Cải tiến công thức viên nén Clorpromazin hydroclorid 25 mg dùng cho dập thẳng

Viên nén là một dạng bào chế rất phổ biến trong các dạng bào chế rắn. Sự phổ biến này được giải thích do những thuận lợi cho nhà bào chế( đơn giản, kinh tế, ổn định, dễ đónh gói, vận chuyển và bảo quản) cũng như cho bệnh nhân ( liều chính xác, che giấu mùi vị khó chịu, dễ sử dụng). Viên nén được sản xuất qua 3 phương pháp: xát hạt ướt, xát hạt khô và dập thẳng. Mỗi phương pháp đều có ưu và nhược điểm riêng. Phương pháp xát hạt ướt hay xát hạt khô nhằm cải thiện tính chảy, tính chịu nén và dính của hỗn hợp bột. Tuy nhiên, cho đến nay, sự xát hạt luôn là một quá trình phức tạp, dài và tốn kém mà sự triển khai thường dựa trên thăm dò thực nghiệm. Hơn nữa, sự xát hạt ướt không thể tiến hành được nếu hoạt chất không chịu được nhiệt và ẩm. Phương pháp dập thẳng cho phép đơn giản hoá quy trình sản xuất viên nén. Quả vậy, phương pháp này đòi hỏi ít giai đoạn sản xuất hơn phương pháp cổ điển thông qua xát hạt và loại bỏ những nguyên nhân không ổn định do sự có mặt của dung môi trong quá trình xát hạt ướt. Phương pháp dập thẳng cũng mở ra một hướng thuận lợi để tối ưu hoá và tự động hoá quy trình sản xuất. Mặt khác, phương pháp này cho phép đạt được tốc độ hoà tan dược chất tốt hơn, đưa đến sinh khả dụng tốt hơn của sản phẩm. Tuy nhiên, sự thành công của phương pháp dậo thẳng phụ thuộc chủ yếu vào việc lựa chọn những tá dược phù hợp, có khả năng bù đắp những khiếm khuyết của hoạt chất, các tá dược này cho phép dập trực tiếp không qua xát hạt trước hoạt chất và đảm bảo cho viên nén có được những tính chất yêu cầu. Hiện nay, sự phát triển của ngành Hoá Dược tạo thuận lợi cho phương pháp dập thẳng bằng cách cung cấp những tá dược dập thẳng đa dạng. Viên nén Chlorpromazin 25 mg, một chế phẩm gốc của Công ty cổ phần Dược phẩm Dược liệu PHARMEDIC, đang được sản xuất bằng phương pháp xát hạt ướt. Theo đề nghị của Công ty, nhằm tiết kiệm tối đa chi phí, thời gian, nhân công và để có thể kiểm soát tốt hơn quy trình sản xuất, đề tài nhằm mục đích: « Cải tiến công thức viên nén Clorpromazin hydroclorid 25 mg dùng cho dập thẳng» Các mục tiêu cụ thể cần đạt tới là: Nghiên cứu công thức nền để dập thẳng. Thiết lập mô hình thực nghiệm, điều chế các lô nghiên cứu và kiểm nghiệm sản phẩm. Tối ưu hoá công thức. Điều chế 2 lô kiểm chứng và đánh giá kết quả tối ưu.

Viên nén là một dạng bào chế rất phổ biến trong cácdạng bào chế rắn Sự phổ biến này được giải thích donhững thuận lợi cho nhà bào chế ( đơn giản, kinh tế, ổnđịnh, dễ đónh gói, vận chuyển và bảo quản) cũng nhưcho bệnh nhân ( liều chính xác, che giấu mùi vị khó chịu,dễ sử dụng).

Viên nén được sản xuất qua 3 phương pháp : xát hạt ướt,xát hạt khô và dập thẳng Mỗi phương pháp đều có ưuvà nhược điểm riêng

Phương pháp xát hạt ướt hay xát hạt khô nhằm cảithiện tính chảy, tính chịu nén và dính của hỗn hợp bột.Tuy nhiên, cho đến nay, sự xát hạt luôn là một quá trìnhphức tạp, dài và tốn kém mà sự triển khai thường dựatrên thăm dò thực nghiệm Hơn nữa, sự xát hạt ướtkhông thể tiến hành được nếu hoạt chất không chịuđược nhiệt và ẩm

Phương pháp dập thẳng cho phép đơn giản hoá quy trìnhsản xuất viên nén Quả vậy, phương pháp này đòi hỏi

ít giai đoạn sản xuất hơn phương pháp cổ điển thông quaxát hạt và loại bỏ những nguyên nhân không ổn định

do sự có mặt của dung môi trong quá trình xát hạt ướt.Phương pháp dập thẳng cũng mở ra một hướng thuận lợiđể tối ưu hoá và tự động hoá quy trình sản xuất Mặtkhác, phương pháp này cho phép đạt được tốc độ hoà

tan dược chất tốt hơn, đưa đến sinh khả dụng tốt hơn củasản phẩm.

Tuy nhiên, sự thành công của phương pháp dậo thẳngphụ thuộc chủ yếu vào việc lựa chọn những tá dượcphù hợp, có khả năng bù đắp những khiếm khuyếtcủa hoạt chất, các tá dược này cho phép dập trực tiếpkhông qua xát hạt trước hoạt chất và đảm bảo cho viênnén có được những tính chất yêu cầu Hiện nay, sự pháttriển của ngành Hoá Dược tạo thuận lợi cho phương phápdập thẳng bằng cách cung cấp những tá dược dậpthẳng đa dạng

Viên nén Chlorpromazin 25 mg, một chế phẩm gốc củaCông ty cổ phần Dược phẩm Dược liệu PHARMEDIC, đangđược sản xuất bằng phương pháp xát hạt ướt

Theo đề nghị của Công ty, nhằm tiết kiệm tối đa chi phí,thời gian, nhân công và để có thể kiểm soát tốt hơnquy trình sản xuất, đề tài nhằm mục đích:

« Cải tiến công thức viên nén Clorpromazin

dập thẳng »

Các mục tiêu cụ thể cần đạt tới là:

- Nghiên cứu công thức nền để dập thẳng

- Thiết lập mô hình thực nghiệm, điều chế các lônghiên cứu và kiểm nghiệm sản phẩm

- Tối ưu hoá công thức

- Điều chế 2 lô kiểm chứng và đánh giá kết quả tốiưu.

PHẦN 5 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ

Trong thời gian 4 tháng, đối chiếu với những mục tiêu đề

ra, chúng tôi đã hoàn thành những việc sau:

1 Nghiên cứu công thức nền viên nhân clorpromazinhydroclorid 25 mg dùng cho dập thẳng

2 Thiết lập theo mục đích nghiên cứu mô hình thựcnghiệm nhờ sự trợ giúp của phần mềm Design-Expertv6.06 (2002) gồm 17 thí nghiệm Điều chế 17 lô nghiêncứu và kiểm nghiệm mẫu lấy ngẫu nhiên theo 6 thửnghiệm đã định

3 Tối ưu hoá công thức nhờ phần mềm INForm v3.3(2003)

- Thiết lập mô hình liên quan nhân quả sau khi xem xét

69 môhình từ sự thăm dò theo thứ tự nhóm thử,

thuật toán, hàm truyền, hàm truyền đầu ra, momen,tốc độ luyện và mầm ngẫu nhiên.

- Tối ưu hoá công thức với những ràng buộc xác địnhdựa vào mô hình liên quan nhân quả đã thiết lập

4 Đánh giá công thức tối ưu: điều chế 2 lô kiểm chứngvà kiểm nghiệm mẫu lấy ngẫu nhiên với 6 thửnghiệm đã định, sau đó so sánh kết quả thực nghiệmvới kết quả dự đoán bởi phần mềm INForm bằng côngcụ ANOVA (phân tích phương sai 2 yếu tố không lặp) Kếtquả cho thấy chúng không khác nhau có ý nghĩa thốngkê

Ngoài ra, sau khi đánh giá kết quả tối ưu, chúng tôi đãtiến hành bao viên nhân và kiểm theo 3 thử nghiệmphù hợp tiêu chuẩn công ty dược phẩm dược liệuPHARMEDIC Viên bao có tốc độ hoà tan tốt (102% sau 45phút) và bề mặt láng bóng, không sần sùi

Trong giai đoạn thành lập công thức, chúng tôi đã điềuchế viên nhân clorpromazin hydroclorid trên máy dập viên

60 chày, được dùng trong sản xuất công nghiệp Thếnên, những kết quả mà chúng tôi đã đạt được trongsuốt quá trình thực nghiệm là tin cậy Những kết quảnày cho phép tiếp tục triển khai lên quy mô pilot c ũngnhư lên quy mô sản xuất công nghiệp

Sự ứng dụng của công thức cải tiến này trên quy môcông nghiệp giúp tiết kiệm đến mức có thể giá cả,thời gian nhân công và năng lượng, nhằm giảm giáthành đáng kể Mặt khác, việc sử dụng phương pháp

dập thẳng đảm bảo tính lặp lại của quy trình sản xuất,điều này rất quan trọng với nhà sản xuất dược phẩm,theo yêu cầu của Thực hành sản xuất thuốc tốt (GMP).

Trong khuôn khổ một luận văn tốt nghiệp, chúng tôi đãhoàn thành các công việc nêu trên Nghiên cứu nàycó thể tạo tiền đề cho một nghiên cứu sâu hơn tronglĩnh vực công nghiệp dược với sự hỗ trợ của công ty vàcác thầy có liên quan Chúng tôi cũng bày tỏ ý địnhđược tiếp tục theo đuổi nghiên cứu và phát triển côngthức tối ưu trên quy mô công nghiệp

Phần 4 KẾT QUẢ VÀ BÀN

LUẬN

Công thức nền của viên nhân clorpromazin hydroclorid đượctrình bày ở bảng dưới đây:

Bảng 4.8 Công thức nền

Nguyên liệu Thành phần cho

1 viên (mg) Thành phần cho 1 lô

Bảng 4.9 Hàm lượng clorpromazin hydroclorid trong 6 mẫu thử

- Các biến độc lập là lượng tá dược A (X1 – 17 mức),lượng Pharmatose DCL (X2 – 5 mức và lượng tá dược B (X3 –

5 mức)

- Các biến phụ thuộc bao gồm các tính chất của viênnhân như độ phân tán khối lượng, độ hoà tan, bềmặt viên, độ cứng, độ mài mòn, thời gian rã

Bảng 4.10 Mô hình thực nghiệm (Mô hình: defined)

4.3.2 Dữ liệu kiểm nghiệm

Theo mô hình thực nghiệm đã có, 17 lô nghiên cứu đã

được điều chế như mô tả trong mục 3.6.3 và hình 3.11.,

mẫu viên được lấy ngẫu nhiên của từng lô nghiên cứuđược kiểm nghiệm theo các thử nghiệm đã miêu tả

Kết quả được trình bày trong bảng sau:

Bảng 4.11 Dữ liệu kiểm nghiệm

Y1: độ cứng (Kp)

Y2: độ mài mòn (%)

Y3: độ phân tán khối

lượng (%)

Y4: thời gian rã (s)

Y5: độ hoà tan (%)

Y6: bề mặt viên Quy ước:

0: mờ,1: tương đối láng và tương đối bóng2: rất láng và rất bóng

Bảng 4.11 cho thấy, trong các tính chất của viên nhân

thử nghiệm, độ mài mòn rất tốt (< 0,1%), độ cứng củaviên nhân từ 7-10 Kp, phù hợp tiêu chuẩn đề ra Về thờigian rã và độ hoà tan, để nâng cao sinh khả dụng củasản phẩm, độ hòa tan đã được chọn làm biến phụ thuộccho việc tối ưu hoá Như vậy, các biến phụ thuộc như độphân tán khối lượng, độ hoà tan và bề mặt viên đượcchọn để làm đầu vào cho phần mềm INForm để tối ưuhoá

4.4 THIẾT LẬP MÔ HÌNH LIÊN QUAN NHÂN QUẢ

4.4.1 Đầu vào cho INForm

Bảng 4.12 Đầu vào cho phần mềm INForm

X3: lượng tá dược B (g)

Y3: độ phân tán khối lượng (%)

Y5: độ hoà tan (%)

Y6: bề mặt viên (quy ước)

4.4.2 Nhóm thử và thuật toán

Sau khi nhập dữ liệu vào phần mềm INForm, dữ liệutrong bảng 4.12 được khai báo các biến phù hợp:

« Ingrédient » cho các biến Xi và « Propriété» cho cácbiến Yi. Dữ liệu sau đó được chia làm 2 nhóm: nhómluyện (85%) và nhóm thử (15%) nhờ công cụ « SmartSelection» 15%

Đối với mỗi nhóm thử nhất định, tiến hành thay đổi tuầntự thuật toán lan truyền ngược: Standard Incremental (SI),Standard Batch (SB), Rprop (RP), QuickProp (QP) et Angle DrivingLearning (ADL) Các thông số khác được giữ cố định

Mô hình liên quan nhân quả được đánh giá bằng giá trị

R2 thử và R2 luyện Các giá trị R2 của mô hình nhân quảlựa chọn phải > 70%

Những mô hình khác nhau được trình bày trong bảng 4.13.

Để đơn giản, chúng tôi chỉ trình bày những giá trị R2thử và kí hiệu «-» chỉ những giá trị âm

Bảng 4.13 Thăm dò nhóm thử và thuật toán

(Bảng 4.14.), trường hợp 1 với nhóm thử 5&8 đã được

giữ lại do có các gá trị R2 thử tốt nhất

Bảng 4.14 R 2 thử, R 2 luyện

Nhằm mục đích cải thiện giá trị R2 thử, chúng tôi đã cố

định nhóm thử 5&8 và thuật toán Standard Incremental (SI)

và thăm dò hàm truyền (TF), hàm truyền đầu ra (OTF)

Những hàm truyền TF như Asymmetric Sigmoid (A), Tanh (T),Symmetric Sigmoid (S), các hàm truyền đầu ra như Linear (L),Asymmetric Sigmoid (A), Tanh (T) et Symmetric Sigmoid (S) đượcthay đổi lần lượt để tìm các hàm truyền phù hợp nhất.Kết quả thăm dò được trình bày trong bảng sau:

Bảng 4.15 Thăm dò hàm truyền

Trong số các mô hình, các trường hợp 31, 33, 37, 39 đượcxem xét do có các giá trị R2 thử tốt hơn trường hợp 1.Xem xét đồng thời giá trị R2 luyện và R2 thử, chúng tôigiữ lại trường hợp 37 do có đồng thời các giá trị nàytốt nhất (Phụ đính 2).

4.4.4 Thông số luyện mạng

Để cải thiện hơn nữa giá trị R2 thử, chúng tôi tiến hànhthăm dò những thông số luyện mạng khác như Momen(M), Tốc độ luyện (R), và Mầm ngẫu nhiên (S)

Những thông số khác như số vòng lặp, sai số luyện, sốvòng lặp tối thiểu, số vòng lặp quá mức được mặcnhiên cố định:

- Số vòng lặp: 1000

- Sai số luyện: 0,0001

- Số vòng lặp tối thiểu: 20

- Số vòng lặp quá mức: 200

Những kết quả đạt được được trình bày trong bảng sau:

Bảng 4.17 Thăm dò các thông số luyện mạng

4.5 TỐI ƯU HOÁ

Mô hình liên quan nhân quả vừa được thiết lập đượcdùng để tối ưu hoá các biến theo những tiêu chuẩnmong muốn của sản phẩm nhờ phần mềm INForm v3.3

4.5.1 Mô hình liên quan nhân quả

Qua thăm do,ø nhóm thử cùng các thông số phù hợp nhất được ghi nhận như sau:

• Nhóm thử: 5 và 8 (chọn)

• Thông số luyện mạng:

Cấu trúc mạng: (mặc nhiên)

- Số lớp ẩn: 1

- Số nút: 2

Thuật toán lan truyền ngược: Standard Incremental (SI)

(chọn)

Hàm truyền (chọn)

- Hàm truyền: Tanh

- Hàm truyền đầu ra: Tanh

Những thông số khác:

- Momen: 0,8 (chọn)

- Tốc độ luyện: 0,7 (chọn)

- Mầm ngẫu nhiên: 10000 (chọn)

- Số vòng lặp: 1000 (mặc nhiên)

- Sai số luyện: 0,0001 (mặc nhiên)

- Số vòng lặp tối thiểu: 20 (mặc nhiên)

- Số vòng lặp quá mức: 200 (mặc nhiên)

Giá trị R2 luyện và thử của mô hình lựa chọn được trìnhbày trong bảng sau:

Bảng 4.18 Giá trị R 2 luyện và giá trị R 2 thử

Y 3 Y 5 Y 6

Giá trị R2 luyện 73,4083 89,5502 82,6346

Giá trị R2 thử 80,7017 98,9292 100

4.5.2 Aán định điều kiện

Quá trình tối ưu hoá được thực hiện nhờ phần mềmINForm theo các điều kiện sau: (Phụ đính 3)

Bảng 4.19 Điều kiện tối ưu

Tá dược Tính chất sản phẩm

4.5.3 Kết quả tối ưu

Kết quả tối ưu được trình bày trong bảng sau: (Phụ đính 4)

Bảng 4.20 Kết quả tối ưu

Lượng tá dược Tính chất dự đoán

X1 = 133,76 Y1 = 1,53

X2 = 54,04 Y2 = 72,53

X3 = 8,76 Y3 = 2

4.5.4 Đánh giá kết quả tối ưu

4.5.4.1 Công thức tối ưu

Bảng 4.21 Công thức tối ưu

Nguyên liệu Thành phần cho 1 viên

Từ công thức tối ưu, tiến hành điều chế 2 lô kiểm

chứng như miêu tả trong mục 3.6.3 và hình 3.11.

Những mẫu lấy ngẫu nhiên được kiểm nghiệm theonhững tiên chuẩn mô tả trong mục 3.7

Kết quả kiểm nghiệm viên nhân được trình bày trong bảng sau

Bảng 4.22 Kết quả kiểm nghiệm

Lô kiểm chứng 1 1,564 76,77 2

Lô kiểm chứng 2 1,485 74,27 2

4.5.4.3 Đánh giá kết quả tối ưu

Các dữ liệu kiểm nghiệm của lô kiểm chứng 1 được sosánh với lô kiểm chứng 2, nhờ công cụ ANOVA (so sánhphương sai 2 biến không lặp) Kết quả cho thấy 2 nhóm

trên không khác nhau về mặt thống kê (F0,05 =1,098 < Fcrit

= 18,513)

Những tính chất dự đoán bởi INForm được so sánh vớinhững kết quả có được từ thực nghiệm (giá trị trungbình) nhờ công cụ ANOVA (so sánh phương sai 2 biến khônglặp) Kết quả cho thấy 2 nhóm trên không khác nhau vềmặt thống kê (F0,05 = 0,994 < Fcrit = 18,513)

4.5.5 Kết quả kiểm nghiệm viên bao

Những mẫu viên bao được lấy ngẫu nhiên được kiểmnghiệm theo tiêu chuẩn của công ty PHARMEDIC như môtả trong mục 3.11.2 Những giá trị trung bình được trình bàytrong bảng sau (Phụ đính 5, 6)

Bảng 4.23 Kiểm nghiệm viên bao

Lô1 Lô 2 Bề mặt viên Đạt Đạt

Thời gian rã

Độ hoà tan

(%) 102,84 103,01

4.6 BÀN LUẬN

Về công thức nền, chúng tôi đã lựa chọn những tádược phù hợp để một mặt, cải tiến công thức để cóthể dập trực tiếp hỗn hợp bột mà không cần quá trìnhxát hạt trước đó và mặt khác, đảm bảo được nhữngthông số cố định trước như hàm lượng hoạt chất (25 mg),khối lượng viên (78 mg), đường kính (5,5 mm), bề dày viên(3 mm)

Từ công thức nền, theo mục đích nghiên cứu, với sự trợgiúp của phần mềm Design-Expert v6.06, mô hình thựcnghiệm gồm 17 thí nghiệm đã được thiết lập

Ở giai đoạn thiết lập mô hình liên quan nhân quả, sựluyện mạng có kiểm soát được sử dụng Nhóm thử đượcchọn bởi công cụ Smart Selection 15% Nhờ công cụ này, 6nhóm thử đã được xem xét, trong đó nhóm 5&8 là tốtnhất

Sự thăm dò thuật toán, hàm truyền, hàm truyền đầu racho thấy những thuật toán, hàm truyền, hàm truyềnđầu ra thích hợp có thể giúp cải giá trị R2 thử Tuynhiên, những thay đổi của các thông số luyện mạng nhưmomen, tốc độ luyện, mầm ngẫu nhiên sau đó khônglàm tăng giá trị R2 thử hơn nữa

Sau khi xem xét 69 mô hình liên quan nhân quả (Bảng

4.13., 4.15., 4.17.), chúng tôi đã thiết lập được mô hình

liên quan nhân quả có đồng thời các giá trị R2 luyện

và R2 thử đều > 70% Điều này tạo thuận lợi cho việc dựđoán cho bởi phần mềm INForm được chính xác hơn.

Ở giai đoạn tối ưu hoá, ràng buộc của biến phụ thuộc,hàm mục tiêu cùng những điều kiện của chúng được

xác định (Bảng 4.19.) Với nhũng ràng buộc này, phầân

mềm INForm đã cho kết quả tối ưu được trình bày trong

bảng 4.20.

Giai đoạn đánh giá kết quả tối ưu nhằm mục đích xemxét những tính chất của viên nhân được điều chế từcông thức tối ưu, để xem xem liệu những mục đích chờđợi đã đạt được hay chưa và, cùng lúc, đánh giá tínhchính xác của mô hình liên quan nhân quả được thiết lậpvà khả năng dự đoán của phần mềm INForm Kết quảcho thấy những tính chất này không khác nhau có ý

nghĩa thống kê (4.4.4.3.) Kết quả này cũng cho phép,

một mặt, xác nhận tính chính xác của mô hình liên quannhân quả đã được thiết lập, mặt khác, khả năng dựđoán quả (tính chất sản phẩm Yi) bởi phần mềm INFormtừ nhân (ví dụ lượng tá dược Xi)

Về công thức tối ưu, khi so sánh với công thức nềnbằng công cụ ANOVA (phân tích phương sai 2 biến khônglặp), kết quả cho thấy 2 công thức này không khácnhau có ý nghĩa thống kê (F0,05 = 0,00008 < Fcrit = 15,513).Kết quả này chứng tỏ bước nghiên cứu công thức nềnđã được thực hiện tốt và việc sử dụng một tá dược rã(tá dược B) là cần thiết để đảm bảo cho viên có đượcsinh khả dụng tốt

Trở lại việc lựa chọn phương pháp dập thẳng, cần nhấnmạnh rằng phương pháp này cho thấy nhiều ưu điểm đếntừ việc giảm những công đoạn sản xuất Chúng tôi đãlàm một so sánh tương đối giữa quy trình hiện tại và quytrình cải tiến (cỡ lô 300000 viên) về những công đoạnsản xuất, nhân công và thời gian đòi hỏi.

Bảng 4.24 So sánh giữa 2 quy trình

Công đoạn sản

xuất

Quy trình hiện tại

(Phương pháp xát hạt ướt)

Quy trình cải tiến (Phương pháp dập thẳng) Nhân

công

Thời gian

Nhân công

Thời gian Xay

Trộn hoàn tất

Dập viên 1 1 giờ 1 1 giờTổng cộng 10 ≈ 1 ngày 3 ≈ 2 giờ

Qua bảng trên ta thấy quy trình cải tiến có thể giảm 6công đoạn thực hiện cũng như là 2/3 nhân công yêucầu

MỤC LỤC

Lời cảm ơn

2.2.1 Tính chất lý hoá

14

2.2.2 Chỉ định 16

24

Phần 3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

NHÂN CLORPROMAZINE HYDROCLORID

3.6 SẢN XUẤT VIÊN NHÂN

3.8.4 Độ rã 36

Đánh giá chéo

3.10 ĐÁNH GIÁ CÔNG THỨC TỐI ƯU

4.7. CÔNG THỨC CƠ BẢN

46

4.8. SỰ ĐỒNG NHẤT CỦA HỖN HỢP

464.9. THIẾT LẬP MÔ HÌNH THỰC NGHIỆM

474.9.1.Mô hình thực nghiệm

4.11.5. Kết quả kiểm nghiệm viên bao

Nguyên liệu ban đầu dùng cho viên nén trần cũng nhưlà nguyên liệu dùng cho dịch bao được liệt kê theo thứ tự

trong bảng 3.2 và 3.3.

Bảng 3.2 Danh sách nguyên liệu dùng cho viên nén trần

Nguyên liệu ban

Hạn sử dụng