Hans Skraup (1850-1910)

Phương pháp tổng hợp Skraup là phương pháp tổng hợp phổ biến và chung nhất để tổng hợp quinolin và các dẫn xuất của nó Phản ứng đi từ amin thơm bậc 1 với glycerin với sự có mặt của xúc tác acid sunfuric và 1 chất oxi hóa yếu

1.2.3.3 Tổng hợp quinolin theo phương pháp Doebner-Miller

Phản ứng này do các nhà hóa học người Đức Oscar Döbner (Doebner)

(1850-1907) và Wilhelm von Miller ( 1848-1899) tìm ra và là 1 phần mở rộng của tổng hợp Skraup

Đây là phản ứng ngưng tụ giữa 1 anilin và hợp chất carbonyl không no

(thông thường là aldehyd)

1.2.3.4 Tổng hợp quinolin theo phương pháp Friedlander

Phản ứng này được đặt tên do nhà hóa học người Đức Paul Friedländer (1857-1923)

Đây là phản ứng o -aminobenzaldehyd với 1 hợp chất carbonyl có chứa

nhóm α-methylen, phản ứng được xúc tác bởi acid hoặc base

R O

1.2.3.5 Tổng hợp quinolin theo phương pháp Pfitzinger

Phản ứng Pfitzinger hay còn được gọi là phản ứng Pfitzinger-Borsche

Đây là phản ứng ngưng tụ giữa 1 isatin và 1 carbonyl để tạo ra dẫn xuất quinolin-4-carboxylic dưới xúc tác KOH và axit

N H O

O

1 O

N H O

1.2.3.6 Tổng hợp quinolin theo phản ứng Vilsmeier-Haack

Phản ứng Vilsmeier-Haack (còn gọi là phản ứng Vilsmeier) được đặt tên do

2 nhà hóa học người Đức Anton Vilsmeier và Albrecht Haack tìm ra

1.3 TỔNG QUAN VỀ CÁC 2-METYLQUINOLIN-4(1H)-ON THẾ

1.3.1 Giới thiệu về các 2-metylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất

Quinolin-4(1H)-on là dẫn xuất của quinolin Là chất rắn màu trắng ít tan trong nước tan nhiều trong ethanol và các dung môi hữu cơ phổ biến khác [6,16] Nhiệt độ sôi cao khoảng 340oC, có lợi ích sinh học cao Hợp chất quinolin-4(1H)-

on và những dẫn xuất của nó có vai trò quan trọng trong dược lí cũng như các sản phẩm hóa học tự nhiên Các hợp chất này có nhiều ứng dụng như: kháng khuẩn, kháng nấm, giảm đau, thuốc nhuộm, thuốc diệt cỏ, chống viêm và các bệnh về tim mạch Ngoài ra các hợp chất này còn có tác dụng chọn lọc với các bệnh lí rối loạn

hệ thống thần kinh trung ương như: đột quỵ, động kinh, tâm thần phân liệt, bệnh Parkinson và Alzheimer

Cấu trúc hóa học của 2-methylquinolin-4(1H)-on gồm một vòng benzen và một vòng pyridine gắn với nhau bởi một cạnh; có nhóm thế methyl gắn với nguyên

Khối lượng phân tử: M = 159.18 g/mol

2-Methylquinolin-4(1H)-on về mặt lí thuyết có thể tồn tại ở hai dạng đồng phân tautomer như sau:

N CH3O

H

Ta thấy, carbon ở vị trí thứ ba của hợp chất 2-methylquinolin-4(1H)-on có

khả năng phản ứng với các tác nhân electrophil cao nhất Sở dĩ C-3 có độ hoạt động mạnh nhất do ảnh hưởng của nhóm methyl ở vị trí C-2 có tính cho electron và tính nhận electron của nguyên tử oxy thuộc nhóm carbonyl ở vị trí C-4 Thêm vào đó, có

sự cộng hưởng của p-electron từ liên kết đôi và cặp p-electron đơn độc của nguyên

tử oxy Những yếu tố này đã làm cho carbon ở vị trí thứ ba trong vòng quinolon rất thuận tiện cho nhiều phản ứng

1.3.2.1 Các phản ứng liên quan đến hình thành liên kết C-C

Các phản ứng gắn thêm nhóm thế tại vị trí C-3 là hướng quan trọng trong

việc tạo thành các dẫn xuất của 2-methylquinolin-4(1H)-on

H

Ph+

N CH3O

H

Ph Ph

Phản ứng của 2-methylquinolin-4(1H)-on với prenyl bromid trong DMF, xúc

N CH3O

Phản ứng formyl hóa 2-methylquinolin-4(1H)-on với sự có mặt của clorofom

và NaOH tạo 2-methyl-3-formylquinolin-4(1H)-on

O

H

CHCl3NaOH

O

H

CHO

1.3.2.2 Phản ứng liên quan đến hình thành liên kết C-N

Nitrat hóa 2-methylquinolin-4(1H)-on trong hỗn hợp acid acetic và acid

Phản ứng O-alkyl hóa của 2-methylquinolin-4(1H)-on với alkyl iodid, benzyl

bromid hay allylbromid cùng bạc carbonat hoặc kali carbonat tạo

4-alkoxy-2-methylquinolin-4(1H)-on

N CH3O

1.3.3 Phương pháp tổng hợp 2-methylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất

1.3.3.1 Tổng hợp 2-methylquinolin-4(1H)-on từ anilin và etyl acetoacetate dưới sự

hoạt động của acid clohydric

N H

1.3.3.2 Tổng hợp 2-methyl-3-formylquinolin-4(1H)-on bằng phản ứng Tiemann từ 2-methylquinolin-4(1H)-on

Reimer-Đây là phản ứng tạo dẫn xuất bằng cách formyl hóa

2-methylquinolin-4(1H)-on với sự có mặt của chloroform và NaOH

N H

O

CH3CHO

1.3.4 Hoạt tính sinh học

2-methylquinolin-4(1H)-on là hợp chất hữu cơ có hoạt tính sinh học cao như kháng khuẩn, kháng nấm, giảm đau, thuốc nhuộm chất liệu, thuốc diệt cỏ, chống viêm và các bệnh về tim mạch Ngoài ra các hợp chất này còn có tác dụng chọn lọc với các bệnh lí rối loạn hệ thống thần kinh trung ương như: đột quỵ, động kinh, tâm thần phân liệt, bệnh Parkinson và Alzheimer

Chương 2- THỰC NGHIỆM

Để đạt được mục tiêu và nội dung nghiên cứu trên, khóa luận đã sử dụng các phương pháp sau:

 Các phản ứng được thực hiện bằng phương pháp đun hồi lưu cổ điển

 Theo dõi quá trình phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng (TLC), với thuốc thử hiện màu KMnO4

 Điểm nóng chảy của các hợp chất được đo bằng phương pháp mao quản trên máy đo điểm nóng chảy STUART SMP3 (BIBBY STERILIN-Anh)

 Phổ hồng ngoại được đo trên máy phổ FTIR Magna 760 (NICOLET, Mỹ) bằng phương pháp đo phản xạ trên mẫu bột KBr

 Phổ 1H NMR và 13C NMR được ghi trên máy phổ ADVANCE

Spectrometer 500MHz trong dung môi DMSO-d6, chất chuẩn nội là TMS

Luận văn được thực hiện theo sơ đồ phản ứng chung như sau:

NH2

R

N CH3 OH

- EtOH

CHCl3 NaOH

R

N H

CH3O

R

N CH3

OH CHO

O OH

NH

2.HCl

O H O H

OH

N H

O H O H

OH

R

Dau thuc vat

2.1 TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CỦA ETHYL ANILINOCROTONATE THẾ

β-Sơ đồ phản ứng chung như sau:

có chứa axit H2SO4 đặc qua 2 đến 3 ngày Sản phẩm thu được ở dạng nhớt như dầu

Chú ý: với các chất (I) ở dạng rắn như p-toludin và p-anisidin thì sau khi cho ethylacetoacetate vào phải đun nhẹ trên bếp để chất rắn tan ra, để nguội về nhiệt độ phòng Sau đó làm tương tự như trên

Ethyl (3Z)-3-(phenylimino)butanoat 2-methylquinolin-4-ol

Cho 50 ml dầu ăn vào bình cầu 250 ml Đun hồi lưu không khí đến 250oC Sau

đó nhỏ từ từ 20 ml ethyl (3Z)-3-(phenylimino)butanoat vào qua sinh hàn, khuấy đều Trong quá trình cho ethyl (3Z)-3-(phenylimino)butanoat vào nhiệt độ luôn phải

duy trì ở mức 250o

C Sau khi nhỏ giọt xong hỗn hợp tiếp tục được đun thêm 1 tiếng nữa Sau đó để nguội về nhiệt độ phòng Đổ hỗn hợp ra cốc 250 ml rồi cho 50 ml petrolium ether vào và khuấy đều Chất rắn tách ra được lọc trên phễu Buchner, rửa bằng petrolium ether sau đó kết tinh lại bằng ethanol 96%, thu được 8,92 g tinh thể màu trắng, hiệu suất 51% Đnc : 235oC

2.2.2 Tổng hợp 2,8-dimethylquinolin-4-ol

N

OEt

CH3O

CH3

- EtOH Dau an, 250 °C

Cho 50 ml dầu ăn vào bình cầu 250 ml Đun hồi lưu không khí đến 250oC

Sau đó nhỏ từ từ 20 ml ethyl (3Z)-3-[(2-methylphenyl)imino]butanoat vào qua sinh hàn, khuấy đều Trong quá trình cho ethyl (3Z)-3-[(2-methylphenyl)imino]butanoat

vào nhiệt độ luôn phải duy trì ở mức 250o

C Sau khi nhỏ giọt xong hỗn hợp tiếp tục được đun thêm 1 tiếng nữa Sau đó để nguội về nhiệt độ phòng Đổ hỗn hợp ra cốc

250 ml rồi cho 50 ml petrolium ether vào và khuấy đều Chất rắn tách ra được lọc trên phễu Buchner, rửa bằng petrolium ether sau đó kết tinh lại bằng ethanol 96%, thu được 11.66 g tinh thể màu trắng, hiệu suất 72% Đnc: 168oC

Ethyl (3Z)-3-[(3-methylphenyl)imino]butanoat 2,7-dimethylquinolin-4-ol

Cho 50 ml dầu ăn vào bình cầu 250 ml Đun hồi lưu không khí đến 250oC

Sau đó nhỏ từ từ 20 ml ethyl (3Z)-3-[(3-methylphenyl)imino]butanoat vào qua sinh hàn, khuấy đều Trong quá trình cho ethyl (3Z)-3-[(3-methylphenyl)imino]butanoat

vào nhiệt độ luôn phải duy trì ở mức 250o

C Sau khi nhỏ giọt xong hỗn hợp tiếp tục được đun thêm 1 tiếng nữa Sau đó để nguội về nhiệt độ phòng Đổ hỗn hợp ra cốc

250 ml rồi cho 50 ml petrolium ether vào và khuấy đều Chất rắn tách ra được lọc trên phễu Buchner, rửa bằng petrolium ether sau đó kết tinh lại bằng ethanol 96%, thu được 11.17 g tinh thể màu trắng, hiệu suất 69% Đnc: 201oC

Cho 50 ml dầu ăn vào bình cầu 250 ml Đun hồi lưu không khí đến 250oC

Sau đó nhỏ từ từ 20 ml ethyl (3Z)-3-[(3-methoxyphenyl)imino]butanoat vào qua

sinh hàn, khuấy đều Trong quá trình cho ethyl

(3Z)-3-[(3-methoxyphenyl)imino]butanoat vào nhiệt độ luôn phải duy trì ở mức 250oC Sau khi nhỏ giọt xong hỗn hợp tiếp tục được đun thêm 1 tiếng nữa Sau đó để nguội về nhiệt độ phòng Đổ hỗn hợp ra cốc 250 ml rồi cho 50 ml petrolium ether vào và khuấy đều Chất rắn tách ra được lọc trên phễu Buchner, rửa bằng petrolium ether sau đó kết tinh lại bằng ethanol 96%, thu được tinh thể màu trắng Đnc: 182oC

2.2.5 Tổng hợp 8-methoxy-2-methylquinolin-4-ol

N

OEt

CH3O

OCH3

- EtOH Dau an, 250 °C

OH

OCH3

Ethyl (3Z)-3-[(2-methoxyphenyl)imino]butanoat 8-methoxy-2-methylquinolin-4-ol

Cho 50 ml dầu ăn vào bình cầu 250 ml Đun hồi lưu không khí đến

250oC Sau đó nhỏ từ từ 20 ml ethyl (3Z)-3-[(2-methoxyphenyl)imino]butanoat vào qua sinh hàn, khuấy đều Trong quá trình cho ethyl (3Z)-3-[(2-

methoxyphenyl)imino]butanoat vào nhiệt độ luôn phải duy trì ở mức 250oC Sau khi nhỏ giọt xong hỗn hợp tiếp tục được đun thêm 1 tiếng nữa Sau đó để nguội về nhiệt độ phòng Đổ hỗn hợp ra cốc 250 ml rồi cho 50 ml petrolium ether vào và khuấy đều Chất rắn tách ra được lọc trên phễu Buchner, rửa bằng petrolium ether sau đó kết tinh lại bằng ethanol 96%, thu được tinh thể màu trắng Đnc: 194oC

2.3 TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA 2-METHYLQUINOLIN-4-OL

2.3.1 Tổng hợp 4-hydroxy-2-methylquinolin-3-carbaldehyd

OH

CHCl3NaOH

2.3.2 Tổng hợp 4-hydroxy-2,8-dimethylquinoline-3-carbaldehyd

N CH3 OH

Cho 1,73g (0,01mol) 2,7-dimethyl quinolin-4(1H)-on đã được sấy khô vào bình cầu 250 ml, thêm tiếp 120 ml NaOH 4M, lắc nhẹ bình cầu, sau đó cho 22,5 ml CHCl3 vào huyền phù nhận được ở trên Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 6h, sau đó rót hỗn hợp phản ứng đang còn nóng ra cốc 250 ml để loại bỏ CHCl3 dư (làm trong tủ hút) Làm lạnh bằng nước đá rồi trung hòa bằng HCl 6M Chất rắn tách ra được lọc trên phễu Buchner Kết tinh lại bằng ethanol 96%, thu được 0,97 g chất rắn màu vàng, hiệu suất 48,26% Đnc: 262oC

2.4 TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA METHYLQUINOLIN-3-CARBALDEHYD THẾ VỚI D-GLUCOSAMIN HYDROCHLORIDE

4-HYDROXY-2-2.4.1 Ngưng tụ 4-hydroxy-2-methylquinolin-3-carbaldehyd với D-glucosamin hydrochloride

OH

N H

OH

Cho vào bình cầu dung tích 100 ml hỗn hợp gồm 0,88g (4,7mmol) hydroxy-2-methylquinolin -3-carbaldehyd và 20 ml ethanol Đun nóng hỗn hợp trên với sinh hàn hồi lưu cho tới khi chất rắn tan hết

4-Lấy 6 ml H2O để hòa tan 0,5g NaHCO3 (4,7mmol), sau đó lấy dung dịch này

để hòa tan 1g (4,7mmol) D-glucosamin hydrochloride Cho từ từ dung dịch này vào bình cầu trên và tiếp tục đun hồi lưu trong 1h Sau đó để nguội về nhiệt độ phòng Lọc, rửa thu được chất rắn xốp màu vàng nhạt Kết tinh lại trong ethanol 96% thu được 1,54g chất rắn màu trắng, hiệu suất 81,91% Đnc: 296oC

2.4.2 Ngưng tụ 4-hydroxy-2,8-dimethylquinolin-3-carbaldehyd với D-glucosamin hydrochloride

OH

N H

OH

CH3

Cho vào bình cầu dung tích 100 ml hỗn hợp gồm 0,94 g (4,7mmol) hydroxy-2,8-dimethylquinolin-3-carbaldehyd và 20 ml ethanol Đun nóng hỗn hợp trên với sinh hàn hồi lưu cho tới khi chất rắn tan hết

4-Lấy 6 ml H2O để hòa tan 0,5 g NaHCO3 (4,7mmol), sau đó lấy dung dịch này để hòa tan 1 g (4,7mmol) D-glucosamin hydrochloride Cho từ từ dung dịch này vào bình cầu trên và tiếp tục đun hồi lưu trong 1h Sau đó để nguội về nhiệt độ phòng Lọc, rửa thu được chất rắn xốp màu vàng nhạt Kết tinh lại trong ethanol 96% thu được 1,62 g chất rắn màu trắng, hiệu suất 83,51% Đnc: 261oC

2.4.3 Ngưng tụ 4-hydroxy-2,7-dimethylquinolin-3-carbaldehyd với D-glucosamin hydrochloride

N CH3

OH CHO

OH

N H

4-Lấy 6 ml H2O để hòa tan 0,5 g NaHCO3 (4,7mmol), sau đó lấy dung dịch này để hòa tan 1 g (4,7mmol) D-glucosamin hydrochloride Cho từ từ dung dịch này vào bình cầu trên và tiếp tục đun hồi lưu trong 1h Sau đó để nguội về nhiệt độ phòng Lọc, rửa thu được chất rắn xốp màu vàng nhạt Kết tinh lại trong ethanol 96% thu được 1,47 g chất rắn màu trắng, hiệu suất 75,77% Đnc: 248oC

Chương 3- KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1 TỔNG HỢP CÁC 2-METYLQUINOLIN-4-OL THẾ

Đây là giai đoạn đầu tiên của quá trình tổng hợp, giai đoạn tạo ra chất đầu Hợp chất này được dùng để tiến hành các phản ứng tổng hợp nên các dẫn xuất của 2-metylquinolin-4-ol thế

Sơ đồ phản ứng chung như sau:

có chứa axit H2SO4 đặc qua 2 đến 3 ngày Sản phẩm thu được ở dạng nhớt như dầu, được sử dụng trực tiếp cho bước tiếp theo

Chú ý: với các chất (I) ở dạng rắn như p-toludin và p-anisidin thì sau khi cho ethylacetoacetate vào phải đun nhẹ trên bếp để chất rắn tan ra, để nguội về nhiệt độ phòng Sau đó làm tương tự như trên

3.1.2 Đóng vòng enamin

Sơ đồ phản ứng chung như sau:

* Phương pháp trên sử dụng dung môi là dầu thực vật có ưu điểm vượt trội

so với sử dụng dung môi là diphenyl ether hay Dowtherm (là hỗn hợp của diphenyl ether và biphenyl) [20] Sử dụng dầu thực vật vừa có giá thành rẻ và là dung môi an toàn

Bảng 3.1 Một số dẫn xuất của hợp chất 2-metylquinolin-4(1H)-on

3.1.3 Phổ hồng ngoại của các hợp chất của 2-metylquinolon-4(1H)-on thế

Trong phổ hồng ngoại của hợp chất 2-metylquinolon-4(1H)-on xuất hiện

băng sóng hấp thụ ở 3059 cm1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết CH vòng thơm, băng sóng hấp thụ ở 2922 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-H ankan Băng sóng hấp thụ mạnh ở 1642 cm-1; 1800 cm-1; 1558 cm1; 1499

cm1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=C vòng thơm

Hình 3.1 Phổ IR của 2-methylquinolin-4-on (3a)

Trong phổ hồng ngoại của hợp chất 2,8-dimetylquinolon-4(1H)-on xuất hiện băng sóng hấp thụ ở 3076 cm1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết CH vòng thơm; băng sóng hấp thụ ở 2969 cm-1 đặc trưng cho dao động của liên kết C-H ankan Băng sóng hấp thụ mạnh ở 1411 cm-1; 1565 cm1 và 1607 cm1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=C vòng thơm Băng sóng hấp thụ ở 1630 cm-1 đặc trưng cho dao động của liên kết C=N

NHO

CH3