Công nghệ nano và sản xuất dược phẩm

Trong công nghệ dược phẩm, nhiều hướng được triển khai, trong đó nhiều nghiên cứu tập trung sản xuất và ứng dụng các siêu vi tiểu phân hoặc siêu vi nang có kích thước tới khoảng 1000 nm

Công nghệ nano và sản xuất dược phẩm

I Giới thiệu

Công nghệ nano được định nghĩa là khoa học sáng tạo ra các nguyên liệu, thiết bị và hệ thống hữu ích nhờ các thao tác, sắp xếp ở mức nguyên tử, phân tử và các cấu trúc siêu phân tử, đồng thời khai thác các đặc tính và hiện tượng mới xuất hiện khi vật chất ở kích thước nano Nhờ phát triển bằng công nghệ nano, các ưu điểm sẵn có của các nguyên liệu và hệ thống mới có thể được tăng cường một cách đáng kể, hoặc cũng có thể làm cho các nguyên liệu và hệ thống có các đặc tính về vật lý, hóa học, sinh học, các hiện tượng và quá trình mới Như vậy ba thuộc tính quan trọng của công nghệ nano là:

- Các thao tác thực hiện ở mức nano

- Kích thước vật liệu ở mức nano

- Kết quả của công nghệ là tạo ra vật liệu, thiết bị và hệ thống hữu ích mới

Trên thực tế, ý tưởng xây dựng vật chất từ các mức phân tử và nguyên tử do nhà vật lý Richard Feynman đưa ra vào năm 1959, còn khái niệm và các thử nghiệm đầu tiên về công nghệ nano được hình thành và hoàn chỉnh vào những năm 1970

Về giới hạn kích thước, có nhiều quan niệm khác nhau, nhưng nhìn chung công nghệ nano nghiên cứu và tác động trong khoảng từ 1 – 100 nm (có tác giả lấy từ 0,1 nm), ở kích thước này các chất rắn thường thể hiện các tính chất đặc biệt, kể cả các đặc tính về quang học khi phân tán trong môi trường lỏng (bảng 1)  Kích thước nano có ý nghĩa quan trọng, liên quan đến vật chất

và các cấu phần sinh học cơ bản - nguyên tử hydro có đường kính khoảng 0,1 nm; các phân tử ADN rộng khoảng 2,5 nm; virut có kích thước khoảng 100 nm; tế bào hồng cầu có đường kính khoảng 7000 nm, dày khoảng 2000 nm

Y học nano được định nghĩa là một quá trình chẩn đoán, điều trị, ngăn chặn bệnh tật, tăng cường

và cải thiện sức khoẻ con người bằng cách sử dụng những kiến thức, y cụ và dược phẩm ở mức phân tử (mức nano) hoặc được sản xuất bằng công nghệ nano  Trong công nghệ dược phẩm, nhiều hướng được triển khai, trong đó nhiều nghiên cứu tập trung sản xuất và ứng dụng các siêu vi tiểu phân hoặc siêu vi nang có kích thước tới khoảng 1000 nm để bào chế các dạng thuốc có các thuộc tính đặc biệt về mặt điều trị

Bảng 1: Kích thước tiểu phân tán trong pha lỏng và tính truyền quang của hệ

Kích thước (nm) Tính truyền quang

< 5 Trong suốt (hoặc trong mờ)

5 - 100 Bán trong suốt, màu xám

100 - 1000 Dạng sữa màu trắng xanh

II Tác động của công nghệ nano tới các ngành khoa học sản xuất

Mọi tính chất của vật chất đều do các nguyên tử và cách sắp xếp chúng quyết định, điều này cho thấy khả năng tác động vô cùng to lớn của công nghệ nano đối với tất cả các ngành khoa học

và sản xuất  Hiện tại, khoa học đang ở giai đoạn đầu nghiên cứu và phát triển tạo ra các cấu trúc nano, nhưng có thể thấy lĩnh vực công nghệ này sẽ tạo ra cuộc cách mạng lớn về mô hình và hiệu năng sản xuất trong tất cả các lĩnh vực công nghiệp, đặc biệt trong khoa học vật liệu, sản xuất, công nghệ máy tính, y dược, hàng không, môi trường, năng lượng, Tổng ảnh hưởng xã hội của công nghệ nano được đánh giá sẽ lớn hơn ảnh hưởng kết hợp của các lĩnh vực như chip silicon (mạch tích hợp), chẩn đoán hình ảnh, công nghệ thông tin, công nghiệp chất dẻo tạo nên Trên thực tế, công nghệ nano đã và đang tác động tới cuộc sống, sự phát triển nhanh chóng của khoa học và sản xuất sẽ tạo ra các bước tiến dài trong thời gian tới 

Một trong các ví dụ về tầm quan trọng của công nghệ nano, làm thay đổi đặc tính của vật chất nói chung, phải kể đến trường hợp của cacbon Từ các nguyên tử cacbon sắp xếp bằng các cách thức khác nhau thu được những vật liệu mới với những tính chất vô cùng đặc biệt Cacbon có thể tạo ra cấu trúc có độ cứng cao và lung linh nhất trong tự nhiên như kim cương, bên cạnh đó nó cũng tạo ra loại vật liệu mềm có thể dùng để viết như than chì Gần đây, nhờ công nghệ nano, khoa học đã tạo ra phân tử hình cầu gồm 60 nguyên tử cacbon (buckyball – C60) hoặc tạo ra các ống cacbon (nanotube) có các đặc tính đặc biệt, ứng dụng trong nhiều lĩnh vực kể cả y dược (hình 1) Cũng từ cacbon, nhờ công nghệ nano, Việt Nam đã sản xuất thành công mực dùng cho máy in laser

để xuất khẩu và sử dụng cho nhu cầu trong nước đạt hiệu quả kinh tế cao 

(1) Phân tử C60 hình cầu (2) ống cacbon (nanotube)

Hình 1: Các sản phẩm từ cacbon được tạo ra nhờ công nghệ nano

Y sinh học sẽ là lĩnh vực ứng dụng mạnh mẽ nhất các tiến bộ của công nghệ nano Như đã biết, chuỗi ADN có vai trò quyết định đối với sinh giới, trên quan điểm của công nghệ nano, con người

có thể chủ động tạo ra rất nhiều cách sắp xếp của chuỗi và vì thế khả năng tác động gần như vô hạn Công nghệ nano đã tạo ra một loạt phương pháp mới nghiên cứu các thành phần cơ bản của các cấu trúc sinh học như các receptor, các kênh ion, các thành phần chức năng khác của các tế bào

sống Trong tương lai có thể sản xuất các robot và y cụ nhờ ứng dụng công nghệ nano, các nanorobot có thể di chuyển trong hệ mạch để sửa chữa các khiếm khuyết, sai lệch của cơ thể, hoặc giúp cho các nhà phẫu thuật chữa trị bệnh tật Nhờ công nghệ nano còn có thể chế tạo các bộ phận, dụng cụ có khả năng thay thế các cơ quan nội tạng hoặc điều chỉnh hoạt động của chúng, tạo cơ sở

để phát triển liệu pháp thay thế nhiễm sắc thể

Sức khoẻ con người gắn liền và điều khiển bởi các yếu tố có kích thước ở mức độ phân tử, chính vì thế để có thể duy trì tình trạng sức khỏe tốt, cần có các thiết bị và tác nhân ở mức phân tử

ở khía cạnh này, công nghệ nano giúp tạo ra các cấu trúc sinh học mới, chẳng hạn các robot sinh học có cấu tạo gồm khoảng 300 gen, tương đương với bộ gen nhỏ nhất của vi khuẩn Các cấu trúc này có thể sản sinh các vitamin, hocmon, enzym hoặc cytokin mà cơ thể người bệnh bị thiếu hụt hoặc hấp thụ chọn lọc và chuyển hoá những chất độc, những mảnh vụn nội bào không tiêu hoá được thành những sản phẩm không độc Chế tạo các bộ phận cảm ứng sinh học có thể tiếp cận tới

tế bào hoặc các robot cấy trong cơ thể, điều khiển từ bên ngoài để kích hoạt và điều chỉnh các tín hiệu thần kinh, điều trị các bệnh như: bệnh liên quan đến thiếu enzym, thiếu hocmon, Azeimer hoặc Parkinson Ngoài ra cũng có thể tạo ra các “cổng” nano cho phép kiểm soát được sự vận chuyển của các điện tích, các phân tử có các đặc tính xác định, có thể ứng dụng để tạo ra các thiết

bị phân lập hoặc phân tích sinh học ở mức phân tử để nhận biết enzym, kháng thể, protein, ADN Cổng nano còn được ứng dụng để chế tạo các thiết bị giải mã nhanh ADN bằng cách dùng các cổng

có đường kính đặc biệt, có cấu trúc hình học lặp lại với độ chính xác cao để nhận biết chuỗi xoắn kép ADN bằng cách cho chuỗi đi qua cổng nano đó Với các thiết bị này, hy vọng sẽ làm tăng tốc giải mã gen lên nhiều lần

Quan điểm của công nghệ nano không những đã làm ra đời các lĩnh vực khoa học mới như sinh học phân tử, bệnh học phân tử, liệu pháp gen , mà còn được ứng dụng trong hầu hết các lĩnh vực của công nghệ dược phẩm, góp phần sản xuất ra các thuốc mới, giúp chữa trị và nâng cao sức khỏe con người 

Trong lĩnh vực tổng hợp hóa dược và nghiên cứu phát triển thuốc, nhiều phương pháp mới và hiệu quả đã xuất hiện và ứng dụng thành công trong thực tế Phương pháp tổng hợp pha rắn (solid - phase synthesis) đã giúp cho quá trình tổng hợp hóa học được thực hiện nhanh chóng trên từng phân tử, tại nhóm chức xác định, có thể nghiên cứu và thu được các chất mới, tinh khiết, với lượng nhỏ Nhờ nghiên cứu các tác nhân gây bệnh ở qui mô phân tử mà có thể dự đoán, sàng lọc các phân tử có tác dụng dược lýý trên cơ sở phương pháp mô phỏng trên máy tính (molecular modeling) Tổng hợp các dược chất mới trên cơ sở các vật liệu nano cũng là hướng có nhiều triển vọng Các nghiên cứu bước đầu về khả năng phát triển các dược phẩm trên cơ sở các dẫn suất của phân tử hình cầu C60 (một sản phẩn điển hình của công nghệ nano) cho thấy: đáp ứng sinh học tốt,

độc tính thấp, được dự đoán có thể điều trị nhiều loại bệnh như: chống virut (kế cả virut HIV), diệt khuẩn, chống ung thư, tác nhân chống gốc tự do, tác nhân chữa bệnh teo cơ, bệnh Pakinson  Trong bào chế thuốc, nhờ ứng dụng công nghệ nano, nhiều công thức và đường dùng thuốc mới

đã được phát triển, mở rộng đáng kể hiệu lực điều trị, đặc biệt là giúp phát triển các dạng thuốc tác dụng tại đích, điều trị một cách hiệu quả nhiều loại bệnh  Một số thành tựu đã đạt được như sản xuất các khoang nano (nanoshell) chứa dược chất có vỏ bằng vàng Khi tiêm, chúng sẽ tập trung vào các tế bào ung thư (cả các tế bào ung thư di căn đơn lẻ!), dược chất được kích hoạt giải phóng nhờ sử dụng các tia hồng ngoại có bước sóng khác nhau từ bên ngoài Dạng này còn được sử dụng

để cung cấp insulin điều trị bệnh đái tháo đường Nhiều nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật phân phối thuốc nhờ các dendrimer (dendrimer là các phần tử tổng hợp có dạng phân nhánh hình cây, đường kính khoảng vài nano) để làm chất mang thuốc Các dendrimer được thiết kế đặc biệt để chúng có thể phát hiện tế bào bị bệnh (ung thư, nhiễm virut hoặc ký sinh trùng), chẩn đoán tình trạng bệnh, phân phối thuốc và hiển thị kết quả điều trị Hướng được chú ý nghiên cứu nhiều và khả thi là sản xuất thuốc trên cơ sở sử dụng các siêu vi tiểu phân và siêu vi nang làm chất mang

II ứng dụng công nghệ nano trong sản xuất dược phẩm

3.1 Công nghệ nano và sản xuất các dạng thuốc mới

Bên cạnh các dạng thuốc qui ước đã phát triển ổn định, các hệ giải phóng dược chất có kiểm soát đã được nghiên cứu và phát triển mạnh trong thời gian vừa qua và ngày càng phổ biến trong thực tế điều trị, đến nay có thể nhận thấy 4 thế hệ, gồm có:

- Thế hệ thứ nhất: Nhóm thuốc kiểm soát giải phóng dược chất theo tốc độ đã định,

- Thế hệ thứ hai: Nhóm thuốc kích hoạt giải phóng dược chất theo tốc độ đã định nhờ các cảm biến năng lượng,

- Thế hệ thứ ba: Nhóm thuốc kích hoạt và điều chỉnh tốc độ giải phóng nhờ các cảm biến năng lượng và cảm biến sinh học nhận thông tin phản hồi của cơ thể,

- Thế hệ thứ tư: Nhóm thuốc được gắn với đích tác dụng nhờ các “khớp nối” sinh học, được kích hoạt giải phóng và điều chỉnh tốc độ nhờ các cảm biến năng lượng và cảm biến sinh học nhận thông tin phản hồi của cơ thể 

Cũng như các ngành sản xuất vật liệu khác, công nghệ nano được dự đoán sẽ tạo ra cuộc cách mạng lớn trong sản xuất thuốc, đặc biệt sẽ thúc đẩy phát triển mạnh nhóm thuốc được kiểm soát giải phóng dược chất thế hệ thứ ba và thứ tư Tác động theo chiều hướng này, công nghệ nano đã

và đang được nghiên cứu phát triển trong nhiều lĩnh vực như: phát triển các thiết bị dò tìm, chẩn đoán, đầu dò cảm ứng sinh học, các khớp nối sinh học , và đặc biệt là sản xuất thuốc trên cơ sở các tiểu phân ở mức nano (siêu vi tiểu phân)

Trên thực tế, quan điểm nghiên cứu bào chế ở mức độ phân tử được đề cập đến từ những năm

1970 Với quan điểm đó, các nhà khoa học đã đưa ra một hướng nghiên cứu trong đó các quá trình bào chế cũng như tính chất của các thành phần được đánh giá và giải thích trên cơ sở phân tử Tuy nhiên khi đó chủ yếu xét vai trò của cấu trúc phân tử và ảnh hưởng của chúng đến đặc tính hóa lý của sản phẩm (đặc biệt đến kết cấu của dạng thuốc viên) 2 Trong nước, công nghệ nano cũng đã được đặt vấn đề để tiếp cận và bộ môn Công Nghiệp Dược - Đại học Dược Hà Nội đã tiến hành các nghiên cứu bào chế ở mức phân tử, qua sự tạo phức lồng giữa các phân tử dược chất khó tan với dẫn chất của cyclodextrin , 

3.2 Sản xuất thuốc trên cơ sở các siêu vi tiểu phân

Sản xuất các thuốc trên cơ sở các siêu vi tiểu phân là một hướng được nghiên cứu nhiều, do được

kế thừa các kỹ thuật trước đây, và hứa hẹn nhiều thay đổi về mặt tác dụng của thuốc, có hai lĩnh vực chính là:

- Sản xuất các tiểu phân dược chất có kích thước nano,

- Sản xuất các siêu vi tiểu phân đóng vai trò chất mang thuốc cho các dạng bào chế (thường là các siêu vi tiểu phân polyme có hoặc không chứa dược chất )

3.2.1 Sản xuất dược chất có kích thước tiểu phân ở mức nano

Sản xuất các dược chất dưới dạng các siêu vi tiểu phân có thể xem là cuộc cách mạng lần thứ hai về kích thước tiểu phân trong bào chế các dạng thuốc

Trước đây, bằng việc giảm kích thước tiểu phân xuống cỡ micromet, đã tạo ra cuộc cách mạng lần 1, giúp tăng đáng kể sinh khả dụng cho các dược chất khó tan  Giảm tiếp kích thước tiểu phân dược chất xuống vùng nano, một mặt vẫn tiếp theo mục đích trước đây là làm mịn nguyên liệu để tăng diện tích tiếp xúc với môi trường vì thế làm tăng khả năng giải phóng dược chất từ dạng thuốc Mặt khác, công nghệ đó còn cho phép tạo ra các vật liệu, dược chất có tính chất mới khác hẳn do có các tính chất khác với dạng rắn thông thường (có thể thấm trực tiếp qua các màng sinh học, có thể dùng bào chế hỗn dịch nano để tiêm tĩnh mạch ) Một số sản phẩm đã được phát triển theo cách này gồm: các sản phẩm dùng trong nha khoa; kem chống nắng trong suốt do sử dụng hạt nano kích thước nhỏ hơn bước sóng vùng nhìn thấy; sản xuất các vật liệu y học (cả ứng dụng dân dụng) từ các siêu vi tiểu phân của titan dioxyd và bạc có tác dụng diệt khuẩn cao 

Để sản xuất các siêu vi tiểu phân dược chất thường áp dụng và kế thừa các kỹ thuật đã có như: xay nghiền, điều khiển quá trình kết tủa, phun sấy sử dụng dung môi lỏng siêu tới hạn

3.2.2 Điều chế các siêu vi tiểu phân polyme làm chất mang trong các dạng bào chế

Sử dụng các siêu vi tiểu phân polyme gắn kết với dược chất để bào chế các dạng thuốc là một hướng hứa hẹn nhiều triển vọng, đặc biệt trong lĩnh vực sản xuất các thuốc tác dụng tại đích

Trong công nghệ dược phẩm, các siêu vi tiểu phân loại này được định nghĩa là các hạt nhỏ dạng keo, điều chế từ các polyme, kích thước của chúng trong vùng nano, phần lớn vào khoảng 200 nm,

có chứa dược chất hoặc không Có thể phân thành hai loại các siêu vi tiểu phân:

- Siêu vi hạt: là các siêu vi tiểu phân có dạng cốt polyme,

- Siêu vi nang: là các siêu vi tiểu phân có cấu tạo gồm một màng polyme bao quanh một nhân dầu hoặc nước (hình 2)

Hình 2: Cấu tạo của siêu vi hạt (1) và siêu vi nang (2) 

Các siêu vi tiểu phân kiểu này được phát triển từ đầu những năm 1970, phát triển nhờ kế thừa các kỹ thuật đơn giản đã biết, dễ triển khai qui mô lớn, tiểu phân ổn địch, dễ chuyển sang dạng đông khô vì vậy thích hợp để bào chế các dạng thuốc khác nhau 

Để sản xuất các siêu vi tiểu phân, nhìn chung có hai nhóm phương pháp chính là:

- Poly hoá monome,

- Điều chế trực tiếp từ các loại polyme

3.2.2.1 Điều chế các siêu vi tiểu phân bằng quá trình polyme hoá monome

Polyme hóa nhũ tương

Đây là phương pháp được ứng dụng sớm nhất để điều chế các siêu vi tiểu phân bằng sự polyme hóa các monome Phương pháp này được phân thành hai loại trên cơ sở pha ngoại là dung môi hữu

cơ hay nước

- Pha ngoại là dung môi hữu cơ, dung dịch monome được phân tán thành nhũ tương trong dung môi hữu cơ Khơi mào quá trình polyme hóa bằng các yếu tố thích hợp, chiều dài mạch polyme dài dần tạo thành các siêu vi tiểu phân không tan Chất diện hoạt được sử dụng để tránh kết tập các siêu

vi tiểu phân tạo thành ở giai đoạn đầu polyme hóa Một số loại siêu vi tiểu phân được sản xuất bằng phương pháp này như: polyacrylamid; poly(methylmethacrylat – PMMA); poly(ethylcyanoacrylat) – PECA) và poly(butylcyanoacrylat) Dung môi hữu cơ thường được sử dụng gồm: cyclohexan, n – pentan, toluen Hiện nay, phương pháp này ít phổ biến do phải sử dụng dung môi hữu cơ, chất xúc tác và chất diện hoạt trong quá trình điều chế

- Pha ngoại là nước, monome được hòa tan trong pha ngoại (thường không cần sử dụng chất hoạt động bề mặt và chất nhũ hóa) Sự polyme hóa được khơi mào bằng nhiều tác nhân khác nhau như: ion, gốc tự do, tia gamma Sau khi quá trình trùng hợp kết thúc, tách và rửa các siêu vi tiểu phân tạo thành bằng các phương pháp thích hợp Ví dụ siêu vi tiểu phân PMMA được điều chế bằng

phuơng pháp polyme hóa monome methylmethacrylat (MMA) nhờ tác nhân khơi mào là gốc tự do,

sử dụng làm chất mang cho vaccin Phương pháp này thích hợp để điều chế các siêu vi nang 

Polyme hóa bề mặt

Trong phương pháp này, monome và dược chất được hòa tan trong trong hỗn hợp gồm một loại dầu và cồn tuyệt đối Đùn chậm hỗn hợp qua một kim nhỏ vào dung dịch nước chứa chất hoạt động

bề mặt và các ion khơi mào phản ứng polyme hóa, được khuấy trộn đều (có thể có hoặc không một lượng nhỏ ethanol hoặc aceton) Khi tiếp xúc với các ion khơi mào trong pha nước, monome sẽ được trùng hợp ngay lập tức tạo các siêu vi nang Phương pháp này đã đươc ứng dụng thành công

để tạo các siêu vi nang poly(alkylcyanoacrylat) từ monome cyanoacrylat, tạo siêu vi nang insulin

Các siêu vi tiểu phân của các polyme cũng được tạo thành nhờ phương pháp đa trùng ngưng bề

mặt (interfacial polycondensation) trên bề mặt phân cách của một monome thân dầu (ví dụ

phtaloyldichlorid) và monome thân nước (ví dụ diethylenetriamin) với sự có mặt hoặc không chất diện hoạt Các siêu vi tiểu phân tạo thành thường có kích thước nhỏ hơn 500nm 

3.2.2.2 Điều chế các siêu vi tiểu phân từ polyme

Trong nhóm phương pháp này, các siêu vi tiểu phân được điều chế từ một polyme, vì thế có ưu điểm là xác định được bản chất của các polyme cấu thành, không phụ thuộc vào các điều kiện môi trường phân tán như phương pháp sử dụng monome Một số kỹ thuật chính gồm:

Nhũ tương hóa – bốc hơi dung môi (hình 3)

Phương pháp này gồm hai giai đoạn:

- Giai đoạn 1: nhũ tương hóa dung dịch polyme và dược chất trong dung môi hữu cơ vào pha nước,

- Giai đoạn 2: làm bay hơi dung môi, polyme và dược chất sẽ kết tủa dưới dạng siêu vi hạt

Phương pháp này chỉ thích hợp với các dược chất tan trong dầu, khó triển khai qui mô lớn Các polyme hay sử dụng trong phương pháp này là ethyl cellulose, cellulose acetat phthalat , để tạo các siêu vi tiểu phân với một số dược chất như testosteron, loperamid, cyclosporin A và indomethacin

Hình 3: Kỹ thuật nhũ tương hóa – bốc hơi dung môi 

Kỹ thuật thay thế dung môi và kết lắng bề mặt

Thay thế dung môi và kết lắng bề mặt là hai phương pháp tương tự nhau, dựa trên cơ sở kỹ thuật nhũ hóa tự phát của pha nội là dung dịch polyme trong dung môi hữu cơ vào trong pha nước (hình

4) Chúng khác nhau là, phương pháp thay thế dung môi có thể tạo thành các siêu vi hạt hoặc siêu

vi nang trong khi phương pháp kết lắng bề mặt chỉ tạo thành siêu vi nang

Hình 4 Kỹ thuật thay thế dung môi 

- Kỹ thuật thay thế dung môi sử dụng quá trình khuếch tán, hòa loãng dung môi hữu cơ (dùng hòa tan polyme) từ tướng nội vào pha nước (có hoặc không chất hoạt động bề mặt), làm cho polyme bị kết tủa Phương pháp này thực hiện như sau: hòa tan polyme (ví dụ polyme acid lactic) trong dung môi trộn lẫn được với nước có mức độ phân cực trung bình; bơm dung dịch này vào một pha nước

có chứa chất hoạt động bề mặt được khuấy liên tục Do dung môi bị khuếch tán từ pha hữu cơ vào nước làm cho polyme bị tủa lại trên bề mặt phân cách pha, ngay lập tức tạo thành các siêu vi hạt Nếu trong pha hữu cơ có sử dụng một thể tích nhỏ dầu thì sẽ tạo thành các siêu vi nang

- Phương pháp kết lắng bề mặt được sử dụng để sản xuất các siêu vi nang, bằng kỹ thuật nhũ hóa/rắn hóa (emunsification/solidification) Trong phương pháp kết lắng bề mặt, polyme (ví dụ polylactic acid) và dược chất được hòa tan trong một hỗn hợp dung môi (ví dụ benzyl benzoat, aceton, và phospholipid) Hỗn hợp sau đó được bơm chậm vào môi trường nước được khuấy trộn,

sự kết lắng của polyme tại bề mặt pha nước và các siêu vi giọt benzoyl tạo các siêu vi nang kích thước khoảng 220 nm , 

* Kỹ thuật nhũ hóa/khuếch tán dung môi

Trong phương pháp này, polyme tạo vỏ (và dầu) được hòa tan vào một dung môi hòa tan một phần trong nước, (ví dụ propylen carbonat) và được làm bão hòa nước để đảm bảo trạng thái cân bằng nhiệt động học lúc đầu của cả hai chất lỏng Tiếp sau đó, pha dung môi bão hòa nước – polyme được nhũ hóa trong một lượng lớn dung dịch nước chứa chất ổn định, sự khuếch tán dung môi vào pha ngoại tạo thành các siêu vi hạt hoặc siêu vi nang, tùy theo tỷ lệ dầu – polyme Dung môi được loại bằng cách cho bay hơi hoặc lọc (hình 5) Phương pháp này có nhiều ưu điểm như: tỷ

lệ tạo siêu vi nang cao, không cần đồng nhất hóa, các mẻ đồng nhất, dễ triển khai lớn, đơn giản và phân bố kích thước tiểu phân hẹp Tuy nhiên nó có nhược điểm là cần dùng lượng nước lớn và mất một lượng dược chất do hòa tan vào pha ngoại

Hình 5: Kỹ thuật nhũ tương hóa/khuếch tán dung môi 

* Kỹ thuật hóa muối với các polyme tổng hợp

Kỹ thuật hóa muối được dựa trên cơ sở sự phân tách của một dung môi trộn lẫn với nước từ dung

dịch nước do tác dụng của sự hóa muối Kỹ thuật này có thể xem như là sự cải tiến của phương pháp nhũ hóa/khuếch tán dung môi Polyme và dược chất được hòa tan trong dung môi (ví dụ aceton), tiếp theo được nhũ hóa vào trong một gel nước chứa các tác nhân gây hóa muối (các chất điện giải như magnesi clorid, calci clorid, magnesi acetat, hoặc các chất không điện ly như đường)

và tác nhân ổn định keo như polyvinylpyrolidon hoặc hydroxyethyl cellulose Nhũ tương dầu/nước

đó được pha loãng với một thể tích nước (hoặc dung dịch) thích hợp để làm loãng nồng độ chất hóa muối, giúp tăng cường khuếch tán aceton vào pha nước, kết quả tạo thành các siêu vi hạt Lựa chọn tác nhân hóa muối rất quan trọng do nó ảnh hưởng tới hiệu suất tạo nang của dược chất Cả tác nhân hóa muối và dung môi sau đó được loại bằng cách lọc dòng chảy chéo (cross-flow filtration)



3.2.2.2 Điều chế các siêu vi tiểu phân từ các đại phân tử tự nhiên

Siêu vi tiểu phân albumin

Có hai kỹ thuật chính để tạo các siêu vi hạt albumin, phân loại dựa vào phương pháp gây keo tụ:

- Tác động bằng nhiệt độ cao (95 – 170o)

- Tác động bằng các tác nhân hóa học

Phương pháp tác động nhiệt điều chế các siêu vi hạt của albumin bằng cách phân tán albumin thành các giọt nhỏ đồng nhất trong pha dầu, nâng nhiệt độ đến 175o

- 180o trong 10 phút để làm keo tụ albumin Hỗn hợp tiếp theo được làm lạnh và hòa loãng với ethyl ether để giảm độ nhớt của pha dầu, phân lập bằng cách ly tâm

Phương pháp sử dụng các tác nhân hóa học tiến hành bằng cách nhũ hóa dung dịch albumin huyết tương trong nước vào dầu thực vật ở 25oC, làm biến tính albumin bằng cách phân tán nhũ tương vào ether chứa tác nhân tạo liên kết chéo (2,3 – butadien hoặc formaldehyde) Các tiểu phân được khuấy, tách bằng ly tâm, làm khô bằng đông khô 

Siêu vi tiểu phân gelatin

Các siêu vi tiểu phân gelatin được điều chế bằng cách nhũ hóa dung dịch gelatin trong pha dầu, làm cứng các giọt gelatin bằng cách giảm nhiệt độ nhũ tương xuống dưới điểm keo tụ Lọc lấy các siêu vi hạt gelatin, rửa và ổn định bằng cách xử lý với formaldehyde 

Siêu vi tiểu phân Alginat

Natri alginat là một polyme bị keo tụ khi có mặt các ion đa hóa trị (ví dụ ion calci) Các tiểu phân alginat thường được tạo thành bằng đùn nhỏ giọt dung dịch natri alginat vào dung dịch calci clorid Kích thước của tiểu phân phụ thuộc vào giọt dung dịch, thường có kích thước khoảng 1 – 5 mcm khi sử dụng kỹ thuật phun dung dịch bằng khí nén 

Siêu vi tiểu phân chitosan

Chitosan được sử dụng để tạo các siêu vi nang với các protein như albumin huyết tương, vaccin, tác nhân chống ung thư, insulin và acid nucleic Chitosan có thể làm tăng hấp thu các peptid như insulin và calcitonin qua niêm mạc mũi

Các siêu vi tiểu phân chitosan được điều chế trên cơ sở sự tạo thành phức giữa chitosan và polyanion (ví dụ tripolyphosphat) bằng kỹ thuật gây keo tụ dung dịch chitosan được phân tán tạo nhũ tương trong pha dầu 

Siêu vi tiểu phân agarose

Các siêu vi tiểu phân agarose được điều chế để làm chất mang peptid và protein sử dụng cho điều trị Chúng được điều chế trên cơ sở giảm nhiệt độ nhũ tương dung dịch agarose trong dầu xuống dưới nhiệt độ gây keo tụ , 

3.2.2.2 Kỹ thuật phun sấy sử dụng dung môi siêu tới hạn

Kỹ thuật này được phát triển trên cơ sở của phương pháp phun sấy dung dịch polyme và dược chất Hiện tại, đây là một hướng có triển vọng lớn để sản xuất các vi tiêu phân và siêu vi tiểu phân, đặc biệt khi sử dụng các dung môi lỏng siêu tới hạn (supercritical - ví dụ CO2 siêu tới hạn) hoặc các dung môi lỏng ở áp suất cao (ví dụ fluorocarbon) Trong phương pháp này, dược chất và polyme được hòa tan trong CO2 siêu tới hạn, (hoặc hỗn hợp với fluorocarbon), phun dịch thu được qua một đầu phun nhỏ CO2 bốc hơi ngay lập tức, thu được các siêu vi tiểu phân Phương pháp này có rất nhiều ưu điểm, tuy nhiên là một kỹ thuật mới cần đầu tư nghiên cứu nhiều 

3.3 Một số đặc tính cơ bản và kỹ thuật nghiên cứu các siêu vi tiểu phân

Công nghệ dược phẩm cũng sẽ có bước chuyển từ “công nghệ micro” sang “công nghệ nano”, quá trình này, dự đoán, sẽ có nhiều thay đôi Trong lĩnh vực bào chế, trước đây các dạng thuốc thường được sản xuất phát triển từ các tiểu phân có kích thước khoảng từ một vài đến vài chục micromet, vì vậy khi kích thước các tiểu phân giảm xuống cỡ nanomet thì cần thiết phải điều chỉnh lại các quan niệm, hệ thống máy móc và thiết bị cho phù hợp Chính vì thế nghiên cứu và so sánh các đặc tính vật lý của các siêu vi tiểu phân và vi tiểu phân là công việc rất quan trọng giúp tiếp cận

và tương thích để triển khai công nghệ nano trong sản xuất dược phẩm

Một số đặc tính của các hệ tiểu phân có thể vẫn đúng trong các hệ siêu vi tiểu phân như: