Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng an thần kinh cổ điển và nhận xét hiệu quả điều trị bằng Clozapin và Vitamin E (FULL TEXT)

ĐẶT VẤN ĐỀ Tâm thần phân liệt (Schizophrenia) là một bệnh loạn thần nặng, chiếm tỷ lệ 0,3-1,5% dân số thế giới và khoảng 0,47% dân số ở Việt Nam. Tỷ lệ mới mắc hàng năm trong cộng đồng dân cư là 2,5-5/10.000 dân. Số bệnh nhân tâm thần phân liệt điều trị nội trú trong các bệnh viện chuyên khoa và khoa tâm thần của bệnh viện đa khoa chiếm tỷ lệ từ 24,1-61,2 % [4]. Cho đến nay, bệnh sinh bệnh tâm thần phân liệt vẫn chưa được làm sáng tỏ nên chưa có liệu pháp điều trị đặc hiệu. Tuy nhiên, dưới sự phát triển của hoá dược trị liệu đặc biệt việc điều trị bệnh tâm thần phân liệt bằng các thuốc an thần kinh đã mang lại hiệu quả tích cực [10]. Nhưng bên cạnh đó, vẫn đang tồn tại một vấn đề nan giải là loạn động muộn do tác dụng phụ của thuốc an thần kinh gây ra, loạn động muộn nếu không được điều trị sớm và hợp lý sẽ khó hồi phục và để lại những di chứng nặng nề. Loạn động muộn (Tardive Dyskinesia) đ¬ược mô tả như¬ những vận động, động tác bất thư¬ờng, không tự chủ có xu h¬ướng lặp đi lặp lại của các cơ vùng mặt, mắt, lưỡi, thân mình và các chi... xảy ra khi sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài (thường từ 3 tháng trở lên). Tất cả các an thần kinh cổ điển như Haloperidol, Clorpromazin, Nozinan... đều có thể gây ra loạn động muộn. Bệnh cảnh lâm sàng và tần suất xuất hiện loạn động muộn không giống¬ nhau ở mỗi bệnh nhân. Loạn động muộn thường được coi là rối loạn vận động nặng nhất do an thần kinh gây ra bởi tỷ lệ cao và khuynh hướng tồn tại bền vững [122]. Loạn động muộn không những làm người bệnh vận động khó khăn, cản trở sinh hoạt và giao tiếp hàng ngày mà còn làm ảnh hưởng sâu sắc tới chất lượng cuộc sống [30]. Loạn động muộn hạn chế khả năng học tập lao động và phục hồi chức năng tái hòa nhập cộng đồng [95]. Loạn động muộn chiếm một tỷ lệ khá cao ở những bệnh nhân rối loạn tâm thần nói chung và tâm thần phân liệt nói riêng được điều trị bằng an thần kinh cổ điển. Theo nghiên cứu của một số tác giả thì tỷ lệ loạn động muộn gặp ở Mỹ khoảng 15-20%; ở Úc 15-25%; ở châu Âu khoảng 20% và ở châu Á khoảng 21,5%. Đáng chú ý là tỷ lệ loạn động muộn tăng lên ở người cao tuổi (khoảng từ 50-70%). Tần suất của loạn động muộn phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố khác nhau như loại an thần kinh cổ điển đư¬ợc sử dụng, thời gian điều trị ngắn hay dài, liều l¬ượng thuốc an thần kinh cổ điển sử dụng cao hay thấp, lứa tuổi của bệnh nhân trẻ hay già, giới tính nam hay nữ... [39], [47]. Việc điều trị loạn động muộn còn gặp rất nhiều khó khăn, chưa có thuốc điều trị đặc hiệu và có nhiều ý kiến khác nhau. Một số tác giả như Adler L.A. (1998), Barak Y. (1998), Egan M. F. (1997) ,Tufan A. E. (2013)…thấy rằng Clozapin và Vitamin E có tác dụng điều trị, làm thuyên giảm các triệu chứng lâm sàng của loạn động muộn [23], [29], [58], [127]. Ở Việt Nam, tuy đã có một số nghiên cứu về lâm sàng, dịch tễ học, các yếu tố liên quan phát sinh loạn động muộn như¬ng chưa có một nghiên cứu nào tỷ mỉ và có hệ thống đi sâu xem xét, đánh giá về các triệu chứng lâm sàng và các yếu tố liên quan cũng như¬ các phương pháp dự phòng và điều trị loạn động muộn. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: "Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển và nhận xét hiệu quả điều trị bằng Clozapin và Vitamin E” nhằm các mục tiêu sau: 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt. 2. Tìm hiểu một số yếu tố nguy cơ liên quan tới loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt. 3. Nhận xét hiệu quả điều trị loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài bằng Clozapin và Vitamin E trên bệnh nhân tâm thần phân liệt.

TRANG PHỤ BÌA

LỜI CẢM ƠN

LỜI CAM ĐOAN

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

DANH MỤC CÁC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Tâm thần phân liệt và loạn động muộn 3

1.1.1 Khái niệm về bệnh tâm thần phân liệt 3

1.1.2 Khái niệm về loạn động muộn 4

1.1.3 Lược sử về loạn động muộn do thuốc an thần kinh 5

1.2 Loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 5

1.2.1 Các nghiên cứu lâm sàng bệnh tâm thần phân liệt 5

1.2.2 Loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 7

1.2.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán loạn động muộn do dùng an thần kinh cổ điển trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 10

1.2.4 Chẩn đoán phân biệt với loạn động muộn 12

1.2.5 Các xét nghiệm cận lâm sàng trong loạn động muộn 14

1.2.6 Tiến triển của loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 14

1.2.7 Dịch tễ học loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 15

1.3.1 Loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh kéo dài trên

bệnh nhân tâm thần phân liệt 18

1.3.2 Bệnh sinh loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 20

1.4 Các phương pháp điều trị loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 29

1.4.1 Điều trị bệnh tâm thần phân liệt bằng hoá dược 29

1.4.2 Điều trị loạn động muộn do thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 32

1.4.3 Dự phòng loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 40

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 43

2.1 Đối tượng nghiên cứu 43

2.1.1 Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 43

2.1.2 Phân nhóm bệnh nhân nghiên cứu 43

2.1.3 Tiêu chuẩn chọn lựa bệnh nhân nghiên cứu 44

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 47

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 47

2.2.3 Công cụ đánh giá lâm sàng và kết quả điều trị loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 48

2.2.4 Nghiên cứu lâm sàng loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài 49

2.2.5 Nghiên cứu các yếu tố nguy cơ liên quan tới loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 52

bằng Clozapin và Vitamin E 55

2.3 Phương pháp xử lý số liệu và đánh giá kết quả nghiên cứu 62

2.4 Đạo đức nghiên cứu 62

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 64

3.1 Đặc điểm lâm sàng loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 64

3.1.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 64

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng bệnh tâm thần phân liệt 66

3.1.3 Đặc điểm lâm sàng loạn động muộn do thuốc an thần kinh cổ điển trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 70

3.2 Một số yếu tố nguy cơ liên quan tới loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt .75

3.2.1 Một số yếu tố nguy cơ liên quan tới loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài và bệnh tâm thần phân liệt 75

3.2.2 Một số yếu tố nguy cơ liên quan tới triệu chứng lâm sàng loạn động muộn theo tiêu chí thang DISCUS 80

3.3 Hiệu quả điều trị loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 84

3.3.1 Nhận xét liều lượng thuốc điều trị 84

3.3.2 Kết quả điều trị loạn động muộn trên lâm sàng 85

3.3.3 Kết quả điều trị loạn động muộn theo điểm số thang DISCUS, AIMS 93

3.3.4 Kết quả điều trị lâm sàng bệnh tâm thần phân liệt ở từng thời điểm khác nhau 96

trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 1014.1.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 1014.1.2 Đặc điểm lâm sàng loạn động muộn do thuốc an thần kinh trên

bệnh nhân tâm thần phân liệt 1044.2 Một số yếu tố nguy cơ liên quan tới loạn động muộn do thuốc an thần kinh trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 1144.2.1 Một số yếu tố nguy cơ liên quan tới loạn động muộn do thuốc

an thần kinh và bệnh tâm thần phân liệt 1144.2.2 Một số yếu tố nguy cơ liên quan tới triệu chứng loạn động

muộn theo tiêu chí thang DISCUS 1214.3 Nhận xét hiệu quả điều trị loạn động muộn do thuốc an thần kinh

cổ điển trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 1244.3.1 Nhận xét kết quả sử dụng thuốc 1244.3.2 Kết quả điều trị theo triệu chứng lâm sàng loạn động muộn 1274.3.3 Kết quả điều trị loạn động muộn theo điểm số thang DISCUS,

AIMS 1314.3.4 Kết quả điều trị bệnh tâm thần phân liệt trên lâm sàng ở từng

thời điểm khác nhau 134KẾT LUẬN 139KIẾN NGHỊ 141DANH MỤC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨUCỦA ĐỀ TÀI .142TÀI LIỆU THAM KHẢO 143PHỤ LỤC 160

TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ

1 AIMS Abnormal Ivoluntary Movement Scale

(Thang đánh giá động tác không tự chủ bất thường)

2 ATK An thần kinh

3 BN Bệnh nhân

4 BPRS Brief Psychiatric Rating Scale

(Thang đánh giá tâm thần rút gọn)

5 cs Cộng sự

6 DISCUS Dyskinesia Identification System Condensed Use

Scale(Thang sử dụng hệ thống nhận dạng loạn động muộn

cô đọng)

7 DSM-IV Diagnostic and statistical manual of mental disorders

– 4th Edition (Tài liệu chẩn đoán và thống kê các rối loạn tâm thần

- xuất bản lần thứ 4)

8 ICD-10 International classification of diseases – 10th revision

(Phân loại bệnh Quốc tế lần thứ 10)

3.1 Phân nhóm tuổi ở đối tượng nghiên cứu 643.2 Các thể bệnh tâm thần phân liệt theo ICD-10F (năm 1992) 663.3 Các rối loạn hình thức tư duy ở bệnh nhân tâm thần phân

liệt

66

3.4 Hoang tưởng ở bệnh nhân tâm thần phân liệt 673.5 Rối loạn hoạt động có ý chí ở bệnh nhân tâm thần phân liệt 683.6 Rối loạn hoạt động bản năng ở bệnh nhân tâm thần phân

3.12 Khảo sát các triệu chứng lâm sàng loạn động muộn của 2

nhóm đối tượng nghiên cứu tại thời điểm T0

73

3.13 Khảo sát các triệu chứng lâm sàng loạn động muộn theo

vùng cơ thể của 2 nhóm đối tượng nghiên cứu

74

3.14 Khảo sát các hình thức rối loạn của loạn động muộn của 2

nhóm đối tượng nghiên cứu

74

3.15 Khảo sát loạn động muộn trên thang DISCUS và AIMS

của nhóm nghiên cứu tại thời điểm T0

75

3.16 Tiền sử hội chứng ngoại tháp do thuốc an thần kinh 753.17 Thời gian sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài 76

3.20 Liều lượng thuốc an thần kinh cổ điển và sự phối hợp thuốc

ở 2 nhóm đối tượng nghiên cứu

783.21 Thời gian mắc bệnh tâm thần phân liệt 783.22 Giới tính với các triệu chứng loạn động muộn 80

3.24 Liên quan giữa hội chứng ngoại tháp do thuốc an thần kinh

với các triệu chứng loạn động muộn

82

3.25 Liên quan giữa thời gian sử dụng thuốc an thần kinh cổ

điển với các triệu chứng loạn động muộn

83

3.26 Liều lượng Clozapin đơn thuần sử dụng điều trị loạn động

muộn ở bệnh nhân tâm thần phân liệt

84

3.27 Liều lượng Vitamin E kết hợp với liều cố định Clozapin

điều trị loạn động muộn ở bệnh nhân tâm thần phân liệt

84

3.28 Kết quả các triệu chứng lâm sàng loạn động muộn theo

thang DISCUS tại các thời điểm khác nhau

85

3.29 Kết quả các triệu chứng lâm sàng loạn động muộn

của nhóm 1 tại thời điểm T0 và T8

86

3.30 Kết quả các triệu chứng lâm sàng loạn động muộn

của nhóm 2 tại thời điểm T0 và T8

87

3.31 Kết quả các triệu chứng lâm sàng loạn động muộn theo

vùng cơ thể tại các thời điểm khác nhau

88

3.32 Kết quả các triệu chứng lâm sàng loạn động muộn theo

vùng cơ thể của nhóm 1 tại thời điểm T0 và T8

89

3.33 Kết quả các triệu chứng lâm sàng loạn động muộn theo

vùng cơ thể của nhóm 2 tại thời điểm T0 và T8

90

3.34 Kết quả một số triệu chứng lâm sàng loạn động muộn

theo vùng cơ thể ở 2 nhóm tại thời điểm T8

91

3.35 Kết quả các hình thức rối loạn của loạn động muộn tại các

thời điểm khác nhau

91

3.36 Kết quả các hình thức rối loạn của loạn động muộn

của nhóm 1 tại thời điểm T0 và T8

91

3.37 Kết quả các hình thức rối loạn của loạn động muộn

của nhóm 2 tại thời điểm T0 và T8

92

3.38 Kết quả các hình thức rối loạn của loạn động muộn

ở 2 nhóm đối tượng nghiên cứu tại thời điểm T8

923.39 Kết quả điều trị loạn động muộn theo điểm số thang 93

3.40 Kết quả điều trị loạn động muộn theo điểm số thang AIMS

của nhóm đối tượng nghiên cứu

94

3.41 Kết quả điều trị các triệu chứng rối loạn tư duy 963.42 Kết quả điều trị các triệu chứng rối loạn cảm xúc 973.43 Kết quả điều trị triệu chứng rối loạn hoạt động 983.44 Kết quả điều trị các triệu chứng rối loạn tâm thần khác 983.45 Kết quả điều trị bệnh tâm thần phân liệt theo điểm số thang

BPRS của nhóm nghiên cứu

99

3.46 Kết quả điều trị bệnh tâm thần phân liệt theo điểm số thang

BPRS của hai nhóm nghiên cứu

100

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

3.1 Mô tả giới tính của đối tượng nghiên cứu 643.2 Trình độ học vấn ở đối tượng nghiên cứu 653.3 Rối loạn cảm xúc ở bệnh nhân tâm thần phân liệt 68

3.5 Loạn động muộn xuất hiện liên quan đến số lần tái

phát bệnh tâm thần phân liệt

79

3.6 Điểm trung bình thang DISCUS tại mỗi thời điểm

của 2 nhóm đối tượng nghiên cứu

93

3.7 Điểm trung bình thang AIMS tại mỗi thời điểm của 2

nhóm đối tượng nghiên cứu

95

Hình Tên hình Trang

1.1 Giả thuyết tính tăng nhạy cảm của Dopamin theo

David Myland Kaufman (2007)

21

1.2 Giả thuyết tăng tính nhạy cảm Dopamin theo Casey

D.E., Gerlach J (1988)

22

1.3 Mối liên hệ giữa GABA và Dopaminergic ở liềm đen

và thể vân theo Casey D.E và Gerlach J (1988)

25

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tâm thần phân liệt (Schizophrenia) là một bệnh loạn thần nặng, chiếm tỷ

lệ 0,3-1,5% dân số thế giới và khoảng 0,47% dân số ở Việt Nam Tỷ lệ mớimắc hàng năm trong cộng đồng dân cư là 2,5-5/10.000 dân Số bệnh nhân tâmthần phân liệt điều trị nội trú trong các bệnh viện chuyên khoa và khoa tâmthần của bệnh viện đa khoa chiếm tỷ lệ từ 24,1-61,2 % [4]

Cho đến nay, bệnh sinh bệnh tâm thần phân liệt vẫn chưa được làm sáng

tỏ nên chưa có liệu pháp điều trị đặc hiệu Tuy nhiên, dưới sự phát triển củahoá dược trị liệu đặc biệt việc điều trị bệnh tâm thần phân liệt bằng các thuốc

an thần kinh đã mang lại hiệu quả tích cực [10] Nhưng bên cạnh đó, vẫn đangtồn tại một vấn đề nan giải là loạn động muộn do tác dụng phụ của thuốc anthần kinh gây ra, loạn động muộn nếu không được điều trị sớm và hợp lý sẽkhó hồi phục và để lại những di chứng nặng nề

Loạn động muộn (Tardive Dyskinesia) được mô tả như những vận động,động tác bất thường, không tự chủ có xu hướng lặp đi lặp lại của các cơ vùngmặt, mắt, lưỡi, thân mình và các chi xảy ra khi sử dụng thuốc an thần kinh

cổ điển kéo dài (thường từ 3 tháng trở lên) Tất cả các an thần kinh cổ điểnnhư Haloperidol, Clorpromazin, Nozinan đều có thể gây ra loạn động muộn.Bệnh cảnh lâm sàng và tần suất xuất hiện loạn động muộn không giống nhau

ở mỗi bệnh nhân Loạn động muộn thường được coi là rối loạn vận động nặngnhất do an thần kinh gây ra bởi tỷ lệ cao và khuynh hướng tồn tại bền vững[122] Loạn động muộn không những làm người bệnh vận động khó khăn, cảntrở sinh hoạt và giao tiếp hàng ngày mà còn làm ảnh hưởng sâu sắc tới chấtlượng cuộc sống [30] Loạn động muộn hạn chế khả năng học tập lao động vàphục hồi chức năng tái hòa nhập cộng đồng [95]

Loạn động muộn chiếm một tỷ lệ khá cao ở những bệnh nhân rối loạntâm thần nói chung và tâm thần phân liệt nói riêng được điều trị bằng an thần

kinh cổ điển Theo nghiên cứu của một số tác giả thì tỷ lệ loạn động muộngặp ở Mỹ khoảng 15-20%; ở Úc 15-25%; ở châu Âu khoảng 20% và ở châu

Á khoảng 21,5% Đáng chú ý là tỷ lệ loạn động muộn tăng lên ở người caotuổi (khoảng từ 50-70%) Tần suất của loạn động muộn phụ thuộc vào rấtnhiều yếu tố khác nhau như loại an thần kinh cổ điển được sử dụng, thời gianđiều trị ngắn hay dài, liều lượng thuốc an thần kinh cổ điển sử dụng cao haythấp, lứa tuổi của bệnh nhân trẻ hay già, giới tính nam hay nữ [39], [47].Việc điều trị loạn động muộn còn gặp rất nhiều khó khăn, chưa có thuốcđiều trị đặc hiệu và có nhiều ý kiến khác nhau Một số tác giả như Adler L.A.(1998), Barak Y (1998), Egan M F (1997) ,Tufan A E (2013)…thấy rằngClozapin và Vitamin E có tác dụng điều trị, làm thuyên giảm các triệu chứnglâm sàng của loạn động muộn [23], [29], [58], [127]

Ở Việt Nam, tuy đã có một số nghiên cứu về lâm sàng, dịch tễ học, cácyếu tố liên quan phát sinh loạn động muộn nhưng chưa có một nghiên cứunào tỷ mỉ và có hệ thống đi sâu xem xét, đánh giá về các triệu chứng lâm sàng

và các yếu tố liên quan cũng như các phương pháp dự phòng và điều trị loạn

động muộn Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: "Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt do sử dụng thuốc

an thần kinh cổ điển và nhận xét hiệu quả điều trị bằng Clozapin và Vitamin E”

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 TÂM THẦN PHÂN LIỆT VÀ LOẠN ĐỘNG MUỘN

1.1.1 Khái niệm về bệnh tâm thần phân liệt

Bệnh tâm thần phân liệt (TTPL) đã có từ hàng nghìn năm nay, nhưng tớiThế kỷ XVIII mới được mô tả trong y văn Sự hiểu biết về bệnh TTPL bắtđầu bằng quan niệm “Sự mất trí tiên phát” của Griessinger Năm 1874, Vogel

đã mô tả hội chứng Paranoid và ông gọi là “lý trí bị lầm lạc” năm 1857, Morel

B mô tả một loại bệnh tâm thần ở người trẻ tuổi gọi là “mất trí sớm” Năm

1882, Kandinsky V.K khởi thảo bảng phân loại tâm thần trong đó đã xácđịnh bệnh “tâm thần tư duy” (Ideophrenia) mà các triệu chứng phù hợp vớibệnh TTPL hiện nay Năm 1911, quan điểm của Bleuler cho rằng TTPLkhông phải là một bệnh mà là một nhóm bệnh kết hợp các triệu chứng phânliệt trong tâm thần Các tác giả khác như: Langfeldt A.G (1937), Schneider

K (1939), Snheznevsky A.V (1966) cũng đưa ra các triệu chứng hoặcnhóm triệu chứng điển hình của TTPL [4]

Năm 1992, Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG) công bố bảng phân loạibệnh Quốc tế lần thứ 10 (ICD-10F) Sau đó năm 1994, Hội tâm thần học Hoa

Kỳ cho ra đời tài liệu chẩn đoán và thống kê các rối loạn tâm thần (DSM-IV)

và DSM – V (năm 2013) trong đó bệnh TTPL được mô tả kỹ các triệu chứng

và có các tiêu chuẩn để chẩn đoán bệnh và thể bệnh Các tài liệu này được sửdụng rộng rãi trong tâm thần học hiện nay [4], [7]

Bệnh TTPL là một bệnh loạn thần nặng, căn nguyên chưa rõ, tiến triểntheo khuynh hướng mãn tính và tiên lượng rất khác nhau giữa các thể lâmsàng, khởi phát ở lứa tuổi trẻ từ 15-25 tuổi [10] Nhiều yếu tố được cho là cóliên quan đến bệnh nguyên và bệnh sinh của bệnh TTPL, trong đó nổi bật làcác yếu tố di truyền, rối loạn chuyển hoá các chất trung gian hoá học thần

kinh, sự bất thường trong cấu trúc của hệ thần kinh trung ương, các yếu tốtâm lý - xã hội… Hiện nay, nhiều tác giả cho rằng bệnh TTPL không phải chỉ

do một nguyên nhân duy nhất mà là kết quả tác động qua lại của nhiều yếu tố

cả sinh học lẫn môi trường gây ra [10], [109]

1.1.2 Khái niệm về loạn động muộn

Thuật ngữ “loạn động” (Dyskinesia) được mô tả là những cử động ngoài

ý muốn bao gồm múa giật (chorea), múa vờn (athetosis) và loạn trương lực cơ(dystonia) Loại trừ những biểu hiện không phải là loạn động như chứng đứngngồi không yên, vận động thụ động và định hình, ngôn ngữ và điệu bộ thiếuhoà hợp và có triệu chứng tic [39]

Loạn động là một hội chứng chung của nhiều rối loạn vận động Biểuhiện là những vận động ngắt quãng hoặc chòng chành Run là một trongnhững biểu hiện của loạn động Có nhiều nguyên nhân gây loạn động nhưbệnh Parkinson, những chấn thương sọ não, các bệnh tự miễn, các bệnhnhiễm khuẩn, các bệnh mang tính di truyền trong gia đình Trong nhiều thập

kỷ qua, loạn động được mô tả như những vận động ngẫu nhiên, dị thườngđược xếp chung vào hội chứng ngoại tháp (Extra-Pyramidal Syndrome -EPS) Nhưng thực chất loạn động là những rối loạn vận động bao gồm vậnđộng chậm (Bradykinesia) và tăng động (Hyperkinesia) Phân loại vận độngchậm và tăng động dựa vào sự quan sát bệnh lý và biểu hiện về hình dáng cơthể [39]:

- Giảm vận động được mô tả bởi sự cứng nhắc (chậm chạp dị thường)khó khăn khi bắt đầu và kết thúc hoạt động và được che đậy bởi vẻ mặt củangười bệnh Parkinson

- Tăng động là những vận động không tự chủ bao gồm chứng đứng ngồikhông yên, múa giật, loạn trương lực, giật rung cơ, tic, múa vờn và múa vung

1.1.3 Lược sử về loạn động muộn do thuốc an thần kinh

Năm 1952, khi Clorpromazin lần đầu tiên được áp dụng trong lâm sàngtâm thần cũng đồng thời xuất hiện khái niệm về “loạn động muộn” (TardiveDyskinesia) Năm 1957, một số nhà tâm thần học và dược lý lâm sàng họcđầu tiên mô tả những triệu chứng cụ thể của chứng LĐM [39], [50]

Năm 1964, thuật ngữ “loạn động muộn” mới chính thức được sử dụng để

mô tả những động tác bất thường, không tự chủ và có xu hướng lặp đi, lặp lạicủa các nhóm cơ trong cơ thể [47]

Năm 1968, các tác giả mô tả chứng loạn động muộn(LĐM) là nhữngtriệu chứng gây ra do sử dụng thuốc an thần kinh (ATK) kéo dài và xảy ramuộn trong điều trị khi cắt, giảm liều thuốc ATK đột ngột LĐM có thể tồntại trong vài ngày, vài tuần hoặc hàng tháng, thậm chí hàng năm có liên quantới liệu trình điều trị [47]

Casey D.E và Gerlach J (1988) đưa ra một số giả thuyết về bệnhnguyên và bệnh sinh về LĐM do sử dụng ATK cổ điển kéo dài [47]

Năm 1994, Hiệp hội tâm thần Mỹ đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán xác địnhLĐM [26]

1.2 LOẠN ĐỘNG MUỘN DO SỬ DỤNG THUỐC AN THẦN KINH

CỔ ĐIỂN KÉO DÀI TRÊN BỆNH NHÂN TÂM THẦN PHÂN LIỆT 1.2.1 Các nghiên cứu lâm sàng bệnh tâm thần phân liệt

1.2.1.1 Triệu chứng lâm sàng bệnh tâm thần phân liệt

Triệu chứng lâm sàng của bệnh TTPL vô cùng phức tạp, phong phú,luôn luôn thay đổi và được phân chia thành 2 nhóm triệu chứng dương tính và

âm tính:

- Triệu chứng âm tính của bệnh TTPL thể hiện sự tiêu hao, mất mát, mấttính toàn vẹn và thống nhất trong các mặt hoạt động tâm thần vốn có BleulerP.E (1911), cho rằng triệu chứng âm tính là nền tảng của quá trình phân liệt

thể hiện bằng tính thiếu hòa hợp trong các hoạt động tâm thần, tự kỷ và giảmsút thế năng tâm thần [4], [16], [109].

+ Tính thiếu hoà hợp biểu hiện bằng tính hai chiều trái ngược, tính dị kỳkhó hiểu, tính khó thâm nhập, tính phủ định và tính tự động Tính thiếu hoàhợp thể hiện trong toàn bộ các hoạt động tâm thần của người bệnh nhưng rõnét nhất trong 3 mặt hoạt động tâm thần chính là tư duy, cảm xúc và hành vitác phong

+ Tính tự kỷ cũng mang những tính chất trên nhưng ở mức độ cao hơn,nổi bật là tính dị kỳ khó hiểu và khó thâm nhập Người bệnh tự kỷ đi vào thếgiới nội tâm, theo đuổi, xây dựng thế giới của riêng mình, đảo lộn các quyluật tự nhiên và xã hội dẫn đến hành vi kỳ dị không ai có thể hiểu được

+ Các triệu chứng giảm sút thế năng tâm thần được biểu hiện bằng giảmtính năng động, linh hoạt, mềm dẻo trong các hoạt động tâm thần, cảm xúc cùnmòn, khô lạnh, tư duy nghèo nàn, ý chí suy đồi, hoạt động ngày càng suy giảm,dần dần không thích ứng được trong giao tiếp, thực hành xã hội [4], [7]

- Triệu chứng dương tính là các triệu chứng xuất hiện thêm trong quátrình bị bệnh có tính chất đa dạng, phức tạp và luôn thay đổi, xuất hiện, mất đihoặc được thay thế bằng các triệu chứng dương tính khác Triệu chứng dươngtính thường có trong giai đoạn đầu và giảm dần ở giai đoạn sau của bệnh [4],[6], [7]

- Các triệu chứng âm tính và dương tính trong tâm thần phân liệt đềubiểu hiện trong các mặt của hoạt động tâm thần Mối liên quan giữa các triệuchứng âm tính và dương tính phụ thuộc vào tiến triển của bệnh Các thể tiếntriển càng nặng thì các triệu chứng âm tính càng chiếm ưu thế

Theo Nguyễn Văn Thọ (2010), đặc điểm các rối loạn chức năng tâm thầntrong bệnh TTPL như rối loạn cảm xúc chiếm tỉ lệ cao nhất (88,34%); rối loạn

ý thức chiếm tỉ lệ thấp nhất (0,39%) Các triệu chứng hoang tưởng và ảo giácrất đa dạng, trong đó hoang tưởng tự cao (18,9%), hoang tưởng tự buộc tội

(12,54%), hoang tưởng bị hại (10,97%), các ảo giác như ảo thanh thô sơ(16,94%), ảo thanh ra lệnh (4,2%), giảm vận động (45,15%), tăng vận động(24,58%), các cơn xung động (21,25%), xung động đi lang thang (4,21%),không ăn (3,04%), rối loạn tình dục (3,82%) và các rối loạn khác ít gặp [15] Theo một số tác giả các hoang tưởng tự buộc tội và bị truy hại là nguyênnhân gây nên các hành vi nguy hiểm đến bản thân người bệnh và xã hội.

1.2.1.2 Chẩn đoán bệnh và các thể lâm sàng tâm thần phân liệt

- Chẩn đoán bệnh tâm thần phân liệt:

+ Chẩn đoán bệnh TTPL theo tiêu chuẩn của TCYTTG (ICD-10) năm

-di chứng [17]

1.2.2 Loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt

1.2.2.1 Triệu chứng lâm sàng loạn động muộn

Đặc điểm lâm sàng của LĐM rất đa dạng và phong phú Nhiều tác giảnhận định triệu chứng chính của LĐM là sự vận động ngẫu nhiên và liên tục ởlưỡi, miệng, và mặt, đôi khi gặp ở chân tay và thân mình, ít khi gặp ở các cơvùng hô hấp, nếu có gặp thì sẽ gây ra những tiếng kêu “ủn ỉn”, thậm chí bệnhnhân hít vào rất khó khăn Đôi khi gặp ở các chi, nhất là chi dưới, bàn chân cóthể bị tác động nhiều nên việc đi lại rất khó khăn [39], [47]

Crane G.E (1973) và các tác giả khác đã mô tả LĐM là những triệuchứng xuất hiện muộn do sử dụng thuốc ATK cổ điển kéo dài hoặc cắt hoặcgiảm liều thuốc ATK đột ngột Loạn động muộn có thể tồn tại trong vài ngày,

vài tháng hoặc thậm chí hàng năm Các triệu chứng LĐM chỉ tồn tại ban ngày

và mất đi khi ngủ Loạn động muộn được đặc trưng bằng các vận động bấtthường, không tự chủ ở mắt, môi, lưỡi, cơ hàm dưới Cụ thể như động tácnhai tóp tép, mấp máy môi, run giật môi, nhấp nháy mi mắt liên tục, thè thụtlưỡi, lắc lư lưỡi sang 2 bên, múa vờn của cánh tay, giật rung ở bàn và ngóntay, các động tác lắc cổ chân, giậm bàn chân, gõ các ngón chân, lưng và cổ cóthể bị xoắn vặn [50]

Loạn động muộn được Waln O và Jankovic J (2013) mô tả là đặc trưngcủa các động tác bất thường ở vùng mắt, miệng, lưỡi như múa giật, run, tic Bệnhnhân có LĐM có thể có biểu hiện khác thường khác như: bồn chồn, nói không tựchủ và cảm giác đau [130]

Một số tác giả khác còn nhận thấy LĐM là những động tác bất thường,không tự chủ, lặp đi lặp lại gồm: động tác múa vờn, múa giật ở thân mình vàcác chi Loạn động muộn có thể biểu hiện bằng triệu chứng rối loạn về nuốt,

về thở như chứng nuốt hơi, ợ hơi, rối loạn nhịp thở các triệu chứng này cóthể tồn tại hàng tháng hoặc hàng năm [45], [84] Loạn động muộn tăng trongtrường hợp tăng cảm xúc, kích động và giảm khi được nghỉ ngơi, ngủ hoặc do

cố gắng của bản thân [44], [47]

1.2.2.2 Loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài

Casey D (1988) và Rey J.M và cs (1981), cũng như một số tác giả khácnhận thấy sự phối hợp thuốc ATK, đặc biệt là các thuốc kháng Dopamin cónguy cơ gây LĐM nhiều hơn là sử dụng một thuốc riêng lẻ [47], [106]

Casey D.E và Gerlach J (1988) cho rằng LĐM gặp ở 15-20% số bệnh

nhân được điều trị bằng thuốc ATK là các thuốc kháng Dopaminergic nhưthuốc có ưu thế trên hệ Dopamin D2 Liều thuốc ATK càng cao và thời gian

sử dụng càng dài thì nguy cơ gây LĐM càng tăng Ví dụ như liều Haloperidol0,05mg/kg và Clorpromazin 1mg/kg cân nặng có thể gây ra LĐM [47]

Hiệp hội tâm thần học Hoa Kỳ (DSM-IV năm 1994) đã đưa ra các tiêuchuẩn chẩn đoán LĐM và được bổ sung cho hoàn chỉnh bởi DSM-V (2013)[26], [27].

Theo Kaplan H I và Sadock B J (1996) và Sadock B.J., Sadock V A.(2005), Loạn động muộn là những rối loạn vận động biểu hiện bằng các độngtác bất thường, không tự chủ, có xu hướng lặp đi lặp lại của các cơ vùng mặt,lưỡi, thân mình và các chi Trên lâm sàng có thể gặp những động tác múavờn, múa giật hoặc những động tác mang tính chất định hình và nhịp điệu xảy

ra do rất nhiều nguyên nhân khác nhau [83], [113]

Theo Jankelowitz S K (2013), LĐM xuất hiện 20 - 40% bệnh nhânđiều trị bằng ATK cổ điển Có thể dao động từ khoảng 26% sau năm thứ nhất,52% sau năm thứ hai và 60% sau năm thứ ba khi điều trị ATK cổ điển [74].Brasic J R và cs (2015) cho rằng khi bệnh nhân được điều trị bằng ATK

có thể có cả 2 biểu hiện loạn động cấp và LĐM Bệnh nhân có đồng thờichứng đứng ngồi không yên và Tic khi điều trị bằng thuốc ATK kéo dài [39]

1.2.2.3 Loạn động muộn theo từng vùng cơ thể do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài

Theo Sachdev P (2004) cho thấy các triệu chứng LĐM hay gặp nhất ởvùng lưỡi, mặt, mắt [112]

Theo Glazer W.M và cs (2000) nhận thấy LĐM đặc trưng vùng mặt,mắt và đầu chi [67] Còn theo Rey J.M và cs (1981) nhận thấy LĐM ở vùngmôi là 48,3%, lưỡi 34,5%, hàm 37,9% và chi dưới là 44,8% [106]

Casey D.E (1998) và một số tác giả khác nhận thấy có tới từ 50-53%trường hợp LĐM có những rối loạn vận động ở chi trên [47], [68]

DSM – IV (1994) thấy có 25% LĐM thường gặp ở vùng đầu, cổ và thânmình Loạn động muộn biểu hiện dưới 3 hình thức: múa vờn, múa giật và cácđộng tác định hình [26]:

- Múa giật (Choreiform): có biểu hiện nhanh, giật cục, không lặp lại

- Múa vờn (Athetosis): có biểu hiện chậm chạp, uốn éo và liên tục.

- Các động tác nhịp điệu thì mang tính chất định hình

1.2.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán loạn động muộn do sử dụng an thần kinh cổ điển trên bệnh nhân tâm thần phân liệt

1.2.3.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán loạn động muộn theo DSM- IV (1994)

Theo Hiệp hội Tâm thần học Hoa Kỳ, đã chẩn đoán LĐM do sử dụngthuốc ATK kéo dài đã xác định ở mục 333.82: Loạn động muộn là các cửđộng (động tác) bất thường, không tự chủ, có nhịp điệu của lưỡi, hàm, thânmình và các chi có liên quan với việc sử dụng thuốc ATK kéo dài

A Các động tác không tự chủ của lưỡi, hàm dưới, thân mình và các chi

có liên quan tới việc sử dụng thuốc ATK

B Các động tác không tự chủ xuất hiện trong giai đoạn ít nhất 4 tuần, cóthể gồm các kiểu sau:

1 Các động tác múa giật (Choreiform) nhanh, giật cục, không lặp lại.

2 Các động tác múa vờn (Athetosis) xuất hiện chậm, uốn éo và liên tục.

3 Các động tác có nhịp điệu (mang tính chất định hình).

C Các động tác ở tiêu chuẩn A và B xuất hiện sau khi sử dụng thuốcATK hoặc sau 4 tuần khi sử dụng thuốc ATK (hoặc 8 tuần sau khi đang sửdụng thuốc ATK chậm)

D Đã sử dụng thuốc ATK ít nhất 3 tháng (1 tháng nếu ở người trên 60tuổi)

E Các triệu chứng giống LĐM không phải do các bệnh thần kinh haybệnh nội khoa khác gây ra như bệnh Huntinton, Syndeham, Chorea, loạnđộng tự phát, cường giáp trạng, bệnh Wilson, bệnh về răng hoặc sử dụng cácthuốc có thể gây ra LĐM như L-Dopa, Bromocriptin Bằng chứng để coi cáctriệu chứng trên là do các bệnh đó là: các triệu chứng đó xuất hiện trước khi

sử dụng thuốc ATK và kèm theo các dấu hiệu thần kinh khu trú không cắtnghĩa được

F Các triệu chứng không xếp vào loại các rối loạn vận động cấp tính dothuốc ATK (loạn trương lực cơ cấp tính, trạng thái bồn chồn ).

1.2.3.2 Các phương pháp hỗ trợ chẩn đoán loạn động muộn

- Thang DISCUS (Dyskinesia Identification System Condensed User Scale):

Thang DISCUS có 15 mục (tiêu chí) để đánh giá phân chia theo cácvùng định khu khác nhau trong cơ thể Các động tác được chia ra thành 4 mức

+ Có tiền sử ít nhất 3 tháng điều trị bằng thuốc ATK

+ Có tổng số điểm từ 5 điểm trở lên

- Thang AIMS (Abnormal Ivoluntary Movement Scale):

Được tiến hành ở những bệnh nhân sử dụng thuốc ATK từ 3 - 6 thángtrở lên Thang gồm 12 mục (tiêu chí) trong đó có 7 mục đầu đánh giá các rốiloạn vận động của cơ thể, mục 9 và 10 đánh giá tổng quát, mục 11 và 12 đánhgiá tình trạng của răng Đánh giá mức độ vận động nhằm phản ánh tính chặtchẽ của quan sát, gồm có 4 mức độ [62], [39]:

1.2.4 Chẩn đoán phân biệt với loạn động muộn

Chẩn đoán phân biệt LĐM với các hội chứng và các bệnh sau [39]:

1.2.4.1 Bệnh múa giật Syndenham

Múa giật Syndenham là loạn động có tiền sử mắc liên cầu khuẩn nhóm

A, thường gặp ở trẻ em và thanh thiếu niên sau 6 tháng hoặc lâu hơn khi bịbệnh Múa giật Syndenham điều trị bằng kháng sinh thấy thuyên giảm đáng

kể Tỷ lệ mắc bệnh ở nữ/nam là 2/1 Biểu hiện bằng sự xuất hiện múa giật,nhược cơ, hạ huyết áp, chứng nói khó, kèm theo ám ảnh cưỡng bức, rối loạncảm xúc và rối loạn hành vi Bệnh xuất hiện đột ngột hoặc âm ỉ sau 2 - 4 tuầncủa đợt điều trị tấn công và có xu hướng giảm bớt dần khoảng 3 - 6 tháng

1.2.4.2 Bệnh Hallevorden – Spartz

Khác với LĐM, Hallevorden - Spartz là một bệnh di truyền thần kinhhiếm gặp (bệnh nhiễm sắc thể lặn) có rối loạn trí tuệ và chết sau khoảng 20năm Bệnh thường gặp ở lứa tuổi 10 - 15 tuổi Biểu hiện lâm sàng là co cứng,loạn trương lực, múa giật - múa vờn, bàn chân dị hình, suy giảm vận độngtuần tiến Bệnh do suy giảm quá mức nguyên tố Sắt tại các hạch nền (nhậnthấy trên MRI) Hallevorden-Spartz là loạn động tự phát và có biểu hiện loạnthần

1.2.4.3 Trạng thái đứng ngồi không yên muộn (Tardive akathisa)

Biểu hiện vận động lặp lại, rung nhẹ, ngoằn ngoèo khi giảm liều thuốcđối kháng Dopamin ở bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ATK Bệnh nhânthường than phiền về sự bồn chồn và không có khả năng trấn tĩnh Trạng tháiđứng ngồi không yên có thể chẩn đoán trên những triệu chứng chủ quan củabệnh nhân Để tìm ra bằng chứng trạng thái đứng ngồi không yên cần hỏi

bệnh nhân “Bạn có cảm giác bồn chồn không? Bạn có thôi thúc nào đó để di chuyển không? Bạn có thể giữ cho bàn chân của mình cố định không?” Nếu

bệnh nhân trả lời có thì hãy hỏi bệnh nhân về mức độ nặng hay nhẹ củachúng Đồng thời hỏi bệnh nhân về những rắc rối trong tình cảm, nếu có đau

buồn thì hỏi về mức độ đau khổ Trạng thái bồn chồn muộn điều trị bằng cácthuốc Propranolol, thuốc đối kháng bêta, Biperiden, Diazepam, Clodidin,Propoxiphene, một số thuốc gây mê và thuốc kháng cholinergic

1.2.4.4 Rối loạn co thắt mí mắt muộn (Tardive Blepharospasm)

Là giảm sự lặp lại của các cơ vùng mí mắt thời gian ít nhất khoảng 1tháng khi ngừng điều trị bằng các thuốc đối kháng Dopamin Triệu chứng củabệnh dao động như mệt mỏi và lo âu, khi nghỉ ngơi và ngủ sẽ thuyên giảm

1.2.4.5 Loạn trương lực cơ muộn (Tardive Dystonia)

Loạn trương lực cơ muộn xuất hiện từ 1-2 % số bệnh nhân được điều trịbằng thuốc kháng Dopamin kéo dài Biểu hiện của loạn trương lực cơ muộn

là dáng điệu cố định các cơ vùng mặt và cổ, tật vẹo cổ, giữ nguyên dáng khutrú hoặc toàn bộ thân thể Không giống như LĐM, loạn trương lực cơ có thểthuyên giảm với các thuốc kháng cholinergic

1.2.4.6 Giật rung cơ muộn (Tardive Myoclus)

Giật rung cơ muộn là một rối loạn hiếm gặp, biểu hiện bằng giật mạnhbất thình lình của các cơ vùng mặt, cổ, thân

1.2.4.7 Rối loạn kiểu Tic muộn (Tardive Tourette)

Rối loạn kiểu Tic (máy cơ) muộn xuất hiện ở những bệnh nhân trên 21tuổi và hội chứng giống Tourette muộn gặp ở tuổi nhỏ hơn (7 tuổi) do điều trịbằng thuốc đối kháng Dopamin Đặc điểm lâm sàng của rối loạn kiểu Ticmuộn xuất hiện ở những nhóm cơ phát âm như máy cơ lời nói, phát âm giậtcục, chứng nói leo, chứng nhại động tác, chứng nói tục Máy giật cơ thuyêngiảm khi có sự căng thẳng

1.2.4.8 Run muộn (Tardive Tremor)

Run muộn là một rối loạn tăng động liên quan đến việc điều trị dài ngàybằng thuốc đối kháng Dopamin Run muộn là những chuyển động hình sin cónhịp điệu của các cơ chân, tay, đầu, cổ hoặc cơ phát âm (giọng nói) Khônggiống như rung kiểu não, các chuyển động mang tính tự nguyện

1.2.5 Các xét nghiệm cận lâm sàng trong loạn động muộn

Các xét nghiệm cận lâm sàng ít có giá trị trong chẩn đoán, theo dõi, tiênlượng LĐM Tuy nhiên chúng có tác dụng để giúp chẩn đoán loại trừ cácbệnh cơ thể khác như [39]:

- Xét nghiệm Enzym Ceruloplasmin thấy thiếu hụt chất này trong huyếtthanh giúp chẩn đoán phân biệt với bệnh Wilson:

- Hormon tuyến giáp có thể biến đổi trong trường hợp tổn thương tưyếngiáp

- Xét nghiệm hóa sinh đánh giá sự co thắt mí mắt chậm (tardiveblepharospasm): bằng xét nghiệm huyết thanh, xét nghiệm đồng trong huyếtthanh, xét nghiệm enzym Ceruloplasmin, kiểm tra chức năng tuyến giáp vàxét nghiệm huyết thanh bệnh giang mai

- Xét nghiệm kiểm tra Canxi huyết để loại trừ bệnh hạ Canxi máu

- Trong LĐM kết quả chụp sọ não vi tính (CT-scan) và chụp cộng hưởng

từ sọ não (MRI) bình thường Tuy nhiên các phương pháp chẩn đoán hình ảnhnày có thể giúp chẩn đoán phân biệt

- Trong bệnh Huntington, sự teo nhân đuôi thông thường có thể nhìnthấy trên CT-scan và MRI

- Trong hội chứng Fahr, sự vôi hoá thường được nhìn thấy trong não đặcbiệt trong các hạch nền

- CT-scan và MRI cũng giúp loại trừ u não và nhồi máu não

- Chụp cắt lớp phát xạ positron (PET) ở BN LĐM có thể thấy hình ảnhtrao đổi Glucoza tăng trong nhân bèo và trước trung khu cuộn não

- Quang phổ từ tính proton có thể nhận biết những tổn thương thần kinhtrong nhân đậu trái gây ra một nhóm bệnh có LĐM

1.2.6 Tiến triển của loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt

Loạn động muộn tiến triển nặng dần trong quá trình điều trị bằng thuốcATK kéo dài, tuy nhiên cũng khơng phải là thường xuyên Ở liều duy trì(Stable Dose) thì LĐM khơng tiến triển thêm và nhiều trường hợp cịn thuyêngiảm Khi dừng thuốc ATK sau 2 - 5 năm, LĐM sẽ thuyên giảm dần và hếthồn tồn Các tác giả cho rằng cĩ 60% các trường hợp LĐM sẽ khỏi sau 5năm ngừng sử dụng thuốc ATK và chỉ cịn 3 - 6% cĩ xu hướng tiến triển mạntính hoặc tiến triển thành từng đợt khơng thường xuyên Theo DSM-IV(1994) thấy 5 - 10% LĐM sẽ thuyên giảm và cĩ khoảng từ 50 - 90% số bệnhnhân tiến triển nhẹ dần [39]

1.2.7 Dịch tễ học loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt

Loạn động muộn chiếm tỷ lệ khá cao trong số các tác dụng phụ do sửdụng thuốc ATK cổ điển như Haloperidol và Clorpromazin Nghiên cứu củacác tác giả thấy tỷ lệ LĐM ở bệnh nhân TTPL ở giai đoạn khởi đầu bị LĐMchiếm khoảng 4% Bệnh nhân bị bệnh ở nhiều lứa tuổi khác nhau thì cĩ tỷ lệLĐM khác nhau như ở lứa tuổi dưới 30 tuổi chiếm 12%, từ 30 - 50 tuổi chiếm25% và từ 60 tuổi trở lên chiếm 40% [61]

Theo DSM–IV (1994) tỷ lệ LĐM dao động từ 20 - 30% [26]

1.2.7.1 Về tuổi phát bệnh

Loạn động muộn do sử dụng ATK cổ điển kéo dài xảy ra ở bất cứ lứatuổi nào, Michặl Alimi (2011) tổng hợp một loạt cơng trình nghiên cứu như:một tài liệu bao gồm 56 nghiên cứu 35.000 bệnh nhân được điều trị bằngthuốc ATK tìm thấy tỷ lệ LĐM gặp 20%, đặc biệt LĐM gặp thường xuyên ởnhững người trên 65 tuổi với tỷ lệ ước tính từ 3 đến 77% [97]

Theo Saltz B.L và cs (1989) nghiên cứu ở 129 bệnh nhân được điều trịbằng ATK cổ điển sau 40 tuần, thấy cĩ 48,9% bệnh nhân LĐM (tuổi trung bình

76,6 ± 8,9) [115] Theo Glazer W.M (2000) tuổi cao nguy cơ gây LĐM cao[68].

Theo Caroff S.N và cs (2011) đưa ra tỉ lệ LĐM từ 6 - 12% trong nămđầu tiên điều trị bằng ATK liều thấp, ở người trên 45 tuổi tỉ lệ này là 25 - 30%sau một năm điều trị [44]

1.2.7.2 Về giới tính

Loạn động muộn do thuốc ATK cổ điển xảy ra ở cả nam và nữ và ở lứatuổi trẻ tỷ lệ ở 2 giới ngang nhau, ở người trên 40 tuổi thấy nữ giới cao hơn.Theo Rey J.M và cs (1981) nghiên cứu ở 66 bệnh nhân LĐM có 39 bệnhnhân nam và 27 bệnh nhân nữ [106] Nhưng Lenard A.A và cs (1999) nghiêncứu 158 bệnh nhân LĐM lại thấy tỷ lệ nam là 95% [89]

1.2.7.3 Về thời gian mắc bệnh tâm thần

Các tác giả nhận thấy tỷ lệ LĐM có xu hướng gia tăng ở người bệnh có

tiền sử tâm thần lâu năm và liên quan đến việc sử dụng thuốc ATK cổ điển.Labate L.A và cs (1997) cho rằng người có tiền sử mắc bệnh tâm thần trên

15 năm thì LĐM là 42% [88] Theo Jeste D.V và cs (2000), nghiên cứu ở

439 bệnh nhân rối loạn tâm thần dược điều trị bằng Clorpromazin với liều <150mg/ngày cho thấy tỷ lệ LĐM sau 1 năm là 29%, sau 2 năm là 50% và sau

3 năm là 63%

1.2.7.4 Loạn động muộn và thuốc an thần kinh

Điều trị bằng thuốc ATK cổ điển thời gian càng dài, liều càng cao thìnguy cơ LĐM càng nhiều Việc cắt giảm thuốc đột ngột hoặc phối hợp với cácthuốc kháng Histamin, kháng Cholinergic như Artan, Biberiden làm choLĐM càng trầm trọng hơn Tùy từng loại thuốc có thể gây ra LĐM ở các mức

độ khác nhau Các thuốc ATK không biệt định thường ít gây LĐM hơn [39].Casey D.E., Gerlach J (1988) nhận thấy với liều Haloperidol 0,05mg/kgcân nặng và Clorpromazin 1mg/kg cân nặng có thể gây ra LĐM [47]

1.2.7.5 Một số yếu tố liên quan khác

- Tình trạng sức khoẻ: nhiều tác giả nhận thấy một số bệnh nội khoa

như: đái tháo đường, cao huyết áp, các bệnh tự miễn, bệnh tim mạch có thểlàm tăng nguy cơ mắc LĐM [39]

- Các bệnh và rối loạn tâm thần: bệnh nhân TTPL thể di chứng, loạn

thần cảm xúc, trạng thái kích động, trầm cảm đơn cực nặng, các loạn thần dostress tâm lý khi điều trị bằng thuốc ATK cổ điển kéo dài sẽ tăng nguy cơLĐM Theo Keck P.E., McElroy S.L (2000) Cho rằng tỷ lệ LĐM ở nhómbệnh nhân rối loạn cảm xúc (trầm cảm, hưng cảm, rối loạn cảm xúc lưỡngcực ) khi được điều trị kết hợp với thuốc chống loạn thần tỷ lệ LĐM gặpkhoảng 9 - 64% [85]

- Hội chứng ngoại tháp: bệnh nhân có tiền sử hội chứng ngoại tháp do

thuốc ATK cổ điển, đặc biệt là kết hợp với các thuốc kháng Cholinergic cónguy cơ gây LĐM cao hơn Theo Casey D.E và Gerlach J (1988) và một sốtác giả khác những trường hợp loạn trương lực khi sử dụng thuốc ATK nhưhội chứng Parkinson hay chứng đứng ngồi không yên (akathisia) thì nguy cơLĐM cao [39], [47]

- Tổn thương não bộ: tổn thương não bộ và người già có bệnh đái tháo

đường có nguy cơ gây ra LĐM cao hơn khi phải điều trị bằng thuốc ATK cổđiển [47]

- Tình trạng hôn nhân: Loạn động muộn thường xảy ra ở nữ giới, người

lớn tuổi và những người không lập gia đình chiếm tỷ lệ cao hơn [47]

- Tiền sử gia đình: một số tác giả còn đưa ra giả thuyết về yếu tố di

truyền, tuy nhiên giả thuyết này còn chưa được xác định rõ ràng Ngoài ra cònmột số nguyên nhân khác như uống rượu, hút thuốc lá, chủng tộc đều cónguy cơ gây ra LĐM [39]

Byne W và cs (2000), nghiên cứu nhóm 1 gồm 79 bệnh nhân TTPL mạntính đã cao tuổi để xác định tỷ lệ hội chứng Parkinson do thuốc an thần kinh.Nhóm 2 để kiểm tra mối liên quan giữa Parkinson và chức năng nhận thức,các triệu chứng dương tính và âm tính, giới tính, tuổi khởi phát, tuổi hiện tại,chế độ sử dụng thuốc an thần kinh và loạn động muộn ở bệnh nhân TTPLmạn tính có tuổi cao thì nguy cơ cao với Parkinson và suy giảm nhận thức,nhưng mối liên quan giữa 2 nhóm này vẫn chưa đủ [42].

1.3 BỆNH SINH LOẠN ĐỘNG MUỘN DO SỬ DỤNG THUỐC AN THẦN KINH CỔ ĐIỂN KÉO DÀI TRÊN BỆNH NHÂN TÂM THẦN PHÂN LIỆT

1.3.1 Loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt

Najib J (1999) cho rằng bệnh sinh của LĐM còn chưa được hiểu biếtđầy đủ và chưa có thuốc điều trị đặc hiệu Việc đánh giá các thuốc khác nhau

sử dụng trong điều trị LĐM đang được thử nghiệm lâm sàng và chưa xác địnhđược cụ thể [99]

Theo Casey D.E và Gerlach J (1988) thuốc ATK là nguyên nhân chínhgây LĐM, việc điều trị bệnh loạn thần bằng liều cao và kéo dài các thuốc này

sẽ làm tăng nguy cơ LĐM [47]

Thuốc ATK là nguyên nhân chính gây ra LĐM, còn sự bất thường vềchức năng của hệ Dopaminergic chỉ là thứ yếu Các thuốc tác động vào hệDopamin được sử dụng rộng rãi càng làm tăng thêm LĐM [39]

Theo Boyd R và Dunn K (2015) Các ATK cổ điển có liên quan đặc biệt

và là nguyên nhân gây LĐM Các ATK mới ít gây LĐM hơn, tuy nhiên nếu

sử dụng liều cao và kéo dài vẫn có thể có LĐM [38]

Phần lớn các thuốc ATK (neuroleptics) được sử dụng lâu dài và liều cao

có nguy cơ gây ra LĐM Tùy theo từng thuốc và tùy theo các bệnh loạn thần

mà gây ra LĐM ở mức độ khác nhau

Theo Strange P.G và cs (2001), các thuốc ATK cổ điển có ái lực vớireceptor Dopamin D2 cao hơn các thuốc ATK không biệt định Ngược lại, cácthuốc ATK không biệt định có ái lực mạnh với receptor D3 và D4 [123].Theo Nguyễn Kim Việt (2002), các thuốc chống loạn thần có hiệu quảnhờ sự phong tỏa các receptor Dopamin, đặc biệt Receptor Dopamin 2 Dovậy việc sử dụng các chất đối kháng receptor D2 kéo dài dẫn đến việc thayđổi số lượng các receptor này dẫn đến triệu chứng LĐM [20]

Các thuốc ATK không biệt định thường ít gây ra LĐM hơn, trong đóthuốc Clozapin rất hiếm khi gây loạn trương lực cơ, Parkinson, chứng đứngngồi không yên và LĐM [20], [39], [125]

Thể vân có vai trò điều chỉnh vận động, trong khi đó Haloperidol phongtỏa receptor D2 ở thể vân khoảng 85% và còn các ATK mới chỉ phong tỏareceptor này khoảng 35-75% (Nếu Receptor D2 bị phong tỏa thì xuất hiệnhội chứng tăng động) Khi sử dụng thuốc ATK cổ điển (5 – 8 năm) tỷ lệ LĐM

20 - 40% và chiếm khoảng 5%/năm [74]

Theo Correll C.U và cs (2004) nghiên cứu ở 2.769 bệnh nhân, điều trịbằng các thuốc ATK lần lượt như: Risperidon (n= 1.235), Olanzapin (n =610), Quetiapin (n = 386), Amisulprid (n = 331), Ziprasidon (n = 207) vàthời gian điều trị trung bình cho một bệnh nhân là 263 - 306 ngày Nghiên cứu

so sánh với bệnh nhân sử dụng Haloperidol (n = 408) và sử dụng giả dược (n

= 71) Nhóm tuổi nghiên cứu bao gồm trẻ em (n = 77), người lớn (n = 1419),người lớn và người cao tuổi (n = 794) và bệnh nhân độ tuổi 54 tuổi trở lên (n

= 479) Kết quả tỷ lệ LĐM do thuốc ATK thế hệ thứ 2 là 0% ở trẻ em, 0,8%(khoảng 0,0% -1,5%) ở người lớn, 6,8% ở người trưởng thành hỗn hợp và dân

số già và 5,3% (khoảng 0,0% -13,4%) trong độ tuổi bệnh nhân 54 tuổi trở lên,

So với 5,4% (khoảng 4,1% - 7,4%) ở người lớn điều trị bằng Haloperidol[49].

- LĐM không phải do thuốc ATK [39]:

Các thuốc không phải là ATK cũng gây ra LĐM tuy ở nhiều mức độkhác nhau như:

- Kháng Cholinergic: Benzhexol, Biperiden (Akineton)…

- Chống trầm cảm: Monoamin Oxidase Inhibitor (IMAO), Fluoxetin,Setralin, Amitriptylin, Perphenazin, Amoxapin, Doxepin, Imipramin…

- Thuốc chống động kinh: Carbamazepin, Ethosuximid, Phenobarbital,

Phenytoin…

- Thuốc kháng Histamin: thuốc thông mũi và kích thích giao cảm.

- Thuốc điều trị Parkinson: Bromocriptin (Parlodel), Levodopa (Dopar, L-Dopa, Larodopa), Levodopa-carbidopa (Atamet, Sinemet).

- Thuốc chỉnh khí sắc: Lithium (Cibalith-S, Eskalith, Lithane, Lithobid,

1.3.2.1 Giả thuyết về sinh hóa não

- Giả thuyết về tăng tính nhạy cảm của Dopamin:

Dopamin được tổng hợp từ các axít amin tiền chất Tyrosin ở mạt đoạnsợi trục thần kinh Quá trình tổng hợp này có vai trò của TyrosinHydroxylase Khi Dopamin được tổng hợp chúng được đưa và các túi dự chữtrong xinap và sau đó giải phóng ra khe xinap khi có sự khử cực màng tế bào.Tại xinap Dopamin sẽ đi hai con đường chính: Thứ nhất Dopamin được tái

hấp thu trở lại trước xinap và sẽ được giải phóng tiếp sau đó, thứ hai Dopamin

sẽ bị tiếp tục chuyển hóa [20]

Giả thuyết tăng tính nhạy cảm của Dopamin giữ một vai trò quan trọng

và phù hợp với bệnh cảnh lâm sàng LĐM xuất hiện sau thời gian sử dụng thuốcATK tương đối dài (khoảng 6 tháng) khi Dopamin bị phong toả TheoKaufman D M (2007), nhận thấy Haloperidol tác động lên các receptorDopamin ở sau xinap làm cho các receptor còn lại tăng tính nhạy cảm và bắtđầu xuất hiện các receptor mới Khi đó số lượng lớn Dopamin giải phóng ởtrước xinap hoặc bao quanh khe xinap để tránh bị phong toả và bắt đầu tăngtính nhạy cảm [84]

Hình 1.1 Giả thuyết tính tăng nhạy cảm của Dopamin

* Nguồn: theo Kaufman D.M (2007)[84]

Một số tác giả khác cho rằng thuốc ATK phong toả receptor Dopaminsau xinap dẫn đến tăng nồng độ Dopamin, gây biểu hiện lâm sàng bằng hội

chứng Parkinson Khi sử dụng thuốc ATK kéo dài thì hiện tượng receptorDopamin bị phong toả kéo dài gây cơ chế feedback (+) làm cho các receptorDopamin kích thích giải phóng Dopamin ở tiền xinap và điều này làm tăng tínhnhạy cảm với Dopamin và giảm chức năng của hệ Cholinergic Cho đến nay,giả thuyết này chính là cơ sở khởi đầu cho bệnh sinh của LĐM [20], [47].

Theo Casey D.E., Gerlach J (1988) Dopamin được tạo ra từ trướcxinap và được phát tán vào khe xinap qua kênh Canxi Dopamin gắn vớiprotein nhờ receptor và receptor này gắn với Dopamin làm thuyên giảm việctạo ra Acetycholine và Dopamin Khi thuốc ATK gắn với receptor gây ra hiệntượng ngược lại làm tăng Acetycholine và Dopamin Hình ảnh trên còn chothấy tác động của Anti-Dopaminergic: Alphamethyl–p-Tyrosine (AMPT) ứcchế sự tái tạo Dopamin và Tetrabezaine làm ức chế phát tán Dopamin trướcxinap vào khe làm tăng khả năng ngăn cản dẫn truyền thông tin Tuy nhiên,giả thuyết này vẫn chưa được làm sáng tỏ trong một số trường hợp LĐM [47]

Hình 1.2 Giả thuyết tăng tính nhạy cảm Dopamin

* Nguồn: theo Casey D.E., Gerlach J (1988)[47].

Độ nhạy cảm của Dopamin giữa động vật thực nghiệm diễn ra nhanhkhông tương quan với BN LĐM do sử dụng thuốc ATK diễn ra sau nhiềutháng Dopamin D2 gây ra động tác định hình trên động vật, nhưng rất ít hoặckhông làm trầm trọng thêm LĐM trên người Động vật rất nhạy cảm sau liệupháp Dopamin “desensitization”, nhưng BN LĐM lại không bị ảnh hưởng

Nghiên cứu chức năng của Dopamin chỉ ra sự tăng nhạy cảm của chúng

ở BN LĐM Số lượng receptor trong não BN LĐM không tăng thêm so vớingười không có LĐM Ở người cao tuổi có LĐM thấy tăng về số lượngreceptor Dopamin D2 Tăng nhạy cảm có thể góp phần làm giảm bớt các triệuchứng pakinson Nhưng có một số trường hợp LĐM không thể phù hợp vớigiải thích của giả thuyết này Vì vậy, cần phải nghiên cứu kỹ lưỡng hơn về giảthuyết tăng tính nhạy cảm với Dopamin D2 ở BN LĐM [39]

- Giả thuyết về ức chế receptor Dopamin:

Theo Casey D.E và Gerlach J (1988) LĐM xảy ra khi phong toả hoặcgiảm kích thích receptor Dopamin D2 LĐM xuất hiện ngay từ khi bắt đầuhoặc kết thúc quá trình sử dụng thuốc Sự phong toả receptor D2 gây ra LĐM

và cũng gây ra loạn trương lực cơ như hội chứng Parkinson và chứng đứngngồi không yên Giả thuyết này cũng phù hợp với người cao tuổi có LĐM Sựthuyên giảm số lượng receptor Dopamin D2 trong não gây ra LĐM vàParkinson ở BN trong cùng một thời điểm [47]

Casey D.E và Gerlach J (1988) nghiên cứu tác động vào receptorDopamin D1 gây thè lè lưỡi nhẹ ở khỉ khi sử dụng Haloperidol, trong khi đóQuinperole lại tác dụng chọn lọc vào receptor Dopamin D2 gây động tác địnhhình ở vùng miệng Còn Apomorphine tác động mạnh vào cả receptorDopamin D1 và D2 gây ra thè lè lưỡi và động tác định hình ở vùng miệng.Loạn động có thể do tác động của receptor D1 mà không có receptor D2 Sựthay đổi qua lại giữa receptor D1 và D2 có thể giải thích do tăng tính nhạycảm của Parkinson cũng như LĐM ở người cao tuổi [47]

Bridler R và cs (2003) cho thấy thuốc ATK mới có ít LĐM hơn và là

xu hướng điều trị trong tương lai Một thông báo cho thấy một phụ nữ ở tuổitrung niên sau 6 tháng điều trị bằng Olanzapin thấy xuất hiện LĐM và khiđược thay thế bằng Quetiapin thì các triệu chứng LĐM giảm đi đáng kể Điều

đó đã chứng minh rằng các loại thuốc ATK mới ít gây LĐM Cơ chế đượcgiải thích do ATK mới ít tác động lên receptor D2, mà có tác dụng chọn lọclên receptor D3, D4 [40]

- Giả thuyết về GABA:

GABA (Gamma – Aminobutiric axít) là chất dẫn truyền thần kinh chủyếu ở các neuron thần kinh và có vai trò tác động ức chế ngược GABA đượctổng hợp từ Glutamate bởi men Glutamic Axít Decarboxylase (GAD) và sựtham gia của Pyridoxin Khi được giải phóng vào khe xinap GABA sẽ đượctái hấp thủ trở lại neuron ở tiền xinap và các tế bào thần kinh đệm liền kề đểsau đó được chuyển hóa tiếp

LĐM có sự kết hợp do giảm tính hoạt động của GABA ở thể vân Cácnghiên cứu trên động vật cho thấy có sự bất thường về chức năng GABA ởthể vân: một loại GABA từ phần trước thể vân tới nhánh bên của nhân bèo bịDopamin ức chế và một loại GABA khác từ phần sau của thể vân xuống hệlưới của liềm đen và nhánh trong của nhân bèo lại bị Dopamin kích thíchDopamin (hình 1.3)

Hình 1.3 Mối liên hệ giữa GABA và Dopaminergic ở liềm đen và thể vân

* Nguồn: theoCasey D.E và Gerlach J (1988)[47].

Thuốc ATK tác động ở thể vân gây tăng hoạt tính GABA ở phần trướcthể vân tới phần bên của nhân bèo Khi sử dụng thuốc ATK kéo dài và thườngxuyên có thể làm giảm hoạt tính GABA và xuất hiện LĐM GABA ức chếdẫn truyền trong não, nhưng lại xuất hiện một loại GABA khác sẽ kích thíchlàm cho dẫn truyền được dễ dàng Nghiên cứu trên động vật thấy tăng tínhnhạy cảm của GABA ở nhánh trên nhân bèo xuất hiện hội chứng Parkinson,khi tiêm chất đối kháng với GABA ở nhánh trong nhân bèo và nhân đuôi gây

ra tăng động Tác động của thuốc ATK phụ thuộc vào sự cân bằng giữa 2phần của GABA ở phần trước thể vân gây ra hội chứng Parkinson và ở phầnsau thể vân gây ra tăng động Điều đó đã giải thích việc cùng tồn tại củaParkinson và LĐM

Mối liên kết giữa sự suy giảm chức năng GABA ở thể vân - liềm đen

và tăng động làm tăng thêm tính nhạy cảm của Receptor GABA ở liềm đendưới tác động của thuốc ATK Sự thuyên giảm của enzym Glutamate

Decarboxylase (GAD) và GABA được tạo ra ở liềm đen là 57%, ở nhân bèo

là 26% và ở nhân dưới đồi là 32% liên quan đến suy giảm chức năng GABAtrong thể vân và sự phát triển của LĐM [47]

1.3.2.2 Giả thuyết về di truyền gen đa hình (Genetic Polymorphisms)

Những yếu tố di truyền có thể gây ra LĐM Các hình thái(polymorphisms) của gen di truyền “đánh lừa” receptor Dopamin có thể giảithích cho sự khác nhau về độ nhạy cảm với LĐM [122]

Ohmori O và cs (1998) nghiên cứu 100 BN TTPL nhận thấy kiểu genCYP2D6 * 10 có thể đóng một vai trò trong sự phát triển loan động muộn vừahoặc nặng [103]

Theo Neppe V.M và cs (2016) ở BN TTPL có 3 hình thái gen củaDopamin: Dopamin 2 receptor (DRD2), Dopamin 3 receptor (DRD3) và genDopamin vận chuyển (SLC6A3) Trong đó DRD3 có vai trò rất quan trọngtrong sinh học thần kinh và liên quan tới bệnh cảnh lâm sàng [102]

Rietschel M và cs (2000) khảo sát ở 157 BN TTPL cao tuổi được sửdụng thuốc ATK kéo dài và có LĐM thấy tuổi cao là một yếu tố nguy cơchính gây ra LĐM và không tìm thấy gen của receptor Dopamin D3 nhạy cảmvới LĐM [107]

Garcia - Barcelo M.M và cs (2001) lại cho rằng gen thụ thể DopaminD3 (DRD3) không có sự liên quan tới sự phát triển của LĐM ở BN TTPL tạiTrung Quốc [65]

Steen V.M và cs (1997) cho thấy thuốc ATK ức chế các receptorDopamin - D2 gây ra LĐM Sự biến dị gen của receptor Dopamin - D3(DRD3) là yếu tố nguy cơ LĐM ở BN TTPL sử dụng thuốc ATK kéo dài Có

22 - 24% các đồng hợp tử (homozygosity) là biến thể Ser9Gly (allele 2) củagen DRD3 Mối tương quan giữa tác dụng phụ nghiêm trọng và kiểu gen ditruyền có thể giải thích sự kết nối giữa TTPL và đồng hợp tử của gen DRD3[122]

Joyce J.N (2001) thấy các receptor D2 có ái lực cao ức chế gen của cácreceptor Dopamin D3 ở vùng Limbic Cấu trúc của receptor D3 trong não làmthay đổi khái niệm về bệnh TTPL và Parkinson Chức năng của receptor D3

là làm giảm tác dụng phụ do thuốc ATK gây ra Các receptor D3 đã can thiệpvào thuốc điều trị TTPL nên không gây nguy cơ LĐM Chúng là các chất chủvận receptor D3 trong bệnh Parkinson mà các thụ thể D2 không thể cung cấpđược [79]

Segman R và cs (1999) thấy thuốc ATK cổ điển là chất đối kháng vớireceptor Dopamin và chiếm ở 1/5 số lượng Kiểm tra các kiểu gen đa hình đểthay Glycine trong gen của các receptor Dopamin D3 (DRD3) ở 53 BN TTPL

có LĐM, 63 BN khác không có LĐM và ở 117 người bình thường kết quảcho thấy có sự khác biệt trong tần số các allele quan trọng ở BN TTPL cóLĐM [118]

Basile V.S và cs (1998) khảo sát vai trò gen của các receptor DopaminD3 (DRD3) trong LĐM ở 112 BN TTPL (đánh giá bằng thang AIMS và xácđịnh type gen đa hình DRD3) Thấy có sự khác biệt về mức độ nghiêm trọngLĐM giữa các type gen khác nhau Và thấy các alleles của Glycine DRD3 cóliên quan với thuốc ATK cổ điển gây ra LĐM (p<0,001) Điểm số trung bìnhcủa thang AIMS cao hơn ở BN đồng hợp tử của gen Glycine DRD3 [32].Steen V.E (1997), Basile V.S (1998) đã xác định vai trò của các receptorDopamin D3 trong phát sinh của LĐM [32], [122]

Tan E.C và cs (2001), thấy yếu tố di truyền có liên quan đến bệnh sinhcủa LĐM và sự tương tác giữa Dopamin và Serotonin Xác định gen đa hìnhT102C của receptor 5-HT2A gắn liền với BN TTPL có đáp ứng củaClozapin Sự kết hợp của gen đa hình trong thụ thể 5-HT2A là một yếu tốnguy cơ LĐM do thuốc ATK ở BN TTPL Biến thể di truyền của các receptor5-HT2A và thuốc ATK gây ra LĐM trong TTPL [124]

Matsumoto C và cs (2004) thấy LĐM là hậu quả của sự thay đổi dẫntruyền thần kinh của hệ Dopaminergic Các enzyme phân hủy Dopamin cóliên quan đến tính nhạy cảm trong truyền thần kinh của hệ Dopaminergictrong hệ thần kinh trung ương gây ra LĐM do thuốc ATK Gen đa hìnhValine/Methionine của enzym COMT và enzym MAO - A, MAO - B ở BNTTPL được đánh giá bằng thang AIMS thấy không có sự khác biệt giữa cácnhóm theo kiểu gen COMT, MAO-A và MAO-B và cũng không thấy sự khácbiệt về tần số các alleles giữa BN LĐM và BN không LĐM [96]

1.3.2.3 Một số giả thuyết khác

- Những bất thường của receptor D2, receptor D3 và vận chuyểnDopamin (Dopamin tranferaza) (DAT) và những gen của chất MnsoD có mộtvai trò nhất định gây ra LĐM [32], [39]

- Các hình thái của gene DRD2, DRD3 Taql A và Taql B có liên quanđến một nhiễm sắc thể được tìm thấy trong LĐM [39], [118]

- Boke O và cs (2007) thấy gene HTR2A liên quan đến LĐM sau khiđiều trị bằng thuốc ATK cổ điển kéo dài ở BN TTPL nói tiếng Thổ Nhĩ Kỳ[36]

Theo Elkashef A M., Richard Jed Wyatt R J.(1999) LĐM liên quan

đến các gốc tự do tạo ra thứ phát cho điều trị thuốc ATK Nhiều nghiên cứutiền lâm sàng và lâm sàng đã được chứng minh về giả thuyết này Nhữngnghiên cứu này cho thấy các gốc tự do có thể tham gia vào quá trình sinhbệnh của LĐM và Vitamin E có thể có hiệu quả trong điều trị LĐM [58].Nghiên cứu của Hayashi T và cs (1998) thấy rằng sự rối loạn hoạt độngchức năng hệ Cholinergic và Dopaminergic quá mức trong thể vân đã gây ratriệu chứng bồn chồn đứng ngồi không yên, Parkinson và LĐM [70]

1.4 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ LOẠN ĐỘNG MUỘN DO SỬ DỤNG THUỐC AN THẦN KINH CỔ ĐIỂN KÉO DÀI TRÊN BỆNH NHÂN TÂM THẦN PHÂN LIỆT

1.4.1 Điều trị bệnh tâm thần phân liệt bằng hoá dược

Theo Rodriguez J P (2006) điều trị bệnh TTPL dựa trên nguyên tắcđồng thời hai phương pháp sinh học tâm lý - xã hội, bao gồm việc sử dụngthuốc chống loạn thần, tâm lý trị liệu, phục hồi chức năng và chương trình táihòa nhập Uống thuốc chống loạn thần là nền tảng của điều trị TTPL [109]

1.4.1.2 Sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển để điều trị bệnh tâm thần phân liệt

Theo Adams C.E và cs (2014), Clorpromazin là 1 trong 3 loại thuốcthiết yếu trong danh mục thuốc của TCYTTG trong nhiều năm qua Cùng với

sự phát triển của các thuốc ATK mới, mặc dù có nhiều tác dụng phụ nhưngClorpromazin vẫn được chỉ định rộng rãi cho BN TTPL, nhất là ở các nướcđang phát triển và các nước nghèo Các thuốc này vẫn phát huy được tác dụngđiều trị và có chi phí thấp [22]

Chong Mian Yoon và cs (2004) nghiên cứu 2399 BN TTPL tại cácnước Đông Á nhận thấy liều trung bình của thuốc chống loạn thần tươngđương 675,3 ± 645,1 mg Clorpromazin quy đổi [51]

Ở Hoa Kỳ, theo báo cáo của cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm(FDA), trong năm 1976 có 21 triệu đơn thuốc chống loạn thần được sử dụng

và cho đến năm 1985 có 19 triệu đơn thuốc được sử dụng Trong đó có 3 loạithuốc gồm Thioridazin, Haloperidol và Clorpromazin được sử dụng nhiềunhất (chiếm 66 - 69%) để điều trị tấn công và điều trị củng cố kéo dài Tuynhiên, người ta nhận thấy trong giai đoạn từ 1976 - 1985 việc sử dụngClorpromazin có xu hướng giảm dần trong khi đó Haloperidol lại được sửdụng tăng dần Haloperidol được sử dụng phổ biến và thường xuyên trong các

cơ sở y tế công lập và tư nhân Haloperidol là một ATK đa năng có tính andịu trung bình, ở liều cao có tác dụng chống hoang tưởng, ảo giác, giảm lo âuthường được chỉ định trong các trạng thái kích động tâm thần vận động,hoang tưởng, ảo giác [12]

Trong điều kiện ở Việt Nam hiện nay, rất nhiều loại thuốc ATK đãđược sử dụng để điều trị tấn công và điều trị củng cố, duy trì trạng thái ổnđịnh lâu dài cho các bệnh loạn thần nói chung và BN TTPL nói riêng, songmột số nghiên cứu thống kê gần đây cho thấy chúng ta vẫn đang sử dụng chủyếu là Haloperidol, Clorpromazin [5] Theo kết quả điều tra của NguyễnĐăng Dung và cs (1995), trong số 202 BN TTPL điều trị nội trú tại Bệnh việntâm thần Trung ương từ năm 1991 - 1995, số BN được chỉ định phối hợpClorpromazin và Haloperidol chiếm tới 62,8% [2]

1.4.1.3 Sử dụng thuốc an thần kinh mới (không biệt định) điều trị bệnh tâm thần phân liệt

Tandon R và Jibson M.D (2003), cho thấy thuốc ATK mới có phổrộng hơn, hiệu quả hơn cho các triệu chứng âm tính, nhận thức và cảm xúc,đồng thời còn giảm các triệu chứng ngoại tháp và LĐM Do giảm bạch cầuhạt nên Clozapin được sử dụng rất thận trọng Các thuốc ATK mới nhưRisperidon, Olanzapin và Quetiapin chiếm khoảng 70% số lượng thuốc ATKcủa Mỹ Kết quả cho thấy Risperidon, Olanzapin, Quetiapin ít gây tác dụngphụ hơn có hiệu quả tốt trong điều trị bệnh TTPL và ít xảy ra LĐM hơn cácATK cổ điển [125]

Abidi S và Bhaskara S.M (2003), cho rằng điều quan trọng là cần phảiđiều tra và giám sát đều đặn việc điều trị bằng thuốc ATK mới đồng thời phảixác định và kiểm soát được các nguy cơ béo phì, tiểu đường và bệnh timmạch do thuốc gây ra Điều này sẽ quyết định việc điều trị thành công bệnhTTPL bằng hóa dược hay không Điều kiện tiên quyết là phòng và chống hoặclàm giảm tỷ lệ mắc các bệnh liên quan đến tác dụng phụ của thuốc ATK mớigây ra là không thể phủ nhận được [21].

Nghiên cứu về giảm nguy cơ LĐM liên quan đến thuốc ATK mới củaCorrell C.U và cs (2004), cho thấy thuốc ATK mới ít gây LĐM hơn so vớithuốc ATK cổ điển Nghiên cứu đã tiến hành ở 2.769 BN TTPL được điều trịbằng Risperidon (n=1235), Olanzapin (n=610), Quetiapin (n=386),Amisulprid (n=331) và Ziprasidon (n=207) Thời gian điều trị trung bình là từ

263 - 306 ngày Kết quả cho thấy thuốc ATK mới làm giảm nguy cơ LĐM rõ

so với thuốc ATK cổ điển Theo Strange P.G (2001) các ATK mới và cũ đềucải thiện triệu chứng lâm sàng của TTPL, nhung ATK mới thường không gâytriệu chứng ngoại tháp [49]

Amamou B và cs (2016) nhận thấy với liều Clozapin 250mg/ngày cảithiện đáng kể LĐM từ tuần thứ 5 của đợt điều trị [25]

Theo Eberhard và các tác giả khác (2006) thì hiệu quả điều trị LĐMbằng Clozapin và thuốc ATK mới khác: Sertidol, Quetiapin, Olanzapin vàRisperidon thấy có tác dụng tốt [56], [120]

- Risperidon:

Bai Y M và cs (2003), trong một nghiên cứu mở ở 22 BN TTPL, điềutrị nội trú với liều Risperidon trung bình 6 mg/ngày, cải thiện rõ rệt LĐM saumột năm điều trị [28]

Jeste D.V và cs (2000) nhận thấy LĐM thường xảy ra ở tuổi trungniên và người già (người già cao gấp 5 đến 6 lần ở người trẻ) Các ATK mới