Nghiên cứu tổng hợp một số thiosemicarbazon của quinolin 2 (1h) on thế

Kết thúc phản ứng hỗn hợp chứa anilid không xử lí, được sử dụng trực tiếp để đóng vòng.. Kết thúc phản ứng hỗn hợp chứa anilid không xử lí, được sử dụng trực tiếp để đóng vòng.. Kết thúc

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

NGUYỄN THỊ THANH

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ THIOSEMICARBAZON CỦA

QUINOLIN-2-(1H)-ON THẾ

LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC

Hà Nội – 2015

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

NGUYỄN THỊ THANH

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ THIOSEMICARBAZON CỦA

QUINOLIN-2-(1H)-ON THẾ

Chuyên Ngành: Hóa Hữu Cơ

Mã số:60440114

LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC

Cán bộ hướng dẫn:TS.Trần Thị Thanh Vân

GS.TS Nguyễn Đình Thành

Hà Nội – 2015

Hà Nội, tháng 9 năm 2015

Họcviên

Nguyễn Thị Thanh

2.2 Khảo sát xúc tác phản ứng tạo thành 4-methylquinolin 18

(1h)

25

2.3.9 Quy trình tổng hợp 4-nitro-quinolin-2(1H)-on (1i) 26

Chương 3- KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 28

3.1 Tổng hợp một số chất lỏng ion 28

3.2 Khảo sát xúc tác phản ứng tạo thành 4- 29

methylquinolin-2(1H)-on không thế 3.3 Tổng hợp các hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on thế 31

3.3.1 Phổ hồng ngoại của các 4-methylquinolin-2(1H)-on thế 33

3.3.2 Phổ 1H NMR của các 4-methylquinolin-2(1H)-on thế 35

3.3.3 Phổ 13C NMR của các 4-methylquinolin-2(1H)-on thế 37 3.3.4 Phổ MS của các 4-methylquinolin-2(1H)-on thế 38

DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1 Hiệu suất các phản ứng tổng hợp xúc tác 28

Bảng 3.2 Hiệu suất các phản ứng tổng hợp 4-methylquinolin-2(1H)-on 29

Bảng 3.4 Phổ IR của một số hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on 33

DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 3.1 Phổ IR của hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on (2a) 34 Hình 3.2 Phổ 1

Hình 3.3 Phổ 13

Hình 3.4 Phổ MS 6-metoxy- 4-methylquinolin-2(1H)-on 38

CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT

DMSO-d 6 : Dimethyl sulfoxide được deuteri hóa

Đnc : Điểm nóng chảy

IR : Infrared Spectroscopy (Phổ hồng ngoại)

IL :Chất lỏng ion (Ionic liquid)

Như đã biết,2-oxo-1,2-dihydro-quinolin-4-carbaldehyd là hợp chất hữu cơ đi

từ dẫn xuất của quinolon với hoạt tính sinh học cao, hiệu quả làm thuốc kháng tiểu cầu, chống sốt rét, chống viêm,kháng khuẩn, chống ung thư, chống oxi hóa[9, 18,22], có trong thuốc chống co giật, giảm đau, kháng virus [11,16]…Ngoài ra các dẫn xuấtcủa quinolon được sử dụng như chất xúc tác, chất ức chế ăn mòn, chất bảo quản.Các hợp chất quinolon đã được các nhà khoa học nghiên cứu và gắn thếm những nhóm thế khác nhau để được những hợp chất có hoạt tính sinh học đa dạng phong phú.Một số dẫn xuất của quinolon được tổng hợp theo nhiều phương pháp khác nhau nhằm tạo ra các hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn mạnh [8], phổ tác dụng rộng lên cả Gram âm và Gram dương và có thể áp dụng trên tất cả các bệnh nhiễm trùng khu trú

Quinolonđược biết đến với rất nhiều ứng dụng quan trọng cho con người như điều trị viêm tuyến tiền liệt, bệnh hô hấp, bệnh lây truyền qua đường tình dục, viêm

dạ dày ruột và mô mềm Bên cạnh đó, các quinolon có hoạt tính sinh học lớn như kháng sinh, sốt rét, chống ung thư [9,16] Một số báo cáo chỉ ra rằng thuốc kháng sinh quinolon và các hợp chất liên quan có khả năng hỗ trợ cho những loại thuốc chống nấm

Người ta còn biết rằng thiosemicarbasen là họ các hợp chất quan trọng có nhiều hoạt tính sinh học đa dạng như khả năng kháng virut, chống ung thư [9,16], chống sốt rét, ức chế ăn mòn và chống gỉ sét [10].Sở dĩ họ thiosemicarbasen của monosaccarid có hoạt tính sinh học là do có hợp phần phân cực monosaccarid làm cho các hợp chất này dễ hoà tan trong các dung môi phân cực như nước,

ethanol…Ngoài ra, các dẫn xuất của thiosemicarbasen còn có khả năng tạo phức với nhiều kim loại Những phức chất này cũng có hoạt tính sinh học như hoạt tính kháng khuẩn [20,24], kháng nấm, kháng virut và chống ung thư [9]

Ngoài ra, bản luận văn này giới thiệu phương pháp điều chế một số chất lỏng ion thường dùng trong tổng hợp hữu cơ ở qui mô phòng thí nghiệm, một cách rất kinh tế, nhanh chóng, tinh khiết và có hiệu suất cao phù hợp với các tiêu chí của Hóa học Xanh

Với mục đích góp phần vào việc nghiên cứu về lĩnh vực hóa học của các hợp chất 4-methylquinolon thế đã được tiến hành Để thực hiện mục đích này, khóa luận

đã thực hiện một số nhiệm vụ chính sau:

+Tổng hợp 1số chất lỏng ion như [Bmim]OH,[Bmim]OAc, [DAPmim]OAc, [HEA]OAc

+Khảo sát tìm xúc tác tối ưu cho phản ứng tổng hợp 4-methylquinolon thế + Tổng hợp một số 4-methylquinolon thế bằng phản ứng đóng vòng Knorr

có sử dụng xúc tác là chất lỏng ion

+ Nghiên cứu cấu trúc các hợp chất đã tổng hợp bằng phương pháp phổ

Chương 1- TỔNG QUAN

1.1 TỔNG QUAN VỀHỢP CHẤT QUINOLIN

1.1.1 Giới thiệu về hợp chất quinolon

Thuật ngữ "quinolon" đề cập tới sự kết hợp của một nhân benzen với một vòng pyridon Trong đó, có hai dẫn xuất keton của pyridon với sự khác biệt ở vị trí

của nhóm chức cacbonyl trong vòng dị vòng Chúng được gọi là benzo-α-pyridon,

thường được đặt tên quinolin-2-on (hoặc carbostyril hoặc coumarin-1-aza) và

benzo-γ-pyridon, thường được gọi là quinolin-4-on [3]

Hình 1 Công thức cấu tạo của benzopyridon

Quinolon lànhóm thuốc kháng khuẩn tương đối rộngvà thú vị nhấtcótác động lớn trên lĩnh vực của kháng sinh hóa trị liệu, được quy định rộng rãi để điều trị các bệnh nhiễm khuẩn nặng và nguy hiểm Điều này có được là vì chúng có khả năng cung cấp nhiều các đặc tính của một loại kháng sinh lí tưởng, kết hợp hiệu lực cao, một phổ rộng các hoạt động, sinh khả dụng tốt, uống và tiêm tĩnh mạch, mức độ huyết thanh cao, một khối lượng lớn phân bố cho thấy nồng độ trong mô tỉ lệ có tác dụng phụ thấp Nhiều nghiên cứu đã cố gắng để tạo nên các thuộc tính tiềm năng của quinolon [11, 22, 25]

Sự phát triển của quinolon thực tế bắt nguồn từ sự phát hiện của acid nalidixic năm 1962.Nó là một sản phẩm phụ của nghiên cứu sốt rét,đại diện đầu tiên của các quinolon mà đã được tìm thấy.Có hiệu quả chống lại một số vi khuẩn Gram

âm, vi sinh vật và sở hữu thuộc tính cho điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu [21]

N N C

1.1.2 Phương pháp tổng hợp

Phản ứng giữa các amin thơm khác nhau và ethyl acetoacetat đã được khám phá nhiều trong thời gian gần đây.Sự tấn công của amin vàocarbonyl keton được ưu tiên khi phản ứng khởi tạo được thực hiện ở nhiệt độ phòng trong một môi trường acid, trong khi đó, sự tấn công của amin vào nhóm chức ester xảy ra khi phản ứng được tiến hành ở nhiệt độ110-140°C, do phản ứng nàyđược tạo điều kiện thuận lợi

về mặt nhiệt động học[4]

Mặc dù, sự tổng hợp của các quinolin cũng đã được ghi nhận với một loạt các điều kiện phản ứng có sẵn,nhưng córất nhiều những hạn chế trong ứng dụng chung của nó Ví dụ, điều kiện có tính acid độc hại là cần thiết trong bước thứ hai của quá trình tổng hợp của 4-methyl-2-hydroxy-quinolin và sự tạo thành 2-methyl-

4-hydroxy-quinolin liên quan đến sự đóng vòng của ethyl β-anilinocrotonat trong

các dung môi có điểm sôi cao như diphenyl ether hoặc parafin lỏng Việc tổng hợp 4-methyl-2-hydroxy và 2-methyl-4-hydroxyquinolin là con đường rất quan trọng bởi vì các ứng dụng của chúng được dùng như là tiền chất của các tổng hợp dị vòng

và các chuyển hóa hóa học [5, 16]

Hợp chất 4-methyl-2-hydroxyquinolinđược tổng hợp bằng phương pháp pot không có mặt của dung môi, trong khi đó, 2-methyl-4-hydroxyquinolin được

one-tổng hợp dưới điều kiện có tính acidêm dịu, không dung môi và không cần xúc tác[22]

Acetoacetanilid

Ethyl  _anilinocrotonat

H2SO40

H O

CH3

R

N H

O

CH3R

Ph2O

110-140

o C

H C

l, RT

Phương pháp sớm nhất để tổng hợp quinolin-2-on là phản ứng ngưng tụ andol nội phân tử xúc tác base tạo liên kết C3-C4 ( tổng hợp Friedlander) và phản

ứng đóng vòng xúc tác acid của β-ketoanilid tạo liên kết C9-C4( tổng hợp

Knorr).Sau đó có một loạt các phương pháp tổng hợp quinolon như phản ứng Heck, phản ứng Horner-Wadsworth-Emmons[22]

Tuynhiên trong thực nghiệmcủa luận văn này, chúng tôi đã sử dụng phương pháp tổng hợp từ amin tạo acetoacetanilid theo phương pháp tổng hợp Knorrđể tổng

hợp các hợp chất của 4-methy-quinolin-2(1H)-on do nó thuận tiện,dễ thực hiện và

hiệu suất khá cao

1.1.2.1 Tổng hợp bằng phản ứng Knorr

a Phản ứng đóng vòng Knorr

Acetoacetanilid trải qua phản ứng đóng vòng tạo dẫn xuất của quinolin-2-on

[27] Anilid được chuẩn bị bằng hỗn hợp phản ứng anilin với một β-ketoeste Phản

ứng được tiến hành với sự có mặt của acid Bronsted mạnh như acidmethansulfonic, acid sulfuric, acid sulfuric- acid photphoric hoặc anhydrit acetic-acid sulfuric hoặc một acid Lewis như AlCl3[30]

Phản ứng cộng Michael dẫn đến hình thành khung quinolin [30]:

Sự oxi hóa của các nhóm hợp chất methylen và methyl linh động do ảnh hưởng của liên kết đôi liền kề, của nhóm carbonyl, hoặc vòng benzen liền kề là hiệu quả nhất trong khoảng nhiệt độ từ 50-150oC Nhìn chung, các liên kết C-H hoạt động được oxi hóa thành keton hoặc aldehyd tương ứng:

CH3COCH3 + SeO2 CH3COCHO + Se + H2O

Ngoài ra, nguyên tử N trong dị vòng cũng có tác động tới sự oxi hóa của nhóm methylen hoặc nhóm methyl Ví dụ, 4-methylquinolin chuyển hóa thành 4-quinaldehyd:

CH3

SeO2xylen

N CHO

Keton lỏng và các chất khác cũng có thể bị oxi hóa bằng phương pháp đun hồi lưu với selen dioxid trong vài giờ, gạn phần Se sau đó chưng cất phân đoạn Mặt khác, chất rắn cũng có thể đun hồi lưu với dung môi ethanol, acid acetic, anhydrid acetic, dioxan và một số dung môi khác Việc lựa chọn dung môi phù hợp là rất quan trọng, dạng sản phẩm thu được có ảnh hưởng rất nhiều bởi dung môi được sử dụng Ví dụ, sự oxi hóa của nhóm methyl có thể bị dừng ở alcohol do sử dụng acid acetic băng, anhydrid acetic và một số dung môi alcohol khác [28]

c Tổng hợp 2-oxo-1,2-dihydro-quinolin-4-carbaldehyd

2-Oxo-1,2-dihydro-quinolin-4-carbaldehyd được tổng hợp từacetoacetanilidthông qua phản ứng Knorr với sự có mặt của xúc tác acid

H2SO4bằng phương pháp đun hồi lưu truyền thống[30] Sau đó tiến hành phản ứng oxi hóa với sự có mặt của selen dioxid dung môi dioxan:

1.1.2.2 Tổng hợp đi từ malonanilid hoặc malondianilid

Malonanilid hoặc malondianilid trải qua phản ứng đóng vòng tạo ra các dẫn xuất của quinolin-2-on tương ứng dưới điều kiện nhiệt độ hoặc với acid polyphosphoric ở 140-150°C

1.1.3 Hoạt tính sinh học

2-Oxo-1,2-dihydro-quinolin-4-carbaldehydlà hợp chất hữu cơ đi từ dẫn xuất của quinolon với hoạt tính sinh học cao, như chống sốt rét, kháng tiểu cầu, kháng khuẩn, kháng nấm, chống viêm [21], có trong thuốc chống co giật, giảm đau, kháng virus…Các dẫn xuất của quinolon được sử dụng rộng rãi như thuốc kháng sinh trong việc chữabệnh nhiễm trùng [25] Ngoài ra các dẫn xuấtcủa quinolon được sử dụng như chất xúc tác, chất ức chế ăn mòn, chất bảo quản

1 Phản ứng của isothioxyanat và hydrazin

N NH

R1

H

R2

R1 N C S

Đây là phương pháp thông dụng nhất để tổng hợp các thiosemicarbazid, nhưng hợp chất isothioxyanat lại dễ bị thuỷ phân do vậy rất khó bảo quản[7,13]

2 Phản ứng khử thiosemicarbasen bằng NaBH 4

NH

SN

H

SNH

3 Phản ứng của hydrazin với các dẫn xuất của acid thiocarbamic

Các hydrazin thế phản ứng với các dẫn xuất của acid thiocarbamic cho các thiosemicarbazid tương ứng Hiệu suất của phản ứng này dao động từ 66%-73% phụ thuộc vào ảnh hưởng của các phản ứng phụ:

R5N

2 Phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid tạo thành thiadiazol

Hai tác nhân hay được dùng trong phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid

và dẫn xuất của chúng để tạo vòng thiadiazol là CS2 và tetramethyl thiuram disulfide (TMTD)

Phản ứng của thiosemicarbazid với CS2 đã được nghiên cứu vào năm 1956 Đây là phương pháp cổ điển để tổng hợp dẫn xuất 2-mecapto-1,3,4-thidiazol Phản ứng được thực hiện trong 17 giờ ở nhiệt độ 70-80C, hiệu suất đạt 93% Nếu phản ứng diễn ra trong môi trường kiềm yếu thì sản phẩm mong muốn tạo thành chỉ với hiệu suất 50% Còn nếu trong môi trường kiềm mạnh, phản ứng sẽ xảy ra trong một bước

Phương trình phản ứng như sau:

R SNa+ NaHS

NHR

S

NN

SH

H+

TMTD hay thiram, là chất xúc tiến lưu hoá cao su, có giá thành rẻ, khó bay hơi, ít gây ô nhiễm môi trường, là tác nhân rất tốt để tổng hợp các dẫn xuất 2-mecapto-1,3,4-thiadiazol TMTD được điều chế bằng cách oxy hoá muối natri của acid N-alkyl dithiocarbamic với các chất oxy hoá như hydropeoxit, natri nitrit

1.3 TỔNG QUAN VỀ CHẤT LỎNG ION

Chất lỏng ion, IL (ionic liquids), với những tính chất lí tưởng của nó, trong

những năm gần đây đã được nghiên cứu ứng dụng trong rất nhiều lĩnh vực của hóa

học (môi trường phản ứng, dung môi ly trích, xúc tác) Chất lỏng ion được xem như một môi trường phản ứng đầy hứa hẹn vì: hòa tan chọn lọc, tiết kiệm hóa chất, hiệu suất phản ứng cao, cô lập sản phẩm dễ dàng, sản phẩm sạch, hạn chế chất thải vào môi trường Các nhà hóa học dự đoán rằng trong tương lai chất lỏng ion sẽ là thế hệ môi trường phản ứng mới thay thế cho thế hệ dung môi hữu cơ dễ bay hơi truyền thống

IL là muối, cũng như nhiều muối hữu cơ khác, nhưng có khả năng hòa tan trong rất nhiều dung môi hữu cơ phân cực Một số IL hòa tan rất tốt trong nước, một

số khác kỵ nước (hydrophobic) Chính vì thế, tùy theo lựa chọn, IL được sử dụng như dung môi cho nhiều phản ứng đặc biệt Nhiều phản ứng cổ điển vốn đã biết khi khảo sát sử dụng IL thì hiệu suất tăng lên đáng kể có khi đến 100%

Các IL khá bền nhiệt mà lại không bay hơi trong điều kiện 200-300°C, đó là tiêu chuẩn lí tưởng để IL trở thành một dung môi an toàn cho môi trường (green solvents)

1.3.1 Cấu trúc của IL

Dựa trên phân loại cation, thì IL có 3 nhóm chính:

 Nhóm cation amoni bậc bốn, đây là nhóm phổ biến nhất gồm các loại cation như imidazoli, morpholini, pyrrolidini, pipperidini, amoni, piperazini, pyridini Ở trạng thái hóa trị 3, nitơ vẫn còn một cặp electron tự do nên trở thành một electron có khả năng phản ứng với các tác nhân nucleophil để hình thành nitơ mang điện tích dương

 Nhóm cation phosphoni với nguyên tử mang điện dương là phosphor (P)

 Nhóm cation sulphoni với nguyên tử mang điện dương là nguyên tử lưu huỳnh (S)

Dựa trên phân loại anion thì ILrất đa dạng: acetat (CH3COO‒), trifluoroacetat (CF3COO‒), bis(trifluoromethansulfonyl)imid ( CF3SO2)2N‒) hay viết tắt là TFSI hoặc NTf2, hexafluorophosphat(PF6‒ ), tetrafluoroborat (BF4‒), trifluoromethansulfonat hay còn gọi là tripflat (Tf= CF3SO3‒),

Các nhà nghiên cứu Mỹ và Hà Lan đã phát hiện rằng, chất lỏng ion (IL) có thể mang lại những ứng dụng lớn trong điều chế dược phẩm [31 ].Hiện nay, Robin Rogers thuộc đại học Alabama (Mỹ) và các cộng sự đang tìm kiếm những đặc tính

và ứng dụng khả năng sinh học của IL, đặc biệt trong sản xuất các loại thuốc giảm đau dùng trong y học Đây là một phát hiện hoàn toàn mới

Những đặc tính vật lí độc đáo của IL như tính bay hơi thấp và tính ổn định cao đã thu hút sự quan tâm của các nhà hóa học Những ưu điểm vật lí này kết hợp với những đặc tính hóa học của IL đã được ứng dụng trong sản xuất dầu nhờn và các vật liệu đặc biệt

1.3.2 Ứng dụng của IL trong tổng hợp hữu cơ

1.3.2.1 Ứng dụng trong khai thác dầu khí

Chất lỏng ion có khả năng hoà tanrất nhiều dạng chất tan, vì vậy tính chất này đang được nhiều nhà nghiên cứu khảosát để áp dụng ở quy mô công nghiệp Ngày nay, các nhà nghiên cứu đã phát triểnnhững hệ thống chất lỏng ion có khả năng làm sạch khí thiên nhiên để có thểkhai thác khí này với hiệu quả kinh tế cao hơn

Theo các chuyên gia dầu khí, phầnlớn các mỏ dầu tại châu Á đều chứa rất nhiều lưu huỳnh Trong khi đó, dầu mỏ vàkhí thiên nhiên khai thác từ các mỏ dưới đáy biển thường bị bão hoà hơi thuỷngân Hơi này gây ăn mòn thiết bị và cóthể gây

ra các vụ nổ

Năm 2008, phòng thí nghiệm chất lỏngion thuộc Đại học Tổng hợp Queen – một trong những cơ sở đi tiên phong trongnghiên cứu và thương mại hoá các chất lỏng ion – đã được Công ty hoá dầuPetronas của Malaysia đề nghị nghiên cứu và phát triển một loạt chất lỏng ioncó khả năng loại bỏ thuỷ ngân ra khỏi khí thiên nhiên một cách hiệu quả Nhờ kếtquả nghiên cứu này, năm 2011 Petronas đã vận hành một nhà máy quy mô lớn, trongđó 60 tấn chất lỏng ion được phân tán trên nền cứng để rửa hơi thuỷ ngân ra khỏidòng khí thiên nhiên khai thác từ mỏ dầu [14 ]

Phương pháp tách thuỷ ngân bằng chấtlỏng ion của Petronas có hiệu quả cao gấp 5 lần các phương pháp khác (ví dụ: phương pháp sử dụng cacbon xốp tẩm lưu huỳnh), và có thể xử lí cả những hàm lượngthuỷ ngân rất cao Nếu nhà máy nói trên hoạt động có hiệu quả, mô hình đó sẽ đượcPetronas áp dụng trên khắp Malaysia [14]

1.3.2.2 Ứng dụng trong tổng hợp hoá dược

Hiện nay, các nhà nghiên cứu tạiViện Công nghệ Hoá học và sinh học (TCB,

Bồ Đào Nha) đang tìm cách điều chế cáchợp chất dược phẩm ở dạng chất lỏng ion

Họ cho biết, loại dược phẩm mới này cónhững ưu điểm rõ ràng so với dược phẩm dạng viên [31 ]

Các nhà nghiên cứu nói trên đã tổng hợp 5 loại kháng sinh ampixilin ở dạng chất lỏng ion Họ cho dung dịch amoniackiềm nhẹ của ampixilin phản ứng với các dạng khác nhau của các cation hydroxithữucơ Các cation này được thay thế bằng các muối amoniac, photpho, pyridinivà methylimidazoli, chúng được chuyển hoá thành các hydroxit trong cột trao đổiion Hiệu suất thu hồi ampixilin đạt 75 – 95 % [31]

Theo các tác giả của công trìnhnghiên cứu này, penixilin ở dạng chất lỏng ion có 3 ưu điểm rõ ràng so với ampixilin dạng viên

Trước tiên, do loại thuốc này nằm ởdạng lỏng nên không cần phải hoà tan hợp chất tinh thể rắn trong nước Vềnguyên tắc, điều đó có nghĩa là chúng ta sẽ chỉ cần sử dụng lượng thuốc ít hơnnhiều mà vẫn đảm bảo hiệu quả điều trị

Ưu tiên thứ hai là, khả năng củathuốc đi qua thành tế bào được cải thiện Kết quả khảo sát cho thấy, các loạithuốc ở dạng chất lỏng ion có khả năng thâm nhập màng lipo của tế bào tốt hơnnhững loại thuốc viên dạng ngắn

Ưu tiên thứ ba là tránh được hiệntượng đa hình thái của dược phẩm Đây là khả năng của chất rắn tồn tại ở các dạngtinh thể khác nhau mà chỉ một dạng trong

số đó là có hoạt tính dược lí Những sựthay đổi nhỏ của những yếu tố bên ngoài, chẳng hạn như nhiệt độ, có thể khiếncho tinh thể chuyển sang dạng không có hoạt tính dược lí Quá trình đó thườngkhiến cho dược phẩm trở thành hỗn hợp các dạng thành phần khác nhau, trong khiđó chỉ khoảng 50% là có tác dụng mong muốn Nhưng nếu chúng ta lưu trữ dược phẩm ở dạng lỏng thì hiện tượng như vậy sẽ không xảy ra [31]

Một nhược điểm quan trọng của cácchất lỏng ion là chúng có thể có độc tính Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu cho rằnghọ có thể vượt qua vấn đề này bằng cách sử dụng cholin làm cation – đây làthành phần đã được biết là có độc tính thấp

Hiện tại, các nhà nghiên cứu tại ITQB đang tìm cách mở rộng chương trình nghiên cứu của mình và tổng hợp các dạngchất lỏng ion của các dược phẩm khác nhưibuprofen, amoxilin Hiện tượng đa hình thái có xu hướng xảy ra nhiều hơn ởibuprofen, nhưng các nhà nghiên cứu đã giải quyết được vấn đề này bằng cách sửdụng nó ở dạng chất lỏng ion

Chương 2- THỰC NGHIỆM

Điểm nóng chảy của các hợp chất được đo bằng phương pháp mao quản trên máy đo điểm nóng chảy STUART SMP3(BIBBY STERILIN-Anh) Phổ hồng ngoại được đo trên máy phổ FTIR Magna 760(NICOLET, Mỹ) bằng phương pháp đo phản xạ trên mẫu bột KBr Phổ 1H NMR và 13C NMR được ghi trên máy phổ

ADVANCE Spectrometherr 500MHz trong dung môi DMSO-d6, chất chuẩn nội là TMS Phổ MS ghi trên máy phổ ESI 50ev M+H/Na Luận văn này được thực hiện theosơ đồ phản ứng chung như sau:

để loại bỏ các chất đầu chưa phản ứng, gạn bỏ lớp ethyl acetat, lại cho thêm ethyl acetat mới và lặp lại quá trình này thêm 3 lần nữa để bảo đảm rằng toàn bộ vết chất đầu đã được loại bỏ hoàn toàn Cho hỗn hợp cuối cùng vào phễu chiết và tách lấy lớp IL ở dưới, tiến hành cô quay ở áp suất thấp (~ 5 mmHg) để loại bỏ hoàn toàn ethyl acetat, thu được chất lỏng màu vàng, là sản phẩm IL.Hiệu suất 72-90%

2.1.1.2 Tổng hợp [Bmim]OH từ [Bmim]Br

KOH rắn (2,3g) được thêm vào dung dịch của [Bmim]Br (8,8g, 40mmol) trong DCM khan 20ml (DCM đã được làm khan trước bằng cách cho CaCl2, lắc kĩ

và để qua đêm, sau đó gạn lấy phầm dung môi) Hỗn hợp được khuấy mạnh ở nhiệt

độ phòng trong 10 giờ Kết tủa KBr và KOH chưa phản ứng được lọc bỏ, thu lấy dịch lọc rồi tiến hành cất quay ở áp suất thấp (10 mmHg) để loại bỏ DCM, thu được [Bmim]OH Phần sản phẩm này được rửa bằng diethyl ether 2 lần, mỗi lần 20ml, sau đó vết ether và nước được loại bỏ ở áp suất giảm trong 10 giờ ở 90°C, thu được sản phẩm nâu đen.Hiệu suất phản ứng 88%

2.1.2 Tổng hợpchất lỏng ion [Bmim]OAc

2.1.2.1 Tổng hợp [Bmim]Cl

Cho 1-methylimidazol (0,3 ml; 0,0038 mol),đã được làm khô bằng MgSO4

khan)vào bình cầu 1 cổ dung tích 100ml, rồi cho tiếp vào đó n-butylcloride (0,45ml; 0,0043 mol) Tiến hành đun hồi lưu trong 24 giờ ở nhiệt độ 70°C Sau đó, n-

butylcloride chưa phản ứng được loại bỏ bằng cách chưng cất đơn Hỗn hợp còn lại được rửa 2 lần với diethyl ether (mỗi lần 100ml) để loại bỏ các chất chưa phản ứng Tiến hành cất quay ở áp suất thấp (10 mmHg) để loại bỏ ether Sản phẩm thu được làchất lỏng màu vàng tươi.Hiệu suất phản ứng 94%

2.1.2.2.Tổng hợpchất lỏng ion [Bmim]OAc từ [Bmim]Cl

Hoà tan [Bmim]Cl (0,25mmol; 4,4g) đã được làm khô 50mlaceton), sau đó cho tiếp NH4OAc (0,5g; mol?) vào và hỗn hợp phản ứng được khuấy ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ Lọc bỏ NH4Cl và NH4OAc chưa phản ứng Phần dịch lọc thu được đem cất chân không (10 mmHg) để loại bỏ dung môi aceton và làm khô, thu được chất lỏng ion [Bmim]OAc.Hiệu suất 87%

2.1.3 Tổng hợpchất lỏng ion [DAPmim]OAc

Cho lần lượt N-(3-cloropropyl)-N,N-dimethylamoni cloride (8,775g; 0,056

mol)và 1-methylimidazol(8ml; 0,1 mol)vào bình cầu 2 cổ dung tích 250ml Sau đó,

CH3COONH4(3,85g; 0,05 mol) được cho từ từ vào hỗn hợp trên trong khi khuấy đều ở nhiệt độ phòng, cần theo dõi nhiệt độ, nếu nhiệt độ vượt quá 50°C thì phải làm lạnh hỗn hợp phản ứng bằng nước đá

Tiếp tục khuấy thêm 3 giờ nữa, rồi cho 20ml aceton vào, khuấy đều trong 1 giờ và để qua đêm Sau đó, hỗn hợp phản ứng được đun hồi lưu trong 12 giờ.Sản phẩm thu được là một chất lỏngdạng dầu, có màu nâu cánh dán.Hiệu suất 83%

2.1.4 Tổng hợpchất lỏng ion [HEA]OAc

NH2O

ml ethyl acetat vào và khuấy trong 15 phút (3 lần) Tiến hành cô quay chân không ở 80°C Sản phẩm thu được là một chất lỏng nhớt dạng dầu có màu vàng cam.Hiệu suất 84%

2.2 KHẢO SÁT CÁC CHẤT XÚC TÁC CHO PHẢN ỨNG TỔNG HỢP METHYLQUINOLIN

4-2.2.1 Phản ứng sử dụng xúc tác [Bmim]OH

Cho lần lượt anilin (9,1 ml; 0,1 mol), ethyl acetoacetat (15,1 ml; 0,12mol), 4 giọt [Bmim]OH và xylen (15ml) vào bình cầu 100ml, lắc đều sau đó chưng cất khoảng 120 phút để loại bỏ ethanolđược tạo ra trong phản ứng Tiếp tục cất quay chân không hỗn hợp phản ứng để loại bỏ dung môi Phần cặn là hỗn hợp chứa anilid không cần tinh chế, đủ tinh khiết cho phản ứng đóng vòng tiếp theo

Thêm 30ml acid H2SO470% (d=1,72 g/ml) vào phần dầu nhận được ở trên, khuấy đều và hỗn hợp được đun nóng cẩn thận đến 90-95°C Khói tạo thành ở nhiệt

độ này chỉ ra rằng phản ứng bắt đầu Sau khi phản ứng kết thúc (được nhận biết bằng sự ngừng sủi bọt) thì hỗn hợp được đun nóng thêm ở 95°Ctrong khoảng 30 phút nữa Sau đó, làm nguội hỗn hợp xuống khoảng 60°C và vừa rót vào 200 g nước đá vừa khuấy đều Để yên 20-30 phút, lọc lấy kết tủa, rửa sạch acid và kết tinh lại bằng ethanol 96%.Thu được sản phẩm ở dạng bột trắng Đnc = 221-223°C.Hiệu suất 11,3g (71,1%)

2.2.2 Phản ứng sử dụng xúc tác [Bmim]OAc

Cho lần lượt anilin (9,1 ml; 0,1 mol), ethyl acetoacetat (15,1 ml; 0,12mol), 4 giọt [Bmim]OAc và xylen (15ml) vào bình cầu 100ml, lắc đều sau đó chưng cất khoảng 120 phút để loại bỏ ethanol sinh ra trong phản ứng Tiếp tục cất quay chân không hỗn hợp phản ứng, thu hồi dung môi Kết thúc phản ứng hỗn hợp chứa anilid không xử lí, được sử dụng trực tiếp để đóng vòng

Thêm 30ml acid H2SO4 70% (d=1,72 g/ml) vào phần dầu nhận được ở trên, khuấy đều và hỗn hợp được đun nóng cẩn thận đến 90-95°C Khói tạo thành ở nhiệt

độ này chỉ ra rằng phản ứng bắt đầu Sau khi phản ứng kết thúc (được nhận biết bằng sự ngừng sủi bọt) thì hỗn hợp được đun nóng thêm ở 95°Ctrong khoảng 30 phút nữa Sau đó, làm nguội hỗn hợp xuống khoảng 60°C và vừa rót vào 200 g nước đá vừa khuấy đều Để yên 20-30 phút, lọc lấy kết tủa, rửa sạch acid và kết tinh lại bằng ethanol 96%.Thu được sản phẩm ở dạng bột trắng Đnc = 221-223°C.Hiệu suất 6,9g (43,4%)

2.2.3 Phản ứng sử dụng xúc tác [DAPmim]OAc

Cho lần lượt anilin (9,1 ml; 0,1 mol), ethyl acetoacetat (15,1 ml; 0,12mol), 4 giọt [DAPmim]OAc và xylen (15ml) vào bình cầu 100ml, lắc đều sau đó chưng cất khoảng 120 phút để loại bỏ ethanol sinh ra trong phản ứng Tiếp tục cất quay chân không hỗn hợp phản ứng, thu hồi dung môi Kết thúc phản ứng hỗn hợp chứa anilid không xử lí, được sử dụng trực tiếp để đóng vòng

Thêm 30ml acid H2SO4 70% (d=1,72 g/ml) vào phần dầu nhận được ở trên, khuấy đều và hỗn hợp được đun nóng cẩn thận đến 90-95°C Khói tạo thành ở nhiệt

độ này chỉ ra rằng phản ứng bắt đầu Sau khi phản ứng kết thúc (được nhận biết bằng sự ngừng sủi bọt) thì hỗn hợp được đun nóng thêm ở 95°Ctrong khoảng 30 phút nữa Sau đó, làm nguội hỗn hợp xuống khoảng 60°C và vừa rót vào 200 g nước đá vừa khuấy đều Để yên 20-30 phút, lọc lấy kết tủa, rửa sạch acid và kết tinh lại bằng ethanol 96%.Thu được sản phẩm ở dạng bột trắng Đnc = 221-223°C.Hiệu suất 6.6g (41.5%)

2.2.4 Phản ứng sử dụng xúc tác [HEA]OAc

Cho lần lượt anilin (9,1 ml; 0,1 mol), ethyl acetoacetat (15,1 ml; 0,12mol), 4 giọt [HOCH2CH2NH3]OAc và xylen (15ml) vào bình cầu 100ml, lắc đều sau đó chưng cất khoảng 120 phút để loại bỏ ethanol sinh ra trong phản ứng Tiếp tục cất quay chân không hỗn hợp phản ứng, thu hồi dung môi Kết thúc phản ứng hỗn hợp chứa anilid không xử lí, được sử dụng trực tiếp để đóng vòng

Thêm 30 ml acid H2SO4 70% (d=1,72 g/ml) vào phần dầu nhận được ở trên, khuấy đều và hỗn hợp được đun nóng cẩn thận đến 90-95°C Khói tạo thành ở nhiệt

độ này chỉ ra rằng phản ứng bắt đầu Sau khi phản ứng kết thúc (được nhận biết bằng sự ngừng sủi bọt) thì hỗn hợp được đun nóng thêm ở 95°Ctrong khoảng 30 phút nữa Sau đó, làm nguội hỗn hợp xuống khoảng 60°C và vừa rót vào 200 g nước đá vừa khuấy đều Để yên 20-30 phút, lọc lấy kết tủa, rửa sạch acid và kết tinh lại bằng ethanol 96% Thu được sản phẩm ở dạng bột trắng Đnc = 221-223°C Hiệu suất 6,2g (39%)

2.3 TỔNG HỢP MỘTSỐ HỢP CHẤT4-METHYLQUINOLIN-2(1H)-ON

THẾ

2.3.1 Quy trình tổng hợp 4-methylquinolin-2(1H)-on (1a)

Cho lần lượt anilin (9,1 ml; 0,1 mol), ethyl acetoacetat (15,1 ml; 0,12mol), 4 giọt [Bmim]OH và xylen (15ml)vào bình cầu 100ml, lắc đều sau đó chưng cất khoảng 120 phút để loại bỏ ethanol sinh ra trong phản ứng

Tiếp tục cất quay chân không hỗn hợp phản ứng, thu hồi dung môi.Kết thúc phản ứng hỗn hợp chứa anilid không xử lí, được sử dụng trực tiếp để đóng vòng

Thêm lượng 30ml của acid H2SO470% (d=1,72 g/ml) vào phần dầu khuấy đều và hỗn hợp được đun nóng cẩn thận đến 90-95°C Khói tạo thành ở nhiệt độ này chỉ ra rằng phản ứng bắt đầu.Sau khi phản ứng thì hỗn hợp được đun nóng thêm ở 95°Ckhoảng 30 phút Sau đó, làm nguội hỗn hợp xuống khoảng 60°C và rót vào nước đá Lọc kết tủa, rửa sạch acid và kết tinh lại bằng hỗn hợp ethanol 960 Thu được sản phẩm bột trắng Hiệu suất 11,3g (71,1%) Đnc = 221-223°C

2.3.2 Quy trình tổng hợp 6-methoxy-4-methylquinolin-2(1H)-on (1b)

Cho lần lượt p-anisidine (11,6ml; 0,1mol) (d=1,06g/ml),ethyl acetoacetat

(15,1ml; 0,12mol), 4 giọt [Bmim]OH và xylen (15ml) vào bình cầu 100ml, lắc đều sau đó chưng cất khoảng 120 phút để loại bỏ ethanol sinh ra trong phản ứng

Tiếp tục cất quay chân không hỗn hợp phản ứng, thu hồi dung môi.Kết thúc phản ứng hỗn hợp chứa anilid không xử lí, được sử dụng trực tiếp để đóng vòng Thêm lượng 30ml của acid H2SO470% (d=1,72 g/ml) vào phần dầu khuấy đều và hỗn hợp được đun nóng cẩn thận đến 90-95°C Khói tạo thành ở nhiệt độ này chỉ ra rằng phản ứng bắt đầu

Sau khi phản ứng thì hỗn hợp được đun nóng thêm ở 95°C khoảng 30 phút Sau đó, làm nguội hỗn hợp xuống khoảng 60°C và rót vào nước đá Lọc kết tủa, rửa sạch acid và kết tinh lại bằng hỗn hợp ethanol 960

Thu được sản phẩm bột trắng Đnc = 257-259°C

Hiệu suất 10,9g (57,7%)

2.3.3.Quy trình tổng hợp 7-methoxy-4-methylquinolin-2(1H)-one (1c)

Cho lần lượt m-anisidine(11,2ml; 0,1mol) (d=1,1g/ml), ethyl acetoacetat

(15,1ml; 0,12mol), 4giọt [Bmim]OH và xylen (15ml) vào bình cầu 100ml, lắc đều sau đó chưng cất khoảng 120 phút để loại bỏ ethanol sinh ra trong phản ứng Tiếp tục cất quay chân không hỗn hợp phản ứng, thu hồi dung môi Kết thúc phản ứng hỗn hợp chứa anilid không xử lí, được sử dụng trực tiếp để đóng vòng

Thêm lượng 30ml của acid H2SO470% (d=1,72 g/ml) vào phần dầu khuấy đều và hỗn hợp được đun nóng cẩn thận đến 90-95°C Khói tạo thành ở nhiệt độ này chỉ ra rằng phản ứng bắt đầu Sau khi phản ứng thì hỗn hợp được đun nóng thêm ở

95°C khoảng 30 phút Sau đó, làm nguội hỗn hợp xuống khoảng 60°C và rót vào nước đá Lọc kết tủa, rửa sạch acid (pH=7) và kết tinh lại bằng hỗn hợp ethanol 960

Thu được sản phẩm bột trắng Đnc = 263-265°C

Hiệu suất 13,8g (73%)

2.3.4.Quy trình tổng hợp 4,6-dimethylquinolin-2(1H)-on (1d)

Cho lần lượt p-methylanilin (10,2 ml; 0,1mol) (d=1,05g/ml), ethyl

acetoacetat (15,1 ml; 0,12mol), 4 giọt [Bmim]OH và xylen (15ml) vào bình cầu

100ml, lắc đều sau đó chưng cất khoảng 120 phút để loại bỏ ethanol sinh ra trong phản ứng

Tiếp tục cất quay chân không hỗn hợp phản ứng, thu hồi dung môi Kết thúc phản ứng hỗn hợp chứa anilid không xử lí, được sử dụng trực tiếp để đóng vòng Thêm lượng 30ml của acid H2SO470% (d=1,72 g/ml) vào phần dầu khuấy đều và hỗn hợp được đun nóng cẩn thận đến 90-95°C Khói tạo thành ở nhiệt độ này chỉ ra rằng phản ứng bắt đầu

Sau khi phản ứng thì hỗn hợp được đun nóng thêm ở 95°C khoảng 30 phút Sau đó, làm nguội hỗn hợp xuống khoảng 60°C và rót vào nước đá Lọc kết tủa, rửa sạch acid (pH=7)và kết tinh lại bằng hỗn hợp ethanol 960 Thu được sản phẩm bột trắng Đnc = 188-180°C

Hiệu suất 11,3g (64,7%)

2.3.5.Quy trình tổng hợp 4,7-dimethylquinolin-2(1H)-on (1e)

Cho lần lượt m-methylanilin (10,8ml; 0,1mol) (d=0,99g/ml), ethyl

acetoacetat (15,1ml; 0,12mol), 4 giọt [Bmim]OH và xylen (15ml) vào bình cầu 100ml, lắc đều sau đó chưng cất khoảng 120 phút để loại bỏ ethanol sinh ra trong phản ứng

Tiếp tục cất quay chân không hỗn hợp phản ứng, thu hồi dung môi Kết thúc phản ứng hỗn hợp chứa anilid không xử lí, được sử dụng trực tiếp để đóng vòng Thêm lượng 30ml của acid H2SO470% (d=1,72 g/ml) vào phần dầu khuấy đều và hỗn hợp được đun nóng cẩn thận đến 90-95°C Khói tạo thành ở nhiệt độ này chỉ ra rằng phản ứng bắt đầu

Sau khi phản ứng thì hỗn hợp được đun nóng thêm ở 95°C khoảng 30 phút Sau đó, làm nguội hỗn hợp xuống khoảng 60°C và rót vào nước đá Lọc kết tủa, rửa sạch acid (pH=7)và kết tinh lại bằng hỗn hợp ethanol 960 Thu được sản phẩm bột trắng Đnc = 175-177°C Hiệu suất 12,4g (71,7%)

2.3.6.Quy trình tổng hợp 4,8-dimethylquinolin-2(1H)-on (1f)

Cho lần lượt o-methylanilin (10,7ml; 0.1 mol) (d=0,998g/ml), ethyl

acetoacetat (15,1 ml; 0,12mol), 4 giọt [Bmim]OH và xylen (15ml) vào bình cầu 100ml, lắc đều sau đó chưng cất khoảng 120 phút để loại bỏ ethanol sinh ra trong phản ứng

Tiếp tục cất quay chân không hỗn hợp phản ứng, thu hồi dung môi Kết thúc phản ứng hỗn hợp chứa anilid không xử lí, được sử dụng trực tiếp để đóng vòng

Thêm lượng 30ml của acid H2SO470% (d=1,72 g/ml) vào phần dầu khuấy đều và hỗn hợp được đun nóng cẩn thận đến 90-95°C Khói tạo thành ở nhiệt độ này chỉ ra rằng phản ứng bắt đầu Sau khi phản ứng thì hỗn hợp được đun nóng thêm ở

95°C khoảng 30 phút

Sau đó, làm nguội hỗn hợp xuống khoảng 60°C và rót vào nước đá Lọc kết tủa, rửa sạch acid (pH=7)và kết tinh lại bằng hỗn hợp ethanol 960 Thu được sản phẩm bột trắng Đnc = 178-180°C Hiệu suất 7,1g (41%)

2.3.7.Quy trình tổng hợp 4-methyl-6-ethylquinolin-2(1H)-on (1g)

Cho lần lượt p-ethylanilin (12,5 ml; 0,1mol) (d=0,97 g/ml), ethyl acetoacetat

(15,1 ml; 0,12mol), 4 giọt [Bmim]OH và xylen (15ml) vào bình cầu 100ml, lắc đều sau đó chưng cất khoảng 120 phút để loại bỏ ethanol sinh ra trong phản ứng

Tiếp tục, cất quay chân không hỗn hợp phản ứng, thu hồi dung môi Kết thúc phản ứng hỗn hợp chứa anilid không xử lí, được sử dụng trực tiếp để đóng vòng Thêm lượng 30ml của acid H2SO470% (d=1,72 g/ml) vào phần dầu khuấy đều và hỗn hợp được đun nóng cẩn thận đến 90-95°C Khói tạo thành ở nhiệt độ này chỉ ra rằng phản ứng bắt đầu Sau khi phản ứng thì hỗn hợp được đun nóng thêm ở 95°C khoảng 30 phút Sau đó, làm nguội hỗn hợp xuống khoảng 60°C và rót vào nước đá Lọc kết tủa, rửa sạch acid (pH=7)và kết tinh lại bằng hỗn hợp ethanol 960 Thu được sản phẩm bột trắng Đnc = 181-183°C

100ml, lắc đều sau đó chưng cất khoảng 120 phút để loại bỏ ethanol sinh ra trong phản ứng Tiếp tục cất quay chân không hỗn hợp phản ứng, thu hồi dung môi Kết thúc phản ứng hỗn hợp chứa anilid không xử lí, được sử dụng trực tiếp để đóng vòng Thêm lượng 30ml của acid H2SO470% (d=1,72 g/ml) vào phần dầu khuấy đều và hỗn hợp được đun nóng cẩn thận đến 90-95°C Khói tạo thành ở nhiệt độ này chỉ ra rằng phản ứng bắt đầu

Sau khi phản ứng thì hỗn hợp được đun nóng thêm ở 95°C khoảng 30 phút Sau đó, làm nguội hỗn hợp xuống khoảng 60°C và rót vào nước đá Lọc kết tủa, rửa sạch acid (pH=7)và kết tinh lại bằng hỗn hợp ethanol 960 Thu được sản phẩm bột trắng

Tiếp tục cất quay chân không hỗn hợp phản ứng, thu hồi dung môi Kết thúc phản ứng hỗn hợp chứa anilid không xử lí, được sử dụng trực tiếp để đóng vòng Thêm lượng 30ml của acid H2SO470% (d=1,72 g/ml) vào phần dầu khuấy đều và hỗn hợp được đun nóng cẩn thận đến 90-95°C Khói tạo thành ở nhiệt độ này chỉ ra rằng phản ứng bắt đầu