Phân tích tình hình sử dụng các thuốc giải độc chì trong điều trị ngộ độc chì ở trẻ em tại bệnh viện nhi trung ương

PHẠM ĐỨC HÂN PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG CÁC THUỐC GIẢI ĐỘC CHÌ TRONG ĐIỀU TRỊ NGỘ ĐỘC CHÌ Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƢƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI - 2017... Tại Việt Na

PHẠM ĐỨC HÂN

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG CÁC THUỐC GIẢI ĐỘC CHÌ TRONG ĐIỀU TRỊ NGỘ ĐỘC CHÌ

Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƢƠNG

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI - 2017

PHẠM ĐỨC HÂN

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG CÁC THUỐC GIẢI ĐỘC CHÌ TRONG ĐIỀU TRỊ NGỘ ĐỘC CHÌ

Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƢƠNG

Đào Thị Vui, TS Trương Thị Mai Hồng là người đã trực tiếp, tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu hoàn thành luận văn này

Chân thành cảm ơn Ban giám đốc Bệnh viện Nhi trung ương, phòng kế hoạch tổng hợp nơi tôi trực tiếp thực hiện đề tài đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi

Tôi luôn biết ơn sự giúp đỡ của Ban giám hiệu Trường Đại học Dược Hà Nội, phòng đào tạo sau Đại học, các thầy cô chuyên ngành Dược lý – Dược lâm sàng đã dạy dỗ, quan tâm và tạo điều kiện trong thời gian học tập và nghiên cứu tại trường

Cuối cùng, tôi xin cảm ơn những tình cảm chân thành, sự giúp đỡ nhiệt tình của cơ quan, bạn bè, gia đình… những người bạn đã luôn bên cạnh, giúp

đỡ và động viên tôi trong suốt thời gian vừa qua

Hà Nội, ngày 02 tháng 04 năm 2017

Học viên

Phạm Đức Hân

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 3

1.1.Tổng quan về ngộ độc chì ở trẻ em: 3

1.1.1.Ngộ độc chì: 3

1.1.2.Nguồn gốc ngộ độc chì và đường xâm nhập của chì vào cơ thể: 3

1.1.3.Dược động học của chì trong cơ thể: 4

1.1.4.Cơ chế gây độc của chì: 6

1.1.5.Dịch tễ ngộ độc chì: 10

1.2.Tổng quan về chẩn đoán và điều trị ngộ độc chì ở trẻ em: 11

1.2.1.Phân loại mức độ ngộ độc chì ở trẻ em: 11

1.2.2.Các xét nghiệm thăm dò: 12

1.2.3.Điều trị ngộ độc chì cho trẻ em: 12

1.3.Tổng quan về các thuốc giải độc chì trong điều trị ngộ độc chì: 16

1.3.1.Dinatri calci edetat (CaNa2EDTA): 16

1.3.2.Dimercaprol (BAL): 18

1.3.3.Penicilamin: 19

1.3.4.Succimer (DMSA): 21

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23

2.1 Đối tượng nghiên cứu: 23

2.2 Phương pháp nghiên cứu và thu thập thông tin: 23

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu: 23

2.2.2 Phương pháp thu thập thông tin: 23

2.3 Nội dung nghiên cứu: 24

2.3.1 Một số đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu: 24

2.3.2 Thực trạng sử dụng thuốc gắp chì: 24

2.3.3 Phân tích hiệu quả điều trị ngộ độc chì bằng các thuốc giải độc chì: 25 2.4 Một số tiêu chuẩn phân tích kết quả: 26

2.4.1 Thực trạng sử dụng thuốc: 26

2.4.2 Hiệu quả điều trị: 27

2.2.5 Xử lý số liệu: 30

3.1.1.Tuổi, giới tính: 31

3.1.2.Nguyên nhân, đường gây ngộ độc chì: 32

3.1.3.Một số đặc điểm lâm sàng của mẫu nghiên cứu khi vào viện: 32

3.1.4.Phân loại mức độ thiếu máu khi vào viện: 34

3.1.5.Phân loại mức độ ngộ độc chì theo nồng độ chì: 34

3.1.6.Số đợt điều trị ngộ độc chì trên mỗi bệnh nhân ghi nhận được: 35

3.2.Thực trạng sử dụng thuốc giải độc chì: 36

3.2.1.Các thuốc giải độc chì được sử dụng: 36

3.2.2.Các phác đồ điều trị trong mẫu nghiên cứu: 37

3.2.3.Cách sử dụng CaNa2EDTA trong mẫu nghiên cứu: 37

3.2.4.Cách sử dụng penicilamin trong mẫu nghiên cứu: 38

3.2.5.Cách sử dụng succimer trong mẫu nghiên cứu: 39

3.3.Hiệu quả điều trị ngộ độc chì bằng các thuốc giải độc chì: 39

3.3.1.Nồng độ chì máu, chì niệu tại các thời điểm nghiên cứu: 39

3.3.2.Một số chỉ số cận lâm sàng khác trong quá trình điều trị bằng thuốc giải độc chì: 48

3.3.3 Tác động của thuốc lên một số đặc điểm lâm sàng trong quá trình điều trị 53

3.3.4.Kết quả điều trị: 56

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 57

4.1 Thực trạng sử dụng thuốc giải độc chì trong mẫu nghiên cứu : 57

4.1.1 Đặc điểm tuổi và giới trong mẫu nghiên cứu : 57

4.1.2 Nguyên nhân và đường gây ngộ độc chì: 57

4.1.3 Nồng độ chì máu và một số đặc điểm lâm sàng bệnh ngộ độc chì: 58

4.1.4 Các thuốc giải độc chì được sử dụng trong mẫu nghiên cứu: 59

4.2 Hiệu quả điều trị ngộ độc chì bằng các thuốc giải độc chì trong mẫu nghiên cứu: 62

4.2.1 Hiệu quả về việc làm giảm nồng độ chì máu và tăng thải chì niệu: 62

4.2.2 Hiệu quả cải thiện các chỉ số lâm sàng, cận lâm sàng của các thuốc gắp chì 66

KẾT LUẬN 71 KIẾN NGHỊ 73 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Stt Ký hiệu, viết tắt

2 AAS Atomic absorption spectrometry

3 ALA Acide aminolevulinique

4 ALAD Aminolevulinique dehydratase

5 BAL Dimercaprol

9 CaNa2EDTA Calcium disodium edetate

10 CDC Centers for Diesae Control and Prevention

11 DMSA Succimer

12 ĐT Điều trị

13 FDA Food and Drug Administration

14 GABA Gama-Amino-Butyric Acid

Bảng 1.2 Một số hướng dẫn về điều trị ngộ độc chì ở trẻ em 15

Bảng 2.3 Số lượng bạch cầu bình thường theo tuổi ở trẻ em 27

Bảng 2.4 Mức độ thiếu máu 28

Bảng 2.5 Chỉ số ure, creatinin bình thường theo tuổi ở trẻ em 28

Bảng 2.6 Chỉ số AST, ALT bình thường và tăng ở trẻ em 28

Bảng 3.1 Một số đặc điểm về tuổi, giới của mẫu nghiên cứu 31

Bảng 3.2 Một số đặc điểm về nguyên nhân, đường gây ngộ độc chì 32

Bảng 3.3 Một số đặc điểm lâm sàng của trẻ khi vào viện 33

Bảng 3.4 Mức độ thiếu máu khi vào viện 34

Bảng 3.5 Phân loại mức độ ngộ độc chì theo nồng độ chì 35

Bảng 3.6 Số đợt điều trị ngộ độc chì trên mỗi BN ghi nhận được 35

Bảng 3.7 Các thuốc giải độc chì được sử dụng 36

Bảng 3.8 Các phác đồ điều trị trong mẫu nghiên cứu 37

Bảng 3.9 Cách sử dụng CaNa2EDTA trong mẫu nghiên cứu 38

Bảng 3.10 Cách sử dụng penicilamin trong mẫu nghiên cứu 38

Bảng 3.11 Cách sử dụng succimer trong mẫu nghiên cứu 39

Bảng 3.12 Nồng độ chì máu trước và sau đợt điều trị cuối cùng ghi nhận được 40

Bảng 3.13 Nồng độ chì niệu trước và sau đợt điều trị cuối cùng ghi nhận được 40

Bảng 3.14 Nồng độ chì máu trước và sau đợt điều trị của mỗi thuốc 41

Bảng 3.15: Nồng độ chì máu tại các thời điểm nghiên cứu khi điều trị bằng CaNa2EDTA 42

Bảng 3.16: Nồng độ chì niệu tại các thời điểm nghiên cứu khi điều trị bằng CaNa2EDTA 43

Bảng 3.17 Nồng độ chì máu tại các thời điểm nghiên cứu khi điều trị bằng penicilamin 44

Bảng 3.18 Nồng độ chì niệu tại các thời điểm nghiên cứu khi điều trị bằng penicilamin 45

Bảng 3.20 Mức độ giảm nồng độ chì máu khi điều trị bằng CaNa2EDTA và

penicilamin ở nhóm BN nặng 46

Bảng 3.21 Mức độ giảm nồng độ chì máu khi điều trị bằng penicilamin và succimer ở hai nhóm BN ngộ độc mức độ trung bình và nhẹ 47

Bảng 3.22 Tác động của thuốc lên các chỉ số hồng cầu và hemoglobin 49

Bảng 3.23 Tác động của thuốc lên chỉ số bạch cầu, tiều cầu 50

Bảng 3.24 Tác động của thuốc lên chức năng gan 50

Bảng 3.25 Tác động của thuốc lên chức năng thận 51

Bảng 3.26 Tác động của thuốc lên nồng độ sắt, magie 52

Bảng 3.27 Tác động của thuốc lên nồng độ calci, calci ion 52

Bảng 3.28 Một số đặc điểm lâm sàng khi điều trị bằng CaNa2EDTA 53

Bảng 3.29 Một số đặc điểm lâm sàng khi điều trị bằng penicilamin 54

Bảng 3.30 Một số đặc điểm lâm sàng khi điều trị bằng succimer 55

Bảng 3.31 Kết quả điều trị ngộ độc chì bằng thuốc giải độc chì 56

Hình 2.1 Sơ đồ quy trình nghiên cứu 24

Hình 3.1 Tỷ lệ trẻ em bị ngộ độc chì theo lứa tuổi và giới tính 31

Hình 3.2 Một số đặc điểm lâm sàng của mẫu nghiên cứu khi vào viện 33

Hình 3.3 Mức độ giảm nồng độ chì máu sau điều trị bằng CaNa2EDTA 42

Hình 3.5 Mức độ giảm nồng độ chì máu sau điều trị bằng penicilamin 44

Hình 3.5 Mức độ giảm nồng độ chì máu sau điều trị bằng succimer 46

Hình 3.6 Mức độ giảm nồng độ chì máu khi điều trị bằng CaNa2EDTA và penicilamin trong nhóm BN nặng 47

Hình 3.7 Mức độ giảm nồng độ chì máu khi điều trị bằng penicilamin và succimer ở hai nhóm BN ngộ độc mức độ trung bình và nhẹ 48

Hình 3.8 Tác động của thuốc lên chỉ số hemoglobin trong khi điều trị 49

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong điều trị cấp cứu chống độc nhi khoa, ngộ độc độc chì là một bệnh lý hay gặp, có tính chất nguy hiểm đến tính mạng, gây hậu quả lâu dài đến sự phát triển tâm thần và thể chất của trẻ em Chính vì thế, bệnh lý ngộ độc chì ở trẻ em luôn là vấn đề thời sự và được nhiều quốc gia trên thế giới quan tâm [63]

Tại Việt Nam, ngoài nguyên nhân ngộ độc chì do các vật dụng chứa chì, ô nhiễm chì trong đất, nước, không khí, thời gian gần đây còn phát hiện một lượng lớn trẻ bị ngộ độc chì do dùng các thuốc không rõ nguồn gốc xuất xứ (gọi chúng

là thuốc cam), có hàm lượng chì cao để điều trị một số bệnh ở trẻ nhỏ như tưa lưỡi, loét miệng [2] Điển hình như năm 2011 tại bệnh viện Nhi trung ương, tỷ lệ ngộ độc chì do thuốc cam chiếm 67% tổng số trẻ ngộ độc kim loại chì, gây 20%

tỷ lệ tử vong[10]

Ngộ độc chì gây ra những tổn hại nặng nề lên trí tuệ và sự phát triển của trẻ

em Trong ngộ độc cấp tính chì, trẻ có thê bị hôn mê, co giật, thậm chí tử vong nếu không được cấp cứu kịp thời Ngộ độc chì mạn tính gây ra các bệnh lý về tiêu hóa, thần kinh, tim mạch, trẻ chậm phát triển về thể chất lẫn tinh thần, trở thành gánh nặng cho gia đình và xã hội [20, 27] Do đó, công tác phòng ngừa, điều trị ngộ độc chì là rất quan trọng và cần thiết

Nguyên tắc điều trị ngộ độc chì ở trẻ em bao gồm: loại bỏ khả năng tiếp xúc với chì, điều trị triệu chứng đảm bảo chức năng sống và sử dụng các thuốc giải độc chì [6, 8, 21] Hiện nay, có 4 loại thuốc giải độc chì được Bộ Y Tế khuyến cáo sử dụng là dimercaprol (BAL), dinatri calci edetat (CaNa2EDTA), succimer (DMSA), penicilamin [8]

Với đặc trưng là một bệnh viện tuyến trung ương, hàng năm bệnh viện Nhi trung ương tiếp nhận nhiều trẻ em có bệnh lý ngộ độc chì Trong đó, có không ít những trường hợp nặng, nguy hiểm đến tính mạng [10] Tuy nhiên,

việc điều trị còn gặp rất nhiều khó khăn do nguồn thuốc giải độc chì rất khan hiếm, có giá thành cao, thuốc gây ra nhiều tác dụng không mong muốn Thêm vào đó, sau khi ban hành hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ngộ độc chì năm

2012 [6], BYT vẫn chưa có báo cáo tổng thể nào đánh giá hiệu quả của hướng dẫn Do vậy, việc lựa chọn, sử dụng các thuốc giải độc chì trên lâm sàng đảm bảo an toàn, hiệu quả, hợp lý và phù hợp với danh mục thuốc hiện có tại bệnh viện luôn là một thách thức

Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi thực hiện đề tài “Phân tích tình hình

sử dụng các thuốc giải độc chì trong điều trị Ngộ độc chì ở trẻ em tại bệnh viện Nhi trung ương”, với các mục tiêu sau:

1 Phân tích thực trạng sử dụng thuốc điều trị ngộ độc chì

2 Phân tích hiệu quả điều trị ngộ độc chì bằng các thuốc giải độc chì

Từ kết quả thu được, có kiến nghị với bệnh viện để góp phần nâng cao hiệu quả và an toàn trong sử dụng các thuốc giải độc chì

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về ngộ độc chì ở trẻ em:

Ngộ độc mạn tính là khi trẻ tiếp xúc với nồng độ chì thấp, lặp lại trong thời gian dài Khác với các đặc điểm lâm sàng trong ngộ độc cấp tính, các triệu chứng trong ngộ độc mạn thường không rõ ràng dễ nhầm lẫn với các bệnh khác như thiếu máu, chậm lớn, chậm phát triển chiều cao, táo bón, giảm khả năng tiếp thu và học tập, giảm chỉ số IQ (khi chì máu ở khoảng 10-30 mcg/dl)

1.1.2 Nguồn gốc ngộ độc chì và đường xâm nhập của chì vào cơ thể:

Một số ngành nghề như sản xuất sơn, luyện kim, khai khoáng là nguyên nhân chính dẫn tới ngộ độc chì ở người lớn Những người này mang nguồn lây

về lây nhiễm cho người thân, đặc biệt là trẻ em Lượng chì trong đất, nước cũng

có thể gây nhiễm độc cho con người, đặc biệt là tại các vùng có các nhà máy luyện kim, khai khoáng, chất thải có chứa chì [1, 2, 38] Tại Mỹ, nhiễm độc chì

do nước uống chiếm 14 - 20 %, nguồn lây nhiễm độc nhiều nhất cho trẻ em là sơn tường có chì [63] Tại Việt Nam, việc sử dụng một số bài thuốc y học cổ truyền không rõ nguồn gốc xuất xứ (thường gọi là thuốc cam), chứa hàm lượng chì cao là một nguyên nhân gây nhiều ca bệnh ngộ độc chì ở trẻ em [10] Thuốc cam (được chế biến từ các vị thuốc đông y tán nhỏ thành bột hoặc trộn với hồ

rồi vê thành những viên tròn) từ xa xưa đã được các bà mẹ tin dùng như một thứ thuốc bổ, giúp con hết biếng ăn, ăn tốt, tăng cân Thậm chí, tại một số vùng nông thôn, thuốc cam còn được ví như một loại thần dược có thể chữa bách bệnh như tưa lưỡi, loét miệng, biếng ăn, tiêu chảy… cho trẻ em Chạy theo lợi nhuận, nhiều cơ sở kinh doanh thuốc cam không rõ nguồn gốc, có hàm lượng chì cao, dễ gây nên tình trạng ngộ độc Đến cuối năm 2011, trình trạng ngộ độc chì do dùng thuốc cam gia tăng nhanh chóng và là một trong các vấn đề nổi cộm trong thực hành lâm sàng nhi khoa Theo báo cáo của viện hóa học quốc gia, khi kiểm nghiệm 500 mẫu thuốc cam, có 98/100 mẫu có chứa hàm lượng chì cao, từ 2- 90% dưới dạng oxit chì

Về các đường xâm nhập của chì vào cơ thể, chì có thể vào cơ thể qua đường hô hấp, tiêu hóa và qua da Ngộ độc chì do hấp thu qua đường tiêu hóa là đường xâm nhập hay gặp nhất, chiếm tới 50% các trường hợp ngộ độc [3] Qua đường tiêu hóa chì hấp thu theo hai cơ chế, hấp thu thụ động và hấp thu chủ động Ngộ độc chì ở trẻ em và phụ nữ có thai chủ yếu qua đường miệng Ngộ độc chì ở trẻ em do ăn uống ở lứa tuổi 3 tháng đến 8,5 tháng chiếm 53% trong tổng số các trường hợp ngộ độc của trẻ cùng lứa tuổi [22], ở trẻ em có độ tuổi từ

15 ngày đến 2 năm tuổi chiếm 42% ngộ độc ở trẻ em cùng lứa tuổi [64] Ngộ độc chì do hấp thu qua đường hô hấp chủ yếu là hít phải các hạt bụi chì Ngộ độc chì do hấp thu qua da thường ít gặp vì chì vô cơ ít có khả năng xâm nhập qua da [63] Trẻ sơ sinh có thể bị nhiễm độc chì từ những bà mẹ bị ngộ độc chì

vì chì có thể qua hàng rào nhau thai [20]

1.1.3 Dược động học của chì trong cơ thể:

1.1.3.1 Hấp thu:

Chì hấp thu qua đường tiêu hóa: sự hấp thu chì qua đường tiêu hóa phụ thuộc vào khả năng hòa tan các hợp chất chì Lượng chì qua đường tiêu hóa thường thấp, khoảng 10% bị hấp thu, 90% bị thải trừ ra ngoài Mức độ hấp thu

và độc chì của chì phụ thuộc vào độ acid của dịch vị Dịch vị có khả năng hòa tan các hợp chất chứa chì và tạo thành phức clorid dễ hấp thu và làm tăng độc

dịch mật Chu kỳ gan ruột làm tăng vòng luôn chuyển của chì Muối mật cũng

có thể hòa tan chì, tạo điều kiện cho hấp thu chì tăng Chế độ ăn ít vitamin D có thể làm tăng Pb trong xương, trong khi chế độ ăn ít vitamin C làm tăng Pb trong máu Sự hấp thu chì còn phụ thuộc vào nồng độ các ion khác trong ruột, nồng độ chì máu tăng khi thiếu sắt và calci [14, 27, 29]

1.1.3.2 Phân bố, tích lũy:

Chì được hấp thu, vận chuyển trong máu đến các cơ quan Khoảng 95% chì máu chứa trong hồng cầu Chì vào hồng cầu kết hợp với bốn loại protein khác nhau Khả năng chì gắn nhiều nhất là các enzyme δ-aminolevulenic dehydrase (35-85%) Khi nồng độ chì máu khoảng 850 µg/l thì sự gắn với enzyme này là tối đa Protein có khối lượng phân tử là 45 kda gắn 12 - 16% lượng chì trong máu, protein có khối lượng phân tử nhỏ hơn 10 kda gắn dưới 10% lượng chì trong máu Loại protein còn lại gắn chì không phân giải chiếm 2 - 45% lượng chì trong máu [47] Một phần chì trong huyết tương tồn tại dưới dạng albumin -

Pb để vận chuyển và phân bố đến các cơ quan như gan, lách, thận, não, tinh hoàn (các mô mềm) và xương (mô cứng)

Theo nhiều tác giả, có 90 - 95% lượng chì vào trong cơ thể sẽ được tích lũy trong xương, trong đó khoảng ¾ ở dạng không hòa tan, ít độc và ¼ ở tủy xương gây độc Quá trình lắng đọng chì ở xương phụ thuộc vào chuyển hóa calci và vitamin D Chì được gắn vào xương dưới dạng triphosphat-Pb không tan Nếu nhiễm độc thường xuyên và lâu dài, chì có thể dần thay thế calci trong xương Dạng Pb nằm im này có thể hòa tan vào máu dưới dạng chì (II) hydrophosphat

dễ tan (PbHPO4) khi cơ thể có những biến đổi bất thường như tăng acid máu [14] Như vậy, chì tích lũy trong cơ thể gồm phần mô mềm có thể gây độc trực tiếp, và phần trong xương như kho cất giữ, có thể giải phóng chì vào máu gây nhiễm độc

1.1.3.3 Thải trừ:

Sau khi vào cơ thể qua đường tiêu hóa, một phần nhỏ chì được hấp thu vào máu, phần lớn còn lại được đào thải ra ngoài theo phân Chì trong máu được đào thải chủ yếu qua đường niệu (75-80%) Chì máu tăng sẽ làm tăng chì niệu Chì đào thải qua tuyến nước bọt đọng lại ở niêm mạc miệng, tạo thành đường viền

burton do chì kết hợp với H2S tạo thành PbS nên xuất hiện màu xanh xám ở bờ lợi Chì cũng được đào thải qua tuyến mồ hôi với hàm lượng ít Tóc là một trong những đường đào thải tự nhiên của chì [14, 54]

1.1.4 Cơ chế gây độc của chì:

1.1.4.1 Trên hệ tạo máu:

Tất cả các hợp chất chì (trừ alkyl chì) đều gây độc tính với máu theo hai cơ chế, và hậu quả là thiếu máu [14, 27, 29]

 Chì tác động trực tiếp lên màng hồng cầu: Trong ngộ độc chì cấp thì có tình trạng thiếu máu tan máu, còn trong ngộ độc mạn tính thì lại gây tình trạng thiếu máu mạn tính hồng cầu nhỏ, nhược sắc Sự ức chế 2 enzyme pyrimidine - nucleotidase và andenosine - triphosphatase dẫn đến tổn thương màng hồng cầu làm tan máu gây tình trạng thiếu máu và tăng hồng cầu lưới

 Chì tác động lên các enzym tổng hợp hemoglobin: Chì gây độc cho quá trình sinh tổng hợp hem Như đã biết, trong tế bào hem được tổng hợp từ hai tiền chất là succinyl CoA và Glycin để ban đầu tạo porphyrin Như vậy, hem là protoporphyrin kết hợp với Fe2+ Hem là thành phần cấu tạo của hemoglobin, myoglobin, và nhiều enzyme chứa porphyrin như các cytocrom, catalase, perox-ydase…Chì có ái lực cao với nhóm SH của nhiều enzyme, nên nó phong bế làm mất hoạt tính của các enzyme này theo cơ chế tạo phức:

Chu trình Krebs

Succinyl-Coenzym A + Glycin

ALA – Synthetase

Acid δ aminolevulinic (ALA)

ALA dehydratase (ALAD)

Porphobilinogen Porphobilinogen deaminase

Uroporphyrinogen III

Coproporphyrinogen III

Coproporphyrinogen oxydase

Protoporphyrinogen IX Protoporphyrinogen oxydase

Protoporphyrin IX

Ferrochelatase

(gắn Fe2+ vào Hem)

Hem

Globin Hemoglobin

Hình 1.1 Quá trình chì kìm hãm sinh tổng hợp hemoglobin

Pb

Tác động lên quá trình

vận chuyển Fe vào

nội bào

Trong quá trình tổng hợp hem, chì ức chế ba enzyme quan trọng theo cơ chế trên là: ALA-synthetase, ALA-dehydratase và ferrochelatase [4] Chì gây ức chế sự hoạt động của enzyme acide aminolevulinique dehydratase (ALAD), dẫn đến sự tăng đào thải acide aminolevulinique (ALA) qua nước tiểu; ức chế hoạt động của enzyme ferrochelatase làm tăng protoporphyrine và sắt trong máu Protoporphyrine tự do sẽ kết hợp với kẽm tạo thành protoporphyrine - kẽm (PPZ); ức chế enzyme decarboxylase tổng hợp coprotoporphyrine làm tăng đào thải coprotoporphyrine trong nước tiểu và phân

Thiếu máu do ngộ độc chì thường ở mức độ nhẹ hoặc trung bình Thiếu máu có thể là đẳng sắc hoặc nhược sắc với kích thước hồng cầu bình thường, có thể kèm theo tăng nhẹ nồng độ ferritnie trong máu hoặc không tăng

1.1.4.2 Trên hệ tim mạch:

Chì gây cao huyết áp bởi hai cách thức sau: Một là, chì làm mất tác dụng của các chất ức chế enzyme chuyển của hệ renin - angiotensin - aldosteron (RAA) trong máu là hệ có vai trò điều hòa trương lực mạch máu, tức là điều hòa huyết áp Do enzyme chuyển không bị ức chế nên angiotensin I được chuyển thành angiotensin II là một chất co mạch rất mạnh (mạnh hơn 40 lần nor-adrenalin) Đồng thời angiotensin II cũng kích thích vỏ thượng thận tiết ra aldosteron làm tăng tái hấp thu nước và natri ở ống thận, kích thích hệ giao cảm làm tăng tiết catecholamin, kích thích vùng dưới đồi tuyến yên tiết ar-ginin-vasopressin là hormone chống lợi niệu, vì vậy gây tăng huyết áp Angio-tensin II cũng làm tăng sinh các sợi cơ trơn và các chất collagen làm phì đại thất trái và thành mạch máu Hai là, chì ngăn cản tác dụng các chất điều hòa ức chế calci, làm cho phức hợp calciprotein là Ca2+ - calmodulin luôn hoạt hóa MLCK (myosin-light-chain-kinase) do đó, myosin được phosphoryl hóa trở nên hoat động và kết hợp được với actin làm co các sợi co thành mạch Hậu quả là tăng huyết áp, không giãn được mạch vành, co thắt mạch, tăng tiêu thụ oxy của cơ trơn [15, 29, 59]

1.1.4.3 Trên hệ thần kinh:

Chì gây độc trên hệ thần kinh do tác động trên hai cơ chế Một là, chì xâm nhập vào tế bào thần kinh qua các kênh của ion Ca2+, sau đó, chì duy trì thay thế calci như chất truyền tin thư hai trong noron Hậu quả là dòng calci và điện áp của kênh calci bị cản trở, tăng giải phóng chất dẫn truyền thần kinh tự phát, do

đó ức chế và gây rối quá trình truyền tin ở synap Điều này ảnh hưởng lâu dài tới

sự phát triển mạng lưới thần kinh ở trẻ nhỏ và suy giảm trí nhớ ở các độ tuổi Chì ức chế quá trình tổng hợp Hem làm tăng ALA trong máu ALA tăng có thể gây độc thần kinh thông qua ức chế chất điều hòa GABA (gama-amino-butyric acid) – là chất có cấu trúc tương tự ALA GABA bị ức chế, tuần hoàn não kém, gây tăng huyết áp, rối loạn chức năng vận động, có thể liệt, chậm phát triển tâm sinh lý và ngôn ngữ Hai là, quá trình ức chế tổng hợp hem của chì cũng dẫn đến

sự suy giảm cytochrom P450 và các cytochrom khác trong ty thể của các tế bào thần kinh Hậu quả là thiếu hụt năng lượng hoạt động cho tế bào, nhiều chuyển hóa khác trong hệ thần kinh bị rối loạn [19, 59]

1.1.4.4 Trên thận và các cơ quan khác:

Chì ảnh hưởng đến khả năng giải phóng renin của thận qua việc ảnh hưởng tới khả năng giải phóng Ca2+ của tế bào cầu thận, do đó làm tăng angiotensin II, gây tăng huyết áp và bệnh tim mạch Chì liên kết với metallothionin làm thay đổi khả năng thấm của màng là nguyên nhân của tổn thương ống lượn gần, suy giảm chức năng thận, tăng ure máu, giảm độ thanh lọc creatinine

Chì được tích lũy trong gan và thải trừ dần Vì vậy khi tích lũy trong gan chì phát huy độc tính của nó đối với các tế bào gan Chì tác động tới hệ thống cytocrom P450 của gan, do đó ảnh hưởng tới chuyển hóa thuốc cũng như các chất xenobiotic Chì gây tổn thương tế bào gan và làm giảm chức năng gan thể hiện qua sự giảm hoạt độ cholinesterase, giảm albumin và tăng hoạt độ GOT, GPT huyết thanh Ở mắt, tổn thương trên mắt gặp tương đối sớm Các chấn thương võng mạc là dấu hiệu sớm của nhiễm độc chì gây tổn thương thần kinh thị giác [27, 29, 59]

1.1.4.5 Chì gia tăng gốc tự do và gây hại cho hệ thống oxy hóa của cơ thể:

Trong chu trình krebs, chì ức chế ALAD, dẫn đến ứ đọng ALA ALA ứ đọng nhanh chóng enol hóa, sau đó oxy hóa bởi O2 qua carbon trung tâm Đây chính là hiện tượng tự oxy hóa của ALA, kết quả của chuỗi phản ứng trên dẫn đến giải phóng các chất oxy hóa O2*-, H2O2 Chì là tác nhân xúc tác sản sinh ra các dạng oxy hoạt động qua nhiều loại phản ứng Chì khơi mào phản ứng sinh gốc tự do từ quá trình oxy hóa hemoglobin thành methemoglobin Nồng độ me-themoglobin tăng ở những trường hợp nhiễm chì [14, 51]

1.1.5 Dịch tễ ngộ độc chì:

Theo báo cáo thường niên của WHO 2010, ngộ độc chì chiếm khoảng 0,6% gánh nặng bệnh tật toàn cầu Nguy cơ ngộ độc chì ở trẻ em là rất lớn vì chì là một kim loại có mặt rất phổ biến trong các vật dụng sinh hoạt hàng ngày cũng như có rất nhiều trong môi trường [63] Theo khảo sát của CDC, năm 2010 tại

Mỹ có khoảng 890000 trẻ em dưới 6 tuổi có nồng độ chì máu ≥ 10 µg/dL, và đến năm 2011 tỉ lệ này còn 0,56% [22] Tại Pháp tỷ lệ trung bình hàng năm của ngộ độc chì ở trẻ em là 5,9/100.000 trẻ em/năm Tỷ lệ phần trăm của trẻ em có nồng độ chì trong máu >10 µg/dl tăng từ 24,5% năm 1995 lên 8,5% vào năm

2002 [28] Lo ngại những tác hại to lớn của chì, đã có rất nhiều quốc gia trên thế giới tuyên bố hành động loại bỏ chì từ xăng và các nguồn khác ngoài môi trường như tuyên bố Bangkok năm 2002 về sức khỏe trẻ em và môi trường, tuyên bố của các bộ trưởng bộ y tế và môi trường châu Mỹ năm 2005 [63]

Tại Việt Nam, theo một số nghiên cứu được thực hiện tại hai cơ sở chính điều trị ngộ độc chì cho trẻ em là trung tâm chống độc bệnh viện Bạch Mai và bệnh viện Nhi trung ương chúng tôi nhận thấy ngộ độc chì do thuốc cam ở trẻ

em Việt Nam chiếm tỉ lệ cao Từ cuối năm 2011 đến 2012 tại trung tâm chống độc Bệnh viện Bạch Mai đã khám sàng lọc cho 2550 trẻ em (có uống thuốc cam) thì có 753 trẻ có nồng độ chì máu > 10mcg/dL chiếm tỉ lệ 29,5% [16] Năm

2013 tác giả Ngô Việt Hưng báo cáo khi nghiên cứu 111 trẻ em ngộ độc chì tại bệnh viện Bạch mai thấy tỉ lệ trẻ nam mắc cao hơn trẻ nữ (56,5%), nhóm tuổi 6-

24 tháng là hay gặp nhất, nguyên nhân do tiếp xúc với thuốc cam không rõ nguồn gốc chiếm tỷ lệ cao (66,7%) [11] Theo nghiên cứu của Phạm Văn Thắng tại bệnh viện Nhi trung ương năm 2012, tỉ lệ ngộ độc chì do dùng thuốc cam chiếm 67% trong đó dùng điều trị tưa miệng chiếm 40%, biếng ăn 33%, tập trung chủ yếu ở vùng nông thôn và miền núi, tỉ lệ tử vong chiếm 20% [10]

1.2 Tổng quan về chẩn đoán và điều trị ngộ độc chì ở trẻ em:

1.2.1 Phân loại mức độ ngộ độc chì ở trẻ em:

Theo phác đồ BYT 2012, ngộ độc chì ở trẻ em được BYT chia thành ba mức độ [6]:

 Mức độ nặng:

- Lâm sàng:

+ Thần kinh trung ương: Bệnh lý não (thay đổi hành vi, co giật, hôn mê, phù gai thị, liệt dây thần kinh sọ, tăng áp lực nội sọ)

+ Tiêu hóa: Nôn kéo dài

+ Biểu hiện thiếu máu, có thể kết hợp thiếu sắt

1.2.2 Các xét nghiệm thăm dò:

Theo hướng dẫn của BYT, trong chẩn đoán và điều trị ngộ độc chì, cần thực hiện những xét nghiệm thăm dò sau [6]:

 Các xét nghiệm thăm dò thông thường:

Chì gây độc tính với máu, tổn thương chức năng gan thận Do đó, công thức máu có thể thiếu máu, sinh hóa máu có thể có tăng men gan (ALT, AST), tăng ure, creatinine máu Khi sử dụng các thuốc giải độc chì, ngoài chức năng tạo phức với chì, thuốc có thể tạo phức với các kim loại khác như calci, sắt, magie Do vậy, cần xét nghiệm nồng độ các chất này trong máu trước, trong và sau điều trị

 Xét nghiệm nồng độ chì:

Nồng độ chì trong máu toàn phần: trên 10 µg/dL là xét nghiệm quan trọng nhất Ngoài ra, chì niệu (lấy nước tiểu 24 giờ) giúp theo dõi khi điều trị, tăng khi được dung thuốc gắp chì

1.2.3 Điều trị ngộ độc chì cho trẻ em:

Trong điều trị ngộ độc chì cho trẻ em, cần kết hợp chặt chẽ các biện pháp điều trị nhằm hạn chế hấp thu chì, các thuốc đặc hiệu giải độc chì với các biện pháp điều trị triệu chứng, điều trị hỗ trợ [6, 8]

 Điều trị để hạn chế hấp thu chì:

Khi sảy ra ngộ độc chì, việc cần làm là xác định được nguồn chì và ngừng phơi nhiễm Tiến hành rửa dạ dày nếu mới uống nuốt chì dạng viên thuốc dạng bột trong vòng 6 giờ Rửa ruột toàn bộ được thực hiện khi Xquang có hình ảnh kim loại chì ở vị trí của ruột Sau khi rửa ruột, nếu mảnh chì, viên thuốc có chì vẫn còn ở đại trực tràng thì có thể tiến hành nội soi lấy dị vật có chì

 Điều trị triệu chứng, điều trị hỗ trợ:

Trong cấp cứu ngộ độc chì, việc xử trí cấp cứu điều trị các triệu chứng nguy hiểm như suy hô hấp, co giật, hôn mê, tăng áp lực nội sọ…cần phải được tiến hành kịp thời và theo phác đồ cấp cứu

 Sử dụng thuốc giải độc chì (thuốc gắp chì):

Là biện pháp quan trọng để hạn chế hấp thu chì và tăng thải chì ra ngoài cơ thể Chỉ định thuốc gắp chì dựa trên nồng độ chì máu, tuổi và triệu chứng của bệnh nhân

- Mục tiêu điều trị: chì máu <20 µg/dL và ổn định (hai lần xét nghiệm cuối cùng cách nhau 03 tháng)

- Cách dùng thuốc: Theo hướng dẫn của BYT, các thuốc gắp chì được dùng theo đợt và giữa mỗi đợt có một khoảng thời gian nghỉ Các thuốc khác nhau có đợt điều trị và khoảng thời gian nghỉ là khác nhau Dimecaprol, dinatri calci edetat được dùng 3-5 ngày/đợt, sau đợt 1 nghỉ 2 ngày, sau đợt 2 nghỉ 5-7 ngày, các đợt sau có thể kéo dài hơn tùy theo nồng độ chì máu; succimer dùng 19 ngày/đợt, thường nghỉ ít nhất hai tuần trước khi dùng thuốc đợt tiếp theo; penicilamin dùng 7-30 ngày/đợt, theo dõi nếu không có tác dụng phụ thì dùng tối đa 30 ngày/đợt, tạm ngừng hoặc giảm liều ngay khi có tác dụng phụ, mỗi đợt nghỉ kéo dài từ 10-14 ngày

- Theo dõi dùng thuốc: Trong quá trình dùng thuốc cần theo dõi các biểu hiện lâm sàng, các chỉ số cận lâm sàng để đánh giá hiệu quả điều trị cũng như các tác dụng không mong muốn của thuốc lên cơ thể Do vậy, việc thực hiện các xét nghiệm chì máu, chì niệu, công thức máu, chức năng gan, thận, nồng độ các kim loại khác trong huyết tương như calci, magie, sắt là điều cần thiết

 Phác đồ điều trị thuốc gắp chì ở trẻ em:

Theo hướng dẫn điều trị của BYT, việc lựa chọn, sử dụng các thuốc giải độc chì phụ thuộc vào triệu chứng, nồng độ chì máu

Bảng 1.1 Hướng dẫn sử dụng thuốc gắp chì cho trẻ em của BYT 2012

- Dùng 5 ngày/đợt

 Succimer:

- Uống 10mg/kg/lần, 3lần/ngày, trong 5 ngày, sau

đó 2 lần/ngày trong 14 ngày

CaNa2 EDTA 25-50mg/kg/24h Hoặc:

Penicilamin: 25-35mg/kg/24h

Chì máu

20 – 44

Không chỉ định gắp thường quy

Dùng thuốc gắp nếu: trẻ <2 tuổi, chì máu 35-44 µg/dL, chì máu không giảm sau ngừng phơi nhiễm 2 tháng Dùng penicilamin hoặc succimer như trên

Chì máu < 20

Không chỉ định gắp, Ngừng phơi nhiễm Theo dõi sự phát triển của trẻ và nồng độ chì máu mỗi 6 tháng

45-70 mcg/dL triệu chứng không gợi ý bệnh não do chì

>70 mcg/dL có hoặc không có triệu chứng

Bệnh não do chì

Học viện nhi

khoa Mỹ 1995

Succimer hoặc penicilamin Succimer CaNa2EDTA

Dimercaprol với CaNa2EDTA

Dimercaprol với CaNa2EDTA

Ủy ban về thuốc

châu âu, 1995

Không có chỉ định thuốc giải độc chì

Succimer hoặc CaNa2EDTA

Succimer or

Ca-Na2EDTA

Dimercaprol với CaNa2EDTA

Dimercaprol với CaNa2EDTA

Trung tâm kiểm

soát và phòng

ngừa dịch bệnh

Hoa Kỳ, 2002

Không có chỉ định thuốc giải độc chì Succimer Succimer

Dimercaprol với CaNa2EDTA

Dimercaprol với CaNa2EDTA

Ủy ban về sức

khỏe môi trường

châu âu, 2005

Không có chỉ định thuốc giải độc chì

Succimer hoặc CaNa2EDTA CaNa2EDTA CaNa2EDTA CaNa2EDTA

1.3 Tổng quan về các thuốc giải độc chì trong điều trị ngộ độc chì:

Các thuốc giải độc chì còn gọi là thuốc gắp chì, có tính chất tạo phức bền vững với chì, ngăn không cho chì kết hợp với enzyme và các phân tử sinh học trong cơ thể, đồng thời giải phóng các chất sinh học kết hợp với chì do cạnh tranh tạo phức [5, 14, 25]

1.3.1 Dinatri calci edetat (CaNa2EDTA):

1.3.1.1 Dược lý và cơ chế tác dụng:

Dinatri calci edetat (CaNa2EDTA) được dùng điều trị ngộ độc chì từ năm

1950 Thuốc làm giảm nồng độ chì trong máu và trong các nơi tích lũy chì ở cơ thể Calci trong dinatri calci edetat được thay thế bằng những kim loại chì để tạo một phức hòa tan bền vững có thể bài tiết qua nước tiểu [21] Theo lý thuyết, 1 g CaNa2EDTA tách được 620 mg chì, nhưng thực tế chỉ có 3 - 5 mg chì được bài tiết ra nước tiểu sau khi tiêm 1 g thuốc này cho người bệnh có triệu chứng ngộ độc chì cấp hoặc có nồng độ chì cao trong các mô mềm [37]

1.3.1.2 Dược động học:

Thuốc được dùng đường tiêm tĩnh mạch chậm hoặc tiêm bắp [29] Thuốc không được dùng đường uống vì chỉ hấp thu 5% qua đường tiêu hóa, mặt khác thuốc làm tăng hấp thu chì ở ruột (phức chì tạo thành tan trong nước cơ thể dễ hấp thu chì) [52] CaNa2EDTA phân bố chủ yếu vào dịch ngoại bào và thuốc bắt đầu tác dụng trong vòng 1 giờ sau tiêm Thuốc không thấm vào hồng cầu và qua hàng rào máu não rất chậm Do đó, CaNa2EDTA chủ yếu có tác dụng thải chì trong xương [21] Thuốc được chuyển hóa và thải trừ chủ yếu qua thận, thời gian bán thải của thuốc là từ 20 đến 60 phút Khoảng 90% lượng CaNa2EDTA được thải ra nước tiểu sau 8 giờ điều trị, và trên 95% sau

24 giờ [21, 29]

1.3.1.3 Tác dụng không mong muốn

Tác dụng không mong mong muốn chính và nguy hiểm nhất của thuốc là gây hoại tử ống thận, có xu hướng sảy ra khi dùng liều hang ngày quá cao và có thể dẫn đến bệnh thận hư gây tử vong CaNa2EDTA có thể gây ra sự phân bố lại chì từ xương đến não và mô mềm khác như gan, thận, tim…làm tăng nguy cơ gây bệnh lý não chì Thuốc cũng tạo phức với các kim loại hóa trị 2, 3 khác rồi tăng đào thải chúng qua nước tiểu nên làm cơ thể thiếu các yếu tố vi lượng cần thiết khác như: kẽm, đồng, sắt, Một số tác dụng không mong muốn khác có thể gặp như sốt, đau đầu, ớn lạnh; gây buồn nôn và nôn, đau bụng, co rút cơ, tổn thương da, đau tại chỗ tiêm khi tiêm bắp, viêm tĩnh mạch huyết khối khi tiêm truyền tĩnh mạch (nồng độ trên 0,5%) [6, 21, 37]:

Xử trí: theo dõi điện tim, huyết áp khi đang truyền thuốc, lưu lượng nước tiểu, tổng phân tích nước tiểu, chức năng thận Đảm bảo tăng lưu lượng nước tiểu khi dùng thuốc Dùng liều thấp nhất có hiệu quả, luôn bù kẽm, sắt nếu thiếu Khi có bệnh lý não, chì máu trên 70 μg/dL cần dùng kết hợp với BAL [6]

1.3.1.4 Một số nghiên cứu về điều trị ngộ độc chì bằng CaNa 2 EDTA:

- Năm 1970 Sachs HK, nghiên cứu 156 trẻ em điều trị CaNa2EDTA, 454 trẻ

em điều trị bằng CaNa2EDTA+penicilamin đã kết luận [45]: Chì máu giảm nhanh, chì niệu thải ra có bệnh nhi là 1,2 mg/l ở nhóm dùng CaNa2EDTA + pen-icilamin, chì niệu thải ra >1 mg/l ở nhóm dùng CaNa2EDTA chiếm tỉ lệ cao CaNa2EDTA hiện nay đã đảm bảo là một trong các biện pháp thải chì ở trẻ em

- Năm 2012 tác giả Nguyễn Anh Tuấn, Phạm Duệ, Bế Hồng Thu và các cộng sự đã nghiên cứu trên 67 bệnh nhân, điều trị 76 đợt bằng CaNa2EDTA vói liều 25 mg/kg/ngày đã kết luận [16]: Điều trị ngộ độc chì bằng CaNa2EDTA có hiệu quả thải chì; sử dụng mức liều CaNa2EDTA 25 mg/kg/ngày là an toàn, ít tác dụng phụ, ít biến chứng; còn hiện tượng tái phân bố chì sau điều trị

1.3.2 Dimercaprol (BAL):

1.3.2.1 Dược lý và cơ chế tác dụng:

Dimercaprol dùng để điều trị ngộ độc kim loại nặng Một số kim loại nặng (arsen, vàng, chì và thủy ngân) khi vào cơ thể liên kết với các nhóm sulphydril (SH) của hệ thống enzym pyruvat - oxydase, ức chế sự hoạt động bình thường của những enzym này Dimercaprol có ái lực mạnh hơn đối với kim loại nên tạo phức với những kim loại này và giải phóng trở lại các nhóm SH tự do cho các enzym nói trên Phức hợp dimercaprol - kim loại tương đối bền vững, nhanh chóng được đào thải ra ngoài chủ yếu qua thận Dimercaprol có hiệu quả hơn nhiều khi được dùng càng sớm càng tốt ngay sau khi tiếp xúc với kim loại, vì thuốc có hiệu quả hơn trong việc ngăn ngừa sự ức chế enzym sulphydril hơn là trong việc tái hoạt chúng [21, 29, 37]

1.3.2.2 Dược động học:

Do hòa tan trong lipid nên Dimercaprol chỉ được tiêm bắp Vào cơ thể Dimercaptol sẽ kết hợp với chì để tạo thành phức Sau đó, phức chì này được thải ra qua mật và nước tiểu sau 8 giờ điều trị Thuốc dễ dàng vào các mô như gan, não, thận, tim, hồng cầu, nồng độ cao nhất ở gan và thận Dimercaprol được chỉ định điều trị trong các bệnh não do chì (nồng độ chì máu > 70µg/dl và dùng kết hợp với CaNa2EDTA [56] Nồng độ đỉnh đạt 30 - 60 phút sau khi tiêm bắp Tác dụng xuất hiện sau khoảng 30 phút và kéo dài 4 giờ Vì vậy để duy trì hiệu quả điều trị, cứ 3 - 4 giờ phải tiêm 1 lần

1.3.2.3 Tác dụng không mong muốn:

Thường xảy ra ở khoảng 50% số người bệnh tiêm bắp 5 mg/kg thể trọng Tác dụng không mong muốn thường gặp là làm tăng huyết áp kèm theo nhịp tim nhanh Ngoài ra, có thể gặp các triệu chứng như đau đầu; buồn nôn, nôn và đau bụng; cảm giác rát bỏng môi, miệng, họng; cảm giác bị nghẹt; đau họng, ngực hoặc tay; viêm kết mạc, chảy nước mắt, nước mũi; đau và áp xe ở chỗ tiêm Trẻ em hay

bị sốt hơn người lớn sau khi tiêm lần 2 hoặc lần 3, ngừng dùng sẽ hết phản ứng

Xử trí: tạm dừng thuốc, dùng thuốc chống dị ứng, không dùng đồng thời với sắt vì có thể tạo phức gây độc cho thận [6]

1.3.2.4 Một số nghiên cứu về điều trị ngộ độc chì bằng dimercaprol:

Tác giả Mortensen ME (1993) [44]: Trẻ em ngộ độc chì sau khi điều trị bằng dimercaprol gặp ở 50% số bệnh nhi các triệu chứng như: sốt, nhịp tim nhanh, buồn nôn, nôn, sợ hãi, chảy nước mắt, vã mồ hôi, hơi thở khó chịu, và tăng men gan, áp xe ở vị trí tiêm, mẩn ngứa, nổi mề đay, phù quincke

1.3.3 Penicilamin:

1.3.3.1 Dược lý và cơ chế tác dụng:

Penicilamin là dimethylcystein, trong y học chỉ dùng đồng phân D [18] Từ năm 1953, penicilamin đã được sử dụng trong điều trị bệnh rối loạn chuyển hoá đồng Wilson, bệnh cystein niệu, viêm khớp dạng thấp, điều trị ngộ độc kim loại nặng, viêm gan mạn tiến triển [62] Penicilamin tạo phức với Cu, Hg, Zn, Pb và làm tăng thải các kim loại này qua nước tiểu Cơ chế tạo phức với chì của thuốc

có 3 giả thiết: penicilamin là có chứa sulfhydryl amino acid nên khi gặp chì hình thành của một liên kết đơn giản giữa nhóm sulfhydryl của nó và nguyên tử chì hoặc gắn với chì thành một cấu trúc vòng giữa lưu huỳnh và nitơ nguyên tử liền

kề hoặc một nguyên tử chì liên kết hai phân tử penicilamin liền nhau [29, 37, 50]

Phức bộ chì và thuốc tạo thành được đào thải qua nước tiểu và phân Hệ quả là làm giảm nồng độ chì trong máu và giảm tác động có hại của chì lên hệ huyết học, cải thiện tình trạng thiếu máu [17, 44]

1.3.3.2 Dược động học:

Thuốc được dùng đường uống, nên uống xa bữa ăn để tránh sự liên kết với kim loại trong thức ăn, làm giảm tác dụng của thuốc Sau khi uống, penicilamin hấp thụ khoảng 50-70% Tác dụng của penicilamin có hai pha, pha nhanh có nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương đạt khoảng 2 giờ sau khi uống, pha chậm có nồng độ đỉnh sau 4 - 6 ngày (khi thuốc gắn vào các mô sâu) [46] Do

vậy penicilamin không chỉ thải được chì ở máu, hồng cầu mà cả ở não, thận, gan

và xương [21, 32] Ở trong máu, khoảng 80% penicilamin liên kết với protein huyết tương, gan là nơi chuyển hóa chủ yếu penicilamin Chỉ rất ít thuốc được đào thải dưới dạng không biến đổi Các chất chuyển hóa đào thải ra cả phân và nước tiểu [33, 37]:

1.3.3.3 Tác dụng không mong muốn:

Penicilamin được cơ quan kiểm tra thực phẩm và thuốc Hoa Kỳ (FDA) khuyến cáo là thuốc được lựa chọn thứ 3 (sau CaNa2EDTA và Succimer) để điều trị ngộ độc chì ở trẻ em vì các tác dụng không mong muốn của nó [22, 39] Các tác dụng không mong muốn của penicilamin thường gặp là buồn nôn, nôn; tăng bạch cầu ưa acid [60]; giảm bạch cầu và tiểu cầu có hồi phục; ngứa, sẩn,

mề đay, phù quinke, hen, đau bụng, đại tiểu tiện không tự chủ, buộc bệnh nhi phải ngừng điều trị [6] Ít gặp các tổn thương với thận protein niệu, tiểu máu vi thể [43] Penicilamin cũng làm cơ thể mất các chất dinh dưỡng cần thiết như pyridoxine (vitamin B6), kẽm, sắt, đồng, canxi và một số các chất vi lượng khác Hơn nữa, hiệu quả điều trị của thuốc bị ảnh hưởng nhiều bởi chế độ ăn uống: thức ăn có sắt, canxi, chất kháng acid làm giảm hấp thu khoảng 35% lượng thuốc uống, chế độ ăn, uống ít nước thì chì niệu thải ra ngoài ít hơn ở bệnh nhi uống nhiều nước [49, 58]

Xử trí: Chỉ nên dùng thuốc nếu không có thuốc khác thay thế Theo dõi da, nước tiểu, công thức máu, chức năng thận, tổng phân tích nước tiểu Ngừng thuốc nếu giảm bạch cầu, sốc, biểu hiện tổn thương da nặng Luôn nhớ bù các vitamin và chất khoáng trong quá trình điều trị [6, 8]

1.3.3.4 Một số nghiên cứu điều trị ngộ độc chì bằng penicilamin:

- Shannon M (1988) [58] Tiến cứu có đối chứng: N=84 trẻ, tuổi trung bình 3 tuổi (từ 1-15 tuổi), nồng độ chì máu từ 25-40µg/dl, dùng liều từ 25-30mg/kg/ngày (trung bình 27,5mg/kg/ngày) Sau 76 ngày, giảm 33% (p<0,0001) Có 17 trường hợp

chì máu không giảm (20,2%) Có 28 trường hợp gặp tác dụng không mong muốn: 8 giảm bạch cầu, 7 nổi ban dị ứng, 7 hạ tiểu cầu, 3 tăng ure máu, 2 đau bụng

- Shannon M G (2000) [56] Nghiên cứu hồi cứu: N= 55 trẻ em, tuổi trung bình 37,4 ± 24,6 (tháng), (từ 1- 15tuổi), Nồng độ chì máu trung bình 24 ± 5 (mg/dl), dùng liều penicilamin 15mg/kg/ngày Sau điều trị chì máu giảm 35 ± 21(%) với p = 0,005, không có trường hợp nào giảm bạch cầu và tiểu cầu, 3 trường hợp nổi ban dị ứng hết sau điều trị 48 giờ, có sự thay đổi về trung bình bạch cầu, tiểu cầu trung bình tăng nhẹ, không có trường hợp hạ tiểu cầu

1.3.4 Succimer (DMSA):

1.3.4.1 Dược lý và cơ chế tác dụng:

Thuốc tạo phức chọn lọc với Pb Phức này được bài tiết ra nước tiểu và làm giảm nồng độ chì máu Succimer thường được sử dụng để điều trị cho trẻ em những người có nồng độ chì trong máu cao hơn 45µg/dl và người không có nguy cơ bệnh não Một số lợi thế của succimer làm cho nó được FDA khuyến cáo lựa chọn số 1 cho điều trị ngộ độc chì ở trẻ em là [29, 35]:

- Không xảy ra sự phân phối lại chì từ xương đến não làm nặng thêm bệnh não do chì (mặc dù thuốc có làm tăng ngược nồng độ chì máu)

- Thuốc được dùng đường uống nên dễ dàng trong sử dụng và cho phép điều trị ngoại trú sẽ giảm chi phí điều trị

- Succimer tạo phức chọn lọc chì nên thuốc không thải các chất: sắt, kẽm, canxi hoặc đồng…của cơ thể ra nước tiểu [39, 44]

- Succimer đã được chứng minh là làm giảm hàm lượng chì trong não Succimer huy động chì từ các mô mềm, não, gan, thận và máu, nhưng thuốc không có bằng chứng rõ ràng trong việc thải chì tại xương [23],

- Succimer còn có hai nhóm SH có hoạt tính chống oxy hóa Nên nó bảo

vệ các tế bào sống khỏi tác động gây độc của chì [6]

1.3.4.2 Dược động học:

Sau khi uống, thuốc được hấp thu nhanh và không hoàn toàn, khoảng 95% các succimer gắn với protein huyết tương và phân bố chủ yếu trong khoang ngoại bào [41], nồng độ đỉnh trong vòng 2 giờ Thuốc thải trừ chủ yếu qua nước tiểu, thời gian bán thải khoảng 48 giờ, một lượng nhỏ thuốc bài tiết qua mật và phổi [37]

1.3.4.3 Tác dụng không mong muốn:

Tác dụng không mong muốn của succimer ít nhất trong các thuốc thải chì, các triệu chứng hiếm gặp như: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, mất cảm giác ngon miệng, mất vị giác, ớn lạnh, sốt, phát ban, nổi mề đay, tiêu chảy nhẹ, tăng nhẹ men gan, giảm nhẹ trung bình bạch cầu [35, 39, 42]

Xử trí các tác dụng không mong muốn: theo dõi công thức máu, AST, ALT Tạm dừng thuốc nếu giảm bạch cầu, AST, ALT tiếp tục tăng [6, 8]

1.3.4.4 Một số nghiên cứu điều trị ngộ độc chì bằng succimer (DMSA):

- Grazianoet al ,(1988): nghiên cứu ngẫu nhiên ở 21 trẻ em từ 2-7 tuổi, được chia làm bốn nhóm can thiệp [31]: nhóm 1 (n=5) DMSA 350 mg/m2/ngày trong 5 ngày, nhóm 2 (n=5) DMSA 700 mg/m2/ngày trong 5 ngày, nhóm 3 (n=5) DMSA 1050 mg/m2/ngày trong 5 ngày, nhóm 4 (n=6) Ca-

Na2EDTA 1000 mg/m2/ngày IV trong 5 ngày Mức độ chì máu ban đầu là từ

31-49 mcg/dL Tác giả kết luận DMSA với mức liều 1050 mg/m2/ngày có hiệu quả đáng kể trong việc hạ thấp chì máu so với nồng độ ban đầu

- Leibelt (1994) khi nghiên cứu 02 nhóm ngộ độc chì điều trị bằng succimer 30mg/kg/ngày trong 5 ngày đầu, sau đó 20mg/kg/ngày trong 14 ngày tiếp theo [40] Sau điều trị, nhóm 1 (chì máu ban đầu 45 – 60 µg/dl, n=7) nồng

độ chì máu giảm 31%, nhóm 2 (chì máu ban đầu 25 – 45 µg/dl, n=23) nồng

độ chì máu giảm 26% so với chì máu ban đầu

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu:

Bệnh án nội trú của bệnh nhân được chẩn đoán và điều trị ngộ độc chì tại Bệnh viện Nhi trung ương trong khoảng thời gian từ 01/01/2013 đến 31/12/2016

 Tiêu chuẩn lựa chọn:

- Tuổi: dưới 16 tuổi

- Bệnh nhân được chẩn đoán ngộ độc chì với nồng độ chì máu > 10 mcg /dL

- Bệnh nhân được điều trị bằng các thuốc giải độc chì: dinatri calci edetat, succimer, dimercaprol, penicilamin

 Tiêu chuẩn loại trừ:

- Bệnh nhân đã dùng thuốc giải độc chì trước khi vào viện

2.2 Phương pháp nghiên cứu và thu thập thông tin:

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu:

Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp mô tả hồi cứu

Cỡ mẫu nghiên cứu là tất cả các BN thuộc đối tượng nghiên cứu

2.2.2 Phương pháp thu thập thông tin:

Ghi nhận thông tin của BN thuộc đối tượng nghiên cứu theo mẫu phiếu thu thập thông tin ở phụ lục I

Lấy toàn bộ bệnh án được chẩn đoán là ngộ độc

chì, từ 01/01/2013 đến 31/12/2016

Chọn các bệnh án theo tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ các bệnh án theo tiêu chuẩn loại trừ Theo đó, chúng tôi thu được hồ sơ bệnh án của 69 BN với 131 đợt điều trị

Thu thập thông tin vào phiếu thu thập số liệu (phụ lục I)

Nhập và xử lý số liệu qua phần mềm SPSS 20.0

Nhận xét, phân tích kết quả theo các tiêu chí đưa ra của nghiên cứu:

- Thực trạng sử dụng thuốc điều trị ngộ độc chì

- Hiệu quả điều trị ngộ độc chì bằng các thuốc giải độc chì

Hình 2.1 Sơ đồ quy trình nghiên cứu

2.3 Nội dung nghiên cứu:

2.3.1 Một số đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu:

- Tuổi, giới tính của bệnh nhân ngộ độc chì

- Nguyên nhân gây ngộ độc chì, đường xâm nhập của chì vào cơ thể

- Một số đặc điểm lâm sàng điển hình của bệnh nhân ngộ độc chì khi vào viện (đặc điểm về thần kinh, tiêu hóa, da, niêm mạc)

- Phân loại mức độ ngộ độc chì theo nồng độ chì máu ban đầu

2.3.2 Thực trạng sử dụng thuốc gắp chì:

- Các thuốc giải độc chì, các phác đồ điều trị được sử dụng trong mẫu

nghiên cứu

- Liều dùng, cách dùng các thuốc giải độc chì trong mẫu nghiên cứu

- Đường dùng, thời gian dùng các thuốc giải độc chì

Tiến hành so sánh với hướng dẫn của BYT 2012

2.3.3 Phân tích hiệu quả điều trị ngộ độc chì bằng các thuốc giải độc chì:

Theo hướng dẫn của BYT về theo dõi khi dùng các thuốc giải độc chì, chúng tôi tiến hành theo dõi các chỉ số sau tại các thời điểm trước và sau mỗi đợt điều trị bằng các thuốc giải độc chì Theo dõi kết quả điều trị sau mỗi đợt điều trị bằng các thuốc giải độc chì

 Theo dõi các chỉ số cận lâm sàng:

- Công thức máu (hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, hemoglobin), chức năng

gan (AST, ALT), chức năng thận (ure, creatinin), nồng độ sắt, calci, magie trong máu:

 Đánh giá tại từng thời điểm trước và sau mỗi đợt điều trị của từng thuốc như trên

 Theo dõi các đặc điểm lâm sàng:

Theo dõi các đặc điểm lâm sàng điển hình của bệnh ngộ độc chì :

- Đặc điểm về thần kinh: đặc điểm về tri giác, co giật

- Đặc điểm về tiêu hóa: nôn, táo bón, tiêu chảy

- Đặc điểm về da, niêm mạc

 Đánh giá tại từng thời điểm trước và sau mỗi đợt điều trị của từng thuốc như trên

 Kết quả điều trị:

- Kết quả điều trị được ghi nhận trong hồ sơ bệnh án sau mỗi đợt điều trị của từng thuốc trong phần “kết quả điều trị”

2.4 Một số tiêu chuẩn phân tích kết quả:

2.4.1 Thực trạng sử dụng thuốc:

Thực trạng sử dụng thuốc giải độc chì được chúng tôi đánh giá dựa trên

“Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ngộ độc chì” BYT 2012

 Lựa chọn thuốc, phác đồ điều trị: Theo hướng dẫn BYT 2012, việc lựa chọn

thuốc, phác đồ phối hợp thuốc điều trị phụ thuộc vào mức độ ngộ độc chì [6]

Bảng 2.1 Hướng dẫn lựa chọn thuốc, phác đồ điều trị ngộ độc chì

Mức độ

ngộ độc

Nồng độ chì máu (µg/dl) Lựa chọn thuốc, phác đồ điều trị

Nặng >70 Dimercaprol và CaNa2EDTA

Trung bình 45-70

Succimer hoặc CaNa2EDTA hoặc penicilamin

Tên thuốc Liều dùng, cách dùng, thời gian dùng

Dimercaprol 18-24 mg/kg/ngày, chia 6 lần, tiêm bắp sâu, 5 ngày/đợt

CaNa2EDTA 25-75 mg/kg/ngày, truyền tĩnh mạch 2-4 lần, dùng sau

BAL 4 giờ, 5 ngày/đợt

Penicilamin Uống 25-35 mg/kg/ngày, bắt đầu liều nhỏ hơn 25%, sau 2

tuần tăng về liều trung bình, 30 ngày/đợt

Succimer Uống 10mg/kg/lần, 3 lần trong 5 ngày đầu, 2 lần trong 14

ngày tiếp, 19 ngày/đợt

2.4.2 Hiệu quả điều trị:

2.4.2.1 Các chỉ số cận lâm sàng:

 Xét nghiệm nồng độ chì máu, chì niệu:

Định lượng chì máu và chì niệu bằng máy quang phổ hấp thụ nguyên tử (AAS 3300- Atomic absorption spectrometry), được thực hiện tại phòng xét

nghiệm của viện hóa học Việt Nam

+ Chì máu : giá trị bình thường < 10 µg/dl

+ Chì niệu : giá trị bình thường < 0,012 mg/l

 Xét nghiệm công thức máu:

- Chỉ số bạch cầu: Theo dõi số lượng bạch cầu của bệnh nhân Chẩn đoán tăng hoặc giảm bạch cầu khi lớn hơn giới hạn trên hoặc nhỏ hơn giới hạn dưới của chỉ số bạch cầu bình thường qua bảng 2.1 [12]

Bảng 2.3 Số lượng bạch cầu bình thường theo tuổi ở trẻ em

Bạch cầu (g/l)

Tuổi

Bạch cầu (g/l)

5,0- 20,0 2 tuần- 1 tháng 6 tuổi 5,0- 14,5 6,0- 17,5 6 tháng 8 tuổi 4,5- 13,5 6,0- 17,5 1tuổi 10 tuổi 4,5- 13,5 6,0- 17,0 2tuổi 16 tuổi 4,5- 13,5 5,5- 15,5 4 tuổi

- Chỉ số tiểu cầu: Theo dõi chỉ số tiểu cầu Chẩn đoán là giảm khi chỉ số tiểu cầu < 100 g/l ở trẻ sơ sinh hoặc < 150 g/l ở trẻ ngoài độ tuổi sơ sinh

- Chẩn đoán thiếu máu: Theo quy định của Tổ chức Y tế thế giới WHO thiếu máu khi lượng hemoglobin (Hb) dưới giới hạn sau [12]

Trẻ sơ sinh : Hb dưới 140g/l

Trẻ 6 tháng – 6 tuổi : Hb dưới 110g/l

Trẻ 6- 15 tuổi : Hb dưới 120g/l

Trẻ em 16 tuổi Nam : Hb dưới 130g/l

Nữ : Hb dưới 110g/l

Mức độ thiếu máu được thể hiện qua bảng 2.2 như sau [7]:

Bảng 2.4 Mức độ thiếu máu

Mức độ thiếu máu Nồng độ huyết sắc tố (g/l)

Nhẹ 90 ≤ Hb < 120 Vừa 60 ≤ Hb < 90 Nặng 30 ≤ Hb < 60 Rất nặng Hb < 30

 Chỉ số ure, creatinin bình thường [12]:

Bảng 2.5 Chỉ số ure, creatinin bình thường theo tuổi ở trẻ em

Tuổi Creatinin (µmol/l) Ure (mmol/l)

 Chỉ số AST, ALT bình thường ở trẻ em:

Bảng 2.6 Chỉ số AST, ALT bình thường và tăng ở trẻ em

>80 10-40 Nữ 10-11 10-30 >60

>60 10-30 12-13 10-30 >60

>60 10-30 14-15 5-30 > 60

Chẩn đoán tăng men gan theo tuổi: Tăng men gan do hóa chất, nhiễm độc

tăng cả AST (SGOT) và ALT (SGPT), nhưng chủ yếu là tăng ALT, men gan

tăng khi nó cao hơn 2 lần giá trị bình thường [12]

 Calci máu, sắt huyết thanh, magie máu:

Chẩn đoán hạ calci, sắt huyết thanh, magie máu khi xét nghiệm máu có [12]:

- Calci máu < 1,88 mmol/l (trẻ sơ sinh) hoặc calci máu < 2,00 mmol/l (trẻ lớn)

- Sắt huyết thanh < 9 μmol/l

- Magie máu < 0,7 mmol/l

2.2.4.2 Các đặc điểm lâm sàng:

 Đặc điểm về thần kinh:

- Tri giác: Mức độ chi giác được đánh giá dựa vào thang điểm AVPU [7] + A (alert): trẻ tỉnh, glasgow 14 – 15 điểm,

+ V (voice): trẻ đáp ứng với lời nói, glasgow 11 – 13 điểm,

+ P (pain): trẻ đáp ứng với kích thích đau, glasgow 8 – 10 điểm,

+ U (unconscious): trẻ hôn mê, glasgow 3 – 5 điểm

- Co giật: trẻ có ít nhất một cơn co giật cục bộ hoặc toàn thể sau khi tiếp xúc với nguồn gây ngộ độc chì

 Đặc điểm về tiêu hóa, da niêm mạc:

- Tiêu chảy: là khi trẻ đi ngoài phân lỏng hoặc tóe nước trên 3 lần trong ngày sau khi tiếp xúc với nguồn gây ngộ độc chì

- Táo bón: là tình trạng trẻ không đi ngoài trên 3 ngày sau khi tiếp xúc với nguồn gây ngộ độc chì

- Nôn: là khi tống xuất thức ăn trong dạ dày, ruột qua miệng do sự co bóp

dữ dội của các cơ thành bụng và các cơ trơn thành dạ dày, ruột sau khi tiếp xúc với nguồn gây độc chì

- Da, niêm mạc: đánh giá khi quan sát lòng bàn tay, kết mạc mắt Da xanh, niêm mạc nhợt nhạt là một tiêu chuẩn để chẩn đoán thiếu máu

- Không thay đổi: Tình trạng bệnh nhân không được cải thiện, nồng độ chì máu không thay đổi (p>0,05)

- Bệnh nặng hơn: Tình trạng bệnh nhân có chiều hướng xấu đi, nồng độ chì máu không thay đổi hoặc tăng lên

- So sánh trước và sau điều trị:

+ Nếu số liệu là biến chuẩn: pair-sample T-test

+ Nếu số liệu là biến không chuẩn : Wilcoxon dấu – xếp hạng

- So sánh 2 trung bình 2 nhóm độc lập:

+ Nếu số liệu là biến chuẩn: T-test student

+ Nếu số liệu là biến không chuẩn: Mann-Whiney, Signed rank-test

Sự khác biệt giữa các giá trị trung bình hoặc các tỷ lệ được coi là có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 3.1 Một số đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu:

Hình 3.1 Tỷ lệ trẻ em bị ngộ độc chì theo lứa tuổi và giới tính

Nhận xét: Bảng 3.1 và hình 3.1 cho thấy đa số trẻ mắc bệnh là dưới 1 tuổi

Trong đó, trẻ em từ 6 - 12 tháng chiếm tỷ lệ cao (46,4%), sau đó là trẻ dưới 6 tháng tuổi (36,2%) Trẻ em trên 2 tuổi có tỷ lệ mắc ngộ độc chì là 5,8% Tỉ lệ bé gái mắc ngộ độc chì trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi là 53,6%