Xây dựng phương pháp định lượng để kiểm nghiệm viên nén nifedipin TDKD

Trong thời gian gần đây, một hướng nghiên cứu của các nhà sản xuất dược phẩm lớn trên thế giới là phát triển dạng thuốc cho tác dụng kéo dài (TDKD). Thuốc TDKD là chế phẩm vừa cung cấp được nồng độ trị liệu trong máu tức thời vừa duy trì nồng độ trị liệu đó trong khoảng thời gian dài 7. So với dạng thuốc quy ước, thuốc TDKD giảm được số lần dùng thuốc trong quá trình điều trị, tạo tâm lý thoải mái, yên tâm cho người bệnh. Thuốc TDKD có thể duy trì tác dụng trị liệu đưa đến đáp ứng lâm sàng ổn định rất thích hợp trong điều trị các bệnh mãn tính cần thời gian điều trị lâu dài. Ở nước ta, nghiên cứu thuốc TDKD chỉ mới bắt đầu khoảng 10 năm nay 7 với một số dược chất như: Diclofenac, Ibuprofen, Clorpheniramin, Nifedipin, Theophyllin, Propranolol, Indomethacin. Trong thực tế vẫn chưa có chế phẩm TDKD sản xuất trong nước lưu hành trên thị trường. Thuốc sản xuất trong nước hiện nay chủ yếu là các dạng bào chế cổ điển. Rất nhiều dạng thuốc cần cho điều trị nhưng còn ít hoặc chưa được sản xuất, trong đó có thuốc TDKD. Một giải pháp để thực hiện chiến lược phát triển ngành Dược nước ta đến năm 2010 là từng bước nghiên cứu và đưa vào sản xuất nhiều dạng thuốc cần cho điều trị, trong đó có thuốc TDKD 10. Bệnh tăng huyết áp đang là mối đe dọa ngày càng lớn đối với sức khỏe của toàn nhân loại. Biến chứng và hậu quả của bệnh là một trong những nguyên nhân tử vong và tàn phế hàng đầu của người cao tuổi 5. Năm 1993, Tổ chức y tế thế giới (WHO) và Hội tăng huyết áp thế giới đưa ra tiêu chuẩn được xem là tăng huyết áp khi huyết áp 140 90 mmHg 5. Với tiêu chuẩn này, tần xuất của bệnh ở các nước khá cao. Riêng ở Việt Nam, theo điều tra của Viện tim mạch học, tần xuất bị tăng huyết áp của người trên 16 tuổi là 11.7% 14. Bệnh cao huyết áp là một bệnh mãn tính, bệnh nhân dùng thuốc điều trị gần như suốt đời. Thuốc dùng để điều trị bệnh cao huyết áp có nhiều nhóm, bao gồm: nhóm thuốc lợi tiểu, nhóm ức chế men chuyển, nhóm chẹn bêta, nhóm ức chế thụ thể angiotensin II, nhóm ức chế calci,... Trong đó, nhóm ức chế calci được dùng rất phổ biến. Nifedipin là một dẫn chất của dihydropiridin thuộc nhóm ức chế calci, được chỉ định trong điều trị cao huyết áp và đau thắt ngực. Nifedipin nếu bào chế dưới dạng thuốc quy ước thì phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày rất bất tiện và bênh cạnh đó còn đưa đến nhiều tác dụng phụ cho bệnh nhân 15. Bào chế thuốc ở dạng TDKD là một giải pháp nhằm khắc phục các nhược điểm của dạng thuốc quy ước. Vì những lý do cấp thiết nêu trên chúng tôi đã chọn đề tài “ Góp phần nghiên cứu bào chế viên nén Nifedipin 20 mg tác dụng kéo dài” để làm khóa luận tốt nghiệp đại học. Mục tiêu tổng quát: Bước đầu nghiên cứu bào chế viên nén tác dụng kéo dài dạng khung xốp (matrix) chứa Nifedipin 20 mg phóng thích dược chất trong 12 giờ. Mục tiêu cụ thể: Xây dựng phương pháp định lượng để kiểm nghiệm viên nén Nifedipin TDKD. Chọn tá dược và khảo sát ảnh hưởng của tá dược đến sự phóng thích dược chất từ viên nén TDKD. Xây dựng sơ bộ công thức cơ bản tạo viên nén Nifedipin TDKD. Khảo sát các đặc tính kỹ thuật của viên nén Nifedipin TDKD nhằm xây dựng tiêu chuẩn cho viên nén Nifedipin TDKD.

Trong thời gian gần đây, một hướng nghiên cứu của cácnhà sản xuất dược phẩm lớn trên thế giới là pháttriển dạng thuốc cho tác dụng kéo dài (TDKD) ThuốcTDKD là chế phẩm vừa cung cấp được nồng độ trị liệutrong máu tức thời vừa duy trì nồng độ trị liệu đó trongkhoảng thời gian dài [7].

So với dạng thuốc quy ước, thuốc TDKD giảm được số lầndùng thuốc trong quá trình điều trị, tạo tâm lý thoảimái, yên tâm cho người bệnh Thuốc TDKD có thể duy trìtác dụng trị liệu đưa đến đáp ứng lâm sàng ổn địnhrất thích hợp trong điều trị các bệnh mãn tính cần thờigian điều trị lâu dài

Ở nước ta, nghiên cứu thuốc TDKD chỉ mới bắt đầukhoảng 10 năm nay [7] với một số dược chất như:Diclofenac, Ibuprofen, Clorpheniramin, Nifedipin, Theophyllin,Propranolol, Indomethacin Trong thực tế vẫn chưa có chếphẩm TDKD sản xuất trong nước lưu hành trên thị trường

Thuốc sản xuất trong nước hiện nay chủ yếu là cácdạng bào chế cổ điển Rất nhiều dạng thuốc cần chođiều trị nhưng còn ít hoặc chưa được sản xuất, trong đócó thuốc TDKD Một giải pháp để thực hiện chiến lượcphát triển ngành Dược nước ta đến năm 2010 là từngbước nghiên cứu và đưa vào sản xuất nhiều dạng thuốc

Bệnh tăng huyết áp đang là mối đe dọa ngày càng lớnđối với sức khỏe của toàn nhân loại Biến chứng vàhậu quả của bệnh là một trong những nguyên nhân tửvong và tàn phế hàng đầu của người cao tuổi [5] Năm

1993, Tổ chức y tế thế giới (WHO) và Hội tăng huyếtáp thế giới đưa ra tiêu chuẩn được xem là tăng huyếtáp khi huyết áp ≥ 140/ 90 mmHg [5] Với tiêu chuẩn này,tần xuất của bệnh ở các nước khá cao Riêng ở ViệtNam, theo điều tra của Viện tim mạch học, tần xuất bịtăng huyết áp của người trên 16 tuổi là 11.7% [14]

Bệnh cao huyết áp là một bệnh mãn tính, bệnh nhândùng thuốc điều trị gần như suốt đời Thuốc dùng đểđiều trị bệnh cao huyết áp có nhiều nhóm, bao gồm:nhóm thuốc lợi tiểu, nhóm ức chế men chuyển, nhómchẹn bêta, nhóm ức chế thụ thể angiotensin II, nhóm ứcchế calci, Trong đó, nhóm ức chế calci được dùng rấtphổ biến

Nifedipin là một dẫn chất của dihydropiridin thuộc nhómức chế calci, được chỉ định trong điều trị cao huyết áp vàđau thắt ngực Nifedipin nếu bào chế dưới dạng thuốc quyước thì phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày rất bấttiện và bênh cạnh đó còn đưa đến nhiều tác dụng phụcho bệnh nhân [15] Bào chế thuốc ở dạng TDKD là mộtgiải pháp nhằm khắc phục các nhược điểm của dạngthuốc quy ước

Vì những lý do cấp thiết nêu trên chúng tôi đã chọn

đề tài “ Góp phần nghiên cứu bào chế viên nén

Nifedipin 20 mg tác dụng kéo dài” để làm khóa luận

tốt nghiệp đại học

Mục tiêu tổng quát:

Bước đầu nghiên cứu bào chế viên nén tác dụng kéodài dạng khung xốp (matrix) chứa Nifedipin 20 mg phóngthích dược chất trong 12 giờ

Mục tiêu cụ thể:

− Xây dựng phương pháp định lượng để kiểm nghiệm viênnén Nifedipin TDKD

− Chọn tá dược và khảo sát ảnh hưởng của tá dược đếnsự phóng thích dược chất từ viên nén TDKD

− Xây dựng sơ bộ công thức cơ bản tạo viên nénNifedipin TDKD

− Khảo sát các đặc tính kỹ thuật của viên nén NifedipinTDKD nhằm xây dựng tiêu chuẩn cho viên nén NifedipinTDKD

Xin gửi lời cảm ơn đến thầy phản biện, tiến sĩ HUỲNH VĂN HOÁ đãdành thời gian để đọc và góp ý cho khoá luận thêm hoàn chỉnh.

Xin được gửi lòng biết ơn và lời

chào trân trọng đến Ông TRẦN VĂN NHIỀU - Chủ tịch Hội đồng quản trị Công ty, Ban giám đốc Công ty, Cô Dược sĩ ĐẶNG XUÂN MINH - Trưởng phòng Nghiên cứu

và Phát triển, Anh Dược sĩ

NGUYỄN XUÂN THẢO, Cô Dược sĩ

TÔ THỊ HỒNG DUNG - Trưởng

phòng Kiểm soát chất lượng,

Anh Kĩ sư HẦU QUỐC KHÁNH về những hỗ trợ về mặt vật chất và tinh thần để đề tài có thể hoàn thành đúng thời hạn.

Xin gửi lời cảm ơn chân thành đến các quý thầy cơ tại khoa đã tận tình hướng dẫn

và truyền đạt kiến thức trong suốt năm năm qua

Gửi đến gia đình tơi, những người mà tơi yêu quí nhất, đến bạn bè đồng khố Dược

2000, những người bạn đã luơn bên tơi những lúc khĩ khăn, tình yêu và lịng quýtrọng

BẢN NHẬN XÉT KHOÁ LUẬN TỐT

NGHIỆP

Tên đề tài: “ Góp phần nghiên cứu bào chế viên nén Nifedipin

20 mg tác dụng kéo dài”

− Người thực hiện : Huỳnh Mai Tuấn

− GV hướng dẫn : TS Nguyễn Hữu Đức

− GV phản biện: TS Huỳnh Văn Hoá

1 Ý nghĩa của đề tài

Mục tiêu tổng quát:

Bước đầu nghiên cứu bào chế viên nén tác dụng kéodài dạng khung xốp (matrix) chứa Nifedipin 20 mg phóngthích dược chất trong 12 giờ

4 mục tiêu cụ thể:

− Xây dựng phương pháp định lượng để kiểm nghiệm viênnén Nifedipin TDKD

− Chọn tá dược và khảo sát ảnh hưởng của tá dược đếnsự phóng thích dược chất từ viên nén TDKD

− Xây dựng sơ bộ công thức cơ bản tạo viên nénNifedipin TDKD

− Khảo sát các đặc tính kỹ thuật của viên nén NifedipinTDKD nhằm xây dựng tiêu chuẩn cho viên nén NifedipinTDKD

Bệnh cao huyết áp là một bệnh mãn tính, bệnh nhândùng thuốc điều trị gần như suốt đời Thuốc dùng đểđiều trị bệnh cao huyết áp có nhiều nhóm, bao gồm:nhóm thuốc lợi tiểu, nhóm ức chế men chuyển, nhómchẹn bêta, nhóm ức chế thụ thể angiotensin II, nhóm ứcchế calci, Trong đó, nhóm ức chế calci được dùng rấtphổ biến.

Nifedipin là một dẫn chất của dihydropiridin thuộc nhómức chế calci, được chỉ định trong điều trị cao huyết áp vàđau thắt ngực Nifedipin nếu bào chế dưới dạng thuốc quyước thì phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày rất bấttiện và bênh cạnh đó còn đưa đến nhiều tác dụng phụcho bệnh nhân Bào chế thuốc ở dạng TDKD là một giảipháp nhằm khắc phục các nhược điểm của dạng thuốcquy ước

Ở nước ta, nghiên cứu thuốc TDKD chỉ mới bắt đầukhoảng những năm gần đây nhưng trong thực tế vẫnchưa có chế phẩm TDKD thực sự sản xuất trong nước lưuhành trên thị trường

Vì vậy đề tài nếu thực hiện thành công sẽ có một ýnghĩa thực tiễn trong việc đóng góp làm phong phú hoácác chế phẩm được sản xuất trong nước vừa có ýnghĩa khoa học vì đây là một lãnh vực còn mới

2 NHẬN XÉT

2.1 Về mặt hình thức:

Báo cáo gồm 42 trang bao gồm:

Đặt vấn đề: 3 trang

Tổng quan: 14 trang

Nguyên liệu và phương pháp nghiên cứu: 10 trangKết quả và bàn luận: 13 trang

Kết luận và đề nghị: 2 trang

− 1 sơ đồ, 4 hình, 20 bảng

− 35 tài liệu tham khảo trong đó 15 bằng tiếng việt, 20bằng tiếng Anh

Nhận xét:

Cách trình bày đẹp rõ ràng, lỗi in ấn ít

Phân bố giữa phần Tổng quan và Thực nghiệm là hợplý

Trình bày hình: hơi thô

Trình bày Tài liệu tham khảo: chưa chuẩn

Trang 15(hậu gánh ?) , trang 21 (trắc nghiệm hay thửnghiệm ?)

2.2 Nội dung

2.2.1 Tổng quan:

Phần này đã đề cập đến các nội dung về:

− Thuốc TDKD: Khái niệm, ưu nhược điểm, phân loại, cấu trúc và cơ chế phóng thích

− Các tính chất chủa dược chất ảnh hưởng đến sự thiết

kế các dạng thuốc TDKD:

Tính chất lý hóa: Độ tan, Hệ số phân bố dầu nước, Sự kết hợp với protein huyết tương

Tính chất sinh học: Sự hấp thu, Thời gian bán thải, Hiệu ứng phụ và sự an toàn

− Tá dược dùng tạo khung xốp trong viên nén TDKD

- Tổng quan về hoạt chất Nifedipin

− 7 chế phẩm Nifedipin TDKD

Nhận xét:

Tổng quan súc tích, cung cấp cơ bản các thông tin có liênquan đến đề tài nghiên cứu

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu

- Nguyên liệu, dung môi – hoá chất và thiết bị

Nguồn gốc tiêu chuẩn rõ ràng, thiết bị phù hợp

- Định lượng viên nén nifedipin 20 mg TDKD

Để định lượng hoạt chất trong viên nén Nifedipin TDKD tácgiả đã chọn phương pháp đo quang dựa vào dược điển AánĐộ 1996 dùng cho viên nén Nifedipin thông thường và ápdụng cho viên nén TDKD Theo USP 25, phương pháp địnhlượng Nifedipin trong viên nén TDKD là HPLC

- Khảo sát sự phóng thích hoạt chất của viên nén nifedipin 20 mg TDKD tdkd

Tác giả cũng đã tiến hành thẩm định phương pháp định lượng Nifedipin trong dung dịch đo sự phóng thích hoạt chất theo phương pháp định lượng Nifedipin được mô tả trong một công bố của Bộ Môn Bào Chế Trường Đại Học

Dược Hà Nội

- Thăm dò công thức

Viên nén Nifedipin TDKD được thiết kế ban đầu như sau:Nifedipin 20 mg

Vừa đủ một viên có khối lượng 80 mg

Tổng khối lượng tá dược A, tá dược B, Ludipress được giữkhông đổi, chỉ thay đổi tỷ lệ sử dụng của các thànhphần này

- Bào chế viên nén Nifedipin 20 mg TDKD

Viên nén Nifedipin tác dụng kéo dài hàm lượng 20 mgđược bào chế theo phương pháp dập thẳng

- Xác định các chỉ tiêu kỹ thuật của viên nén Nifedipin 20 mg TDKD

Độ cứng, Độ mài mòn

Độ đồng đều khối lượng (Theo DĐVN III)

Hàm lượng viên nén thử nghiệm

Sự phóng thích hoạt chất của viên nén thử nghiệm: Phần trăm Nifedipin phóng thích từ viên nén thử nghiệm được đối chiếu so sánh với phần trăm Nifedipin phóng thích của viên Adalat Retard.

Nhận xét:

- Nên đánh giá độ phân tán hàm lượng viên thay vì Độ

đồng đều khối lượng

- Độ phân tán hàm lượng hoạt chất trong hỗn hợp bột hoàn tất

2 2.3 Các kết quả đạt được:

Có 4 mục tiêu cụ thể:

− Xây dựng phương pháp định lượng để kiểm nghiệm viênnén Nifedipin TDKD

− Chọn tá dược và khảo sát ảnh hưởng của tá dược đếnsự phóng thích dược chất từ viên nén TDKD

− Xây dựng sơ bộ công thức cơ bản tạo viên nénNifedipin TDKD

− Khảo sát các đặc tính kỹ thuật của viên nén NifedipinTDKD nhằm xây dựng tiêu chuẩn cho viên nén NifedipinTDKD

Nhận xét: Chỉ cần gộp lại 2 mục tiêu là đủ vì mục

tiêu 2 và 3 là nội dung và kết quả khi thực hiện mụctiêu 2

Về mục tiêu 1: Xây dựng phương pháp định lượng để kiểm nghiệm viên nén Nifedipin TDKD.

− Tác giả đã thẩm định phương pháp định lượng viên nénNifedipin TDKD và kết quả cho thấy phương pháp định lượngNifedipin trong methanol được thẩm định là đạt yêu cầu vềđộ tuyến tính, độ chính xác (Độ lệch chuẩn tương đối CV

= 0.07%), độ đúng (99.64%) nên có thể sử dụng để địnhlượng Nifedipin trong viên nén TDKD

Tác giả cũng đã tiến hành thẩm định phương pháp địnhlượng Nifedipin trong dung dịch đo sự phóng thích hoạt chấtvà kết quả cho thấy phương pháp đạt yêu cầu về độtuyến tính, độ chính xác, độ đúng

Mục tiêu 2: Chọn tá dược và khảo sát ảnh hưởng của tá dược đến sự phóng thích dược chất từ viên nén TDKD.

Nhằm định hướng cho việc thăm dò, tác giả đã khảosát sự phóng thích hoạt chất của viên Adalat Retard củahãng Bayer để làm đối chiếu

Thời gian 1 giờ 2 giờ 4 giờ 6 giờ 8 giờLượng nifedipin

phóng thích 29.37% 34.92% 38.23% 40.51% 41.51%

Sử dụng kết quả này để so sánh với phần trămNifedipin phóng thích từ viên thử nghiệm

Thay đổi lượng tá dược A

Tác giả đã thiết kế 3 công thức với hàm lượng tá dược

A cho mỗi viên thay đổi còn thành phần khác được giữ cố định

Tádược B Ludipress stearatMagne Talc

Theo tác giả nhận xét:

− Khi thay đổi lượng tá dược A thì các tính chất độ cứng,độ mài mòn, độ đồng đều khối lượng, hàm lượng củaviên nén thực nghiệm đạt theo tiêu chuẩn đề ra

− Khi lượng tá dược A tăng thì tốc độ phóng thích Nifedipintừ viên nén thử nghiệm giảm, điều này phù hợp vớithông tin được cung cấp từ nhà sản xuất tá dược

− Lượng Nifedipin giải phóng từ các viên nén thửnghiệm của 3 công thức trên là thấp hơn so với viênđối chiếu Adalat Retard, nhưng tỷ lệ Nifedipin phóng thíchtheo thời gian là tương tự với viên đối chiếu Mẫu viêntừ công thức 1 cho sự phóng thích cao hơn so với côngthức 2 và 3 nên công thức 1 được chọn để tiếp tục khảosát

Thay đổi lượng tá dược B

Từ công thức 1 được chọn, tác giả đã thay đổi lượng tádược B ( được biết là làm tăng sự phóng thích dượcchất ):

Công

thức Nifedipin

TádượcA

Tá dược B

Ludipres

s MagnesiStearat Talc

Theo tác giả:

− Lượng tá dược B thay đổi thì các tính chất độ cứng, độmài mòn, hàm lượng của viên nén thử nghiệm đạt theotiêu chuẩn đề ra

- Khi tăng lượng tá dược B thì sự phóng thích Nifedipin từcác viên nén thử nghiệm tăng rõ rệt và nhận thấycông thức 4 cho sự phóng thích Nifedipin gần giống vớiviên đối chiếu Adalat Retard, tuy ở những giờ đầu phầntrăm Nifedipin phóng thích còn thấp nhưng đến giờ thứ 8đã bằng với viên đối chiếu Adalat Retard

Từ thăm do 2 tá dược tá dược A và tá dược B, tác giả đã

chọn công thức 4 để làm công thức cơ cho viên Nifedipin TDKD phóng thích hoạt chất trong 12 giờ

Nguyên liệu Thành phần công thức

Điều này có ý nghĩa thực tiễn vì không phải xí nghiệpdược phẩm nào trong nước ta cũng trang bị được HPLC

− Đã chọn được tá dược thích hợp (tá dược A và B) đểxác định được công thức của viên nén Nifedipin TDKD chosự phóng thích trong 12 giờ gần giống với viên AdalatRetard

− Đã khảo sát một số tính chất kỹ thuật của viên nénthử nghiệm

Hoàn toàn nhất trí với các đề nghị của tác giả, đó

là:

− Công thức của viên nén Nifedipin 20 mg TDKD với tádược A và B được chọn trong đề tài chỉ có tính chất sơbộ, cần được nghiên cứu tiếp (thiết kế tối ưu hóa đểcó công thức thích hợp nhất)

− Phương pháp định lượng Nifedipin trong viên nén TDKDbằng phương pháp đo quang và phương pháp khảo sát sựgiải phóng hoạt chất như trong khóa luận cần được sosánh với với phương pháp HPLC của USP 25

So sánh với các mục tiêu đặt ra, tôi đề nghị khóa luậnnày báo cáo này đạt loại:

HUỲNH MAI TUẤN

GÓP PHẦN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN NIFEDIPINE

TÁC DỤNG KÉO DÀI

Khoá Luận Tốt Nghiệp Dược Sĩ Đại Học

dân số nước ta, chúng tôi đã tiến hành thực hiện đềtài và đã làm được một số việc sau:

− Xây dựng được phương pháp định lượng cho viên nénNifefedipin TDKD bằng phương pháp đo quang Điều này có

ý nghĩa thực tiễn vì không phải xí nghiệp dược phẩmnào trong nước ta cũng trang bị được HPLC Phương phápđã được xác định độ tuyến tính, độ chính xác, độ đúngcho thấy có thể áp dụng trong thực tế

− Đã chọn được tá dược thích hợp (tá dược A và B) đểbào chế viên nén Nifedipin TDKD dạng khung xốp

− Sau khi thay đổi lượng tá dược A và tá dược B, chúng tôiđã sơ bộ xác định được công thức của viên nénNifedipin TDKD cho sự phóng thích trong 12 giờ gần giốngvới viên Adalat Retard

− Đã khảo sát một số tính chất kỹ thuật của viên nénthử nghiệm Những tính chất kỹ thuật này có thể sửdụng để xây dựng tiêu chuẩn cho viên nén NifedipinTDKD

Đề nghị

Chúng tôi đã thực hiện đề tài trong thời gian ngắn,phần thực nghiệm được thực hiện trong điều kiện có khókhăn về trang thiết bị và hóa chất Vì vậy, chắc chắntrong nội dung của khóa luận sẽ có những thiếu sót Từnhững dữ kiện thu thập trong đề tài, chúng tôi đề nghịđề tài được tiếp tục nghiên cứu các phần sau:

− Công thức của viên nén Nifedipin 20 mg TDKD với tádược A và B được chọn trong đề tài chỉ có tính chất sơbộ, cần được thiết kế tối ưu hóa để có công thức thíchhợp nhất (tỷ lệ thích đáng của tá dược A va B trong côngthức) để đưa vào sản xuất viên nén Nifedipin 20 mgTDKD

− Phương pháp định lượng Nifedipin trong viên nén TDKDbằng phương pháp đo quang do chúng tôi đề xuất được ghinhận có triển vọng áp dụng trong điều kiện của các xínghiệp dược phẩm trong nước Phương pháp này cần được

so sánh với với phương pháp HPLC của USP 25 để xem cóthể trở thành tiêu chuẩn cơ sở trong kiểm nghiệm viênnén Nifedipin TDKD hay không

− Trong phương pháp khảo sát sự giải phóng hoạt chất,chúng tôi áp dụng phương pháp của nghiên cứu đượcthực hiện tại Bộ Môn Bào Chế, Trường Đại Học Dược HàNội, kết quả cho thấy viên nén Nifedipin 20 mg TDKD dochúng tôi bào chế có sự giải phóng hoạt chất gầngiống với viên Adalat Retard Rất cần có nghiên cứu tiếp

theo để khảo sát sự giải phóng hoạt chất theo chuyênluận của USP 25.

PHẦN 4 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

4.1 THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG VIÊN NÉN NIFEDIPIN TDKD

Độ tuyến tính

Kết quả được trình bày ở bảng 4.1 và hình 4.1.

Bảng 4.1 Tương quan giữa độ hấp thu và nồng độ

Nifedipine trong methanol

Độ hấp thu 0.364 0.728 1.090 1.454 1.806

Độ chính xác

Các dung dịch pha trong methanol có cùng nồng độ 50mcg/ ml được đo độ hấp thu ở bước sóng 350 nm Dựa vàophương trình hồi quy tính ra hàm lượng tìm thấy Kết quả

được trình bày ở bảng 4.2.

Bảng 4.2 Kết quả khảo sát độ chính xác

Lần thử Độ hấp thu Hàm lượnglý thuyết

(mcg/ ml)

Hàm lượngthực tế(mcg/ ml)

Hình 4.1 Đường biểu diễn độ hấp thu theo

nồng độ Nifedipin trong methanol ở bước

sóng 350 nm.

Trung bình 0.729 50.20

Độ lệch chuẩn tương đối CV = 0.07%

Độ đúng

Kết quả được trình bày ở bảng 4.3

Bảng 4.3 Kết quả khảo sát độ đúng

Lần thử Mẫu thử(mcg/ ml) Thêm chuẩn(mcg/ ml) Hàm lượng tìmthấy (%)

− Một tiêu chuẩn kiểm nghiệm viên nén TDKD là địnhlượng hoạt chất có trong viên Theo nhiều dược điển cácnước tiên tiến như: USP 25, …phương pháp định lượngNifedipin trong viên nén TDKD là HPLC Trong điều kiệnnước ta, định lượng bằng phương pháp HPLC là phươngpháp không dễ thực hiện cho nên chúng tôi đã chọnphương pháp đo quang dựa vào dược điển Aán Độ 1996

dùng cho viên nén Nifedipin thông thường và áp dụng choviên nén TDKD Với phương pháp định lượng này chúngtôi dùng để định lượng các viên nén bào chế trong giaiđoạn thăm dò công thức.

4.2 THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG NIFEDIPIN TRONG DUNG DỊCH ĐO SỰ PHÓNG THÍCH HOẠT CHẤT

Độ tuyến tính

Kết quả được trình bày như bảng 4.4 và hình 4.2.

Bảng 4.4 Tương quan giữa độ hấp thu và nồng độ

Nifedipin trong dung dịch

đệm phosphat pH 7.4 đo ở bước sóng 236 nm.

Độ hấp thu 0.261 0.382 0.501 0.615 0.740

Hình 4.2 Đường biểu diễn độ hấp thu theo

nồng độ Nifedipin trong dung dịch đệm

Độ chính xác

Kết quả được trình bày trong bảng 4.5.

Bảng 4.5 Kết quả khảo sát độ chính xác

Lần thử Độ hấpthu Hàm lượnglý thuyết

(mcg/ ml)

Hàm lượngthực tế(mcg/ ml)

Kết quả được trình bày ở bảng 4.6.

Bảng 4.6 Kết quả khảo sát độ đúng

Lần thử Nồng độ

(mcg/ ml)

Thêm chuẩn(mcg/ ml)

Hàm lượng tìmthấy (%)

Phương pháp định lượng Nifedipin trong dung dịch đo sựphóng thích hoạt chất dựa theo nghiên cứu được thực hiệntại Bộ Môn Bào Chế, Trường Đại Học Dược Hà Nội đượcthẩm định là đạt yêu cầu về độ tuyến tính, độ chínhxác, độ đúng

4.3 THĂM DÒ THÀNH PHẦN CÔNG THỨC

4.3.1 Khảo sát sự phóng thích hoạt chất của viên đối chiếu Adalat Retard

Nhằm định hướng cho việc thăm dò, viên Adalat Retardcủa hãng Bayer, số lô: 01081980/ NT - A, hạn dùng: 09/

2006 được khảo sát sự phóng thích hoạt chất như phương

pháp đã nêu ở mục 3.3 để làm đối chiếu Kết quả được trình bày ở bảng 4.7.

Bảng 4.7 Phần trăm Nifedipin phóng thích từ viên

Adalat Retard

Thời gian 1 giờ 2 giờ 4 giờ 6 giờ 8 giờLượng nifedipin phóng

thích 29.37% 34.92% 38.23% 40.51% 41.51%Sử dụng kết quả này để so sánh với phần trămNifedipin phóng thích từ viên thử nghiệm

4.3.2 Thay đổi lượng tá dược A

Dựa theo thông tin được cung cấp của nhà sản xuất tádược, chúng tôi thiết kế 3 công thức với hàm lượng tádược A cho mỗi viên lần lượt là 5, 10, 15 mg, các thànhphần khác được giữ cố định Các công thức được trình

bày ở bảng 4.8.

Bảng 4.8 Thành phần các công thức thiết kế cho

Các đặc tính kỹ thuật của viên thử nghiệm

− Độ cứng: kết quả được trình bày ở bảng 4.9.

Bảng 4.9 Kết quả đo độ cứng

Công thức 1 Công thức 2 Công thức 3

− Độ mài mòn: kết quả được trình bày ở bảng 4.10.

Bảng 4.10 Kết quả đo độ mài mòn

Công thức 1 Công thức 2 Công thức 3

− Hàm lượng viên nén thử nghiệm: kết quả được trình

bày ở bảng 4.12.

Bảng 4.12 Hàm lượng Nifedipin của viên nén thử

nghiệm

Công thức 1 Công thức 2 Công thức 3

− Sự phóng thích hoạt chất của viên nén thử nghiệm:

kết quả được trình bày ở bảng 4.13 và hình 4.3.

Bảng 4.13 Phần trăm Nifedipin phóng thích từ viên

3 13.57% 19.72% 27.01% 30.68% 33.05%

Bàn luận

− Khi thay đổi lượng tá dược A thì các tính chất độ cứng,độ mài mòn, độ đồng đều khối lượng, hàm lượng củaviên nén thực nghiệm đạt theo tiêu chuẩn đề ra

− Khi lượng tá dược A tăng thì tốc độ phóng thích Nifedipintừ viên nén thử nghiệm giảm, điều này phù hợp vớithông tin được cung cấp từ nhà sản xuất tá dược

− Lượng Nifedipin giải phóng từ các viên nén thửnghiệm của 3 công thức trên là thấp hơn so với viênđối chiếu Adalat Retard, nhưng tỷ lệ Nifedipin phóng thíchtheo thời gian là tương tự với viên đối chiếu Mẫu viên

Hình 4.3 Đường biểu diễn phần trăm Nifedipin

phóng thích của mẫu viên công thức 1, công thức 2, công thức 3 và viên Adalat Retard.

từ công thức 1 cho sự phóng thích cao hơn so với côngthức 2 và 3 nên công thức 1 được chọn để tiếp tục khảosát.

4.3.3 Thay đổi lượng tá dược B

Theo thông tin được cung cấp từ nhà sản xuất tá dược,để làm tăng sự phóng thích dược chất có thể cho thêmtá dược B Ở công thức 1, lượng tá dược B sử dụng là 6

mg do dó chúng tôi làm thêm 2 công thức (4 và 5) vớilượng tá dược B sử dụng lần lượt là 10, 16 mg cho mỗiviên, các thành phần khác được giữ cố định Công thức

thiết kế được trình bày ở bảng 4.14.

Bảng 4.14 Thành phần các công thức thiết kế cho

mỗi viên

Công

thức Nifedipin

TádượcA

Tádược B Ludipress MagnesiStearat Talc

5.4 Kp 5.7 Kp

− Độ mài mòn: kết quả đo độ mài mòn được trình bày

− Hàm lượng viên nén thử nghiệm: kết quả được trình

bày ở bảng 4.18.

Bảng 4.18 Hàm lượng của các viên nén thử

nghiệm

Công thức 4 Công thức 5

− Sự phóng thích hoạt chất của viên nén thử nghiệm:

kết quả được trình bày ở bảng 4.19 và hình 4.4.

Bảng 4.19 Phần trăm Nifedipin phóng thích từ viên

Hình 4.4 Đường biểu diễn phần trăm

nifedipin phóng thích của mẫu viên công

thức 4, công thức 5 và viên Adalat Retard

Bàn luận

− Lượng tá dược B thay đổi thì các tính chất độ cứng, độmài mòn, hàm lượng của viên nén thử nghiệm đạt theotiêu chuẩn đề ra

− Khi lượng tá dược B tăng từ 10 – 16 mg thì sự phóng thíchNifedipin từ các viên nén thử nghiệm tăng rõ rệt

− Ơû công thức 5, phần trăm Nifedipin phóng thích tănglên nhiều nhất nhưng cao hơn so với viên đối chiếu AdalatRetard

− Công thức 4 cho sự phóng thích Nifedipin gần giống vớiviên đối chiếu Adalat Retard, tuy ở những giờ đầu phầntrăm Nifedipin phóng thích còn thấp nhưng đến giờ thứ 8đã bằng với viên đối chiếu Adalat Retard

Bàn luận chung

Sau khi thay đổi lượng tá dược A và tá dược B, chúng tôithấy công thức 4 có khả năng cho sự phóng thích kéodài trong 12 giờ giống như viên Adalat Retard Từ đóchúng tôi đề ra công thức cơ bản cho viên Nifedipin TDKD

phóng thích hoạt chất trong 12 giờ (bảng 4.20.)

Bảng 4.20 Công thức cơ bản

Nguyên liệu Thành phần công thức