Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng an thần kinh cổ điển và nhận xét hiệu quả điều trị bằng Clozapin và Vitamin E (LA tiến sĩ)

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng an thần kinh cổ điển và nhận xét hiệu quả điều trị bằng Clozapin và Vitamin E (LA tiến sĩ)Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng an thần kinh cổ điển và nhận xét hiệu quả điều trị bằng Clozapin và Vitamin E (LA tiến sĩ)Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng an thần kinh cổ điển và nhận xét hiệu quả điều trị bằng Clozapin và Vitamin E (LA tiến sĩ)Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng an thần kinh cổ điển và nhận xét hiệu quả điều trị bằng Clozapin và Vitamin E (LA tiến sĩ)Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng an thần kinh cổ điển và nhận xét hiệu quả điều trị bằng Clozapin và Vitamin E (LA tiến sĩ)Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng an thần kinh cổ điển và nhận xét hiệu quả điều trị bằng Clozapin và Vitamin E (LA tiến sĩ)Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng an thần kinh cổ điển và nhận xét hiệu quả điều trị bằng Clozapin và Vitamin E (LA tiến sĩ)Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng an thần kinh cổ điển và nhận xét hiệu quả điều trị bằng Clozapin và Vitamin E (LA tiến sĩ)Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng an thần kinh cổ điển và nhận xét hiệu quả điều trị bằng Clozapin và Vitamin E (LA tiến sĩ)Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng an thần kinh cổ điển và nhận xét hiệu quả điều trị bằng Clozapin và Vitamin E (LA tiến sĩ)

================

ĐOÀN HỒNG QUANG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG

LOẠN ĐỘNG MUỘN TRÊN BỆNH NHÂN

TÂM THẦN PHÂN LIỆT SỬ DỤNG AN THẦN KINH

CỔ ĐIỂN VÀ NHẬN XÉT HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ

BẰNG CLOZAPIN VÀ VITAMIN E

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2017

================

ĐOÀN HỒNG QUANG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG

LOẠN ĐỘNG MUỘN TRÊN BỆNH NHÂN

TÂM THẦN PHÂN LIỆT SỬ DỤNG AN THẦN KINH

CỔ ĐIỂN VÀ NHẬN XÉT HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ

BẰNG CLOZAPIN VÀ VITAMIN E

Chuyên ngành: Tâm thần

Mã số : 62 72 01 48

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS NGUYỄN VĂN NGÂN

PGS.TS NGUYỄN SINH PHÚC

HÀ NỘI – 2017

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Nguyễn Văn Ngân

Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Nguyễn Sinh Phúc

Những người thầy trực tiếp chỉ dẫn cho tôi trong suốt quá trính học tập,

triển khai nghiên cứu và hoàn thành luận án: "Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng

loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển và nhận xét hiệu quả điều trị bằng Clozapin và Vitamin E”

Xin chân thành cảm ơn PGS.TS Cao Tiến Đức, PGS.TS Bùi Quang

Huy, PGS.TS Ngô Ngọc Tản, PGS.TS Nguyễn Văn Nhận…và các thầy cô

Bộ môn Tâm Thần và Tâm lý y học - Học viện Quân y đã tận tính chỉ bảo và giúp đỡ tôi trong quá trính học tập và nghiên cứu

Xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc, Phòng sau đại học - Học viện Quân y, đã tạo điều kiện cho tôi được học tập, nghiên cứu và hoàn thành khóa học

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc, các bác sĩ và cán bộ viên chức khoa Tâm Thần - Bệnh viện 103, Bệnh viện Tâm Thần Hải Phòng đã giúp đỡ tôi triển khai nghiên cứu và hoàn thành luận án

Xin chân thành cảm ơn các đồng nghiệp, bạn bè, những người thân và gia đính đã luôn hết lòng tạo mọi điều kiện cho tôi trong suốt quá trính nghiên cứu và hoàn thành luận án

Xin trân trọng cảm ơn!

NGHIÊN CỨU SINH

Đoàn Hồng Quang

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trính nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả nêu trong luận án trung thực và chính xác

Tác giả luận án

Đoàn Hồng Quang

MỤC LỤC

TRANG PHỤ BÌA

LỜI CẢM ƠN

LỜI CAM ĐOAN

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

DANH MỤC CÁC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Tâm thần phân liệt và loạn động muộn 3

1.1.1 Khái niệm về bệnh tâm thần phân liệt 3

1.1.2 Khái niệm về loạn động muộn 4

1.1.3 Lược sử về loạn động muộn do thuốc an thần kinh 5

1.2 Loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 5

1.2.1 Các nghiên cứu lâm sàng bệnh tâm thần phân liệt 5

1.2.2 Loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 7

1.2.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán loạn động muộn do dùng an thần kinh cổ điển trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 10

1.2.4 Chẩn đoán phân biệt với loạn động muộn 12

1.2.5 Các xét nghiệm cận lâm sàng trong loạn động muộn 14

1.2.6 Tiến triển của loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 14

1.2.7 Dịch tễ học loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 15

1.3 Bệnh sinh loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển

kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 18

1.3.1 Loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 18

1.3.2 Bệnh sinh loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 20

1.4 Các phương pháp điều trị loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 29

1.4.1 Điều trị bệnh tâm thần phân liệt bằng hoá dược 29

1.4.2 Điều trị loạn động muộn do thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 32

1.4.3 Dự phòng loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 40

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 43

2.1 Đối tượng nghiên cứu 43

2.1.1 Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 43

2.1.2 Phân nhóm bệnh nhân nghiên cứu 43

2.1.3 Tiêu chuẩn chọn lựa bệnh nhân nghiên cứu 44

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 47

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 47

2.2.3 Công cụ đánh giá lâm sàng và kết quả điều trị loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 48

2.2.4 Nghiên cứu lâm sàng loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài 49

2.2.5 Nghiên cứu các yếu tố nguy cơ liên quan tới loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 52

2.2.6 Đánh giá hiệu quả điều trị loạn động muộn do sử dụng thuốc

an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt

bằng Clozapin và Vitamin E 55

2.3 Phương pháp xử lý số liệu và đánh giá kết quả nghiên cứu 62

2.4 Đạo đức nghiên cứu 62

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 64

3.1 Đặc điểm lâm sàng loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 64

3.1.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 64

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng bệnh tâm thần phân liệt 66

3.1.3 Đặc điểm lâm sàng loạn động muộn do thuốc an thần kinh cổ điển trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 70

3.2 Một số yếu tố nguy cơ liên quan tới loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 75

3.2.1 Một số yếu tố nguy cơ liên quan tới loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài và bệnh tâm thần phân liệt 75

3.2.2 Một số yếu tố nguy cơ liên quan tới triệu chứng lâm sàng loạn động muộn theo tiêu chì thang DISCUS 80

3.3 Hiệu quả điều trị loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 84

3.3.1 Nhận xét liều lượng thuốc điều trị 84

3.3.2 Kết quả điều trị loạn động muộn trên lâm sàng 85

3.3.3 Kết quả điều trị loạn động muộn theo điểm số thang DISCUS, AIMS 93

3.3.4 Kết quả điều trị lâm sàng bệnh tâm thần phân liệt ở từng thời điểm khác nhau 96

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 101

4.1 Đặc điểm lâm sàng loạn động muộn do thuốc an thần kinh cổ điển trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 101 4.1.1 Đặc điểm chung của đối tƣợng nghiên cứu 101 4.1.2 Đặc điểm lâm sàng loạn động muộn do thuốc an thần kinh trên

bệnh nhân tâm thần phân liệt 104 4.2 Một số yếu tố nguy cơ liên quan tới loạn động muộn do thuốc an

thần kinh trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 114 4.2.1 Một số yếu tố nguy cơ liên quan tới loạn động muộn do thuốc

an thần kinh và bệnh tâm thần phân liệt 114 4.2.2 Một số yếu tố nguy cơ liên quan tới triệu chứng loạn động

muộn theo tiêu chì thang DISCUS 121 4.3 Nhận xét hiệu quả điều trị loạn động muộn do thuốc an thần kinh

cổ điển trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 124 4.3.1 Nhận xét kết quả sử dụng thuốc 124 4.3.2 Kết quả điều trị theo triệu chứng lâm sàng loạn động muộn 127 4.3.3 Kết quả điều trị loạn động muộn theo điểm số thang DISCUS,

AIMS 131 4.3.4 Kết quả điều trị bệnh tâm thần phân liệt trên lâm sàng ở từng

thời điểm khác nhau 134 KẾT LUẬN 139 KIẾN NGHỊ 141 DANH MỤC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI 142 TÀI LIỆU THAM KHẢO 143 PHỤ LỤC 160

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

1 AIMS Abnormal Ivoluntary Movement Scale

(Thang đánh giá động tác không tự chủ bất thường)

DANH MỤC CÁC BẢNG

3.2 Các thể bệnh tâm thần phân liệt theo ICD-10F (năm 1992) 66 3.3 Các rối loạn hính thức tƣ duy ở bệnh nhân tâm thần phân

liệt

66

3.5 Rối loạn hoạt động có ý chì ở bệnh nhân tâm thần phân liệt 68 3.6 Rối loạn hoạt động bản năng ở bệnh nhân tâm thần phân

3.12 Khảo sát các triệu chứng lâm sàng loạn động muộn của 2

nhóm đối tƣợng nghiên cứu tại thời điểm T0

73

3.13 Khảo sát các triệu chứng lâm sàng loạn động muộn theo

vùng cơ thể của 2 nhóm đối tƣợng nghiên cứu

74

3.14 Khảo sát các hính thức rối loạn của loạn động muộn của 2

nhóm đối tƣợng nghiên cứu

74

3.15 Khảo sát loạn động muộn trên thang DISCUS và AIMS

của nhóm nghiên cứu tại thời điểm T0

75

Bảng Tên bảng Trang

3.16 Tiền sử hội chứng ngoại tháp do thuốc an thần kinh 75 3.17 Thời gian sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài 76

3.20 Liều lƣợng thuốc an thần kinh cổ điển và sự phối hợp thuốc

ở 2 nhóm đối tƣợng nghiên cứu

78

3.23 Liên quan giữa tuổi với các triệu chứng loạn động muộn 81 3.24 Liên quan giữa hội chứng ngoại tháp do thuốc an thần kinh

với các triệu chứng loạn động muộn

82

3.25 Liên quan giữa thời gian sử dụng thuốc an thần kinh cổ

điển với các triệu chứng loạn động muộn

83

3.26 Liều lƣợng Clozapin đơn thuần sử dụng điều trị loạn động

muộn ở bệnh nhân tâm thần phân liệt

84

3.27 Liều lƣợng Vitamin E kết hợp với liều cố định Clozapin

điều trị loạn động muộn ở bệnh nhân tâm thần phân liệt

84

3.28 Kết quả các triệu chứng lâm sàng loạn động muộn theo

thang DISCUS tại các thời điểm khác nhau

85

3.29 Kết quả các triệu chứng lâm sàng loạn động muộn

của nhóm 1 tại thời điểm T0 và T8

86

3.30 Kết quả các triệu chứng lâm sàng loạn động muộn

của nhóm 2 tại thời điểm T0 và T8

87

3.31 Kết quả các triệu chứng lâm sàng loạn động muộn theo

vùng cơ thể tại các thời điểm khác nhau

88

3.32 Kết quả các triệu chứng lâm sàng loạn động muộn theo 89

Bảng Tên bảng Trang

vùng cơ thể của nhóm 1 tại thời điểm T0 và T8

3.33 Kết quả các triệu chứng lâm sàng loạn động muộn theo

vùng cơ thể của nhóm 2 tại thời điểm T0 và T8

90

3.34 Kết quả một số triệu chứng lâm sàng loạn động muộn

theo vùng cơ thể ở 2 nhóm tại thời điểm T8

91

3.35 Kết quả các hính thức rối loạn của loạn động muộn tại các

thời điểm khác nhau

91

3.36 Kết quả các hính thức rối loạn của loạn động muộn

của nhóm 1 tại thời điểm T0 và T8

91

3.37 Kết quả các hính thức rối loạn của loạn động muộn

của nhóm 2 tại thời điểm T0 và T8

92

3.38 Kết quả các hính thức rối loạn của loạn động muộn

ở 2 nhóm đối tƣợng nghiên cứu tại thời điểm T8

92

3.39 Kết quả điều trị loạn động muộn theo điểm số thang

DISCUS của nhóm nghiên cứu

93

3.40 Kết quả điều trị loạn động muộn theo điểm số thang AIMS

của nhóm đối tƣợng nghiên cứu

94

3.44 Kết quả điều trị các triệu chứng rối loạn tâm thần khác 98 3.45 Kết quả điều trị bệnh tâm thần phân liệt theo điểm số thang

BPRS của nhóm nghiên cứu

99

3.46 Kết quả điều trị bệnh tâm thần phân liệt theo điểm số thang

BPRS của hai nhóm nghiên cứu

100

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

3.5 Loạn động muộn xuất hiện liên quan đến số lần tái

phát bệnh tâm thần phân liệt

79

3.6 Điểm trung bình thang DISCUS tại mỗi thời điểm

của 2 nhóm đối tƣợng nghiên cứu

93

3.7 Điểm trung bính thang AIMS tại mỗi thời điểm của 2

nhóm đối tƣợng nghiên cứu

95

DANH MỤC CÁC HÌNH

1.1 Giả thuyết tính tăng nhạy cảm của Dopamin theo

David Myland Kaufman (2007)

21

1.2 Giả thuyết tăng tính nhạy cảm Dopamin theo Casey

D.E., Gerlach J (1988)

22

1.3 Mối liên hệ giữa GABA và Dopaminergic ở liềm đen

và thể vân theo Casey D.E và Gerlach J (1988)

25

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tâm thần phân liệt (Schizophrenia) là một bệnh loạn thần nặng, chiếm tỷ

lệ 0,3-1,5% dân số thế giới và khoảng 0,47% dân số ở Việt Nam Tỷ lệ mới mắc hàng năm trong cộng đồng dân cư là 2,5-5/10.000 dân Số bệnh nhân tâm thần phân liệt điều trị nội trú trong các bệnh viện chuyên khoa và khoa tâm thần của bệnh viện đa khoa chiếm tỷ lệ từ 24,1-61,2 % [4]

Cho đến nay, bệnh sinh bệnh tâm thần phân liệt vẫn chưa được làm sáng

tỏ nên chưa có liệu pháp điều trị đặc hiệu Tuy nhiên, dưới sự phát triển của hoá dược trị liệu đặc biệt việc điều trị bệnh tâm thần phân liệt bằng các thuốc

an thần kinh đã mang lại hiệu quả tìch cực [10] Nhưng bên cạnh đó, vẫn đang tồn tại một vấn đề nan giải là loạn động muộn do tác dụng phụ của thuốc an thần kinh gây ra, loạn động muộn nếu không được điều trị sớm và hợp lý sẽ khó hồi phục và để lại những di chứng nặng nề

Loạn động muộn (Tardive Dyskinesia) được mô tả như những vận động, động tác bất thường, không tự chủ có xu hướng lặp đi lặp lại của các cơ vùng mặt, mắt, lưỡi, thân mính và các chi xảy ra khi sử dụng thuốc an thần kinh

cổ điển kéo dài (thường từ 3 tháng trở lên) Tất cả các an thần kinh cổ điển như Haloperidol, Clorpromazin, Nozinan đều có thể gây ra loạn động muộn Bệnh cảnh lâm sàng và tần suất xuất hiện loạn động muộn không giống nhau

ở mỗi bệnh nhân Loạn động muộn thường được coi là rối loạn vận động nặng nhất do an thần kinh gây ra bởi tỷ lệ cao và khuynh hướng tồn tại bền vững [122] Loạn động muộn không những làm người bệnh vận động khó khăn, cản trở sinh hoạt và giao tiếp hàng ngày mà còn làm ảnh hưởng sâu sắc tới chất lượng cuộc sống [30] Loạn động muộn hạn chế khả năng học tập lao động và phục hồi chức năng tái hòa nhập cộng đồng [95]

Loạn động muộn chiếm một tỷ lệ khá cao ở những bệnh nhân rối loạn tâm thần nói chung và tâm thần phân liệt nói riêng được điều trị bằng an thần

kinh cổ điển Theo nghiên cứu của một số tác giả thí tỷ lệ loạn động muộn gặp ở Mỹ khoảng 15-20%; ở Úc 15-25%; ở châu Âu khoảng 20% và ở châu

Á khoảng 21,5% Đáng chú ý là tỷ lệ loạn động muộn tăng lên ở người cao tuổi (khoảng từ 50-70%) Tần suất của loạn động muộn phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố khác nhau như loại an thần kinh cổ điển được sử dụng, thời gian điều trị ngắn hay dài, liều lượng thuốc an thần kinh cổ điển sử dụng cao hay thấp, lứa tuổi của bệnh nhân trẻ hay già, giới tình nam hay nữ [39], [47] Việc điều trị loạn động muộn còn gặp rất nhiều khó khăn, chưa có thuốc điều trị đặc hiệu và có nhiều ý kiến khác nhau Một số tác giả như Adler L.A (1998), Barak Y (1998), Egan M F (1997) ,Tufan A E (2013)…thấy rằng Clozapin và Vitamin E có tác dụng điều trị, làm thuyên giảm các triệu chứng lâm sàng của loạn động muộn [23], [29], [58], [127]

Ở Việt Nam, tuy đã có một số nghiên cứu về lâm sàng, dịch tễ học, các yếu tố liên quan phát sinh loạn động muộn nhưng chưa có một nghiên cứu nào tỷ mỉ và có hệ thống đi sâu xem xét, đánh giá về các triệu chứng lâm sàng

và các yếu tố liên quan cũng như các phương pháp dự phòng và điều trị loạn

động muộn Ví vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: "Nghiên cứu đặc điểm lâm

sàng loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt do sử dụng thuốc

an thần kinh cổ điển và nhận xét hiệu quả điều trị bằng Clozapin và Vitamin E”

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 TÂM THẦN PHÂN LIỆT VÀ LOẠN ĐỘNG MUỘN

1.1.1 Khái niệm về bệnh tâm thần phân liệt

Bệnh tâm thần phân liệt (TTPL) đã có từ hàng nghín năm nay, nhưng tới Thế kỷ XVIII mới được mô tả trong y văn Sự hiểu biết về bệnh TTPL bắt đầu bằng quan niệm “Sự mất trì tiên phát” của Griessinger Năm 1874, Vogel

đã mô tả hội chứng Paranoid và ông gọi là “lý trì bị lầm lạc” năm 1857, Morel

B mô tả một loại bệnh tâm thần ở người trẻ tuổi gọi là “mất trì sớm” Năm

1882, Kandinsky V.K khởi thảo bảng phân loại tâm thần trong đó đã xác định bệnh “tâm thần tư duy” (Ideophrenia) mà các triệu chứng phù hợp với bệnh TTPL hiện nay Năm 1911, quan điểm của Bleuler cho rằng TTPL không phải

là một bệnh mà là một nhóm bệnh kết hợp các triệu chứng phân liệt trong tâm thần Các tác giả khác như: Langfeldt A.G (1937), Schneider K (1939), Snheznevsky A.V (1966) cũng đưa ra các triệu chứng hoặc nhóm triệu chứng điển hính của TTPL [4]

Năm 1992, Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG) công bố bảng phân loại bệnh Quốc tế lần thứ 10 (ICD-10F) Sau đó năm 1994, Hội tâm thần học Hoa

Kỳ cho ra đời tài liệu chẩn đoán và thống kê các rối loạn tâm thần (DSM-IV)

và DSM – V (năm 2013) trong đó bệnh TTPL được mô tả kỹ các triệu chứng

và có các tiêu chuẩn để chẩn đoán bệnh và thể bệnh Các tài liệu này được sử dụng rộng rãi trong tâm thần học hiện nay [4], [7]

Bệnh TTPL là một bệnh loạn thần nặng, căn nguyên chưa rõ, tiến triển theo khuynh hướng mãn tình và tiên lượng rất khác nhau giữa các thể lâm sàng, khởi phát ở lứa tuổi trẻ từ 15-25 tuổi [10] Nhiều yếu tố được cho là có liên quan đến bệnh nguyên và bệnh sinh của bệnh TTPL, trong đó nổi bật là các yếu tố di truyền, rối loạn chuyển hoá các chất trung gian hoá học thần

kinh, sự bất thường trong cấu trúc của hệ thần kinh trung ương, các yếu tố tâm lý - xã hội… Hiện nay, nhiều tác giả cho rằng bệnh TTPL không phải chỉ

do một nguyên nhân duy nhất mà là kết quả tác động qua lại của nhiều yếu tố

cả sinh học lẫn môi trường gây ra [10], [109]

1.1.2 Khái niệm về loạn động muộn

Thuật ngữ “loạn động” (Dyskinesia) được mô tả là những cử động ngoài

ý muốn bao gồm múa giật (chorea), múa vờn (athetosis) và loạn trương lực cơ (dystonia) Loại trừ những biểu hiện không phải là loạn động như chứng đứng ngồi không yên, vận động thụ động và định hính, ngôn ngữ và điệu bộ thiếu hoà hợp và có triệu chứng tic [39]

Loạn động là một hội chứng chung của nhiều rối loạn vận động Biểu hiện là những vận động ngắt quãng hoặc chòng chành Run là một trong những biểu hiện của loạn động Có nhiều nguyên nhân gây loạn động như bệnh Parkinson, những chấn thương sọ não, các bệnh tự miễn, các bệnh nhiễm khuẩn, các bệnh mang tình di truyền trong gia đính Trong nhiều thập

kỷ qua, loạn động được mô tả như những vận động ngẫu nhiên, dị thường được xếp chung vào hội chứng ngoại tháp (Extra-Pyramidal Syndrome - EPS) Nhưng thực chất loạn động là những rối loạn vận động bao gồm vận động chậm (Bradykinesia) và tăng động (Hyperkinesia) Phân loại vận động chậm và tăng động dựa vào sự quan sát bệnh lý và biểu hiện về hính dáng cơ thể [39]:

- Giảm vận động được mô tả bởi sự cứng nhắc (chậm chạp dị thường) khó khăn khi bắt đầu và kết thúc hoạt động và được che đậy bởi vẻ mặt của người bệnh Parkinson

- Tăng động là những vận động không tự chủ bao gồm chứng đứng ngồi không yên, múa giật, loạn trương lực, giật rung cơ, tic, múa vờn và múa vung

1.1.3 Lược sử về loạn động muộn do thuốc an thần kinh

Năm 1952, khi Clorpromazin lần đầu tiên được áp dụng trong lâm sàng tâm thần cũng đồng thời xuất hiện khái niệm về “loạn động muộn” (Tardive Dyskinesia) Năm 1957, một số nhà tâm thần học và dược lý lâm sàng học đầu tiên mô tả những triệu chứng cụ thể của chứng LĐM [39], [50]

Năm 1964, thuật ngữ “loạn động muộn” mới chình thức được sử dụng để

mô tả những động tác bất thường, không tự chủ và có xu hướng lặp đi, lặp lại của các nhóm cơ trong cơ thể [47]

Năm 1968, các tác giả mô tả chứng loạn động muộn(LĐM) là những triệu chứng gây ra do sử dụng thuốc an thần kinh (ATK) kéo dài và xảy ra muộn trong điều trị khi cắt, giảm liều thuốc ATK đột ngột LĐM có thể tồn tại trong vài ngày, vài tuần hoặc hàng tháng, thậm chì hàng năm có liên quan tới liệu trính điều trị [47]

Casey D.E và Gerlach J (1988) đưa ra một số giả thuyết về bệnh nguyên và bệnh sinh về LĐM do sử dụng ATK cổ điển kéo dài [47]

Năm 1994, Hiệp hội tâm thần Mỹ đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán xác định LĐM [26]

1.2 LOẠN ĐỘNG MUỘN DO SỬ DỤNG THUỐC AN THẦN KINH

CỔ ĐIỂN KÉO DÀI TRÊN BỆNH NHÂN TÂM THẦN PHÂN LIỆT 1.2.1 Các nghiên cứu lâm sàng bệnh tâm thần phân liệt

1.2.1.1 Triệu chứng lâm sàng bệnh tâm thần phân liệt

Triệu chứng lâm sàng của bệnh TTPL vô cùng phức tạp, phong phú, luôn luôn thay đổi và được phân chia thành 2 nhóm triệu chứng dương tình và

âm tính:

- Triệu chứng âm tình của bệnh TTPL thể hiện sự tiêu hao, mất mát, mất tình toàn vẹn và thống nhất trong các mặt hoạt động tâm thần vốn có Bleuler P.E (1911), cho rằng triệu chứng âm tình là nền tảng của quá trính phân liệt

thể hiện bằng tình thiếu hòa hợp trong các hoạt động tâm thần, tự kỷ và giảm sút thế năng tâm thần [4], [16], [109]

+ Tình thiếu hoà hợp biểu hiện bằng tình hai chiều trái ngược, tình dị kỳ khó hiểu, tình khó thâm nhập, tình phủ định và tình tự động Tình thiếu hoà hợp thể hiện trong toàn bộ các hoạt động tâm thần của người bệnh nhưng rõ nét nhất trong 3 mặt hoạt động tâm thần chình là tư duy, cảm xúc và hành vi tác phong

+ Tình tự kỷ cũng mang những tình chất trên nhưng ở mức độ cao hơn, nổi bật là tình dị kỳ khó hiểu và khó thâm nhập Người bệnh tự kỷ đi vào thế giới nội tâm, theo đuổi, xây dựng thế giới của riêng mính, đảo lộn các quy luật tự nhiên và xã hội dẫn đến hành vi kỳ dị không ai có thể hiểu được

+ Các triệu chứng giảm sút thế năng tâm thần được biểu hiện bằng giảm tình năng động, linh hoạt, mềm dẻo trong các hoạt động tâm thần, cảm xúc cùn mòn, khô lạnh, tư duy nghèo nàn, ý chì suy đồi, hoạt động ngày càng suy giảm, dần dần không thìch ứng được trong giao tiếp, thực hành xã hội [4], [7]

- Triệu chứng dương tình là các triệu chứng xuất hiện thêm trong quá trính bị bệnh có tình chất đa dạng, phức tạp và luôn thay đổi, xuất hiện, mất đi hoặc được thay thế bằng các triệu chứng dương tình khác Triệu chứng dương tình thường có trong giai đoạn đầu và giảm dần ở giai đoạn sau của bệnh [4], [6], [7]

- Các triệu chứng âm tình và dương tình trong tâm thần phân liệt đều biểu hiện trong các mặt của hoạt động tâm thần Mối liên quan giữa các triệu chứng âm tình và dương tình phụ thuộc vào tiến triển của bệnh Các thể tiến triển càng nặng thí các triệu chứng âm tình càng chiếm ưu thế

Theo Nguyễn Văn Thọ (2010), đặc điểm các rối loạn chức năng tâm thần trong bệnh TTPL như rối loạn cảm xúc chiếm tỉ lệ cao nhất (88,34%); rối loạn

ý thức chiếm tỉ lệ thấp nhất (0,39%) Các triệu chứng hoang tưởng và ảo giác rất đa dạng, trong đó hoang tưởng tự cao (18,9%), hoang tưởng tự buộc tội

(12,54%), hoang tưởng bị hại (10,97%), các ảo giác như ảo thanh thô sơ (16,94%), ảo thanh ra lệnh (4,2%), giảm vận động (45,15%), tăng vận động (24,58%), các cơn xung động (21,25%), xung động đi lang thang (4,21%), không ăn (3,04%), rối loạn tính dục (3,82%) và các rối loạn khác ìt gặp [15] Theo một số tác giả các hoang tưởng tự buộc tội và bị truy hại là nguyên nhân gây nên các hành vi nguy hiểm đến bản thân người bệnh và xã hội

1.2.1.2 Chẩn đoán bệnh và các thể lâm sàng tâm thần phân liệt

- Chẩn đoán bệnh tâm thần phân liệt:

+ Chẩn đoán bệnh TTPL theo tiêu chuẩn của TCYTTG (ICD-10) năm

di chứng [17]

1.2.2 Loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt

1.2.2.1 Triệu chứng lâm sàng loạn động muộn

Đặc điểm lâm sàng của LĐM rất đa dạng và phong phú Nhiều tác giả nhận định triệu chứng chình của LĐM là sự vận động ngẫu nhiên và liên tục ở lưỡi, miệng, và mặt, đôi khi gặp ở chân tay và thân mính, ìt khi gặp ở các cơ vùng hô hấp, nếu có gặp thí sẽ gây ra những tiếng kêu “ủn ỉn”, thậm chì bệnh nhân hìt vào rất khó khăn Đôi khi gặp ở các chi, nhất là chi dưới, bàn chân có thể bị tác động nhiều nên việc đi lại rất khó khăn [39], [47]

Crane G.E (1973) và các tác giả khác đã mô tả LĐM là những triệu chứng xuất hiện muộn do sử dụng thuốc ATK cổ điển kéo dài hoặc cắt hoặc giảm liều thuốc ATK đột ngột Loạn động muộn có thể tồn tại trong vài ngày,

vài tháng hoặc thậm chì hàng năm Các triệu chứng LĐM chỉ tồn tại ban ngày

và mất đi khi ngủ Loạn động muộn được đặc trưng bằng các vận động bất thường, không tự chủ ở mắt, môi, lưỡi, cơ hàm dưới Cụ thể như động tác nhai tóp tép, mấp máy môi, run giật môi, nhấp nháy mi mắt liên tục, thè thụt lưỡi, lắc lư lưỡi sang 2 bên, múa vờn của cánh tay, giật rung ở bàn và ngón tay, các động tác lắc cổ chân, giậm bàn chân, gõ các ngón chân, lưng và cổ có thể bị xoắn vặn [50]

Loạn động muộn được Waln O và Jankovic J (2013) mô tả là đặc trưng của các động tác bất thường ở vùng mắt, miệng, lưỡi như múa giật, run, tic Bệnh nhân có LĐM có thể có biểu hiện khác thường khác như: bồn chồn, nói không tự chủ và cảm giác đau [130]

Một số tác giả khác còn nhận thấy LĐM là những động tác bất thường, không tự chủ, lặp đi lặp lại gồm: động tác múa vờn, múa giật ở thân mính và các chi Loạn động muộn có thể biểu hiện bằng triệu chứng rối loạn về nuốt,

về thở như chứng nuốt hơi, ợ hơi, rối loạn nhịp thở các triệu chứng này có thể tồn tại hàng tháng hoặc hàng năm [45], [84] Loạn động muộn tăng trong trường hợp tăng cảm xúc, kìch động và giảm khi được nghỉ ngơi, ngủ hoặc do

cố gắng của bản thân [44], [47]

1.2.2.2 Loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài

Casey D (1988) và Rey J.M và cs (1981), cũng như một số tác giả khác nhận thấy sự phối hợp thuốc ATK, đặc biệt là các thuốc kháng Dopamin có nguy cơ gây LĐM nhiều hơn là sử dụng một thuốc riêng lẻ [47], [106]

Casey D.E và Gerlach J (1988) cho rằng LĐM gặp ở 15-20% số bệnh

nhân được điều trị bằng thuốc ATK là các thuốc kháng Dopaminergic như thuốc có ưu thế trên hệ Dopamin D2 Liều thuốc ATK càng cao và thời gian

sử dụng càng dài thí nguy cơ gây LĐM càng tăng Vì dụ như liều Haloperidol 0,05mg/kg và Clorpromazin 1mg/kg cân nặng có thể gây ra LĐM [47]

Hiệp hội tâm thần học Hoa Kỳ (DSM-IV năm 1994) đã đưa ra các tiêu chuẩn chẩn đoán LĐM và được bổ sung cho hoàn chỉnh bởi DSM-V (2013) [26], [27]

Theo Kaplan H I và Sadock B J (1996) và Sadock B.J., Sadock V A (2005), Loạn động muộn là những rối loạn vận động biểu hiện bằng các động tác bất thường, không tự chủ, có xu hướng lặp đi lặp lại của các cơ vùng mặt, lưỡi, thân mính và các chi Trên lâm sàng có thể gặp những động tác múa vờn, múa giật hoặc những động tác mang tình chất định hính và nhịp điệu xảy

ra do rất nhiều nguyên nhân khác nhau [83], [113]

Theo Jankelowitz S K (2013), LĐM xuất hiện 20 - 40% bệnh nhân điều trị bằng ATK cổ điển Có thể dao động từ khoảng 26% sau năm thứ nhất, 52% sau năm thứ hai và 60% sau năm thứ ba khi điều trị ATK cổ điển [74] Brasic J R và cs (2015) cho rằng khi bệnh nhân được điều trị bằng ATK

có thể có cả 2 biểu hiện loạn động cấp và LĐM Bệnh nhân có đồng thời chứng đứng ngồi không yên và Tic khi điều trị bằng thuốc ATK kéo dài [39]

1.2.2.3 Loạn động muộn theo từng vùng cơ thể do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài

Theo Sachdev P (2004) cho thấy các triệu chứng LĐM hay gặp nhất ở vùng lưỡi, mặt, mắt [112]

Theo Glazer W.M và cs (2000) nhận thấy LĐM đặc trưng vùng mặt, mắt và đầu chi [67] Còn theo Rey J.M và cs (1981) nhận thấy LĐM ở vùng môi là 48,3%, lưỡi 34,5%, hàm 37,9% và chi dưới là 44,8% [106]

Casey D.E (1998) và một số tác giả khác nhận thấy có tới từ 50-53% trường hợp LĐM có những rối loạn vận động ở chi trên [47], [68]

DSM – IV (1994) thấy có 25% LĐM thường gặp ở vùng đầu, cổ và thân mình Loạn động muộn biểu hiện dưới 3 hính thức: múa vờn, múa giật và các động tác định hính [26]:

- Múa giật (Choreiform): có biểu hiện nhanh, giật cục, không lặp lại

- Múa vờn (Athetosis): có biểu hiện chậm chạp, uốn éo và liên tục

- Các động tác nhịp điệu thí mang tình chất định hính

1.2.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán loạn động muộn do sử dụng an thần kinh cổ điển trên bệnh nhân tâm thần phân liệt

1.2.3.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán loạn động muộn theo DSM- IV (1994)

Theo Hiệp hội Tâm thần học Hoa Kỳ, đã chẩn đoán LĐM do sử dụng thuốc ATK kéo dài đã xác định ở mục 333.82: Loạn động muộn là các cử động (động tác) bất thường, không tự chủ, có nhịp điệu của lưỡi, hàm, thân mính và các chi có liên quan với việc sử dụng thuốc ATK kéo dài

A Các động tác không tự chủ của lưỡi, hàm dưới, thân mính và các chi

có liên quan tới việc sử dụng thuốc ATK

B Các động tác không tự chủ xuất hiện trong giai đoạn ìt nhất 4 tuần, có thể gồm các kiểu sau:

1 Các động tác múa giật (Choreiform) nhanh, giật cục, không lặp lại

2 Các động tác múa vờn (Athetosis) xuất hiện chậm, uốn éo và liên tục

3 Các động tác có nhịp điệu (mang tình chất định hính)

C Các động tác ở tiêu chuẩn A và B xuất hiện sau khi sử dụng thuốc ATK hoặc sau 4 tuần khi sử dụng thuốc ATK (hoặc 8 tuần sau khi đang sử dụng thuốc ATK chậm)

D Đã sử dụng thuốc ATK ìt nhất 3 tháng (1 tháng nếu ở người trên 60 tuổi)

E Các triệu chứng giống LĐM không phải do các bệnh thần kinh hay bệnh nội khoa khác gây ra như bệnh Huntinton, Syndeham, Chorea, loạn động tự phát, cường giáp trạng, bệnh Wilson, bệnh về răng hoặc sử dụng các thuốc có thể gây ra LĐM như L-Dopa, Bromocriptin Bằng chứng để coi các triệu chứng trên là do các bệnh đó là: các triệu chứng đó xuất hiện trước khi

sử dụng thuốc ATK và kèm theo các dấu hiệu thần kinh khu trú không cắt nghĩa được

F Các triệu chứng không xếp vào loại các rối loạn vận động cấp tình do thuốc ATK (loạn trương lực cơ cấp tình, trạng thái bồn chồn )

1.2.3.2 Các phương pháp hỗ trợ chẩn đoán loạn động muộn

- Thang DISCUS (Dyskinesia Identification System Condensed User Scale):

Thang DISCUS có 15 mục (tiêu chì) để đánh giá phân chia theo các vùng định khu khác nhau trong cơ thể Các động tác được chia ra thành 4 mức

+ Có tiền sử ìt nhất 3 tháng điều trị bằng thuốc ATK

+ Có tổng số điểm từ 5 điểm trở lên

- Thang AIMS (Abnormal Ivoluntary Movement Scale):

Được tiến hành ở những bệnh nhân sử dụng thuốc ATK từ 3 - 6 tháng trở lên Thang gồm 12 mục (tiêu chì) trong đó có 7 mục đầu đánh giá các rối loạn vận động của cơ thể, mục 9 và 10 đánh giá tổng quát, mục 11 và 12 đánh giá tính trạng của răng Đánh giá mức độ vận động nhằm phản ánh tình chặt chẽ của quan sát, gồm có 4 mức độ [62], [39]:

1.2.4 Chẩn đoán phân biệt với loạn động muộn

Chẩn đoán phân biệt LĐM với các hội chứng và các bệnh sau [39]:

1.2.4.1 Bệnh múa giật Syndenham

Múa giật Syndenham là loạn động có tiền sử mắc liên cầu khuẩn nhóm

A, thường gặp ở trẻ em và thanh thiếu niên sau 6 tháng hoặc lâu hơn khi bị bệnh Múa giật Syndenham điều trị bằng kháng sinh thấy thuyên giảm đáng

kể Tỷ lệ mắc bệnh ở nữ/nam là 2/1 Biểu hiện bằng sự xuất hiện múa giật, nhược cơ, hạ huyết áp, chứng nói khó, kèm theo ám ảnh cưỡng bức, rối loạn cảm xúc và rối loạn hành vi Bệnh xuất hiện đột ngột hoặc âm ỉ sau 2 - 4 tuần của đợt điều trị tấn công và có xu hướng giảm bớt dần khoảng 3 - 6 tháng

1.2.4.2 Bệnh Hallevorden – Spartz

Khác với LĐM, Hallevorden - Spartz là một bệnh di truyền thần kinh hiếm gặp (bệnh nhiễm sắc thể lặn) có rối loạn trì tuệ và chết sau khoảng 20 năm Bệnh thường gặp ở lứa tuổi 10 - 15 tuổi Biểu hiện lâm sàng là co cứng, loạn trương lực, múa giật - múa vờn, bàn chân dị hính, suy giảm vận động tuần tiến Bệnh do suy giảm quá mức nguyên tố Sắt tại các hạch nền (nhận thấy trên MRI) Hallevorden-Spartz là loạn động tự phát và có biểu hiện loạn thần

1.2.4.3 Trạng thái đứng ngồi không yên muộn (Tardive akathisa)

Biểu hiện vận động lặp lại, rung nhẹ, ngoằn ngoèo khi giảm liều thuốc đối kháng Dopamin ở bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ATK Bệnh nhân thường than phiền về sự bồn chồn và không có khả năng trấn tĩnh Trạng thái đứng ngồi không yên có thể chẩn đoán trên những triệu chứng chủ quan của bệnh nhân Để tím ra bằng chứng trạng thái đứng ngồi không yên cần hỏi

bệnh nhân “Bạn có cảm giác bồn chồn không? Bạn có thôi thúc nào đó để di

chuyển không? Bạn có thể giữ cho bàn chân của mính cố định không?” Nếu

bệnh nhân trả lời có thí hãy hỏi bệnh nhân về mức độ nặng hay nhẹ của chúng Đồng thời hỏi bệnh nhân về những rắc rối trong tính cảm, nếu có đau

buồn thí hỏi về mức độ đau khổ Trạng thái bồn chồn muộn điều trị bằng các thuốc Propranolol, thuốc đối kháng bêta, Biperiden, Diazepam, Clodidin, Propoxiphene, một số thuốc gây mê và thuốc kháng cholinergic

1.2.4.4 Rối loạn co thắt mí mắt muộn (Tardive Blepharospasm)

Là giảm sự lặp lại của các cơ vùng mì mắt thời gian ìt nhất khoảng 1 tháng khi ngừng điều trị bằng các thuốc đối kháng Dopamin Triệu chứng của bệnh dao động như mệt mỏi và lo âu, khi nghỉ ngơi và ngủ sẽ thuyên giảm

1.2.4.5 Loạn trương lực cơ muộn (Tardive Dystonia)

Loạn trương lực cơ muộn xuất hiện từ 1-2 % số bệnh nhân được điều trị bằng thuốc kháng Dopamin kéo dài Biểu hiện của loạn trương lực cơ muộn là dáng điệu cố định các cơ vùng mặt và cổ, tật vẹo cổ, giữ nguyên dáng khu trú hoặc toàn bộ thân thể Không giống như LĐM, loạn trương lực cơ có thể thuyên giảm với các thuốc kháng cholinergic

1.2.4.6 Giật rung cơ muộn (Tardive Myoclus)

Giật rung cơ muộn là một rối loạn hiếm gặp, biểu hiện bằng giật mạnh bất thính lính của các cơ vùng mặt, cổ, thân

1.2.4.7 Rối loạn kiểu Tic muộn (Tardive Tourette)

Rối loạn kiểu Tic (máy cơ) muộn xuất hiện ở những bệnh nhân trên 21 tuổi và hội chứng giống Tourette muộn gặp ở tuổi nhỏ hơn (7 tuổi) do điều trị bằng thuốc đối kháng Dopamin Đặc điểm lâm sàng của rối loạn kiểu Tic muộn xuất hiện ở những nhóm cơ phát âm như máy cơ lời nói, phát âm giật cục, chứng nói leo, chứng nhại động tác, chứng nói tục Máy giật cơ thuyên giảm khi có sự căng thẳng

1.2.4.8 Run muộn (Tardive Tremor)

Run muộn là một rối loạn tăng động liên quan đến việc điều trị dài ngày bằng thuốc đối kháng Dopamin Run muộn là những chuyển động hính sin có nhịp điệu của các cơ chân, tay, đầu, cổ hoặc cơ phát âm (giọng nói) Không giống như rung kiểu não, các chuyển động mang tình tự nguyện

1.2.5 Các xét nghiệm cận lâm sàng trong loạn động muộn

Các xét nghiệm cận lâm sàng ìt có giá trị trong chẩn đoán, theo dõi, tiên lượng LĐM Tuy nhiên chúng có tác dụng để giúp chẩn đoán loại trừ các bệnh cơ thể khác như [39]:

- Xét nghiệm Enzym Ceruloplasmin thấy thiếu hụt chất này trong huyết thanh giúp chẩn đoán phân biệt với bệnh Wilson:

- Hormon tuyến giáp có thể biến đổi trong trường hợp tổn thương tưyến giáp

- Xét nghiệm hóa sinh đánh giá sự co thắt mì mắt chậm (tardive blepharospasm): bằng xét nghiệm huyết thanh, xét nghiệm đồng trong huyết thanh, xét nghiệm enzym Ceruloplasmin, kiểm tra chức năng tuyến giáp và xét nghiệm huyết thanh bệnh giang mai

- Xét nghiệm kiểm tra Canxi huyết để loại trừ bệnh hạ Canxi máu

- Trong LĐM kết quả chụp sọ não vi tình (CT-scan) và chụp cộng hưởng

từ sọ não (MRI) bính thường Tuy nhiên các phương pháp chẩn đoán hính ảnh này có thể giúp chẩn đoán phân biệt

- Trong bệnh Huntington, sự teo nhân đuôi thông thường có thể nhín thấy trên CT-scan và MRI

- Trong hội chứng Fahr, sự vôi hoá thường được nhín thấy trong não đặc biệt trong các hạch nền

- CT-scan và MRI cũng giúp loại trừ u não và nhồi máu não

- Chụp cắt lớp phát xạ positron (PET) ở BN LĐM có thể thấy hính ảnh trao đổi Glucoza tăng trong nhân bèo và trước trung khu cuộn não

- Quang phổ từ tình proton có thể nhận biết những tổn thương thần kinh trong nhân đậu trái gây ra một nhóm bệnh có LĐM

1.2.6 Tiến triển của loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt

Loạn động muộn tiến triển nặng dần trong quá trính điều trị bằng thuốc ATK kéo dài, tuy nhiên cũng không phải là thường xuyên Ở liều duy trí

(Stable Dose) thí LĐM khơng tiến triển thêm và nhiều trường hợp cịn thuyên giảm Khi dừng thuốc ATK sau 2 - 5 năm, LĐM sẽ thuyên giảm dần và hết hồn tồn Các tác giả cho rằng cĩ 60% các trường hợp LĐM sẽ khỏi sau 5 năm ngừng sử dụng thuốc ATK và chỉ cịn 3 - 6% cĩ xu hướng tiến triển mạn tình hoặc tiến triển thành từng đợt khơng thường xuyên Theo DSM-IV (1994) thấy 5 - 10% LĐM sẽ thuyên giảm và cĩ khoảng từ 50 - 90% số bệnh nhân tiến triển nhẹ dần [39]

1.2.7 Dịch tễ học loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt

Loạn động muộn chiếm tỷ lệ khá cao trong số các tác dụng phụ do sử dụng thuốc ATK cổ điển như Haloperidol và Clorpromazin Nghiên cứu của các tác giả thấy tỷ lệ LĐM ở bệnh nhân TTPL ở giai đoạn khởi đầu bị LĐM chiếm khoảng 4% Bệnh nhân bị bệnh ở nhiều lứa tuổi khác nhau thí cĩ tỷ lệ LĐM khác nhau như ở lứa tuổi dưới 30 tuổi chiếm 12%, từ 30 - 50 tuổi chiếm 25% và từ 60 tuổi trở lên chiếm 40% [61]

Theo DSM–IV (1994) tỷ lệ LĐM dao động từ 20 - 30% [26]

1.2.7.1 Về tuổi phát bệnh

Loạn động muộn do sử dụng ATK cổ điển kéo dài xảy ra ở bất cứ lứa tuổi nào, Michặl Alimi (2011) tổng hợp một loạt cơng trính nghiên cứu như: một tài liệu bao gồm 56 nghiên cứu 35.000 bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ATK tím thấy tỷ lệ LĐM gặp 20%, đặc biệt LĐM gặp thường xuyên ở những người trên 65 tuổi với tỷ lệ ước tình từ 3 đến 77% [97]

Theo Saltz B.L và cs (1989) nghiên cứu ở 129 bệnh nhân được điều trị bằng ATK cổ điển sau 40 tuần, thấy cĩ 48,9% bệnh nhân LĐM (tuổi trung bính 76,6 ± 8,9) [115] Theo Glazer W.M (2000) tuổi cao nguy cơ gây LĐM cao [68]

Theo Caroff S.N và cs (2011) đưa ra tỉ lệ LĐM từ 6 - 12% trong năm đầu tiên điều trị bằng ATK liều thấp, ở người trên 45 tuổi tỉ lệ này là 25 - 30% sau một năm điều trị [44]

1.2.7.2 Về giới tính

Loạn động muộn do thuốc ATK cổ điển xảy ra ở cả nam và nữ và ở lứa tuổi trẻ tỷ lệ ở 2 giới ngang nhau, ở người trên 40 tuổi thấy nữ giới cao hơn Theo Rey J.M và cs (1981) nghiên cứu ở 66 bệnh nhân LĐM có 39 bệnh nhân nam và 27 bệnh nhân nữ [106] Nhưng Lenard A.A và cs (1999) nghiên cứu 158 bệnh nhân LĐM lại thấy tỷ lệ nam là 95% [89]

1.2.7.3 Về thời gian mắc bệnh tâm thần

Các tác giả nhận thấy tỷ lệ LĐM có xu hướng gia tăng ở người bệnh có

tiền sử tâm thần lâu năm và liên quan đến việc sử dụng thuốc ATK cổ điển Labate L.A và cs (1997) cho rằng người có tiền sử mắc bệnh tâm thần trên

15 năm thí LĐM là 42% [88] Theo Jeste D.V và cs (2000), nghiên cứu ở

439 bệnh nhân rối loạn tâm thần dược điều trị bằng Clorpromazin với liều < 150mg/ngày cho thấy tỷ lệ LĐM sau 1 năm là 29%, sau 2 năm là 50% và sau

3 năm là 63%

1.2.7.4 Loạn động muộn và thuốc an thần kinh

Điều trị bằng thuốc ATK cổ điển thời gian càng dài, liều càng cao thí nguy cơ LĐM càng nhiều Việc cắt giảm thuốc đột ngột hoặc phối hợp với các thuốc kháng Histamin, kháng Cholinergic như Artan, Biberiden làm cho LĐM càng trầm trọng hơn Tùy từng loại thuốc có thể gây ra LĐM ở các mức

độ khác nhau Các thuốc ATK không biệt định thường ìt gây LĐM hơn [39]

Casey D.E., Gerlach J (1988) nhận thấy với liều Haloperidol 0,05mg/kg cân nặng và Clorpromazin 1mg/kg cân nặng có thể gây ra LĐM [47]

1.2.7.5 Một số yếu tố liên quan khác

- Tính trạng sức khoẻ: nhiều tác giả nhận thấy một số bệnh nội khoa

như: đái tháo đường, cao huyết áp, các bệnh tự miễn, bệnh tim mạch có thể làm tăng nguy cơ mắc LĐM [39]

- Các bệnh và rối loạn tâm thần: bệnh nhân TTPL thể di chứng, loạn

thần cảm xúc, trạng thái kìch động, trầm cảm đơn cực nặng, các loạn thần do stress tâm lý khi điều trị bằng thuốc ATK cổ điển kéo dài sẽ tăng nguy cơ LĐM Theo Keck P.E., McElroy S.L (2000) Cho rằng tỷ lệ LĐM ở nhóm bệnh nhân rối loạn cảm xúc (trầm cảm, hưng cảm, rối loạn cảm xúc lưỡng cực ) khi được điều trị kết hợp với thuốc chống loạn thần tỷ lệ LĐM gặp khoảng 9 - 64% [85]

- Hội chứng ngoại tháp: bệnh nhân có tiền sử hội chứng ngoại tháp do

thuốc ATK cổ điển, đặc biệt là kết hợp với các thuốc kháng Cholinergic có nguy cơ gây LĐM cao hơn Theo Casey D.E và Gerlach J (1988) và một số tác giả khác những trường hợp loạn trương lực khi sử dụng thuốc ATK như hội chứng Parkinson hay chứng đứng ngồi không yên (akathisia) thì nguy cơ LĐM cao [39], [47]

- Tổn thương não bộ: tổn thương não bộ và người già có bệnh đái tháo

đường có nguy cơ gây ra LĐM cao hơn khi phải điều trị bằng thuốc ATK cổ điển [47]

- Tính trạng hôn nhân: Loạn động muộn thường xảy ra ở nữ giới, người

lớn tuổi và những người không lập gia đính chiếm tỷ lệ cao hơn [47]

- Tiền sử gia đính: một số tác giả còn đưa ra giả thuyết về yếu tố di

truyền, tuy nhiên giả thuyết này còn chưa được xác định rõ ràng Ngoài ra còn một số nguyên nhân khác như uống rượu, hút thuốc lá, chủng tộc đều có nguy cơ gây ra LĐM [39]

Byne W và cs (2000), nghiên cứu nhóm 1 gồm 79 bệnh nhân TTPL mạn tính đã cao tuổi để xác định tỷ lệ hội chứng Parkinson do thuốc an thần kinh

Nhóm 2 để kiểm tra mối liên quan giữa Parkinson và chức năng nhận thức, các triệu chứng dương tình và âm tính, giới tình, tuổi khởi phát, tuổi hiện tại, chế độ sử dụng thuốc an thần kinh và loạn động muộn ở bệnh nhân TTPL mạn tính có tuổi cao thì nguy cơ cao với Parkinson và suy giảm nhận thức, nhưng mối liên quan giữa 2 nhóm này vẫn chưa đủ [42]

1.3 BỆNH SINH LOẠN ĐỘNG MUỘN DO SỬ DỤNG THUỐC AN THẦN KINH CỔ ĐIỂN KÉO DÀI TRÊN BỆNH NHÂN TÂM THẦN PHÂN LIỆT

1.3.1 Loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt

Najib J (1999) cho rằng bệnh sinh của LĐM còn chưa được hiểu biết đầy đủ và chưa có thuốc điều trị đặc hiệu Việc đánh giá các thuốc khác nhau

sử dụng trong điều trị LĐM đang được thử nghiệm lâm sàng và chưa xác định được cụ thể [99]

Theo Casey D.E và Gerlach J (1988) thuốc ATK là nguyên nhân chình gây LĐM, việc điều trị bệnh loạn thần bằng liều cao và kéo dài các thuốc này

sẽ làm tăng nguy cơ LĐM [47]

Thuốc ATK là nguyên nhân chình gây ra LĐM, còn sự bất thường về chức năng của hệ Dopaminergic chỉ là thứ yếu Các thuốc tác động vào hệ Dopamin được sử dụng rộng rãi càng làm tăng thêm LĐM [39]

Theo Boyd R và Dunn K (2015) Các ATK cổ điển có liên quan đặc biệt

và là nguyên nhân gây LĐM Các ATK mới ìt gây LĐM hơn, tuy nhiên nếu

sử dụng liều cao và kéo dài vẫn có thể có LĐM [38]

Phần lớn các thuốc ATK (neuroleptics) được sử dụng lâu dài và liều cao

có nguy cơ gây ra LĐM Tùy theo từng thuốc và tùy theo các bệnh loạn thần

mà gây ra LĐM ở mức độ khác nhau

Theo Strange P.G và cs (2001), các thuốc ATK cổ điển có ái lực với receptor Dopamin D2 cao hơn các thuốc ATK không biệt định Ngược lại, các thuốc ATK không biệt định có ái lực mạnh với receptor D3 và D4 [123] Theo Nguyễn Kim Việt (2002), các thuốc chống loạn thần có hiệu quả nhờ sự phong tỏa các receptor Dopamin, đặc biệt Receptor Dopamin 2 Do vậy việc sử dụng các chất đối kháng receptor D2 kéo dài dẫn đến việc thay

đổi số lượng các receptor này dẫn đến triệu chứng LĐM [20]

Các thuốc ATK không biệt định thường ìt gây ra LĐM hơn, trong đó thuốc Clozapin rất hiếm khi gây loạn trương lực cơ, Parkinson, chứng đứng ngồi không yên và LĐM [20], [39], [125]

Thể vân có vai trò điều chỉnh vận động, trong khi đó Haloperidol phong tỏa receptor D2 ở thể vân khoảng 85% và còn các ATK mới chỉ phong tỏa receptor này khoảng 35-75% (Nếu Receptor D2 bị phong tỏa thí xuất hiện hội chứng tăng động) Khi sử dụng thuốc ATK cổ điển (5 – 8 năm) tỷ lệ LĐM

20 - 40% và chiếm khoảng 5%/năm [74]

Theo Correll C.U và cs (2004) nghiên cứu ở 2.769 bệnh nhân, điều trị bằng các thuốc ATK lần lượt như: Risperidon (n= 1.235), Olanzapin (n = 610), Quetiapin (n = 386), Amisulprid (n = 331), Ziprasidon (n = 207) và thời gian điều trị trung bính cho một bệnh nhân là 263 - 306 ngày Nghiên cứu

so sánh với bệnh nhân sử dụng Haloperidol (n = 408) và sử dụng giả dược (n

= 71) Nhóm tuổi nghiên cứu bao gồm trẻ em (n = 77), người lớn (n = 1419), người lớn và người cao tuổi (n = 794) và bệnh nhân độ tuổi 54 tuổi trở lên (n

= 479) Kết quả tỷ lệ LĐM do thuốc ATK thế hệ thứ 2 là 0% ở trẻ em, 0,8% (khoảng 0,0% -1,5%) ở người lớn, 6,8% ở người trưởng thành hỗn hợp và dân

số già và 5,3% (khoảng 0,0% -13,4%) trong độ tuổi bệnh nhân 54 tuổi trở lên,

So với 5,4% (khoảng 4,1% - 7,4%) ở người lớn điều trị bằng Haloperidol [49]

- LĐM không phải do thuốc ATK [39]:

Các thuốc không phải là ATK cũng gây ra LĐM tuy ở nhiều mức độ

khác nhau như:

- Kháng Cholinergic: Benzhexol, Biperiden (Akineton)…

- Chống trầm cảm: Monoamin Oxidase Inhibitor (IMAO), Fluoxetin, Setralin, Amitriptylin, Perphenazin, Amoxapin, Doxepin, Imipramin…

- Thuốc chống động kinh: Carbamazepin, Ethosuximid, Phenobarbital, Phenytoin…

- Thuốc kháng Histamin: thuốc thông mũi và kìch thìch giao cảm

- Thuốc điều trị Parkinson: Bromocriptin (Parlodel), Levodopa (Dopar, L-Dopa, Larodopa), Levodopa-carbidopa (Atamet, Sinemet)

- Thuốc chỉnh khì sắc: Lithium (Cibalith-S, Eskalith, Lithane, Lithobid, Lithotabs, Lithonate)

- Các chất kìch thìch: Amphetamin (Adderall), Methylphenidat (Ritalin, Ritalin SR), Caffein

1.3.2 Bệnh sinh loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt

1.3.2.1 Giả thuyết về sinh hóa não

- Giả thuyết về tăng tình nhạy cảm của Dopamin:

Dopamin được tổng hợp từ các axít amin tiền chất Tyrosin ở mạt đoạn sợi trục thần kinh Quá trính tổng hợp này có vai trò của Tyrosin Hydroxylase Khi Dopamin được tổng hợp chúng được đưa và các túi dự chữ trong xinap và sau đó giải phóng ra khe xinap khi có sự khử cực màng tế bào Tại xinap Dopamin sẽ đi hai con đường chình: Thứ nhất Dopamin được tái hấp thu trở lại trước xinap và sẽ được giải phóng tiếp sau đó, thứ hai Dopamin

sẽ bị tiếp tục chuyển hóa [20]

Giả thuyết tăng tình nhạy cảm của Dopamin giữ một vai trò quan trọng

và phù hợp với bệnh cảnh lâm sàng LĐM xuất hiện sau thời gian sử dụng thuốc

ATK tương đối dài (khoảng 6 tháng) khi Dopamin bị phong toả Theo Kaufman D M (2007), nhận thấy Haloperidol tác động lên các receptor Dopamin ở sau xinap làm cho các receptor còn lại tăng tình nhạy cảm và bắt đầu xuất hiện các receptor mới Khi đó số lượng lớn Dopamin giải phóng ở trước xinap hoặc bao quanh khe xinap để tránh bị phong toả và bắt đầu tăng tình nhạy cảm [84]

Hình 1.1 Giả thuyết tình tăng nhạy cảm của Dopamin

* Nguồn: theo Kaufman D.M (2007)[84]

Một số tác giả khác cho rằng thuốc ATK phong toả receptor Dopamin sau xinap dẫn đến tăng nồng độ Dopamin, gây biểu hiện lâm sàng bằng hội chứng Parkinson Khi sử dụng thuốc ATK kéo dài thí hiện tượng receptor Dopamin bị phong toả kéo dài gây cơ chế feedback (+) làm cho các receptor Dopamin kích thích giải phóng Dopamin ở tiền xinap và điều này làm tăng tình

nhạy cảm với Dopamin và giảm chức năng của hệ Cholinergic Cho đến nay, giả thuyết này chình là cơ sở khởi đầu cho bệnh sinh của LĐM [20], [47]

Theo Casey D.E., Gerlach J (1988) Dopamin được tạo ra từ trước xinap và được phát tán vào khe xinap qua kênh Canxi Dopamin gắn với protein nhờ receptor và receptor này gắn với Dopamin làm thuyên giảm việc tạo ra Acetycholine và Dopamin Khi thuốc ATK gắn với receptor gây ra hiện tượng ngược lại làm tăng Acetycholine và Dopamin Hính ảnh trên còn cho thấy tác động của Anti-Dopaminergic: Alphamethyl–p-Tyrosine (AMPT) ức chế sự tái tạo Dopamin và Tetrabezaine làm ức chế phát tán Dopamin trước xinap vào khe làm tăng khả năng ngăn cản dẫn truyền thông tin Tuy nhiên, giả thuyết này vẫn chưa được làm sáng tỏ trong một số trường hợp LĐM [47]

Hình 1.2 Giả thuyết tăng tình nhạy cảm Dopamin

* Nguồn: theo Casey D.E., Gerlach J (1988)[47]

Độ nhạy cảm của Dopamin giữa động vật thực nghiệm diễn ra nhanh không tương quan với BN LĐM do sử dụng thuốc ATK diễn ra sau nhiều tháng Dopamin D2 gây ra động tác định hính trên động vật, nhưng rất ìt hoặc

không làm trầm trọng thêm LĐM trên người Động vật rất nhạy cảm sau liệu pháp Dopamin “desensitization”, nhưng BN LĐM lại không bị ảnh hưởng

Nghiên cứu chức năng của Dopamin chỉ ra sự tăng nhạy cảm của chúng

ở BN LĐM Số lượng receptor trong não BN LĐM không tăng thêm so với người không có LĐM Ở người cao tuổi có LĐM thấy tăng về số lượng receptor Dopamin D2 Tăng nhạy cảm có thể góp phần làm giảm bớt các triệu chứng pakinson Nhưng có một số trường hợp LĐM không thể phù hợp với giải thìch của giả thuyết này Ví vậy, cần phải nghiên cứu kỹ lưỡng hơn về giả thuyết tăng tình nhạy cảm với Dopamin D2 ở BN LĐM [39]

- Giả thuyết về ức chế receptor Dopamin:

Theo Casey D.E và Gerlach J (1988) LĐM xảy ra khi phong toả hoặc giảm kìch thìch receptor Dopamin D2 LĐM xuất hiện ngay từ khi bắt đầu hoặc kết thúc quá trính sử dụng thuốc Sự phong toả receptor D2 gây ra LĐM

và cũng gây ra loạn trương lực cơ như hội chứng Parkinson và chứng đứng ngồi không yên Giả thuyết này cũng phù hợp với người cao tuổi có LĐM Sự thuyên giảm số lượng receptor Dopamin D2 trong não gây ra LĐM và Parkinson ở BN trong cùng một thời điểm [47]

Casey D.E và Gerlach J (1988) nghiên cứu tác động vào receptor Dopamin D1 gây thè lè lưỡi nhẹ ở khỉ khi sử dụng Haloperidol, trong khi đó Quinperole lại tác dụng chọn lọc vào receptor Dopamin D2 gây động tác định hính ở vùng miệng Còn Apomorphine tác động mạnh vào cả receptor Dopamin D1 và D2 gây ra thè lè lưỡi và động tác định hính ở vùng miệng Loạn động có thể do tác động của receptor D1 mà không có receptor D2 Sự thay đổi qua lại giữa receptor D1 và D2 có thể giải thìch do tăng tình nhạy cảm của Parkinson cũng như LĐM ở người cao tuổi [47]

Bridler R và cs (2003) cho thấy thuốc ATK mới có ìt LĐM hơn và là

xu hướng điều trị trong tương lai Một thông báo cho thấy một phụ nữ ở tuổi trung niên sau 6 tháng điều trị bằng Olanzapin thấy xuất hiện LĐM và khi

được thay thế bằng Quetiapin thí các triệu chứng LĐM giảm đi đáng kể Điều

đó đã chứng minh rằng các loại thuốc ATK mới ìt gây LĐM Cơ chế được giải thìch do ATK mới ìt tác động lên receptor D2, mà có tác dụng chọn lọc lên receptor D3, D4 [40]

- Giả thuyết về GABA:

GABA (Gamma – Aminobutiric axít) là chất dẫn truyền thần kinh chủ yếu ở các neuron thần kinh và có vai trò tác động ức chế ngược GABA được tổng hợp từ Glutamate bởi men Glutamic Axít Decarboxylase (GAD) và sự tham gia của Pyridoxin Khi được giải phóng vào khe xinap GABA sẽ được tái hấp thủ trở lại neuron ở tiền xinap và các tế bào thần kinh đệm liền kề để sau đó được chuyển hóa tiếp

LĐM có sự kết hợp do giảm tình hoạt động của GABA ở thể vân Các nghiên cứu trên động vật cho thấy có sự bất thường về chức năng GABA ở thể vân: một loại GABA từ phần trước thể vân tới nhánh bên của nhân bèo bị Dopamin ức chế và một loại GABA khác từ phần sau của thể vân xuống hệ lưới của liềm đen và nhánh trong của nhân bèo lại bị Dopamin kìch thìch Dopamin (hình 1.3)

Hình 1.3 Mối liên hệ giữa GABA và Dopaminergic ở liềm đen và thể vân

* Nguồn: theoCasey D.E và Gerlach J (1988)[47]

Thuốc ATK tác động ở thể vân gây tăng hoạt tính GABA ở phần trước thể vân tới phần bên của nhân bèo Khi sử dụng thuốc ATK kéo dài và thường xuyên có thể làm giảm hoạt tình GABA và xuất hiện LĐM GABA ức chế dẫn truyền trong não, nhưng lại xuất hiện một loại GABA khác sẽ kìch thìch làm cho dẫn truyền được dễ dàng Nghiên cứu trên động vật thấy tăng tình nhạy cảm của GABA ở nhánh trên nhân bèo xuất hiện hội chứng Parkinson, khi tiêm chất đối kháng với GABA ở nhánh trong nhân bèo và nhân đuôi gây

ra tăng động Tác động của thuốc ATK phụ thuộc vào sự cân bằng giữa 2 phần của GABA ở phần trước thể vân gây ra hội chứng Parkinson và ở phần sau thể vân gây ra tăng động Điều đó đã giải thìch việc cùng tồn tại của Parkinson và LĐM

Mối liên kết giữa sự suy giảm chức năng GABA ở thể vân - liềm đen

và tăng động làm tăng thêm tình nhạy cảm của Receptor GABA ở liềm đen dưới tác động của thuốc ATK Sự thuyên giảm của enzym Glutamate