Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng an thần kinh cổ điển và nhận xét hiệu quả điều trị bằng clozapin và vitamin e (tt)

Mô tả đặc điểm lâm sàng loạn động muộn do sử dụng thuốc anthần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt... Nhận xét hiệu quả điều trị loạn động muộn do sử dụng thuốc an thầ

Người hướng dẫn khoa học:

1 PGS.TS NGUYỄN VĂN NGÂN

2 PGS.TS NGUYỄN SINH PHÚC

Phản biện 1: PGS.TS Trần Văn Cường

Phản biện 2: PGS.TS Nguyễn Trọng Thông

Phản biện 3: PGS.TS Phạm Đức Thịnh

Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án tiến sĩ

cấp Học viện Quân y – Bộ quốc phòng

Vào hồi giờ, ngày tháng năm 2017

Có thể tìm hiểu luận án tại thư viện:

1 Thư viện Học viện Quân y – Bộ quốc phòng

2 Thư viện Quốc gia Việt Nam

ĐẶT VẤN ĐỀ

1 Tính cấp thiết của đề tài

Tâm thần phân liệt (Schizophrenia) là một bệnh loạn thần nặng,chiếm tỷ lệ 0,3-1,5% dân số thế giới và khoảng 0,47% dân số ở ViệtNam

Điều trị bệnh tâm thần phân liệt bằng các thuốc an thần kinh đangmang lại hiệu quả tích cực Nhưng đáng quan ngại là tác dụng phụcủa thuốc này, trong đó là chứng “loạn động muộn” (Tardivedyskinesia) Loạn động muộn chiếm khoảng 15-25% bệnh nhân tâmthần phân liệt nhất là người già và người điều trị lâu dài thì có thểchiếm tới 50-70%

Triệu chứng của loạn động muộn được mô tả như những động tácbất thường, không tự chủ có xu hướng lặp đi lặp lại của các cơ vùngmặt, mắt, lưỡi, thân mình và các chi Xuất hiện khi dùng thuốc anthần kinh cổ điển kéo dài (thường từ 3 tháng trở lên) Chưa có thuốcđiều trị đặc hiệu cho loạn động muộn Một số tác giả thấy rằngClozapin và Vitamin E có tác dụng điều trị, làm thuyên giảm cáctriệu chứng lâm sàng của loạn động muộn

Ở Việt Nam chưa có một công trình nghiên cứu nào tỷ mỉ và có

hệ thống đánh giá về các triệu chứng lâm sàng và các yếu tố liênquan cũng đến phương pháp dự phòng và điều trị loạn động muộn

2 Mục đích của đề tài

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng loạn động muộn do sử dụng thuốc anthần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt

2 Tìm hiểu một số yếu tố nguy cơ liên quan tới loạn động muộn

do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâmthần phân liệt

3 Nhận xét hiệu quả điều trị loạn động muộn do sử dụng thuốc

an thần kinh cổ điển kéo dài bằng Clozapin và Vitamin E trên bệnhnhân tâm thần phân liệt

3 Ý nghĩa thực tiễn và những đóng góp mới của đề tài

- Là công trình nghiên cứu đầu tiên có hệ thống về đặc điểm lâmsàng và một tố nguy cơ, đặc biệt là điều trị loạn động muộn do dùngthuốc an thần kinh cổ điển kéo dài ở bệnh nhân tâm thần phân liệtbằng Clozapin và Vitamin E ứng dụng trong hoàn cảnh và điều kiệntại Việt Nam

- Nghiên cứu nhận thấy loạn động muộn ở bệnh nhân TTPLthường khó điều trị, tiến triển kéo dài, mạn tính Lứa tuổi trung bình

thường cao hơn bệnh nhân TTPL nói chung ( 46,07 ± 9,31 tuổi), rối

loạn vận động không tự chủ là những triệu chứng hàng đầu và đặctrưng cho loại bệnh này (100%) Thời gian mắc bệnh TTPL trung

bình khá dài ( 14,76 ± 6,48 năm) Liều Clozapin trung bình ( 115,15

± 36,41mg/ngày) và vitamin E trung bình (973,33 ± 326,88 UI/ngày)

có hiệu quả điều trị loạn động muộn

- Công trình nghiên cứu để mở ra một hướng mới cho việc lựachọn thuốc an thần kinh mới đặc biệt là Clozapin kết hợp vớiVitamin E điều trị cho loạn động muộn ở bệnh nhân tâm thần sửdụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài

4 Cấu trúc của luận án

Luận án được trình bầy trong 159 trang, 46 bảng số liệu, 7 biều đồ và 4hình minh họa (không kể các phần phụ lục) Nội dung bao gồm: Đặt vấn

đề 2 trang; Chương 1: Tổng quan tài liệu 39 trang; Chương 2: Đối tượng

và phương pháp nghiên cứu 20 trang; Chương 3: Kết quả nghiên cứu 37trang; Chương 4: Bàn luận38 trang và Kết luận 2 trang; Kiến nghị 1trang; Danh mục các công trình nghiên cứu công bố kết quả luận án 1trang; Tài liệu tham khảo 16 trang (20 tài liệu tiếng Việt và 116 tài liệutiếng nước ngoài)

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Tâm thần phân liệt và loạn động muộn

Bệnh tâm thần phân liệt (TTPL) là một bệnh loạn thần nặng, cănnguyên chưa rõ, tiến triển theo khuynh hướng mãn tính và tiên lượngrất khác nhau giữa các thể lâm sàng, khởi phát ở lứa tuổi trẻ từ 15-25tuổi

Năm 1964, thuật ngữ loạn động muộn (Tardive dyskinesia) chínhthức được sử dụng để mô tả những động tác bất thường, không tự chủ

và có xu hướng lặp đi, lặp lại của các nhóm cơ trong cơ thể

Nhiều tác giả mô tả chứng LĐM là những triệu chứng gây ra dodùng thuốc an thần kinh (ATK) kéo dài và xảy ra muộn trong điều trịkhi cắt hoặc giảm liều thuốc ATK đột ngột Loạn động muộn có thểtồn tại trong vài ngày, vài tuần hoặc hàng tháng, thậm chí hàng năm

có liên quan tới liệu trình điều trị

1.2 Loạn động muộn do dùng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt

Triệu chứng LS LĐM ở BN TTPL rất đa dạng và phong phú Loạn động muộn là những triệu chứng xuất hiện muộn do dùngthuốc ATK cổ điển kéo dài hoặc cắt giảm liều thuốc đột ngột Loạnđộng muộn là sự rối loạn vận động ngẫu nhiên và liên tục ở lưỡi,miệng, và mặt, đôi khi gặp ở chân tay và thân mình nhưng triệuchứng này chỉ tồn tại ban ngày và mất đi khi ngủ

Sự phối hợp thuốc ATK, đặc biệt là các thuốc kháng Dopamin cónguy cơ gây LĐM nhiều hơn là dùng một thuốc riêng lẻ Liều thuốcATK càng cao và thời gian sử dụng càng dài thì nguy cơ gây LĐMcàng nhiều Loạn động muộn thường gặp ở vùng đầu, cổ và thânmình và biểu hiện dưới 3 hình thức:

- Múa giật (Choreiform): có biểu hiện nhanh, giật cục, không lặplại

- Múa vờn (Athetosis): có biểu hiện chậm chạp, uốn éo và liên tục

Các thuốc không phải là ATK cũng gây ra LĐM tuy ở nhiều mức

độ khác nhau như: kháng Cholinergic; chống trầm cảm; thuốc chốngnôn; thuốc chống động kinh…

1.4 Các phương pháp điều trị loạn động muộn do sử dụng thuốc

an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt

Tâm thần phân liệt được chia làm nhiều thể bệnh khác nhau Nhìnchung có thể dùng ATK để cải thiện các triệu chứng của bệnh TTPL.Quá trình điều trị càng sớm thì khả năng đáp ứng điều trị càng tốt

Sử dụng thuốc ATK mới điều trị bệnh TTPL có phổ rộng hơn,hiệu quả hơn cho các triệu chứng âm tính, nhận thức và còn giảm các

triệu chứng ngoại tháp và LĐM Các thuốc ATK mới nhưRisperidon, Olanzapin, Clozapin và Quetiapin … ít gây tác dụng phụhơn, có hiệu quả tốt trong điều trị bệnh TTPL và ít gây LĐM hơn cácATK cổ điển.

Năm 2002, Clozapin được FDA cho phép sử dụng để điều trị chobệnh nhân TTPL có ý tưởng, hành vi tự sát, ở TTPL khángthuốc Nhiều tác giả thấy rằng Clozapin có hiệu quả điều trị LĐMVitamin E được đề xuất để điều trị cho các LĐM ở bệnh nhânTTPL với liều lượng từ 600 – 1600 UI/ngày

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu

Nghiên cứu gồm 63 bệnh nhân TTPL được chẩn đoán có LĐM đãđược điều trị bằng thuốc ATK cổ điển kéo dài, điều trị nội trú tạiBệnh viện Tâm thần thành phố Hải Phòng từ tháng 7 năm 2012đến tháng 03 năm 2014

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu

Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh TTPL theo ICD-10 (1992): mục F F29

20-Tiêu chuẩn chẩn đoán loạn động muộn theo DSM-IV (1994): theotiêu chuẩn chẩn đoán LĐM của DSM-IV (1994) mục 333.82

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Sử dụng phương pháp tiến cứu mô tả cắt ngang theo chiều dọcdiễn biến lâm sàng LĐM trên bệnh nhân TTPL sử dụng thuốc ATK

cổ điển kéo dài.Thử nghiệm lâm sàng có can thiệp để đánh giá hiệuquả điều trị

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Với nghiên cứu này chúng tôi áp dụng “ước tính tỷ lệ trong mộtquần thể” theo công thức:

Từ công thức trên thay bằng các dữ liệu ta tính được n = 55 bệnh

nhân Trong nghiên cứu của chúng tôi lấy 63 bệnh nhân

2.2.3 Công cụ đánh giá lâm sàng và kết quả điều trị loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt

- Đánh giá lâm sàng và kết quả điều trị bệnh tâm thần phân liệtdựa vào các tư liệu sau:

+ Bệnh án nghiên cứu chi tiết, đáp ứng mục tiêu nghiên cứu.+ Bảng phân loại bệnh Quốc tế lần thứ 10, phần F về các rối loạntâm thần và hành vi (ICD-10F) năm 1992

+ Thang đánh giá tâm thần tối thiểu BPRS của Overall J.E.,Gorham D.R và cs (1962 và 1988) trong theo dõi diễn biến bệnhTTPL

- Đánh giá lâm sàng và kết quả điều trị trên lâm sàng LĐM dựavào các tư liệu sau:

+ Theo dõi các triệu chứng lâm sàng LĐM trên bệnh nhân TTPL

do sử dụng thuốc ATK cổ điển lâu dài

+ Theo dõi diễn biến lâm sàng và đánh giá kết quả điều trị LĐM

do sử dụng thuốc ATK cổ điển kéo dài bằng thang AIMS,DISCUS

2.2.4 Nghiên cứu lâm sàng loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài

- Đánh giá lâm sàng TTPL

- Đánh giá lâm sàng LĐM

- Một số xét nghiệm CLS hỗ trợ cho chẩn đoán phân biệt LĐM

2.2.5 Nghiên cứu các yếu tố nguy cơ liên quan tới loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt .

- Các yếu tố nguy cơ bao gồm:

+ Tiền sử hội chứng ngoại tháp

+ Tuổi khởi phát LĐM

+ Tiền sử sử dụng các thuốc ATK

2.2.6 Đánh giá hiệu quả điều trị loạn động muộn do sử dụng dùng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt bằng Clozapin và Vitamin E

- Sử dụng phương pháp nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng có canthiệp

- Đánh giá so sánh hiệu quả điều trị LĐM ở các nhóm nghiêncứu, ở các thời điểm,ở T0 vàT8:

+ Nhóm 1: 30 BN điều trị bằng Clozapin và Vitamin E

+ Nhóm 2: 33 BN điều trị bằng Clozapin trong thời gian 8 tuần

- Liều lượng thuốc Vitamin E được sử dụng: 800 - 1600UI/ngày

- Liều lượng thuốc Clozapin được sử dụng: 100mg - 200mg/ngày

- Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh tâm thần phân liệt

2.3 Phương pháp xử lý số liệu và đánh giá kết quả nghiên cứu

Các số liệu được xử lý và phân tích trên chương trình Stata 12.0

và sử dụng các thuật toán thống kê ứng dụng trong y học

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm lâm sàng loạn động muộn do sử dụng thuốc

an thần kinh cổ điển kéo dài ở bệnh nhân tâm thần phân liệt

3.1.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu

Biểu đồ 3.1 Giới tính của đối tượng nghiên cứu

Biểu đồ 3.1 kết quả nghiên cứu cho thấy có 21 đối tượng nghiêncứu là nam giới (chiếm 33,33%) và 42 đối tượng là nữ giới (chiếm66,67%) Tỷ lệ nữ giới cao hơn nam giới (nữ/ nam=2/1)

Bảng 3.1 Phân nhóm tuổi

ở đối tượng nghiên cứu

STT Chỉ số thống kê Nhóm tuổi Số lượng Tỷ lệ (%)

Bảng 3.1 độ tuổi thấp nhất của các đối tượng tham gia nghiên cứu

là 30 tuổi; cao nhất là 80 tuổi và độ tuổi trung bình là 46,08 ± 9,31tuổi

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng bệnh tâm thần phân liệt

Bảng 3.3 Các rối loạn hình thức tư duy ở bệnh nhân

tâm thần phân liệt

STT Rối loạn tư duy chung Chỉ số thống kê n=63 Tỷ lệ (%)

Bảng 3.3 cho thấy các triệu chứng rối loạn hình thức tư duy phầnlớn là nói một mình chiếm 87,30%, tư duy nghèo nàn (34,92%), tưduy không logic (23,81%), tư duy tự kỷ (6,35%), nói tay đôi tưởngtượng, nhại lời và tư duy tượng trưng (1,59%)

Bảng 3.5 Rối loạn hoạt động có ý chí ở bệnh nhân

tâm thần phân liệt

STT Rối loạn Chỉ số thống kê n=63 Tỷ lệ (%)

trường hợp là tăng vận động (7,94%); động tác định hình (4,76%),kích động (1,59%).

3.1.3 Đặc điểm lâm sàng loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển trên bệnh nhân tâm thần phân liệt

Bảng 3.8. Thời gian bắt đầu xuất hiện triệu chứng loạn động muộn

STT Thời gian khởi đầu Chỉ số thống kê n=63 Tỷ lệ (%)

Bảng 3.9 Các triệu chứng loạn động muộn theo thang

DISCUSSTT Các triệu chứng Chỉ số thống kê n=63 Tỷ lệ (%)

STT Các triệu chứng Chỉ số thống kê n=63 Tỷ lệ (%)

Bảng 3.9 cho thấy triệu chứng lâm sàng LĐM đa dạng và phongphú Múa giật, run các ngón chi chiếm tỷ lệ cao nhất (61,91%); tiếpđến là nhai đi nhai lại (58,73%); gõ, lắc, run, cổ và bàn chân(42,86%) và múa vờn lưỡi chiếm tỷ lệ thấp nhất (4,76%)

Bảng 3.10. Các triệu chứng loạn động muộn theo vùng

STT Các triệu chứng Chỉ số thống kê n=63 Tỷ lệ (%)

Bảng 3.11 Các hình thức rối loạn vận động của loạn động muộn

Bảng 3.11 cho thấy các hình thức rối loạn của LĐM: động tácnhịp điệu cao nhất (98,41%); múa giật (34,92%) và thấp nhất là múavờn với 19,05%

3.2 Một số yếu tố nguy cơ liên quan tới loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt

Biểu đồ 3.4 Sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển

Biểu đồ 3.4 thấy kết quả nghiên cứu có 22 BN sử dụngHaloperidol phối hợp với Clopromazin là cao nhất (chiếm 34,92%),tiếp đến là nhóm dùng Clopromazin đơn thuần với 20 người( 31,75%), 12 BN dùng thuốc Haloperidol đơn thuần (19,05%), 6 BNdùng Haloperidol phối hợp với Levomepromazin (9,52%) và chỉ có 3

BN dùng Levomepromazin đơn thuần (4,76%)

Bảng 3.21. Thời gian mắc bệnh tâm thần phân liệt

Thời gian mắc bệnh

Số lượng Tỷ lệ (%)

p

p<

Thời gian trung bình 14,76 ± 6,46 năm

Bảng 3.21 cho thấy thời gian trung bình mắc bênh TTPL là 14,76

± 6,46 năm Thời gian mắc bệnh TTPL thấp nhất là 5 năm và caonhất là 30 năm

3.3 Hiệu quả điều trị loạn động muộn do sử dụng thuốc

an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt

3.3.1 Liều lượng thuốc an thần kinh đã điều trị

Bảng 3.26 Liều lượng Clozapin đơn thuần sử dụng điều trị loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt

STT Liều lượng Chỉ số thống kê Nhóm 2 (n=33) Tỷ lệ (%)

Liều trung bình 115,15 ± 36,41 mg/ngày

Bảng 3.26 cho thấy liều trung bình Clozapin đơn thuần là115,15 ±36,41 mg/ngày

Bảng 3.27 Liều lượng Vitamin E kết hợp với liều cố định Clozapin điều trị loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt

STT Liều lượng Chỉ số thống kê Nhóm 1 (n=30) Tỷ lệ (%)

Bảng 3.27 cho thấy liều trung bình Vitamin E là 973,33 ± 326,88

UI/ngày

3.3.2 Kết quả điều trị loạn động muộn trên lâm sàng

Bảng 3.29 Kết quả các triệu chứng lâm sàng loạn động muộn của nhóm 1 tại thời điểm

11 Xoắn vặn thân và hông 8 26,67 0 0,00 p <0,01

12 Múa vờn, múa giật 3 10,00 0 0,00 p >0,05

13 Vê ngón tay 10 33,33 2 6,67 p =

14 Gõ, lắc, run cổ, bànchân 12 40,00 7 23,33 p >0,05

15 Múa giật, run các ngón 16 53,33 9 30,00 p >0,05Bảng 3.29 cho thấy khi so sánh các triệu chứng LĐM của nhóm 1tại thời điểm T0 và T8 các triệu chứng tic, chớp chớp mắt, xoắn vặnthân và hông và vê ngón tay có sự khác biệt với p≤0,01 Các triệuchứng nhăn mặt, nhai đi nhai lại cũng có sự khác biệt với p<0,05

Bảng 3.30. Kết quả các triệu chứng lâm sàng loạn động muộn của nhóm 2 tại thời điểm T0 và T8

11 Xoắn vặn thân và hông 6 18,18 2 6,06

12 Múa vờn, múa giật 7 21,21 1 3,03 p <

0,05

13 Vê ngón tay 13 39,39 5 15,15

14 Gõ, lắc, run cổ, bànchân 15 45,45 9 27,27 0,05p >

15 Múa giật, run các ngón 23 69,70 12 36,36 0,01p <Bảng 3.30 cho thấy khi so sánh các triệu chứng LĐM của nhóm 2tại thời điểm T0 và T8 thấy triệu chứng múa giật run các ngón có sựkhác biệt với p<0,01 các triệu chứng múa vờn, múa giật và vê ngóntay cũng có sự khác biệt với p<0,05

3.3.3 Kết quả điều trị loạn động muộn theo điểm số thang DISCUS, AIMS

Bảng 3.39 Kết quả điều trị loạn động muộn theo điểm số thang DISCUS của nhóm đối tượng nghiên cứu

Giá trị nhỏ nhất (Min)

Giá trị lớn nhất (Max)

Sai số chuẩn (SE) p DISCUS -

Pt0, t8 <0,001

Bảng 3.40. Kết quả điều trị loạn động muộn theo điểm số thang AIMS của nhóm đối

tượng nghiên cứu

Chỉ số

Điểm

Trung bình ( ± SD)

Giá trị nhỏ nhất (Min)

Giá trị lớn nhất (Max)

Sai số chuẩn

P t0, t8 < 0,001

sự khác biệt rõ rệt với p<0,001 (t = 14,27 và p = 0,000)

3.3.4 Kết quả điều trị lâm sàng bệnh tâm thần phân liệt ở từng thời điểm khác nhau

Bảng 3.43. Kết quả điều trị triệu chứng rối loạn hoạt động

động 5 7,94 4 356, 2 173, 1 1,59 1 1,59 Pt0, t8

> 0,05

Động tác

định hình 3 4,76 3 764, 3 764, 2 3,17 2 3,17Loạn

động 63 100,00 52

82 ,5

4 52

82 ,5

động 1 1,59 0 0 0 0 0 0 0 0

P t0, t8

> 0,05