Xây dựng mô hình dược động học quần thể của kháng sinh meropenem trên các bệnh nhân điều trị tại bệnh viện đa khoa tỉnh phú thọ

Ở các bệnh nhân này, đặc tính dược động học của thuốc, đặc biệt của kháng sinh thân nước như meropenem thường biến đổi và có thể dao động nhiều giữa các bệnh nhân, thậm chí biến đổi trên

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THU THỦY

XÂY DỰNG MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ CỦA KHÁNG SINH MEROPENEM TRÊN CÁC BỆNH NHÂN

ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN

ĐA KHOA TỈNH PHÚ THỌ

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2017

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THU THỦY

XÂY DỰNG MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ CỦA KHÁNG SINH MEROPENEM TRÊN CÁC BỆNH NHÂN

ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN

ĐA KHOA TỈNH PHÚ THỌ

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ 60720405

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS Nguyễn Thị Liên Hương ThS.NCS Đinh Đức Thành

HÀ NỘI 2017

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, tôi xin phép được bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:

PGS.TS Nguyễn Thị Liên Hương - Trưởng Bộ môn Dược Lâm sàng, Trường Đại học Dược

Hà Nội Cô đã tận tình hướng dẫn về cả kiến thức và phương pháp luận, luôn sát sao, động viên, nâng đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận văn tốt nghiệp này

Tôi xin trân trọng cảm ơn ThS.NCS Đinh Đức Thành đã luôn hỗ trợ, giúp đỡ và tạo

mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện đề tài

Tôi xin trân trọng cảm ơn TS.Thái Hoài Thu – người đã luôn tận tình giúp đỡ và cho

tôi những lời khuyên quý báu trong suốt quá trình thực hiện luận văn này

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám đốc Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ, BSCK II Ngô Hữu Hà – Trưởng khoa Hồi sức tích cực – Chống độc, BSCK II Đinh Đức Thắng – Trường khoa Nội tổng hợp và và tập thể các bác sĩ, điều dưỡng Khoa Hồi sức tích cực – Chống độc, Khoa Nội tổng hợp, Khoa Huyết học – Truyền máu, Phòng Kế hoạch tổng hợp

đã giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi nghiên cứu và hoàn thành luận văn này

Tôi xin trân trọng cảm ơn Bộ môn Hóa Phân tích – Độc chất, trường Đại học Dược

Hà Nội, đặc biệt là PGS.TS Phạm Thị Thanh Hà và ThS Vũ Ngân Bình đã luôn hỗ trợ tôi

trong quá trình thực hiện đề tài

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ nhiệt tình của các thầy cô giáo bộ môn

Dược lâm sàng – Trường đại học Dược Hà Nội, đặc biệt là TS Phạm Thị Thúy Vân, TS Vũ Đình Hòa, ThS Hoàng Hà Phương, ThS Đồng Thị Xuân Phương, ThS Trịnh Trung Hiếu

là những người đã giúp đỡ, chia sẻ, luôn cho tôi những lời khuyên quý báu trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn này

Luận văn tốt nghiệp của tôi sẽ không thể hoàn thành nếu thiếu sự động viên, giúp đỡ

của Bố mẹ và Em gái Nguyễn Vân Anh – những người đã luôn bên cạnh, nâng đỡ tôi trong

cuộc sống và học tập

Cảm ơn những người bạn của tôi, đặc biệt là DS.Nguyễn Lê Trang, BS Nguyễn Thị Hằng, DS.Nguyễn Thị Thủy, ĐD.Trần Thị Quỳnh, Em Trần Thị Thu Trang vì đã luôn bên

tôi và giành cho tôi sự động viên to lớn những lúc tôi khó khăn nhất

Cảm ơn DS Phạm Quang Huy – người thương của tôi, người đã giành cho tôi những

tình cảm và sự quan tâm vô cùng đặc biệt, luôn luôn sát cánh, ủng hộ tôi trong cuộc sống và học tập

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 04/04/2017

Học viên

Nguyễn Thị Thu Thủy

MỤC LỤC

DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1.Tổng quan về phương pháp dược động học quần thể 3

1.1.1.Khái quát về dược động học quần thể 3

1.1.2.Phương pháp mô hình hóa dược động học quần thể ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (NLMEM) 6

1.1.2.1 Thuật ngữ mô hình hóa ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính 6

1.1.2.2 Các cấu thành của mô hình dược động học quần thể 7

1.1.2.3 Căn cứ lựa chọn và thẩm định lại mô hình dược động học quần thể 10

1.2.Tổng quan về dược động học kháng sinh meropenem 15

1.2.1.Dược động học meropenem trên đối tượng người tình nguyện khỏe mạnh 15

1.2.1.1 Quá trình dược động học của meropenem 15

1.2.1.2 Mô hình và các thông số dược động học 17

1.2.2.Dược động học meropenem trên các đối tượng đặc biệt 18

1.2.3.Dược động học meropenem trong các tình trạng bệnh lý 22

1.2.3.1 Các yếu tố thuộc ảnh hưởng tới dược động học meropenem 22

1.2.3.2 Các thông số dược động học của meropenem trong một số bệnh lý 29

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32

2.1.Tổng quan hệ thống các nghiên cứu dược động học quần thể của kháng sinh meropenem 32

2.1.1.Đối tượng nghiên cứu 32

2.1.2.Phương pháp nghiên cứu 32

2.1.2.1 Chiến lược tìm kiếm và lựa chọn nghiên cứu 32

2.1.2.2 Chiết xuất dữ liệu 33

2.2.Xây dựng mô hình dược động học quần thể của kháng sinh meropenem trên các bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ 33

2.2.1.Đối tượng nghiên cứu 33

2.2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ 33

2.2.1.2 Thuốc sử dụng trong mẫu nghiên cứu 34

2.2.2.Phương pháp nghiên cứu 34

2.2.2.1 Quy trình nghiên cứu 34

2.2.2.2 Phương pháp xử lý số liệu 39

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 40

3.1.Tổng quan hệ thống các nghiên cứu dược động học quần thể của kháng sinh meropenem 40

3.1.1.Quy trình lựa chọn và loại trừ các nghiên cứu 40

3.1.2.Đặc điểm đối tượng trong các nghiên cứu 40

3.1.2.1 Đặc điểm đối tượng bệnh nhân trong các nghiên cứu 40

3.1.2.2 Đặc điểm thuốc sử dụng trong các nghiên cứu 43

3.1.3.Đặc điểm phương pháp nghiên cứu 45

3.1.3.1 Phương pháp lấy mẫu, xử lý và định lượng 45

3.1.3.2 Phương pháp và phần mềm phân tích số liệu 49

3.1.4.Kết quả nghiên cứu 54

3.1.4.1 Mô hình dược động học cơ bản 54

3.1.4.2 Mô hình dược động học có yếu tố dự đoán 55

3.2.Xây dựng mô hình dược động học quần thể của kháng sinh meropenem trên các bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ 59

3.2.1.Đặc điểm mẫu nghiên cứu 59

3.2.2.Đặc điểm lấy mẫu và kết quả định lượng 61

3.2.3.Xây dựng mô hình dược động học quần thể 62

3.2.3.1 Xây dựng mô hình dược động học cơ bản 62

3.2.3.2 Xây dựng mô hình dược động học quần thể có yếu tố dự đoán 66

3.2.3.3 Thẩm định mô hình dược động học cuối cùng 69

Chương 4 BÀN LUẬN 71

4.1.Tổng quan hệ thống các nghiên cứu dược động học quần thể của kháng sinh meropenem 71

4.1.1.Bàn luận về đối tượng và phương pháp nghiên cứu 71

4.1.1.1 Đặc điểm đối tượng trong các nghiên cứu 71

4.1.1.2 Bàn luận về phương pháp nghiên cứu 72

4.1.2.Bàn luận về kết quả nghiên cứu 75

4.1.2.1 Bàn luận về mô hình dược động học cơ bản 75

4.1.2.2 Bàn luận về các thông số trong mô hình 76

4.1.2.3 Bàn luận về công thức sử dụng trong ước tính tốc độ lọc cầu thận 87

4.2.Xây dựng mô hình dược động học quần thể của kháng sinh meropenem trên các bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ 90

4.2.1.Bàn luận về đối tượng và phương pháp nghiên cứu 90

4.2.1.1 Bàn luận về đối tượng nghiên cứu 90

4.2.1.2 Bàn luận về phương pháp nghiên cứu 92

4.2.2.Bàn luận về kết quả nghiên cứu 97

4.2.2.1 Bàn luận về mô hình dược động học cơ bản 97

4.2.2.2 Bàn luận về mô hình dược động học cuối cùng và các thông số dược động học 99

4.2.2.3 Bàn luận về tính tin cậy và dự đoán của mô hình 103

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

-2LL -2 log likelihood

AdjBW Cân nặng hiệu chỉnh (Adjusted body weight)

LBW Cân nặng lean (Lean body weight)

IBW Cân nặng lý tưởng (Ideal body weight)

TBW Cân nặng thực (Total body weight)

CG Công thức Cockcroft&gault

AIC Điểm Akaike information criterion

BIC Điểm Bayesian information criterion

SD Độ lệch chuẩn (Standard deviation)

CL Độ thanh thải

Clcr Độ thanh thải creatinin

Q Độ thanh thải giữa các ngăn

Cindpred Nồng độ dự đoán bởi thông số cá thể

Cpoppred Nồng độ dự đoán bởi thông số quần thể

Cobs Nồng độ quan sát

NPDE Phân bố sai số dự đoán có hiệu chỉnh (Normalized prediction

distribution error)

SE Sai số chuẩn (Standard error)

RSE Sai số chuẩn tương đối (Relative standard error)

IWRES Sai số dự đoán bởi thông số cá thể có trọng số (Individual weighted

residual error) PWRES Sai số dự đoán bởi thông số quần thể có trọng số (Population weighted

residual error )

Vp Thể tích ngăn ngoại vi

Vc Thể tích ngăn trung tâm

Vd Thể tích phân bố

Vss Thể tích phân bố ở trạng thái cân bằng

T1/2 Nửa đời thải trừ

T1/2α Nửa đời phân bố

T1/2β Nửa đời thải trừ

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Ưu và nhược điểm của dược động học truyền thống và quần thể 6

Bảng 1.2: Ý nghĩa thống kê của test likelihood ratio 12

Bảng 1.3: Các phương pháp thẩm định mô hình dược động học quần thể 14

Bảng 1.4: Các thông số dược động học meropenem trên người khỏe mạnh 18

Bảng 1.5: Các thông số dược động học trên các mức chức năng thận 20

Bảng 1.6: Liều khuyến cáo theo chức năng thận 21

Bảng 1.7: Các thông số dược động học của thuốc trong một số tình trạng bệnh lý 30

Bảng 2.1: Các từ khóa tìm kiếm trong tổng quan hệ thống 32

Bảng 3.1: Đặc điểm đối tượng bệnh nhân trong các nghiên cứu 41

Bảng 3.2: Các chế độ liều áp dụng trong các nghiên cứu 43

Bảng 3.3: Cách dùng thuốc trong các nghiên cứu 44

Bảng 3.4: Đặc điểm về thiết kế lấy mẫu trong các nghiên cứu 45

Bảng 3.5: Các thời điểm lấy mẫu trong các nghiên cứu 47

Bảng 3.6: Phương pháp xây dựng mô hình dược động học cơ bản 50

Bảng 3.7: Các yếu tố đự đoán được phân tích trong 29 nghiên cứu 52

Bảng 3.8: Các phương pháp thẩm định áp dụng trong 29 nghiên cứu 53

Bảng 3.9: Kết quả xây dựng mô hình dược động học cơ bản 54

Bảng 3.10: Các yếu tố dự đoán có ý nghĩa trong 29 nghiên cứu 55

Bảng 3.11: Tóm tắt các thông số và phương trình cuối cùng trong các nghiên cứu 57

Bảng 3.12: Tóm tắt đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 59

Bảng 3.13: Đặc điểm dùng thuốc trên bệnh nhân 60

Bảng 3.14: Tóm tắt đặc điểm lấy mẫu 61

Bảng 3.15: Kết quả khi khớp dữ liệu nồng độ thuốc – thời gian với mô hình 62

Bảng 3.16: Kết quả khớp dữ liệu với mô hình 2 ngăn, các thông số phân bố chuẩn 63

Bảng 3.17: Kết quả đánh giá các mô hình mô tả sai số dự đoán 63

Bảng 3.18: Các thông số quần thể ước tính từ mô hình cơ bản 64

Bảng 3.19: Kết quả đánh giá các chỉ số phản ánh chức năng thận 66

Bảng 3.20: Kết quả kiểm tra tính cộng tuyến của các cặp yếu tố liên tục 66

Bảng 3.21: Kết quả kiểm tra tính cộng tuyến của các yếu tố liên tục – phân hạng 66

Bảng 3.22: Kết quả khi thêm các yếu tố dự đoán vào mô hình 67

Bảng 3.23: Các thông số quần thể ước tính từ mô hình cuối cùng 68

DANH MỤC HÌNH VẼ

Hình 2.1 Tóm tắt quy trình nghiên cứu 34

Hình 2.2 Các bước xây dựng mô hình có yếu tố dự đoán 37

Hình 3.1 Quy trình lựa chọn và loại trừ nghiên cứu 40

Hình 3.2 Diễn biến nồng độ thuốc – thời gian của 113 mẫu máu 62

Hình 3.3 Biểu đồ biểu diễn Cobs theo Cpoppred (bên trái) và Cindpred (bên phải) 64

Hình 3.4 Biểu đồ theo thời gian, theo nồng độ dự đoán và biểu đồ phân bố của PWRES, IWRES, NPDE 65

Hình 3.5 Biểu đồ Visual predictive check (VPC) 65

Hình 3.6 Biểu đồ biểu diễn nồng độ quan sát theo nồng độ dự đoán bởi thông số quần thể (bên trái) và bởi thông số cá thể (bên phải) 69

Hình 3.7 Biểu đồ theo thời gian, theo nồng độ dự đoán và biểu đồ phân bố của PWRES, IWRES, NPDE 70

Hình 3.8 Biểu đồ Visual predictive check (VPC) 70

Hình 4.1 Tương quan độ thanh thải creatinin và độ thanh thải meropenem 100

ĐẶT VẤN ĐỀ

Meropenem là kháng sinh có hoạt phổ rộng, hiện nay được coi là kháng sinh dự trữ trong điều trị các nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn do các chủng vi khuẩn đa kháng [20], [71], [95] Quần thể bệnh nhân đích của meropenem thường là các bệnh nhân nặng,

đa bệnh lý Ở các bệnh nhân này, đặc tính dược động học của thuốc, đặc biệt của kháng sinh thân nước như meropenem thường biến đổi và có thể dao động nhiều giữa các bệnh nhân, thậm chí biến đổi trên chính bệnh nhân trong quá trình điều trị Hậu quả của sự biến đổi này là bệnh nhân có thể giảm phơi nhiễm với thuốc, không đạt được nồng độ điều trị tối ưu, giảm hiệu quả lâm sàng, đặc biệt là làm tăng khả năng xuất hiện các chủng vi khuẩn đề kháng thuốc [18], [19], [94], [111], [119] Các nghiên cứu dược động học có thể tiến hành trên chính quần thể bệnh nhân đích sẽ giúp chỉ ra chính xác xu hướng và mức độ biến đổi của dược động học meropenem Đây cũng sẽ là căn cứ tốt nhất để thiết kế được chế độ liều thực sự tối ưu, đặc biệt khi tích hợp được các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng có thể lý giải cho sự biến đổi này

Dược động học quần thể (population pharmacokinetics) là môn khoa học nghiên cứu về nguồn gốc của sự biến thiên nồng độ thuốc giữa các cá thể thuộc quần thể đích điều trị của thuốc nghiên cứu [4], [6], [61] Trên thế giới, nghiên cứu dược động học quần thể của kháng sinh meropenem trên đối tượng trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ của nhóm tác giả Parker và cộng sự, năm 1995 đã mở đầu cho một loạt các nghiên cứu dược động học quần thể sau này của kháng sinh meropenem [110] Kết quả của một số nghiên cứu dược động học truyền thống cũng như dược động học quần thể đã chỉ ra sự dao động dược động học meropenem tương đối lớn giữa các đối tượng bệnh nhân đặc thù khác nhau [52], [93], [105], [116], [130], [140]. Cho tới nay vẫn chưa có nghiên cứu dược động học quần thể nói chung, dược động học quần thể meropenem nói riêng nào được thực hiện trên đối tượng bệnh nhân Việt Nam Xây dựng được một mô hình dược động học quần thể trên các bệnh nhân Việt Nam sẽ giúp phản ánh chính xác dược động học của thuốc cũng như có thể chỉ ra được các yếu tố ảnh hưởng tới sự dao động dược động học giữa các cá thể

Nghiên cứu của chúng tôi được tiến hành trong bối cảnh đã có nhiều mô hình dược động học quần thể được thiết lập trước đó đồng thời đã có sẵn nhiều phần mềm hỗ

trợ tối ưu hóa thiết kế nghiên cứu dược động học/dược lực học quần thể [49], [96], [107], [117], [134] Thông số đầu vào các phần mềm tối ưu hóa là các thông tin dược động học

về số ngăn mô hình, các thông số, mức dao động giữa các thông số, các biểu thức mô tả

sự dao động này cũng như biểu thức mô tả sai số dự đoán của mô hình Các thông số nhập đầu vào càng sát với quần thể bệnh nhân nghiên cứu, chương trình lấy mẫu thiết

kế sẽ càng tối ưu và phản ánh tốt dược động học của thuốc Do vậy, một tổng quan hệ thống tất cả các nghiên cứu dược động học quần thể của meropenem không chỉ giúp mang lại một cái nhìn toàn diện về tất cả các mô hình đã được xây dựng và các phương pháp đã áp dụng để xây dựng được mô hình này, mà đây còn là một cơ sở quan trọng để

có thể giúp thiết kế được chương trình lấy mẫu phù hợp trong nghiên cứu Biết được các yếu tố dự đoán đã được chỉ ra ảnh hưởng đáng kể tới các thông số dược động học của thuốc không chỉ giúp chúng tôi trong thiết kế thu thập thông tin phù hợp mà còn giúp tránh phải phân tích một số yếu tố dự đoán một cách không cần thiết

Vì vậy, để có được cái nhìn tổng quát về các mô hình dược động học quần thể của meropenem đã được xây dựng trên thế giới và xây dựng được mô hình dược động học quần thể của thuốc trên chính đối tượng bệnh nhân Việt Nam, chúng tôi tiến hành

nghiên cứu “Xây dựng mô hình dược động học quần thể của kháng sinh meropenem trên

các bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ” với hai mục tiêu sau:

1 Tổng quan hệ thống được các nghiên cứu dược động học quần thể của kháng sinh meropenem

2 Xây dựng được mô hình dược động học quần thể của kháng sinh meropenem trên các bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về phương pháp dược động học quần thể

1.1.1 Khái quát về dược động học quần thể

Dược động học quần thể là mơn khoa học nghiên cứu về nguồn gốc của sự biến thiên nồng độ thuốc giữa các cá thể thuộc quần thể đích điều trị liều của thuốc nghiên cứu [4], [6], [61]

Mơ hình hĩa bằng dược động học quần thể khơng phải là một phương pháp mới

mà thực ra đã được xây dựng và phát triển từ những năm 1972 bởi nhĩm nghiên cứu Sheiner và cộng sự [91], [98]

Trước đây, các thơng số quần thể được ước tính chủ yếu thơng qua hai phương pháp, gọi là dược động học truyền thống Thứ nhất là phương pháp “nạve pooled

approach” (tạm dịch là gộp dữ liệu thơ), trong đĩ tất cả dữ liệu nồng độ thuốc trong máu

của bệnh nhân được gộp lại để khớp mơ hình dược động học Nhược điểm của phương pháp gộp dữ liệu thơ là khơng chỉ ra và lý giải được sự dao động về dược động học giữa các cá thể cũng như mối liên hệ giữa các thơng số này với các đặc điểm bệnh nhân [6], [43] Thứ hai là phương pháp “two-stage approach” (tạm dịch là tiếp cận hai giai đoạn) Trong giai đoạn đầu tiên, các thơng số dược động học cá thể sẽ được ước tính dựa trên

dữ liệu thu được từ chương trình lấy mẫu đầy đủ Sau đĩ, trong giai đoạn thứ hai, thơng

số quần thể sẽ được ước tính thơng qua thơng kê mơ tả trung bình và độ lệch chuẩn của các thơng số cá thể trên Trong giai đoạn thứ hai này, mối liên hệ giữa đặc điểm bệnh nhân – các thơng số dược động học cũng cĩ thể được thiết lập thơng qua các kĩ thuật hồi quy [6], [43]

Phương pháp này cĩ một số hạn chế Thứ nhất, để cĩ thể ước tính thơng số cho từng cá thể, dược động học truyền thống thường áp dụng các chương trình lấy mẫu đầy

đủ với số mẫu lớn trên mỗi bệnh nhân Chính vì số mẫu lớn trên mỗi bệnh nhân này mà các quần thể đặc biệt như trẻ em, người cao tuổi, bệnh nhân ung thư, bệnh nhân AIDS hay bệnh nhân nặng khơng phải đối tượng hướng đến của dược động học truyền thống Cũng chính vì yêu cầu chương trình lấy mẫu đầy đủ, mà các thơng số bị ước tính sẽ sai lệch đi nếu vì một lý do nào đĩ mất mẫu Thứ hai, thiết kế nghiên cứu dược động học truyền thống thường nghiêm ngặt với tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ chặt chẽ nhằm hạn

chế sự khác biệt quá mức dược động học giữa các cá thể Trong khi đó trên thực tế lâm sàng, sự khác biệt về dược động học giữa các cá thể là tất yếu thậm chí khác biệt đáng

kể Vì thế việc thiết kế quá nghiệm ngặt lại là một yếu điểm của nghiên cứu dược động học truyền thống trong việc phản ánh thực sự đặc điểm dược động học trên quần thể bệnh nhân đích mà thuốc hướng tới [6], [23], [45] Phương pháp này cũng thường ước tính phương sai quá mức một cách hệ thống mặc dù ước tính trung bình khá tốt Cùng trục tiếp cận hai giai đoạn này, phương pháp tiếp cận hai giai đoạn toàn thể (global two-stage approach) và tiếp cận Bayesian hai giai đoạn lặp lại (Iterative two-stage Bayesian approaches – IT2B) cũng đã được phát triển nhằm cải thiện một số hạn chế của phương pháp hai giai đoạn [3], [6], [43], [98], [115]

Sau đó, phương pháp dược động học quần thể (population pharmacokinetics) phát triển bởi tác giả Sheiner và cộng sự, năm 1972 đã khắc phục được các vấn đề trên Mục đích ban đầu khi nhóm tác giả phát triển phương pháp này là nhằm xử lý các dữ liệu dược động học với chương trình lấy mẫu không đầy đủ (sparse data) thu thập từ quá trình theo dõi thuốc trong điều trị [91] Tuy nhiên ngay sau đó, phương pháp này đã được mở rộng ra nhằm mô hình hóa dược động học – dược lực học quần thể và trở thành một công cụ quan trọng trong nghiên cứu phát triển thuốc Một trong những công cụ được áp dụng phổ biến nhất trong dược động học quần thể đó là phương pháp NLMEM (nonlinear mixed effects model, tạm dịch là mô hình hóa ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính) Đây cũng là phương pháp được đề cập xuyên suốt trong tổng quan này

Một số đặc điểm của dược động học quần thể đồng thời cũng là ưu điểm so với dược động học truyền thống bao gồm [6], [23], [45], [122]:

Một là, về đối tượng nghiên cứu:

- Tập trung hơn vào quần thể bệnh nhân đích thực tế dùng thuốc trên lâm sàng vì vậy sẽ phản ánh chính xác hơn dược động học của thuốc trên bệnh nhân thực sự dùng thuốc, so với dược động học truyền thống nói chung [6], [23], [124]

Hai là, về thiết kế nghiên cứu:

- Thiết kế dùng thuốc và lấy mẫu linh hoạt, không quá chặt chẽ và nghiêm ngặt [23], [45] Các mẫu đều có thể được thu thập và được phân tích dù bệnh nhân dùng các mức liều khác nhau, ở những thời điểm khác nhau cho tiện lợi

- Số lượng mẫu lấy mỗi bệnh nhân trong dược động học quần thể cũng thường ít hơn, do vậy có thể nghiên cứu trên các nhóm quần thể như trẻ sơ sinh, bệnh nhân nặng, bệnh nhân AIDS, bệnh nhân ung thư - các đối tượng mà thường không thể lấy quá nhiều mẫu do các vấn đề liên quan đến đạo đức và y tế [6], [23], [45], [122]

Ba là, về phân tích số liệu:

- Dược động học quần thể phân tích được cả dữ liệu từ chương trình lấy mẫu đầy

đủ (rich data) và chương trình lấy mẫu không đầy đủ (sparse data) [45], [75]

- Uớc tính thông số quần thể, thông số cá thể, dao động cá thể và phương sai chính xác hơn Phương pháp cũng giúp đo lường tính chính xác của thông số thông qua ước lượng sai số chuẩn [45], [122]

- Đo lường và lý giải được sự khác biệt dược động học giữa các cá thể Thoạt đầu, thuật ngữ “quần thể” có thể gây hiểu nhầm rằng các đặc tính cá thể không được tính đến Tuy nhiên, dữ liệu cá thể có vai trò quan trọng, thể hiện trong phân tích ảnh hưởng của yếu tố thuộc về đặc điểm nhân khẩu học, bệnh lý, thuốc và can thiệp đi kèm (được gọi là các yếu tố dự đoán – covariates) tới dược động học của thuốc [45], [75]

- Ước lượng được mức dao động của cá thể theo thời gian [45], [75]

- Ước lượng được mức độ dao động giữa các cá thể không giải thích được bởi các yếu tố dự đoán trong quần thể nghiên cứu [45]

- Ước tính tốt hơn mức độ khác biệt giữa nồng độ thuốc quan sát và nồng độ thuốc

dự đoán bởi các thông số trong mô hình, hay gọi là sai số dự đoán (residual error) Sai

số này thường liên quan đến các yếu tố như: sai số phân tích, sai số về thời gian, sai số

đo lường, sai sót trong tuân thủ, sai số do tính thiếu đặc hiệu của mô hình và một số nguồn sai số chưa rõ khác [122]

Bên cạnh các ưu điểm trên, dược động học quần thể cũng có một số hạn chế như: phân tích thống kê phức tạp, xây dựng mô hình tốn nhiều thời gian và công sức, cần có

kĩ năng và đào tạo trong phiên giải kết quả [45]

Bảng 1.1 dưới đây tóm tắt các ưu, nhược điểm nổi bật của dược động học truyền thống và dược động học quần thể [23], [32]

Bảng 1.1: Ưu và nhược điểm của dược động học truyền thống và quần thể

Dược động học truyền thống Dược động học quần thể

Ưu

điểm

• Thường cần số lượng đối tượng khá

ít

• Thiết kế lấy mẫu thường cố định,

giống nhau ở tất cả đối tượng

• Thống kê quen thuộc, tính toán đơn

• Tiết kiệm chi phí hơn

• Phân biệt được khác biệt giữa các cá thể, khác biệt trong cá thể theo thời gian và sai số dự đoán của mô hình

• Thường không theo dõi và lượng

hóa được ảnh hưởng của yếu tố dự đoán (covariate) tới dược động học

• Số lượng bệnh nhân lớn hơn

1.1.2 Phương pháp mô hình hóa dược động học quần thể ảnh hưởng hỗn hợp phi

tuyến tính (NLMEM)

1.1.2.1 Thuật ngữ mô hình hóa ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính

Phương pháp NLMEM (non-linear mixed effects model) là phương pháp đã được

áp dụng rất nhiều trong các nghiên cứu dược động học quần thể Đây cũng chính là phương pháp cốt lõi trong nhiều phần mềm sử dụng phổ biến hiện nay

Thuật ngữ phi tuyến tính (non-linear) trong phương pháp muốn chỉ đến mối liên quan giữa biến phụ thuộc và biến độc lập là mối quan hệ không tuyến tính

Thuật ngữ ảnh hưởng hỗn hợp (mixed effects) bao gồm hai loại thông số cấu thành nên

mô hình, đó là thông số ảnh hưởng cố định (fixed effects parameter) và thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên (random effects parameter) [91], [132], [144]

+) Fixed effects parameter (tạm dịch là thông số ảnh hưởng cố định) là trị số

thông số dược động học quần thể, được kí hiệu là theta () Theta () có giá trị như nhau

+) Random effects parameter (hay random variability, random error tạm dịch là

thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên) bao gồm thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên ở cấp độ thông

số () và thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên ở cấp độ quan sát ()

Thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên ở cấp độ thông số giúp mô tả hai mức độ khác biệt:

i) Khác biệt thông số dược động học giữa các cá thể (interindividual

variability hoặc between-subject variability) Đây là mức độ khác biệt của các thông số cá thể so với thông số chung của quần thể Sự khác biệt này bản chất là do sự khác biệt sinh lý, bệnh lý giữa các cá thể

ii) Khác biệt thông số theo thời gian trong mỗi cá thể (interoccasion

variability, between occasion variability)

Thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên ở cấp độ quan sát, hay còn gọi là sai số dự đoán hoặc nhiễu Thông số này mô tả sự khác biệt giữa nồng độ mô hình dự đoán và nồng độ quan sát thực Sai số ngẫu nhiên này có thể do một số yếu tố như sai lệch trong đo lường, ghi chép nồng độ, thời gian; sai số định lượng; hoặc các yếu tố khác trong đó có tính thiếu đặc hiệu của mô hình Các thuật ngữ khác được dùng để chỉ sự khác biệt này là: intraindividual, within-subject variability, residual intraindividual [132]

1.1.2.2 Các cấu thành của mô hình dược động học quần thể

Mô hình dược động học quần thể ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính gồm có ba

mô hình con, hay còn gọi là sub-model [144] Tương ứng với ba mô hình này cũng là các bước chính trong xây dựng mô hình dược động học quần thể

Sub-model 1: Mô hình dược động học cấu trúc (structural sub-model)

Mô hình dược động học cấu trúc đặc trưng bằng số ngăn, số bậc và các thông số dược động học tương ứng như độ thanh thải, thể tích phân bố Xây dựng mô hình dược động học cấu trúc cũng chính là bước đầu tiên trong xây dựng mô hình dược động học quần thể Trong đó, dữ liệu nồng độ thuốc – thời gian lần lượt được khớp với các mô hình nhằm tìm ra mô hình khớp dữ liệu tốt nhất Các thông số dược động học quần thể

và thông số cá thể sẽ được ước tính và đặc trưng cho mô hình cấu trúc này

Sub-model 2: Mô hình thống kê (Statistical sub-model)

Mô hình thống kê giúp mô tả ảnh hưởng ngẫu nhiên (random effects) bao gồm: dao động thông số giữa các cá thể, dao động thông số trong mỗi cá thể theo thời gian,

và sai số dự đoán của mô hình

i) Mô hình mô tả dao động thông số giữa các cá thể hay mô tả đặc tính phân

bố của thông số:

Sau khi lựa chọn được mô hình dược động học cấu trúc tốt nhất trong các mô hình được khớp, các thông số quần thể cũng như thông số cho riêng từng cá thể sẽ được ước tính Các thông số cá thể thông thường sẽ không bằng thông số quần thể do liên quan đến sự khác biệt sinh lý, bệnh lý Vì vậy mô hình mô tả sự dao động thông số này

sẽ được thiết lập Thông số ngẫu nhiên giúp mô tả sự dao động giữa Pi (thông số P của

cá thể thứ i) và Ppop (thông số điển hình của quần thể) được gọi là ղ Biến này đặc trưng cho từng thông số của từng cá thể, được giả định có trung bình là 0 và phân bố chuẩn với phương sai ɷ2 Một số biểu thức có thể mô tả sự khác biệt này như: mô hình cộng (thể hiện các thông số phân bố chuẩn), mô hình mũ (thể hiện các thông số phân bố log chuẩn) hay mô hình tỉ lệ [70], [132] Các biểu thức giữa Pi và Ppop như sau:

- Mô hình cộng (Additive model): Pi = Ppop + ղi

- Mô hình tỉ lệ (Constant coefficient of variation (CCV) hoặc Proportional

model): Pi = Ppop x (1 + ղi)

- Mô hình mũ (Exponential model): Pi = P x exp(ղi)

ii) Mô hình mô tả dao động thông số trong mỗi cá thể theo thời gian:

Các thông số dược động học không chỉ khác biệt giữa các cá thể, mà còn có thể khác biệt trong mỗi cá thể theo thời gian Sự dao động này sẽ được mô tả tích hợp vào

mô hình mô tả dao động thông số giữa các cá thể [144] Biểu thức có thể mô tả dao động của thông số P của cá thể i, tại thời điểm k có thể được biểu diễn như sau:

Pik = Ppop + ղi + ik với  là biến đặc trưng cho dao động thông số của cá thể theo thời gian

iii) Sai số dự đoán của mô hình:

Sử dụng thông số dược động học quần thể, các thông số dược động học cá thể và các phương trình toán học của mô hình vừa xây dựng, áp các thời điểm lấy mẫu thực sẽ

thu được các trị số nồng độ, được gọi là nồng độ dự đoán của mô hình Nồng độ dự đoán của mô hình có hai loại: nồng độ dự đoán bởi các thông số quần thể, và nồng độ dự đoán bởi các thông số cá thể

Nồng độ quan sát thực và nồng độ dự đoán bởi mô hình thường không bao giờ trùng khít nhau Hai lý do chính dẫn tới điều này đó là: thứ nhất, do mô hình được xây dựng cho quần thể chứ không phải cho bất cứ cá thể nào, và luôn tồn tại sự khác biệt giữa các cá thể; thứ hai, do sai số về định lượng, đo lường và một số sai số chưa rõ khác [132] Vì vậy, các biểu thức thống kê cũng sẽ được thiết lập để mô tả mối liên quan giữa hai trị số nồng độ này Thông số ngẫu nhiên giúp mô tả sự dao động giữa nồng độ dự đoán bởi thông số cá thể (Cpred) và nồng độ quan sát (Cobs) là epsilon (ε) Biến này đặc trưng cho từng quan sát của từng cá thể, giả định phân bố chuẩn với trung bình 0 và phương sai σ2.

Một số biểu thức có thể mô tả sự khác biệt này bao gồm [70], [85]:

- Mô hình cộng (Additive residual error model): Cobs = Cpred + ε

- Mô hình tỉ lệ (Constant coefficient of variation residual error model): Cobs =

Cpred + Cpred x ε

- Mô hình kết hợp số dư cộng tỉ lệ (Additive plus CCV model hoặc Additive and

Proportional model): Cobs = Cpred + Cpred x ε1 + ε2

- Mô hình mũ hoặc log hóa (Exponential model hoặc log-error model):

LOG(Cobs)= LOG(Cpred ) + ε1

Sub-model 3: Mô hình có yếu tố dự đoán (covariate sub-model)

Yếu tố dự đoán (covariate) là các yếu tố có thể ảnh hưởng tới sự khác biệt các thông số dược động học giữa các cá thể Các yếu tố dự đoán có thể là yếu tố thuộc về nhân khẩu học, lâm sàng, cận lâm sàng và các can thiệp điều trị trên bệnh nhân mà được cho rằng có khả năng ảnh hưởng tới dược động học thuốc

Ba mục đích chính của việc xây dựng mô hình có yếu tố dự đoán là: i) giải thích

sự dao động ngẫu nhiên của các thông số giữa các cá thể; ii) hiểu được nguyên nhân của

sự dao động, từ đó có thể áp dụng thiết lập liều, hiệu chỉnh liều cho những nhóm đối tượng bệnh nhân đặc thù; iii) cải thiện đặc tính dự đoán (predictive performance) của

mô hình, không chỉ với dữ liệu bệnh nhân được phân tích, mà còn cải thiện được tính

dự đoán cho các mô phỏng sau này và các quần thể bệnh nhân khác [91]

Phương pháp được áp dụng nhiều trong việc tích hợp các yếu tố dự đoán vào xây dựng mô hình dược động học quần thể là phương pháp stepwise với hai bước chính là forward addition (hoặc forward inclusion) và backward elimination (hoặc backward exclusion), tương ứng với đó các yếu tố dự đoán lần lượt được đưa vào và loại bỏ khỏi

mô hình Test Likelihood Ratio và chỉ số OFV (-2LL) là căn cứ để ra quyết định giữ

hoặc loại bỏ một yếu tố dự đoán [144] Bên cạnh đó, có một số phương pháp khác áp dụng bao gồm: WAM algorithm, genetic algorithm, full covariate models [70]

Tùy thuộc vào loại yếu tố dự đoán mà các biểu thức mô tả mối liên quan giữa yếu tố dự đoán và thông số sẽ có dạng khác nhau [91], [144]

1.1.2.3 Căn cứ lựa chọn và thẩm định lại mô hình dược động học quần thể

❖ Căn cứ thống kê

Căn cứ lựa chọn mô hình dược động học xuất phát từ bản chất phương pháp sử dụng để ước tính các thông số Cách ước tính thông số phổ biến nhất trong mô hình hóa dược động học ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (NLMEM) là maximum likelihood (tạm dịch là tối đa hóa xác suất) Thuật ngữ “likelihood” chỉ khả năng/xác suất mà mà các nồng độ quan sát được mô tả chính xác bởi mô hình được khớp [132] Kí hiệu xác suất này là L, Y là nồng độ thuốc đo lường (nồng độ quan sát), Ŷ là nồng độ thuốc dự đoán bởi mô hình cho quan sát tương ứng, 2 là phương sai sai số dự đoán của mô hình,

n là số quan sát, trị số L và -2LL (-2log likelihood) được tính theo phương trình sau:

Tối đa hóa xác suất đồng thời với tối thiểu hóa -2LL Chỉ số -2LL càng thấp, mô hình khớp dữ liệu càng tốt, hay nói cách khác mô hình càng có tính dự đoán tốt [132], [144] Trị số -2LL còn được gọi là OFV (objective function value)

Xuất phát từ trị số -2LL, hai chỉ số thống kê khác là AIC (Akaike information criterion) và BIC (Bayesian information criterion) cũng được sử dụng trong đánh giá

các mô hình Gọi Np là số thông số của mô hình, N là số lượng quan sát; biểu thức tính AIC, BIC lần lượt là:

Hai chỉ số AIC và BIC khác -2LL ở điểm hai chỉ số này có tính đến số thông số của mô hình và số quan sát (với BIC) Chỉ số -2LL có khả năng ước tính quá cao khả năng khớp của mô hình do chỉ số này thường giảm khi các mô hình phức tạp hơn và nhiều thông số hơn [98]

Vì vậy AIC, BIC được cho là phù hợp hơn để so sánh các mô hình cấu trúc hơn (structural model) hoặc so sánh các mô hình không lồng nhau (non-nested model) do trong biểu thức có tính đến các thông số [98] Dù kết quả chênh lệch -2LL giữa hai mô hình không lồng nhau không có ý nghĩa thống kê thì chỉ số chênh lệch AIC cũng có thể được sử dụng để so sánh [144]

Như vậy, OFV (hay -2LL), AIC và BIC là 3 thông số thống kê chính được sử dụng trong khớp mô hình Ý nghĩa của trị số BIC như sau: BIC > 10 – bằng chứng rất mạnh mẽ ủng hộ mô hình có BIC thấp hơn, 6 – 10: bằng chứng mạnh, 2 – 10 bằng chứng ủng hộ, 0 – 2: bằng chứng yếu Sự giảm BIC ít nhất bằng 2 được coi là ngưỡng phù hợp

để quyết định lựa chọn mô hình có BIC thấp hơn Trị số AIC càng thấp, mô hình khớp

dữ liệu càng tốt [98] Chỉ số BIC được cho là phù hợp hơn nếu dữ liệu hạn chế [98]

Trong đánh giá các yếu tố dự đoán, mô hình thêm yếu tố dự đoán và mô hình cơ bản trước đó sẽ được so sánh nhằm xác định xem liệu yếu tố dự đoán có ý nghĩa để giải thích sự dao động của thông số tương ứng hay không Test thống kê sử dụng đó là Likelihood Ratio [70] Hai mô hình lồng nhau (nested model), trong đó mô hình chứa yếu tố dự đoán quan tâm là mô hình “full”, mô hình trước đó khi chưa thêm yếu tố dự đoán quan tâm là “reduced” sẽ được so sánh Trị số được so sánh giữa hai mô hình đó

là tỉ số Likelihood (Lfull/Lreduced) hoặc so sánh giữa 2LLfull và 2LLreduced Phân bố của 2Log (Lfull//Lreduced) = -2LLfull – (-2LLreduced) tuân theo phân bố chi bình phương, với bậc

-tự do của phân bố chính là sự chênh lệch số lượng thông số giữa hai mô hình Tùy số thông số chênh lệch giữa hai mô hình là bao nhiêu mà mức chênh lệch -2LL= -2LLfull

-(-2LLreduced) có ý nghĩa thống kê sẽ khác nhau Bảng 1.2 dưới đây tóm tắt trị số -2LL hay cũng chính là OFV tối thiểu cần có để đạt được ý nghĩa thống kê tương ứng với các bậc tự do khác nhau

Test Likelihood Ratio cũng có vai trò giúp xác định tính ý nghĩa thống kê của các thông số mô hình Các chỉ số AIC, BIC cũng có thể được so sánh trong đánh giá yếu tố

- Các chỉ số liên quan đến dự đoán nồng độ quan sát: sai số dự đoán (prediction error, PE), sai số dự đoán trung bình (mean prediction error, MPE hay mean error, ME), trung bình tổng bình phương sai số dự đoán (mean squared error, MSE), căn bậc hai tổng bình phương sai số dự đoán (root mean square error, RMSE)

Công thức tính các chỉ số này như sau:

❖ Thẩm định mô hình

Thẩm định mô hình (model evaluation, model qualification, model validation) chính là đánh giá tính dự đoán của mô hình bao gồm đánh giá mô hình và các thông số ước tính của nó [6] Các phương pháp chính để thẩm định mô hình, với mức chất lượng tăng dần bao gồm: thẩm định nội cơ bản, thẩm định nội nâng cao và thẩm định ngoại [6], [29], [32], [44], [70], [125], [129], [144]

Các biểu đồ đánh giá tính khớp mô hình (Goodness-of-fit) là bước đầu tiên và cơ bản trong thẩm định mô hình Các biểu đồ chủ yếu trong đánh giá tính khớp tốt của mô hình là các biểu đồ dựa trên dữ liệu nồng độ, bao gồm:

- Biểu đồ khớp cá thể (individual fits) trong đó thể hiện tính khớp của các nồng độ quan sát với đường cong nồng độ - thời gian dựng lên dựa trên thông số quần thể và thông số cá thể

- Biểu đồ nồng độ quan sát – nồng độ dự đoán biểu diễn mối tương quan giữa nồng

độ quan sát thực và nồng độ dự đoán bởi thông số quần thể và thông số cá thể

- Biểu đồ sai số dự đoán biểu diễn sai số dự đoán bởi thông số quần thể có trọng

số, sai số dự đoán bởi thông số cá thể có trọng số theo thời gian và theo nồng độ dự đoán Mức độ lớn của sai số dự đoán phụ thuộc vào thang đo lường, vì vậy hiệu chỉnh sai số dự đoán theo độ lệch chuẩn giúp nhìn nhận được tính khớp của mô hình WRES

lý tưởng sẽ tuân theo phân bố chuẩn, với trung bình bằng 0 và tốt nhất là dao động trong khoảng -2 đến + 2SD Đây là khoảng phân vị thứ 5th và 95th của phân bố chuẩn WRES được chia thành hai loại là PWRES và IWRES Sự lệch một cách hệ thống WRES theo thời gian chỉ ra mô hình cấu trúc cơ bản chưa tối ưu và sai lệch WRES một cách hệ thống theo nồng độ dự đoán chỉ ra mô hình thống kê sai số dự đoán chưa tối ưu [98]

Phân loại các phương pháp thẩm định mô hình được trình bày trong bảng 1.3 dưới đây

Bảng 1.3: Các phương pháp thẩm định mô hình dược động học quần thể Thẩm định nội cơ bản

1 Vẽ biểu đồ đánh giá tính khớp mô hình (Goodness-of-fit)

2 Data splitting: Ngẫu nhiên chia dữ liệu thành hai phần trong đó một phần dữ liệu

dùng để xây dựng mô hình, và một phần dữ liệu dùng để thẩm định lại mô hình cuối

cùng

3 Kĩ thuật tái lấy mẫu (resampling techniques)

Kĩ thuật Bootstrap, jack-knife: Tái lấy mẫu một lượng lớn dữ liệu Khoảng tin cậy 95% của các thông số này được so sánh thông số ước tính từ mô hình cuối cùng Cross-validation: Là kĩ thuật data splitting lặp lại giúp đánh giá tính tin cậy của mô hình cuối cùng và khả năng dự đoán dữ liệu của mô hình này Dữ liệu ngẫu nhiên chia thành (n) phần bằng nhau Ước tính thông số của mô hình trên (n-1) phần và thông số này được dùng để dự đoán dữ liệu của phần còn lại Quá trình này lặp lại (n) lần để đánh giá tính dự đoán với toàn bộ dữ liệu

4.Case deletion diagnosis:

Loại bỏ bệnh nhân và khớp mô hình xây dựng với bệnh nhân này nhằm mục đích phát hiện các cá thể có thể ảnh hưởng tới mô hình [129]

Thẩm định nội nâng cao dựa trên mô phỏng

5 VPC (visual predictive checks): So sánh nồng độ quan sát và các khoảng phân vị

của nồng độ dự đoán từ quần thể bệnh nhân mô phỏng

6 NPC (numerical predictive checks) : So sánh phân bố tích lũy thực (empirical

cumulative distribution function) của các nồng độ quan sát và phân bố tích lũy theo

lý thuyết thu được từ mô phỏng

7 NPDE (normalized predictions distribution error): Biểu đồ biểu diễn phân bố thực

và phân bố theo lý thuyết dựa trên dữ liệu mô phỏng của của số dư trọng số

Thẩm định ngoại

7 Sử dụng mô hình cuối cùng để thẩm định dữ liệu ngoại (dữ liệu từ nghiên cứu khác)

1.2 Tổng quan về dược động học kháng sinh meropenem

Theo hướng dẫn của FDA về Dược động học quần thể (1999); trước khi tiến hành một nghiên cứu dược động học quần thể cần đảm bảo đã biết rõ các đặc điểm dược động học cơ bản của thuốc trên người cũng như mô hình dược động học cơ bản của thuốc [6]

Đó là bởi vì các dữ liệu từ chương trình lấy mẫu không đầy đủ trong dược động học quần thể có thể sẽ cung cấp không đủ thông tin để phân biệt được giữa các mô hình dược động học Dược động học quần thể là một công cụ hữu ích trong việc phát hiện và đánh giá mức độ ảnh hưởng của các yếu tố có thể dẫn tới sự dao động của thuốc giữa các cá thể Vì vậy, biết trước một số yếu tố thuộc sinh, bệnh lý và điều trị có thể ảnh hưởng tới dược động học của thuốc sẽ giúp thiết kế thu thập dữ liệu phù hợp trong nghiên cứu dược động học quần thể Phương pháp định lượng đủ độ nhạy và đặc hiệu cao có sẵn với thuốc quan tâm cũng là điều kiện tiền đề để việc thực hiện một nghiên cứu dược động học quần thể là khả thi [6]

Ở Việt Nam, Bộ Môn Hóa Phân tích – trường Đại học Dược Hà Nội đã xây dựng, thẩm định và công bố phương pháp định lượng đồng thời ba kháng sinh carbapenem trong huyết tương người Có sẵn phương pháp định lượng có đủ độ nhạy và độ đặc hiệu

là một thuận lợi để triển khai các nghiên cứu dược động học quần thể của kháng sinh meropenem ở Việt Nam

Trong phần tổng quan này, các đặc điểm dược động học cơ bản của meropenem trên đối tượng tình nguyện khỏe mạnh và một số tình trạng bệnh lý sẽ được tóm tắt Bên cạnh đó, tổng quan cũng tóm tắt một số yếu tố sinh lý, bệnh lý và can thiệp điều trị mà

có thể ảnh hưởng tới dược động học của kháng sinh thân nước như meropenem

1.2.1 Dược động học meropenem trên đối tượng người tình nguyện khỏe mạnh

1.2.1.1 Quá trình dược động học của meropenem

do tốc độ hấp thu vào tuần hoàn chung chậm hơn chứ không phải do kéo dài nửa đời thải trừ thực sự

Sau khi truyền tĩnh mạch liều 500 mg, 1000 mg và 2000 mg trong 30 phút, nồng

độ thuốc tối đa trong máu đạt được và AUC tương ứng là 23, 49 và 115 μg/mL và 39,3; 62,3 và 153 μg.h/mL Truyền liều 500 mg và 1000 mg trong 5 phút, trị số nồng độ tối

đa thu được lần lượt là 52 và 112 μmol/mL [42] Một nghiên cứu khác trên đối tượng

khỏe mạnh cũng đã chỉ ra nồng độ đỉnh đạt được trong huyết tương khi dùng các liều

500 mg truyền 30 phút; 500 mg truyền 5 phút; 1000 mg truyền 30 phút, 1000 mg truyền

5 phút lần lượt là: 24,6±4,3; 52,2±9,9; 54,8±6,8; 112±22 mg/L [74] Sau khi truyền liều

500 mg trong 1 giờ, nồng độ đỉnh meropenem đạt được tại thời điểm 1 giờ (khi kết thúc truyền) là 23,35±2,23 mg/L Sau 8h, nồng độ giảm xuống chỉ còn 0,10 mg/L [1] Sau khi truyền meropenem liều 1000 mg trong 1 giờ, liều lặp lại, nồng độ đỉnh tại trạng thái cân bằng của thuốc đạt được là 44,0±2,6 mg/L [1]

❖ Phân bố:

Meropenem liên kết protein huyết tương thấp, xấp xỉ khoảng 2% [47], [97] Sự liên kết này độc lập với nồng độ thuốc [42] Thể tích phân bố của thuốc ở trạng thái cân bằng (Vss) khoảng 21 L, dao động 11 - 27 L [102] hay khoảng 12,5 – 20,7 L [97]

Điều này cho thấy thuốc phân bố chủ yếu vào khu vực ngoại bào – tương tự như phần lớn các kháng sinh β-lactam khác, trong đó có cả imipenem Thuốc thấm vào các

mô và dịch cơ thể tốt, bao gồm: phổi, dịch tiết phế quản, mật, dịch não tủy, da, mô phụ khoa, cơ, dịch tiết màng bụng [42] Thuốc phân bố rộng rãi tới phần lớn các cơ quan, trong đó nồng độ cao nhất đạt được ở thận, máu và nước tiểu [97] Nồng độ thuốc trong gan, phổi, da, đại tràng, tuyến tiền liệt, tuyến giáp, xấp xỉ khoảng một nửa nồng độ thuốc huyết thanh Tuy nhiên, nồng độ meropenem ở não và dịch não tủy khá thấp Meropenem có thể qua được hàng rào nhau thai của chuột, tuy nhiên nồng độ này thấp

và không đáng kể so với nồng độ trong máu mẹ [97]

❖ Chuyển hóa và thải trừ:

Meropenem là một kháng sinh carbapenem có nhóm β-methyl ở vị trí C số 1 Nhóm 1β-methyl này giúp meropenem tương đối ổn định với enzym dehydropeptidase-

1 (DHP-1) ở thận khi so sánh với các kháng sinh carbapenem khác Đây cũng chính là

điểm khác biệt lớn giữa meropenem và imipenem, trong đó imipenem phải dùng cùng cilastatin – một chất ức chế DHP-1; còn meropenem thì không [97]

Trong cơ thể, meropenem thải trừ thông qua cả chuyển hóa và bài tiết Meropenem chuyển hóa thông qua phản ứng thủy phân mở vòng β-lactam tạo chất chuyển hóa không có hoạt tính kháng khuẩn [42] Trên người khỏe mạnh, khoảng 70% (50 – 75%), có thể tới 83% thuốc thải trừ nguyên vẹn qua nước tiểu dạng còn hoạt tính [47], [97], [102] Phần còn lại cũng bài tiết qua thận nhưng ở dạng chất đã chuyển hóa

mở vòng β-lactam Thải trừ meropenem qua phân chỉ chiếm xấp xỉ 2% liều [97]

Một số nghiên cứu chỉ ra độ thanh thải qua thận của meropenem cao hơn độ thanh thải creatinin đáng kể Điều này chỉ ra rằng, thanh thải meropenem bao gồm cả bài tiết qua ống thận và lọc cầu thận [42], [83], [97], [102] Cơ chế tương tác của probenecid với meropenem liên quan đến cạnh tranh bài tiết tích cực qua ống thận cũng chỉ ra sự tồn tại con đường bài tiết qua ống thận của meropenem [102], [114]

Độ thanh thải của meropenem dao động trong khoảng từ 12 – 17 L/h [42], [101] Nửa đời thải trừ của thuốc khá thống nhất giữa các tài liệu là khoảng 1 giờ [102]

1.2.1.2 Mô hình và các thông số dược động học

Mô hình hai ngăn là mô hình đã được chỉ ra trong tờ thông tin sản phẩm của meropenem cũng như là mô hình đã được sử dụng ở phần lớn các nghiên cứu để khớp

dữ liệu nồng độ thuốc – thời gian và ước tính các thông số dược động học của meropenem [1], [38], [74], [78], [100], [102], [149]

Trong mô hình hai ngăn, các thông số dược động học đặc trưng để mô tả diễn biến nồng độ thuốc theo thời gian bao gồm: thể tích ngăn trung tâm (Vc), thể tích ngăn ngoại vi (Vp), độ thanh thải (CL), độ thanh thải giữa ngăn ngoại vi và ngăn trung tâm (Q) và một số thông số dược động học thứ cấp khác bao gồm: hằng số tốc độ thải trừ (ke), hằng số tốc độ phân bố thuốc từ ngăn trung tâm sang ngăn ngoại vi (kcp), hằng số tốc độ tái phân bố từ ngăn ngoại vi sang ngăn trung tâm (kpc), nửa đời phân bố (t1/2α), nửa đời thải trừ (t1/2β)

Ứng với mô hình hai ngăn này, các thông số tương ứng cũng đã được ước tính Trong một nghiên cứu meropenem đơn liều 500 mg, truyền 1 giờ, phân tích dược động học theo mô hình hai ngăn đã chỉ ra nửa đời phân bố (t1/2α), nửa đời thải trừ (t1/2β), độ

thanh thải toàn phần (Cltoàn phần), thể tích phân bố ở trạng thái cân bằng (Vss) lần lượt là: 0,21±0,04 giờ; 0,98±0,12 giờ; 14,5±1,6 L/h và 15,0±1,5 L [1] Phân tích dược động học theo mô hình hai ngăn đã chỉ ra sau khi dùng meropenem đa liều 500 mg, truyền 1 giờ, các trị số trên tương ứng lần lượt là 0,23±0,03 giờ; 0,97±0,08 giờ; 14,8±2,1 L/h và 15,7±0,4 L [1]

Bảng 1.4 dưới đây tóm tắt các thông số dược động học của meropenem trên đối tượng người tình nguyện khỏe mạnh được ghi nhận trong các nghiên cứu dược động học

và trong tờ thông tin sản phẩm

Bảng 1.4: Các thông số dược động học meropenem trên người khỏe mạnh

Nói chung, nửa đời thải trừ của meropenem thống nhất giữa các tài liệu là khoảng

1 giờ Thể tích phân bố ở trạng thái cân bằng khoảng 0,25 L/kg (11 – 27 L) Các nghiên cứu chỉ ra chỉ số này dao động xung quanh khoảng 14 - 22 (L) Độ thanh thải toàn phần của thuốc khoảng 12 – 17 L/h [42] Các nghiên cứu cũng chỉ ra chỉ số này dao động xung quanh khoảng 14 – 15 L/h

1.2.2 Dược động học meropenem trên các đối tượng đặc biệt

❖ Trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận

Với đặc tính thải trừ chủ yếu qua thận ở dạng còn hoạt tính, khi chức năng thận suy giảm, khả năng thải trừ của thuốc cũng giảm, kéo theo tăng tích lũy thuốc dạng còn hoạt tính trong cơ thể Mối liên quan tuyến tính giữa CLcr – chỉ số phản ánh tốc độ lọc

cầu thận và độ thanh thải meropenem, giữa CLcr và độ thanh thải qua thận của meropenem đã được ghi nhận trong y văn [82], [83], [137]

Trên bệnh nhân suy thận trung bình (Clcr 33 – 74 mL/phút), suy thận nặng (Clcr

4 – 23 mL/phút) và bệnh nhân lọc máu; AUC tăng lần lượt là 2, 4, 5 và 10 lần so với AUC trên đối tượng có chức năng thận bình thường (Clcr > 80 mL/phút) [44] Dạng chất chuyển hóa không hoạt tính kháng khuẩn cũng thải trừ chủ yếu qua thận nên trị số AUC của chất chuyển hóa này tăng đáng kể khi chức năng thận suy giảm Mặc dù có sự gia tăng tích lũy thuốc khi chức năng thận suy giảm, nguy cơ xảy ra các biến cố bất lợi như động kinh lại tương tự giữa các bệnh nhân suy thận và đối tượng có chức năng thận bình thường [102], [137]

Ở đối tượng người khỏe mạnh, độ thanh thải qua thận của meropenem cao hơn

so với tốc độ lọc cầu thận [11] Điều này chỉ ra rằng meropenem thải trừ qua thận thông qua cả lọc cầu thận và bài tiết qua ống thận Khi chức năng thận suy giảm, độ thanh thải qua thận của meropenem giảm dần, và con đường thải trừ không qua thận của meropenem có vai trò quan trọng hơn, đã được ghi nhận có thể tăng từ 20% ở nhóm chức năng thận GFR > 80 mL/phút tới 50% ở nhóm có GFR từ 5 đến 29 mL/phút trong nghiên cứu của Christensson và cộng sự, 1992 [27] Cơ chế chính liên quan đến thanh thải không qua thận của meropenem là thông qua chuyển hóa

Do thể tích phân bố thường không thay đổi và độ thanh thải suy giảm; nửa đời thải trừ của meropenem sẽ gia tăng [101] Nửa đời thải trừkhoảng 1 giờ ở người khỏe mạnh nhưng có thể kéo dài tới 6 - 9 giờ thậm chí tới 10 giờ trong suy thận giai đoạn cuối [82], [101] Nửa đời thải trừ (t1/2β) của chất chuyển hóa (ICI-213689) có thể kéo dài tới

24 giờ ở bệnh nhân có độ thanh thải 10 – 20 mL/phút [137]

Bảng 1.5 dưới đây tóm tắt lại các thông số dược động học của meropenem trên các bệnh nhân có các mức chức năng thận khác nhau

Bảng 1.5: Các thông số dược động học trên các mức chức năng thận

CL (L/h)

*Để trống: không có thông tin, T’: thời gian truyền

Meropenem cũng đã được nghiên cứu nhiều trên bệnh nhân có liệu pháp thay thế thận Do đặc tính thân nước, phân tử nhỏ, liên kết protein huyết tương thấp, meropenem thải trừ đáng kể thông qua lọc máu Ở các bệnh nhân lọc máu chu kì, độ thanh thải khác biệt đáng kể giữa giai đoạn có lọc máu và giai đoạn không lọc máu Độ thanh thải của meropenem có thể cao gấp 4 lần trong lọc máu (khoảng 4,74 L/h) so với trên bệnh nhân

vô niệu (1,2 L/h) [42], [101] Trong lọc máu, nửa đời thải trừ của meropenem giảm từ khoảng 6 – 9 giờ xuống còn 2 – 7 giờ Qua chỉ số này có thể thấy lọc máu đóng góp đáng kể vào thanh thải meropenem, vì vậy liều cần được hiệu chỉnh phù hợp để đảm bảo hiệu quả của kháng sinh

Các tờ thông tin sản phẩm lưu hành đều khuyến cáo hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân giảm chức năng thận mức độ trung bình và nặng [42], [101], [102] Bên cạnh đó, tùy thuộc vào liệu pháp thay thế thận được áp dụng và mức độ ảnh hưởng với sự thanh thải meropenem mà chế độ liều (bao gồm mức liều, thời điểm dùng) sẽ được hiệu chỉnh phù hợp [26], [27], [136]

Tóm tắt thông tin chỉnh liều của tờ thông tin sản phẩm lưu hành tại Anh và một

số tài liệu khác trong bảng 1.6 dưới đây [42], [51]

Bảng 1.6: Liều khuyến cáo theo chức năng thận

Sốt giảm bạch cầu trung tính

Nhiễm trùng phổi-phế nang trong xơ hóa

❖ Trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan

Nghiên cứu trên bệnh nhân xơ gan do rượu cho thấy bệnh gan không ảnh hưởng tới dược động học meropenem sau nhiều liều lặp lại [42], [139] Các tờ thông tin sản phẩm cũng không khuyến cáo hiệu chỉnh liều với đối tượng này [1], [42]

❖ Trên người cao tuổi

Nghiên cứu của nhóm tác giả B Ljungberg và cộng sự,1992 đã chỉ ra độ thanh thải toàn phần, độ thanh thải qua thận, độ thanh thải không qua thận và nửa đời thải trừ

ở người cao tuổi (67 – 80 tuổi) lần lượt là: 8,34 L/h; 5,94 L/h; 2,34 L/h và 1,21 giờ Các chỉ số này đều thấp hơn so với nhóm trẻ tuổi được so sánh: 12,18 L/h; 8,22 L/h; 3,96 L/h; 0,81 giờ [86] Sự thay đổi này chủ yếu do giảm độ thanh thải meropenem qua thận liên quan đến giảm chức năng thận sinh lý theo tuổi [42], [102] Sự giảm độ thanh thải meropenem ngoài thận cũng đóng góp một phần nhỏ vào sự giảm thanh thải meropenem

toàn phần này [42]

Các tờ thông tin sản phẩm và một số tài liệu khác không khuyến cáo hiệu chỉnh liều trên người cao tuổi, trừ trường hợp suy thận trung bình đến nặng [1], [42], [82]

❖ Trên bệnh nhân nhi

Trị số nồng độ đỉnh thuốc trong máu thu được khi dùng liều 10, 20 và 40 mg/kg trên bệnh nhân sơ sinh và trẻ em có nhiễm trùng xấp xỉ như ở người trưởng thành, sau các liều tương ứng 500, 1000 và 2000 mg Các thông số dược động học và nửa đời thải trừ cũng tương tự với người trưởng thành ở các mức liều, trừ đối tượng trẻ < 6 tháng có t1/2 là 1,6 giờ Trị số Vd cũng tăng ở trẻ sơ sinh Độ thanh thải meropenem trung bình là 5,8 mL/phút/kg (6 - 12 tuổi); 6,2 mL/phút/kg (2 - 5 tuổi); 5,3 mL/phút/kg (6 - 23 tháng tuổi) và 4,3 mL/phút/kg (2 - 5 tháng tuổi) Xấp xỉ khoảng 60% liều bài tiết qua nước tiểu dạng còn hoạt tính trong vòng 12 giờ và 12% bài tiết qua nước tiểu ở dạng đã chuyển hóa [42], [101]

1.2.3 Dược động học meropenem trong các tình trạng bệnh lý

1.2.3.1 Các yếu tố thuộc ảnh hưởng tới dược động học meropenem

Nhóm kháng sinh thân nước nói chung và meropenem nói riêng là các kháng sinh

bị ảnh hưởng nhiều nhất bởi các tình trạng bệnh lý Đó là do các thuốc thân nước thường phân bố chủ yếu ở máu và dịch ngoại bào Chính vì vậy một khi thể tích dịch ngoại bào gia tăng thoát dịch từ nội mạch vào mô, nồng độ kháng sinh bị pha loãng đáng kể Hơn nữa, các kháng sinh thân nước cũng thải trừ chủ yếu qua thận nên bất cứ sự dao động chức năng thận đều có thể làm tăng hoặc giảm tốc độ thải trừ của thuốc [18]

Các yếu tố thuộc về sinh bệnh lý và điều trị có thể ảnh hưởng tới dược động học của thuốc, đặc biệt tập trung vào các kháng sinh thân nước sẽ được khái quát hóa trong các phần nội dung dưới đây Các yếu tố được phân thành ba nhóm, đó là các yếu tố dẫn tới tăng thể tích phân bố, tăng độ thanh thải và giảm độ thanh thải của thuốc

❖ Các yếu tố có thể dẫn tới tăng thể tích phân bố của thuốc (V d ):

Phù và các cơ chế bệnh lý dẫn tới phù có thể làm ảnh hưởng đáng kể thể tích phân bố của kháng sinh, đặc biệt kháng sinh thân nước phân bố chủ yếu ở dịch ngoại bào Nhiễm khuẩn huyết (sepsis) và chấn thương (trauma) là hai nguyên nhân phổ biến dẫn tới gia tăng thể tích dịch ngoại bào ở bệnh nhân nặng [111]

Trong nhiễm khuẩn huyết, đặc biệt sốc nhiễm khuẩn huyết, tình trạng, tổn thương nội mô mạch, giãn mạch, tăng tính thấm mạch dẫn tới hiện tượng “rò rỉ mao mạch” Sự

rò rỉ mạch này dẫn tới dịch di chuyển từ ngăn nội mạch tới khu vực dịch kẽ ngoại bào, dẫn tới phù Hiện tượng này được gọi là hiện tượng ngăn thứ ba (third-spacing phenomenon) Sự giảm áp lực keo huyết tương do protein huyết tương cũng rò rỉ qua mao mạch, đặc biệt khi có hạ albumin máu nặng (<1.5 mg/L) càng làm cho hiện tượng

“ngăn thứ ba” này rõ ràng Mạch giãn, kèm mất một lượng đáng kể dịch nội mạch dẫn tới xử trí truyền lượng lớn dịch qua đường tĩnh mạch nhằm duy trì áp lực tưới máu cơ

quan [18], [19], [111] Như vậy phù kèm truyền nhiều dịch dẫn tới thể tích phân bố của

thuốc thân nước gia tăng đáng kể Ý nghĩa lâm sàng của hiện tượng này được nhấn mạnh với các kháng sinh thân nước như β-lactam, aminoglycosid, glycopeptid – những kháng sinh có thể tích phân bố tương đối thấp Nếu không tăng liều khởi đầu hoặc liều nạp, có thể sẽ mất đến 1 – 2 ngày nồng độ thuốc huyết tương mới đạt tới trạng thái ổn định và

rõ ràng có thể ảnh hưởng tới hiệu quả lâm sàng [18]

ii) Truyền dịch, dinh dưỡng tĩnh mạch

Truyền dịch lượng lớn là điều trị thường gặp trên các bệnh nhân hồi sức tích cực Việc truyền lượng lớn dịch có thể dẫn tới làm tăng đáng kể lượng nước ngoại bào, pha loãng các kháng sinh thân nước như meropenem Dinh dưỡng tĩnh mạch cũng có thể đóng góp thêm vào sự gia tăng thể tích phân bố này [18], [111]

iii) Tràn dịch màng phổi

Kháng sinh có vai trò quan trọng trong tràn dịch màng phổi và nhiễm khuẩn thứ cấp sau tràn dịch màng phổi Trong đó meropenem là một trong các thuốc được dùng phổ biến trong điều trị viêm màng phổi thứ cấp do tích lũy dịch Đây cũng là thuốc có tính thấm vào dịch màng phổi tốt nhất trong nhóm carbapenem Mặc dù không có nhiều y văn đề cập đến sự tăng thể tích phân bố của kháng sinh nói chung ở bệnh nhân có tràn dịch màng phổi, nhưng rõ ràng vì nồng kháng sinh thân nước có thể bị pha loãng, và cần phải dùng mức liều cao hơn khi có tràn dịch màng phổi mức độ nặng nếu muốn đạt được

nồng độ thuốc đảm bảo hiệu quả [18], [19]

iv) Cổ trướng, dịch tiết ổ bụng (peritoneal exudate)

Ở bệnh nhân có bệnh xơ gan tiến triển, áp lực tĩnh mạch cửa gia tăng, nồng độ albumin huyết thanh giảm, thể tích máu và huyết tương tăng, tình trạng cổ trướng xảy

ra dẫn tới tăng thể tích ngăn ngoại bào và dẫn tới tăng đáng kể thể tích phân bố của kháng sinh thân nước [19], [56], [111] Điều này cũng đã được ghi nhận với kháng sinh

aminoglycosid, β-lactam [111]

Dịch tiết trong khoang phúc mạc do nhiễm khuẩn ổ bụng cũng dẫn tới sự gia tăng

Vd của kháng sinh thân nước và sự gia tăng này cũng đã được ghi nhận trong một số

nghiên cứu dược động học của meropenem [13], [111] Một nghiên cứu trên kháng sinh

β-lactam khác như ceftazidim đã chỉ ra thể tích phân bố cao hơn đáng kể so với người

khỏe mạnh, có khả năng liên quan đến sự có mặt của dịch tiết ổ bụng (200-300 mL)

[21]

v) Dẫn lưu sau phẫu thuật (indwelling post-surgical drainages)

Một trong các nguyên nhân dẫn tới mất kháng sinh (gọi là “sự tăng Vd giả” ở các bệnh nhân phẫu thuật đó là do các dẫn lưu sau các phẫu thuật ngực hoặc bụng Cùng nhóm β-lactam với meropenem, nồng độ ceftazidim đáng kể đã ghi nhận bị mất qua dẫn lưu Do vậy, khi có dẫn lưu kéo dài với lượng lớn, đồng thời có các yếu tố khác có thể làm giảm và pha loãng nồng độ thuốc huyết tương, nên theo dõi và cân nhắc tăng liều phù hợp [18], [111]

vi) Hạ albumin máu

Hạ albumin máu là một tình trạng phổ biến ở bệnh nhân nặng Tới hơn 40% bệnh nhân nhập khoa hồi sức tích cực có trị số albumin huyết thanh nền dưới 25 g/dl Đây là hậu quả của sự tăng rò rỉ albumin qua nội mạc mao mạch, do quá tải dịch hoặc do nuôi dưỡng kém

Hạ albumin liên quan đến cơ chế rò rỉ mao mạch gây giảm áp lực keo huyết tương, vị vậy dẫn tới thoát dịch và pha loãng huyết tương

Hạ albumin đơn thuần do nuôi dưỡng kém ảnh hưởng nhiều tới các thuốc liên kết nhiều protein huyết tương (> 85-90%) như ertapenem, ceftriaxone, teicoplanin Khi nồng độ protein huyết tương thấp, tỉ lệ thuốc dạng tự do tăng lên, vì vậy có thể dẫn tới nồng độ thuốc huyết tương cao tạm thời Tuy nhiên hạ albumin máu thường đi kèm với

tăng thể tích phân bố và thanh thải của các thuốc kháng sinh thân nước, nên tỉ lệ dạng

tự do sẽ nhanh chóng bị pha loãng và thải trừ Tuy nhiên với meropenem tỉ lệ liên kết protein huyết tương thấp (khoảng 2%), thì tình trạng hạ albumin ảnh hưởng nếu có thì chủ yếu thông qua pha loãng kháng sinh liên quan đến thoát dịch ra ngoại bào trong hội chứng rò rỉ mao mạch có kèm theo [18], [42], [111], [119]

vii) Thay đổi pH

Bên cạnh sự dịch chuyển dịch cơ thể, tình trạng hạ albumin máu, sự thay đổi pH

ở các bệnh nhân nặng cũng ảnh hưởng dược động học thuốc Sự thay đổi pH có thể liên quan đến suy hô hấp, tình trạng shock, suy thận Do dạng thuốc ion hóa sẽ không thấm tốt qua màng lipid tế bào, nên sự thay đổi về mức độ ion hóa của thuốc có thể làm tăng hoặc giảm mức độ phân bố của thuốc Do sự thay đổi pH thường đi kèm cùng nhiều biến đổi sinh bệnh lý khác nên rất khó để tách riêng được mức độ ảnh hưởng của riêng pH

tới thể tích phân bố của thuốc [19]

ix) Một số yếu tố khác như: viêm tĩnh mạch, tình trạng thở máy, tuần hoàn ngoài cơ

thể như thay huyết tương, bắc cầu tim-phổi cũng liên quan đến sự gia tăng thể tích phân

tăng thanh thải thận [66] Ở pha tăng chuyển hóa cũng có thể xảy ra tình trạng suy thận

cấp dẫn tới giảm thanh thải thuốc [87], [146]

ii) Tăng huyết động (hyperdynamics)

Tình trạng tăng huyết động này thường xảy ra ở pha sớm của nhiễm khuẩn huyết, liên quan đến sự tăng cung lượng tim và tăng lưu lượng máu thận Vì vậy, tốc độ lọc cầu thận và bài tiết qua ống thận của các thuốc thải trừ chủ yếu qua thận sẽ gia tăng [50] Điều này đã được ghi nhận trong các nghiên cứu trên đối tượng bệnh nhân nhiễm khuẩn

huyết, bệnh nhân chấn thương sử dụng gentamicin, ceftazidim, cefepim [105]

iii) Các thuốc vận mạch (vasopressor), tăng cường huyết động

(haemodynamically active drugs)

Trên một số bệnh nhân nặng, các thuốc ảnh hưởng huyết động (haemodynamically active drug – HADs) như dopamin, dobutamin, furosemid,… có thể được sử dụng nhằm cải thiện huyết động và lưu lượng máu thận Trong nhiễm khuẩn huyết nặng có kèm theo suy giảm chức năng cơ quan, trong sốc nhiễm khuẩn huyết có tình trạng hạ áp đáp ứng kém với truyền dịch, liệu pháp vận mạch có vai trò rất quan trọng giúp nâng trị số huyết áp để duy trì tưới máu cho các cơ quan sống còn [18], [111], [119] Tuy nhiên, việc cải thiện huyết động và tăng lưu lượng máu thận này cũng có thể dẫn tới tăng thanh thải thuốc thân nước như meropenem Do trên các bệnh nhân nặng điều trị tại đơn vị hồi sức tích cực, việc sử dụng đồng thời kháng sinh và các thuốc tăng cường huyết động là thường xuyên, cần hết sức lưu ý đến tương tác dược động học thuốc

– này để hiệu chỉnh mức liều và khoảng cách đưa liều phù hợp [18], [111], [119]

iv) ARC (tăng thanh thải thận)

Tăng thanh thải thận (ARC) đề cập đến sự tăng bài tiết các chất chuyển hóa, độc tính, sản phẩm dư thừa cũng như thuốc trong tuần hoàn chung so với trị số nền ban đầu,

do sự tăng lọc cầu thận Ban đầu, ARC được định nghĩa khi tốc độ lọc cầu thận cao hơn trị số bình thường trên 10% - là > 160 mL/phút/1,73m2 ở nam và > 150 ở nữ Gần đây, ngưỡng cut-off được đưa ra là > 130 mL/phút/1,73m2 do ngưỡng này có liên quan đến

nồng độ trough dưới ngưỡng điều trị của các β-lactam [18], [141]

Tỉ lệ ARC ở bệnh nhân nặng điều trị tại các đơn vị hồi sức tích cực khá cao, khoảng từ 30 – 85% tùy từng quần thể nghiên cứu ARC là một yếu tố nguy cơ lớn dẫn

tới thất bại điều trị nhiễm khuẩn khi dùng các kháng sinh thân nước thải trừ chủ yếu bởi

lọc cầu thận Một yếu tố nguy cơ dẫn tới ARC đó là: yếu tố thuộc về bệnh nhân (tuổi <

60, có thai), yếu tố thuộc về bệnh lý (nhiễm khuẩn huyết, chấn thương, phẫu thuật hoặc phẫu thuật vùng đầu, sốt giảm bạch cầu, bỏng, xơ nang) [141] Một số tình trạng bệnh

lý có thể dẫn tới ARC bao gồm: nhiễm khuẩn huyết, chấn thương trong đó có bỏng, viêm tụy cấp, rối loạn tự miễn, thiếu máu cục bộ và các phẫu thuật lớn Đáp ứng viêm

hệ thống (SIRS) trong nhiễm khuẩn huyết hay chấn thương, bỏng, các nhiễm khuẩn nặng, các phẫu thuật lớn cùng với việc dùng các thuốc vận mạch và truyền dịch tĩnh mạch dẫn tới tăng cung lượng tim và tăng lọc cầu thận Sự huy động dự trữ thận cũng dẫn tới tăng thanh thải thận Các tình trạng này cũng thường liên quan đến sự tăng thể tích phân bố của thuốc, vì vậy khiến nồng độ thuốc càng có nguy cơ không đạt được

hiệu quả điều trị [18]

Mức độ ảnh hưởng của ARC tới hiệu quả diệt khuẩn xét từ khía cạnh PK/PD phụ thuộc vào đặc tính diệt khuẩn của kháng sinh đó Với kháng sinh phụ thuộc thời gian như β-lactam, hiệu quả diệt khuẩn tối ưu nếu duy trì được nồng độ thuốc trong huyết tương cao hơn trị số MIC vi khuẩn trong khoảng đưa liều Vì vậy, β-lactam là nhóm kháng sinh bị chịu ảnh hưởng nhiều nhất bởi ARC Ngược lại, với kháng sinh phụ thuộc nồng độ như aminoglycosid, chỉ số Cmax/MIC quyết định hiệu quả diệt khuẩn Do Cmax quyết định bởi thể tích phân bố của thuốc nên nếu thể tích phân bố không thay đổi đáng

kể thì hiệu quả diệt khuẩn của nhóm này không bị ảnh hưởng nhiều [18]

x) Thay huyết tương (plasma exchange)

Thay huyết tương là một biện pháp điều trị trong nhiều bệnh tự miễn dịch Phương pháp này có thể dẫn tới tăng thải trừ kháng sinh qua tuần hoàn ngoài cơ thể, và hai đặc tính quyết định chính lượng thuốc bị thải trừ bởi thay huyết tương đó là liên kết protein huyết tương và thể tích phân bố của thuốc Ảnh hưởng của PE tới dược động học của thuốc cũng đã được nghiên cứu nhiều với các kháng sinh Thay huyết tương ảnh hưởng nhiều nhất tới các thuốc có thể tích phân bố nhỏ, cho dù liên kết protein huyết tương ít hay nhiều Với các thuốc thể tích phân bố nhỏ (< 0,3 L/kg), cần hiệu chỉnh liều phù hợp bằng cách bổ sung thêm liều để đảm bảo nồng độ thuốc đạt hiệu quả điều trị

[46] Với kháng sinh phụ thuộc thời gian như β-lactam, truyền tĩnh mạch liên tục có thể

giúp giảm thanh thải thuốc qua thay huyết tương [120]

Một số yếu tố khác có liên quan đến tăng thanh thải thuốc: bạch cầu cấp (acute leukaemia), lạm dụng thuốc (drug abuse) [111]

❖ Các yếu tố có thể dẫn tới giảm thanh thải thuốc qua thận:

i) Suy thận cấp

Tổn thương thận cấp là một trong những biến chứng thường gặp ở đơn vị hồi sức tích cực, đặc biệt trên nền bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết Khi lưu lượng máu qua thận giảm, thanh thải các thuốc thải trừ chủ yếu qua thận cũng giảm theo đó Các kháng sinh thân nước thải trừ chủ yếu qua thận đều bị ảnh hưởng bởi suy thận cấp, và mức độ ảnh hưởng phụ thuộc vào mức độ suy thận thể hiện thông qua trị số độ thanh thải creatinin

và % lượng thuốc thải trừ qua thận dạng còn hoạt tính Meropenem thải trừ khoảng 70% qua thận dạng còn hoạt tính vì vậy bị ảnh hưởng đáng kể khi suy thận cấp xảy ra Một

số yếu tố có thể kích hoạt tổn thương suy thận cấp tiến triển, đặc biệt đó là sốc do xuất huyết, nhiễm khuẩn huyết, chấn thương, suy đa tạng, bỏng diện rộng, sốc tim, các nguyên nhân tim mạch khác, hoặc do các thuốc độc thận như aminoglcosid, vancomycin, methotrexate, ciclosporin [18], [111] Chẩn đoán suy thận cấp dựa trên sự tăng nồng độ creatinin huyết thanh cấp hoặc thiểu niệu [18]

ii) Lọc máu liên tục

Trên nền bệnh nhân có suy thận cấp kèm theo chỉ định lọc máu liên tục, dược động học của thuốc sẽ biến đổi phức tạp và khó dự đoán hơn nhiều Lọc máu liên tục có thể được chia thành: lọc máu liên tục, ngắt quãng và lọc máu in-between (SLED) Lọc máu liên tục chia thành: CVVH, CVVHD, CVVHDF Các phương pháp lọc máu này đều loại bỏ đáng kể các kháng sinh thân nước, trọng lượng phân tử thấp, liên kết protein huyết tương thấp và độ thanh thải qua thận cao như meropenem

Nhà sản xuất khuyến cáo dùng liều bổ sung meropenem đối với sau lọc máu chu

kỳ [42] Có khuyến cáo dùng liều β-lactam khi có lọc máu liên tục tương tự như bệnh nhân có chức năng thận bình thường trong vòng 48 giờ đầu để đảm bảo hiệu quả điều trị [141] Theo dõi nồng độ thuốc trong điều trị (therapeutic drug monitoring - TDM)

cũng đã được khuyến cáo là phương pháp phù hợp để tối ưu hóa liều trên các bệnh nhân nặng có lọc máu liên tục [18]

iii) Teo cơ và các bệnh nhân nằm dài ngày (muscle wastage and long-term

bedridden patients)

Chức năng thận thông thường được đánh giá dựa trên nồng độ creatinin huyết thanh Tuy nhiên khi do tình trạng nằm bất động kéo dài hoặc tổn thương cơ , ước tính bằng chỉ số này có thể dẫn tới đánh giá không đúng chức năng thận Lúc này, đánh giá dựa trên creatinin nước tiểu sẽ giúp tránh ước tính quá mức độ thanh thải qua thận của kháng sinh, tránh dùng liều quá cao [111]

1.2.3.2 Các thông số dược động học của meropenem trong một số bệnh lý

Các thông số dược động học trên đối tượng bệnh nhân sử dụng thuốc nghiên cứu được tóm tắt ngắn gọn trong bảng 1.7 dưới đây

Bảng 1.7: Các thông số dược động học của thuốc trong một số tình trạng bệnh lý

Nhóm II: 9.4±1.2 Nhóm CI: 7.7±1.4

Nhóm1: 8,5±3,2 Nhóm2: 6,39±2,77 Nhóm3: 7,16±4,79

N1: 1,4±0,6 N2: 1,02±0,30 N3: 1,23±0,40

8 (5 – 10,99)a1.87 (1,23-2,63) mL/phút/kg

15,59±3,03

Tốc độ 250 mg/h:

13,98±1,19 Tốc độ 125 mg/h:

13,86±1,86

Tốc độ 250 mg/h:

0,87±0,16 Tốc độ 125 mg/h:

0,77±0,12

[79]

0.5g hoặc 1g q8h 8 Bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng

29,3±8,7 23,8±8,1 28,7±8,6

10.7±2.6 6.4±2.2 3.7±0.7

2,5±0,9 3,4±1,3 6,1±1,4

[24]

1g T’ 0.5h 8

Bệnh nhân xơ gan rượu mạn tính

ổn định Nhóm chứng: chức năng gan bình thường

18,8±1,4 22,2±3,4

13,12±0,87 14,5±1,21

Ngày 1: 0,22±0,06 L/kg Ngày 4: 0,17±0,8L/kg

Ngày 1: 11,28±4,0 Ngày 4: 11,4±3,6

Ngày 1: 1,41±0,4 Ngày 4: 1,33±0,30 [89]